DE102004038589A1 - Preparation of enantiomerically pure 2-hydroxypropanoic acids and oxetan-2-ones, useful as pharmaceutical intermediates, by treating a racemic oxetane with lipase and water or alcohol - Google Patents

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Abstract

Preparation of essentially enantiomerically pure 3-hydroxypropionic acids or esters (III) and oxetan-2-ones (IV) comprises reacting the racemic oxetan-2-one (I) with water or alcohol (II) is presence of lipase from Candida antarcticaor Burkholderia plantarii. Preparation of essentially enantiomerically pure 3-hydroxypropionic acids or esters of formula (III) and oxetan-2-ones of formula (IV) comprises reacting the racemic oxetan-2-one of formula (I) with R 3>OH (II) is presence of lipase from Candida antarcticaor Burkholderia plantarii. R 1>, R 2>and R 3>hydrogen, 1-10C optionally substituted alkyl, or optionally substituted (hetero)aryl, provided that R 1>and R 2>are not the same. [Image].

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen enantiomerenreinen 3-Hydroxycarbonsäuren bzw. -estern ausgehend von racemischen Oxetan-2-onen.The The present invention relates to a process for the preparation of essentially enantiomerically pure 3-hydroxycarboxylic acids or esters starting from racemic oxetan-2-ones.

Optisch aktive 3-Hydroxycarbonsäuren und deren Ester sind gesuchte Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen für pharmazeutische Anwendungen.optical active 3-hydroxycarboxylic acids and their esters are sought intermediates for the preparation of Active ingredients for pharmaceutical applications.

Bekannt ist die katalytische Hydrierung von Ketonen und Ketoestern mit Ru-Diphosphin-komplexen (z.B. Burk et.al, J.Am.Chem.Soc 1995, 117, 4423; A. Mortreux et.al.Tetrahedron: Asymmetry, 7(2), 379-82, 1996; Noyori et.al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 36(3), 285-288, 1997; WO 9713763 A1;
Bekannt ist ebenfalls die katalytische Transfer-Hydrierung von Ketonen mit Ameisensäure/Triethylamin-Komplex als Reduktionsmittel und Rutheniumkatalysatoren (P. Knochel et.al. Tetrahedron Lett., 37(45), 8165-8168, 1996; Sammakia et.al J. Org. Chem., 62(18), 6104-6105, 1997 (Isopropanol als Reduktionsmittel).Known is the catalytic hydrogenation of ketones and ketoesters with Ru-diphosphine complexes (eg, Burk et al., J. Am. Chem. Soc 1995, 117, 4423, A. Mortreux et al. Tetrahedron: Asymmetry, 7 (2) , 379-82, 1996; Noyori et al., Angew Chem, Int. Ed. Engl., 36 (3), 285-288, 1997, WO 9713763 A1;
Known also is the catalytic transfer hydrogenation of ketones with formic acid / triethylamine complex as a reducing agent and ruthenium catalysts (P. Knochel et al., Tetrahedron Lett., 37 (45), 8165-8168, 1996, Sammakia et al., J. Org Chem., 62 (18), 6104-6105, 1997 (isopropanol as a reducing agent).

Gemeinsam ist diesen Methoden, dass sehr aufwendig herzustellende Katalysatoren und Liganden verwendet werden. Bei den Transferhydrierungen wird ferner nicht der billige Wasserstoff, sondern Isopropanol oder Ameisensäure/Tert. Amine verwendet. Letzteres erschwert die Aufarbeitung der Reaktion und führt zwangsläufig zum Anfallen von Aceton bzw. Kohlendioxid.Together is these methods that very expensive to produce catalysts and ligands are used. In the transfer hydrogenations is furthermore not the cheap hydrogen, but isopropanol or formic acid / tert. Amines used. The latter complicates the workup of the reaction and inevitably leads to Accumulation of acetone or carbon dioxide.

Ferner wird bei obigen Arbeiten in der Regel mit sehr grossen Katalysatormengen gearbeitet; dies macht die bisherigen Verfahren unwirtschaftlich.Further In the above work is usually with very large amounts of catalyst worked; this makes the previous methods uneconomical.

Sakai et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 71-77) beschreibt eine Lipasekatalysierte stereoselektive Umesterung von verschieden substituierten Oxetan-2-onen. Unter den beschriebenen Bedingungen werden jedoch noch keine voll zufriedenstellenden Umsetzungen hinsichtlich chemischer und optischer Ausbeute erhalten.Sakai et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 71-77) a lipase-catalyzed stereoselective transesterification of various substituted oxetan-2-ones. Under the conditions described, however, no full satisfactory reactions in terms of chemical and optical Yield obtained.

Aufgabenstellungtask

Es bestand daher die Aufgabe, Verfahren zur enantioselektiven Öffnung von Oxetan-2-onen bereitzustellen, die die Nachteile der im Stand der Technik beschriebenen Ver fahren beseitigen und insbesonders verbesserte chemische Ausbeuten und optische Reinheiten gewährleisten.It It was therefore an object to provide methods for the enantioselective opening of To provide oxetan-2-ones, which drive the disadvantages of the Ver described in the prior art eliminate and in particular improved chemical yields and ensure optical purities.

Beschreibung der Erfindungdescription the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen enantiomerenreinen 3-Hydroxycarbonsäuren bzw. -estern der allgemeinen Formel (III) indem man racemische Oxetan-2-one der allgemeinen Formel (I) mit Verbindungen R3-OH der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart einer Lipase aus Candida antartica oder Burkholderia plantarii umsetzt und die erhaltenen Produkte der Formel (III) und (IV) voneinander trennt

Figure 00020001
wobei die Reste folgende Bedeutung aufweisen:
R1, R2, R3 unabhängig voneinander H; C1-C10-substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Hetaryl, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig diesselbe Bedeutung besitzen dürfen.The present invention relates to a process for the preparation of substantially enantiomerically pure 3-hydroxycarboxylic acids or esters of the general formula (III) by reacting racemic oxetan-2-ones of the general formula (I) with compounds R 3 -OH of the general formula (II ) in the presence of a lipase from Candida antartica or Burkholderia plantarii and the resulting products of the formula (III) and (IV) separated from one another
Figure 00020001
where the radicals have the following meaning:
R 1 , R 2 , R 3 are independently H; C 1 -C 10 -substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or hetaryl, where R 1 and R 2 may not simultaneously have the same meaning.

Die gezeigten Formelbilder (III) und (IV) stellen hier jeweils ein Enantiomer dar. Erfinderisch mitumfasst sind jedoch auch die Darstellung des jeweils anderen Enantiomeren (Antipoden) (III) und (IV). Die Bildung des gewünschten Enantiomeren kann durch Wahl der Lipase beeinflusst werden.The Formulas (III) and (IV) shown here each represent one enantiomer However, the presentation of the each other enantiomers (antipodes) (III) and (IV). The formation of the desired Enantiomers can be influenced by choice of lipase.

Racemische Oxetan-2-on der allgemeinen Formel (I) sind in der Literatur bekannt und können leicht durch bekannte Methoden – beispielsweise wie von Sakai et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 71-77 beschrieben – erhalten werden.racemic Oxetan-2-one of the general formula (I) are known in the literature and can easily by known methods - for example as described by Sakai et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 71-77) become.

Die Verbindungen (II) sind dem Fachmann bekannte Alkohole und Wasser. Je nachdem, ob die gewünschten 3-Hydroxycarbonsäuren (III) als freie Säuren oder direkt als Ester gewünscht werden, wählt man (II) als Wasser oder Alkohol.The Compounds (II) are alcohols and water known to those skilled in the art. Depending on whether the desired 3-hydroxy (III) as free acids or directly desired as an ester be chooses Man (II) as water or alcohol.

Als Lipasen sind für das erfindungsgemässe Verfahren Lipasen aus den Organismen Candida antartica und Burkholderia plantarii geeignet. Mikroorganismen der Art Burkholderia plantarii werden inzwischen auch als Pseudomonas plantarii bezeichnet.When Lipases are for the inventive Procedure lipases from the organisms Candida antartica and Burkholderia plantarii suitable. Microorganisms of the species Burkholderia plantarii are now also referred to as Pseudomonas plantarii.

Solche Mikroorganismen sind bekannt und aus öffentlichen Stammsammlungen zugänglich, beispielsweise DSM No.9509, DSM No. 7128, DSM No. 9510, ATCC No. 51545, NCPPB No. 3676, ATCC No. 43733, ICMP No.9424, JCM No. 5492, LMG No. 9035.Such Microorganisms are known and from public strain collections accessible, For example, DSM No.9509, DSM No. 7128, DSM no. 9510, ATCC no. 51545, NCPPB no. 3676, ATCC no. 43733, ICMP No.9424, JCM no. 5492, LMG No. 9035th

Eine besonders gut geeignete Lipase kann aus dem Mikroorganismus DSM No. 8246 (hinterlegt am 28.04.1993) erhalten werden. Für die Herstellung der Lipase aus diesem Mikroorganismus wird auf die EP 1069183 insbesondere auf Beispiel 1 hingewiesen, dessen Inhalt hiermit vollumfänglich in Bezug genommen wird.A particularly suitable lipase can be prepared from the microorganism DSM No. 8246 (deposited on 28.04.1993). For the production of lipase from this microorganism is on the EP 1069183 in particular, reference is made to Example 1, the content of which is hereby fully incorporated by reference.

Mikroorganismen der Art Candida antarctica sind aus öffentlich zugänglichen Stammsammlungen erhältlich, beispielsweise DSM No. 70725. Die Mikroorganismen der Art Candida antarctica werden auch unter dem Namen Pseudozyma aphidis eingeordnet (beispielsweise DSM No. 70725, ATCC No. 32657, CBS No. 6821, NRRL No. Y-7954).microorganisms of the species Candida antarctica are from publicly available Stock collections available, for example DSM No. 70725. The microorganisms of the species Candida Antarctica are also classified under the name Pseudozyma aphidis (e.g., DSM No. 70725, ATCC No. 32657, CBS No. 6821, NRRL No. Y-7954).

Eine besonders geeignete Lipase aus Candida antartica ist die kommerziell von NOVOZYMES erhältliche Lipase Novozym® 435.A particularly suitable lipase from Candida antartica is commercially available from NOVOZYMES lipase Novozym ® 435th

Die Lipase aus Burkholderia plantarii bevorzugt bei der erfindungsgemässen Umsetzung die entgegengesetzte Stereochemie wie die Lipase aus Candida antarctica und ist demzufolge eine ideale Ergänzung des synthetischen Repertoires. Die genaue Stereochemie ist aus den Beispielen 1 und 2 ersichtlich.The Burkholderia plantarii lipase is preferred in the reaction according to the invention the opposite stereochemistry as the lipase from Candida antarctica and is thus an ideal complement to the synthetic repertoire. The exact stereochemistry is evident from Examples 1 and 2.

Die Lipasen können für das erfindungsgemässe Verfahren sowohl als Rohextrakt als auch in unterschiedlich reinen Präparationen bis hin zu hochgereinigter Form eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform haben die Lipasen katalytische Aktivitäten von .0.1-1000., bevorzugt 10-400, besonders bevorzugt 20-200Units pro mg (gemessen als Tributyrin units).The Lipases can for the invention Process both as crude extract and in different pure preparations be used up to highly purified form. In a preferred embodiment the lipases have catalytic activities of .0.1-1000., preferred 10-400, more preferably 20-200 units per mg (measured as tributyrin units).

Die Lipase Aktivität kann mit Hilfe bekannter Verfahren bestimmt werden (Gupta et al. Review: Lipase assays for conventional and molcular screening: an overview., Biotechnol. Appl. Biochem. (2003) 37, 63-71), beispielsweise dem titrimetrischen Tributyrin-Test.The Lipase activity can be determined by known methods (Gupta et al. Review: Lipase assays for conventional and molecular screening: an overview., Biotechnol. Appl. Biochem. (2003) 37, 63-71), for example the titrimetric tributyrin test.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist die Verwendung von an Träger gebundenen (immobilisierten) Lipasen. Solche Lipasen bzw. die Verfahren zu ihrer Immobilisierung sind beispielsweise aus EP 1069183 und den dort zitierten Dokumenten bekannt.A particularly preferred embodiment is the use of carrier-bound (immobilized) lipases. Such lipases or the methods for their immobilization are, for example EP 1069183 and the documents cited therein.

Die Reste R1, R2, und R3 in den Formeln (I) bis (IV) bedeuten Wasserstoff, C1-C10-substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Hetaryl. Unsubstituiertes Alkyl bedeutet hier insbesondere Methyl, Ethyl, n- und iso- Propyl, n-, iso-, tert. Butyl, geradkettiges und verzweigtes Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sowie die verzweigten Alkyle beispielsweise Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan. Substituiertes Alkyl bedeutet hier ein Rest bei dem gegenüber dem entsprechenden unsubstituierten Alkylrest ein oder mehrere H-Atome durch andere Atome oder Molekülgruppen wie NH2, N(Alkyl)H, N(Alkyl)2, OH, O-Alkyl, SH, S-Alkyl, CN, NO2, J; Cl, Br, F, Carbonyl, Carboxyl, Ester, Aryl oder Hetaryl ersetzt sind. Weiterhin sind von der Definition substituierte Alkyle auch ein- oder mehrfach ungesättigte Alkyle wie Alkene und Alkine mit umfasst.The radicals R 1 , R 2 and R 3 in the formulas (I) to (IV) are hydrogen, C 1 -C 10 -substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or hetaryl. Unsubstituted alkyl here means in particular methyl, ethyl, n- and iso-propyl, n-, iso-, tert. Butyl, straight-chain and branched pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl and the branched alkyls, for example, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane. Substituted alkyl here means a radical in which, compared to the corresponding unsubstituted alkyl radical, one or more H atoms are replaced by other atoms or molecular groups such as NH 2 , N (alkyl) H, N (alkyl) 2 , OH, O-alkyl, SH, S-- Alkyl, CN, NO 2 , J; Cl, Br, F, carbonyl, carboxyl, ester, aryl or hetaryl are replaced. Furthermore, alkyls substituted by the definition also include mono- or polyunsaturated alkyls such as alkenes and alkynes.

Unsubstitutierte Aryle sind insbesondere Phenyl und Naphtyl, unsubstituierte Hetaryle sind solche aromatischen Verbindungen, bei denen mindestens ein C-Atom durch ein sogenanntes Heteroatom wie O, N, S, ersetzt ist. Bevorzugte Hetaryle sind Pyrryl, Furyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidyl.nonsubstituted Aryls are in particular phenyl and naphthyl, unsubstituted hetaryl are those aromatic compounds in which at least one C atom is replaced by a so-called heteroatom such as O, N, S. Preferred hetaryls are pyrryl, furyl, thiophenyl, pyridyl, pyrimidyl.

Die Reste R1 und R2 dürfen allerdings nicht gleichzeitig die gleiche Bedeutung besitzen, da sonst kein optisch aktives C-Atom entsteht und eine Auftrennung des Racemat (I) entfällt.However, the R 1 and R 2 may not simultaneously have the same meaning, since otherwise no optically active carbon atom is produced and eliminated a separation of the racemate (I).

Das erfindungsgemässe Verfahren kann mit oder ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Bevorzugt wird jedoch ein Lösungsmittel verwendet, insbesondere aus der Gruppe der Alkylether oder es wird das Edukt (II) als zusätzlich auch als Lösungsmittel eingesetzt. Besonders bevorzugt wird Methyl-tert. Butylether als Lösungsmittel eingesetzt.The invention Procedure can be with or without solvent accomplished become. Preferably, however, a solvent is used, in particular from the group of alkyl ethers or it is the starting material (II) as additional also as a solvent used. Particularly preferred is methyl tert. Butyl ether as solvent used.

Da keine Lipase zu 100% stereoselektiv arbeitet, entsteht bei entsprechend langer Reaktionszeit immer auch ein gewisser Anteil des nicht-gewünschten Enantiomers als 3-Hydroxycarbonsäure bzw. -ester (III). Daher ist die für die Reaktion gewählte Reaktionszeit ein Kompromiss zwischen Reaktionsausbeute und optischer Reinheit der Produkte. Lange Reaktionszeiten führen in der Regel zu hohen Ausbeuten auf Kosten der optischen Reinheit, während kürzere Reaktionszeiten zu hohen optischen Reinheiten der Produkte führen, allerdings auf Kosten der Gesamtausbeute. Je nach Art der Reaktanden und der gewählten Bedingungen ist es deshalb ratsam in orientierenden Vorversuchen eine Reaktionskinetik aufzunehmen und daraus die optimale Reaktionszeit abzuleiten.There no lipase works 100% stereoselectively, arises at correspondingly long reaction time always includes a certain proportion of unwanted Enantiomers as 3-hydroxycarboxylic acid or ester (III). Therefore, the reaction time chosen for the reaction a compromise between reaction yield and optical purity of the products. Long reaction times usually lead to high Yields at the expense of optical purity, while shorter reaction times are too high lead to optical purities of the products, but at a cost the total yield. Depending on the type of reactants and the selected conditions It is therefore advisable in orienting preliminary tests a reaction kinetics record and deduce the optimal response time.

Die Reaktionszeit der enzymkatalysierten Reaktion hängt auch sehr stark von der gewählten Temperatur ab. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden, bevorzugt bei solchen Temperaturen, bei denen die verwendete Lipase hinreichend aktiv ist. Bevorzugte Temperaturen sind zwischen 5 und 70, insbesondere zwischen 10 und 50°C.The Reaction time of the enzyme-catalyzed reaction also depends very much on the selected Temperature off. The reaction can be over a wide temperature range accomplished be preferred at those temperatures at which the used Lipase is sufficiently active. Preferred temperatures are between 5 and 70, especially between 10 and 50 ° C.

Die Reaktion kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Für eine Durchführung im technischen Massstab wird die kontinuierliche Synthese, insbesondere unter Verwendung einer geträgerten Lipase, empfohlen.The Reaction can be carried out both continuously and discontinuously. For an implementation in the technical standard is the continuous synthesis, in particular using a supported one Lipase, recommended.

Nach erfolgter Umsetzung der Edukte (I) und (II) liegen die Produkte (III) und (IV) nebeneinander vor. Eine Trennung der Produkte (III) und (IV) gelingt mit üblichen Mitteln aufgrund der unterschiedlichen chemischen Struktur. Bevorzugt werden zur Trennung destillative Verfahren oder Extraktionsverfahren verwendet. Falls (III) als Säure vorliegt (R3=H), kann (III) bevorzugt in Form seines Alkali – oder Ammoniumsalzes von (IV) abgetrennt werden.After the reaction of the reactants (I) and (II), the products (III) and (IV) are present side by side. A separation of the products (III) and (IV) succeeds by conventional means due to the different chemical structure. Preferably, for separation, distillative or extraction methods are used. If (III) is present as acid (R 3 = H), (III) can preferably be separated off from (IV) in the form of its alkali metal or ammonium salt.

Das nicht gewünschte Enantiomer (IV) kann auch wieder nach Racemisierung in den Reaktionsansatz zurückgeführt werden. Es kann aber auch aus (IV) die entsprechende 3-Hydroxycarbonsäure bzw. -ester (III) gewonnen werden durch Hydrolyse unter Erhalt des optisch aktiven Zentrums.The not desired Enantiomer (IV) can also be returned to the reaction mixture after racemization. But it can also from (IV) the corresponding 3-hydroxycarboxylic acid or esters (III) are obtained by hydrolysis to give the optically active center.

Beispiel 1 (Umsetzung mit Candida antarctica Lipase)

Figure 00050001
Example 1 (Reaction with Candida antarctica lipase)
Figure 00050001

Apparatur:Apparatus: 4000ml BASF-Miniplant Rührgefäß, 3-Flügel-Metallpropellerrührer (d=10cm) mit 4 Strömungsbrechern, 164upm, Thermostat Innentemperatur geregelt4000ml BASF Miniplant mixing vessel, 3-blade metal propeller stirrer (d = 10cm) with 4 baffles, 164upm, Thermostat internal temperature regulated Ansatz: 3-Butyl-oxetan-2-on (6) Methyl-tert-butyletherApproach: 3-Butyl-oxetan-2-one (6) Methyl tert-butyl ether 121g (0,95 mol) 1200 ml (Reaktion) 4300 ml (Extraktion)121g (0.95 mol) 1200 ml (reaction) 4300 ml (extraction) Novozym 435Novozym 435 1,94g (1,6%)1.94 g (1.6%) VE-WasserVE water 10,05 ml (0,56 mol)10.05 ml (0.56 mol) NaHCO3-Lsg. (10%)NaHCO 3 sol. (10%) 795 ml (0,95 mol)795 ml (0.95 mol) Schwefelsäure (50%)Sulfuric acid (50%) 111,3g (0,57 mol)111,3g (0.57 mol)

Durchführung: 121 g (0,95 mol) 1200 ml 1,94g (1,6%) 10,05 ml (0,56 mol)Implementation: 121 g (0.95 mol) 1200 ml 1.94 g (1.6%) 10.05 ml (0.56 mol) rac-Lacton 6 werden in Methyl-tert-butylether vorgelegt und mit Novozym® 435 und anschließend mit VE-Wasser versetzt. 17h bei 25,0°C rühren. Filtration des Enzyms. Waschen der organischen Lösung mitrac-lactone 6 are introduced into methyl tert-butyl ether and mixed with Novozym ® 435 and then with demineralized water. Stir at 25.0 ° C for 17h. Filtration of the enzyme. Wash the organic solution with 795ml 795ml NaHCO3-Lösung (10%). pH 8,65 Phasentrennung Nachextraktion mitNaHCO 3 solution (10%). pH 8.65 Phase separation post-extraction with 2 × 800ml2 × 800ml Methyl-tert.-butylether Phasentrennung Alle 3 organischen Phasen vereinigen. (Lacton) Die wässrige Phase ansäuern mit H2SO4 (pH <3,0) und dreimal mitMethyl tert-butyl ether Phase separation Combine all 3 organic phases. (Lactone) Acidify the aqueous phase with H 2 SO 4 (pH <3.0) and three times with (3×) 900ml(3 ×) 900ml Methyl-tert-butylether extrahieren. Alle 3 organischen Phasen vereinigen. (Säure) Trocknung über Natriumsulfat. Filtrieren. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Methyl tert-butyl ether extract. Combine all 3 organic phases. (Acid) drying over sodium sulfate. Filter. The solvent is removed on a rotary evaporator. Ausbeute: Säure = 58,2g (0,40 mol), 42% Lacton = 70,0g (0,55 mol), 58% Chiraler Umsatz = 44,7%Yield: Acid 58.2 g (0.40 mol), 42% lactone = 70.0 g (0.55 mol), 58% Chiral conversion = 44.7% chirale HPLC (GKA): >99%ee chirale GC (GVF-C): 80,03%chiral HPLC (GKA):> 99% ee chiral GC (GVF-C): 80.03%

Beispiel 2 (Umsetzung mit Burkholderia plantarii Lipase (DSM 8246)))Example 2 (Reaction with Burkholderia plantarii lipase (DSM 8246)))

Unter gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 -allerdings wurde eine Lipase aus Burkholderia plantarii anstatt Novozym® 435 verwendet (40 mg, 75 U/mg (Tributyrin-units) – wurden Produkte mit entgegengesetzter Stereochemie erhalten. Es wurden aus rac-1 (2 g, 15.60 mmol) (S)-2 (0,85 g; 5,6 mmol; 37%; 94ee) und (R)-1 (1,08 g; 8,2 mmol; 54%; 95ee) erhalten.Under the same conditions as in Example 1 was -allerdings a lipase from Burkholderia plantarii instead of Novozym ® 435 is used (40 mg, 75 U / mg (tributyrin units) -. Products were obtained with opposite stereochemistry were from rac-1 (2g , 15.60 mmol) of (S) -2 (0.85 g, 5.6 mmol, 37%, 94e) and (R) -1 (1.08 g, 8.2 mmol, 54%, 95e e).

Figure 00060001
Figure 00060001

Beispiel 3Example 3

Umsetzung von verschieden substituierten Oxetan-2-onen mit Candida antarctica und Burkholderia plantarii LipasenImplementation of different substituted oxetan-2-ones with Candida antarctica and Burkholderia plantarii lipases

Analog zu Beispiel 1 und 2 wurden die in der folgenden Tabelle genannten Substrate der allgemeinen Formel (I) umgesetzt und die entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel (III) ("R- bzw. S-Säure") bzw. Oxetan-2-one der allgemeinen Formel (IV) ("R- bzw. S-Lacton") in der angegebenen Stereochemie erhalten.Analogous Examples 1 and 2 were those listed in the following table Reacted substrates of the general formula (I) and the corresponding acids of general formula (III) ("R or S-acid ") or oxetan-2-ones of the general formula (IV) ("R- or S-lactone") in the specified Stereochemistry obtained.

Figure 00070001
Figure 00070001

Claims (6)

Verfahren zur Herstellung von im wesentlichen enantiomerenreinen 3-Hydroxycarbonsäuren bzw. -estern der allgemeinen Formel (III) indem man racemische Oxetan-2-one der allgemeinen Formel (I) mit Verbindungen R3-OH der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart einer Lipase aus Candida antartica oder Burkholderia plantarii) umsetzt und die erhaltenen Produkte der Formel (III) und (IV) voneinander trennt
Figure 00080001
wobei die Reste folgende Bedeutung aufweisen: R1, R2, R3 unabhängig voneinander H; C1-C10-substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Hetaryl, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig diesselbe Bedeutung besitzen dürfen.A process for the preparation of substantially enantiomerically pure 3-hydroxycarboxylic acids or esters of the general formula (III) by reacting racemic oxetan-2-ones of the general formula (I) with compounds R3-OH of the general formula (II) in the presence of a lipase Candida antartica or Burkholderia plantarii) and separates the products of the formula (III) and (IV) obtained from each other
Figure 00080001
where the radicals have the following meaning: R 1 , R 2 , R 3 independently of one another H; C 1 -C 10 -substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or hetaryl, where R 1 and R 2 may not simultaneously have the same meaning. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 =H und R2 = n-Butyl, Methyl, Ethyl, iso-propyl, Phenyl bedeutet.A method according to claim 1, characterized in that R 1 = H and R 2 = n-butyl, methyl, ethyl, iso-propyl, phenyl. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel für die Umsetzung Methyl-tert.Butylether verwendet wird.Method according to claim 1, characterized in that that as a solvent for the Implementation of methyl tert-butyl ether is used. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine an Träger gebundene Lipase verwendet wird.Method according to claim 1, characterized in that that one to wearer bound lipase is used. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion kontinuierlich durchgeführt wird.Method according to claim 1, characterized in that that the reaction is carried out continuously. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung der Produkte (III) und (IV) durch Destillation oder Extraktion bzw. einer Kombination aus beiden Methoden geschieht.Method according to claim 1, characterized in that that the separation of the products (III) and (IV) by distillation or extraction or a combination of both methods.
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