DE1019303B

DE1019303B - Process for the preparation of 9 ª-Fluoro-4-pregnen-11ª, 17ª, 21-triol-3, 20-dione-21-tert-butyl acetate (9ª-Fluorhydrocortisone-21-tert-butyl acetate)

Info

Publication number: DE1019303B
Application number: DEM27263A
Authority: DE
Inventors: Max Tishler
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1954-06-29
Filing date: 1955-05-31
Publication date: 1957-11-14

Description

Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor-4-pregnen-11ß, 17a, 21-triol-3, 20-dion-21-tertiär-butylacetat (9a-Fluorhydrocortison-21-tertiär-butylacetat) Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluorhydrocortison-21-tertiär-butylacetat (4-Pregnen-llß, 17a,21-triol-3,20-dion-21-tertiärbutylacetat), das eine neue Verbindung darstellt und sich als besonders wertvoll bei dei Behandlung rheumatischer und osteoarthritischer Gelenke erwiesen hat. Es behebt die rheumatischen Symptome in einem 11/2 bis 2mal stärkeren Grade als Hydrocortisonacetat, ohne daß dabei eine Verstärkung der Nebenwirkungen in Erscheinung tritt. Hydrocortison-tertiär-butylacetat besitzt, obwohl es infolge seiner hohen lokalen Wirksamkeit von großem Wert ist, doch im Vergleich mit Hydrocortisonacetat keine Systemaktivität, weshalb sein Anwendungsgebiet begrenzt ist.Process for the preparation of 9a-fluoro-4-pregnen-11ß, 17a, 21-triol-3, 20-dione-21-tert-butyl acetate (9a-fluorohydrocortisone-21-tert-butyl acetate) The The present invention relates to a process for the preparation of 9a-fluorohydrocortisone-21-tert-butyl acetate (4-Pregnen-llß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-tertiary butyl acetate), which is a new compound and is particularly valuable in the treatment of rheumatic and osteoarthritic Joints has proven. It corrects the rheumatic symptoms in a 11/2 to 2 times higher grades than hydrocortisone acetate without any increase in side effects appears. Hydrocortisone tertiary butyl acetate possesses, although it is a result its high local effectiveness is of great value, but in comparison with hydrocortisone acetate no system activity, which is why its area of application is limited.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare 9a-Fluorhydrocortison-tertiär-butylacetat weist sowohl eine hohe Systemaktivität als auch eine starke lokale Wirksamkeit, ferner eine größere arthritische Wirksamkeit als die bisher verfügbaren Steroide sowie eine lang andauernde Wirksamkeit auf.The 9a-fluorohydrocortisone tertiary butyl acetate which can be prepared by the process according to the invention shows both high system activity and strong local effectiveness, also greater arthritic efficacy than previously available steroids as well as a long-lasting effectiveness.

Das 9a-Fluorhydrocortison-tertiär-butylacetat, welches die Strukturformel besitzt, ist einzigartig in seiner Wirkung, wenn man dieses mit anderen Estern des 9a-Fluorhydrocortisons (9a-Fluor-4-pregnen-11ß, 17a, 21-triol-3, 20-dion) sowie auch mit Hydrocortison-tertiär-butylacetat vergleicht; denn es zeigt nicht nur alle Vorteile dieser beiden Verbindungen, sondern auch noch weitere vorteilhafte Eigenschaften. So wurde z. B. gefunden, daß 9a-Fluorhydrocortison-tertiär-butylacetat sowohl eine hohe Systemaktivität als auch eine starke lokale Wirksamkeit im Vergleich zu Hydrocortisonacetat besitzt. Außerdem ist 9a-Fluorhydrocortison-tertiär-butylacetat lokal 11/2- bis 2mal wirksamer als 9a-Fluorhydrocortisonacetat und besitzt auch eine höhere Systemaktivität. Das wichtigste unterscheidende Merkmal des 9a-Fluorhydrocortisontertiär-butylacetats ist jedoch sein hoher Grad an verlängerter Wirksamkeitsdauer sowohl bezüglich der Systemaktivität als auch bezüglich der lokalen Wirksamkeit. Diese verlängerte Wirksamkeit ermöglicht es, die Anzahl der Injektionen oder Verabfolgung des wirksamen Stoffes auf mindestens ein Drittel derjenigen zu beschränken, die bisher erforderlich war.The 9a-fluorohydrocortisone tertiary butyl acetate, which has the structural formula is unique in its effect when compared with other esters of 9a-fluorohydrocortisone (9a-fluoro-4-pregnen-11ß, 17a, 21-triol-3, 20-dione) and also with hydrocortisone tertiary butyl acetate ; because it not only shows all the advantages of these two compounds, but also other advantageous properties. So was z. B. found that 9a-fluorohydrocortisone tertiary butyl acetate has both a high system activity and a strong local effectiveness compared to hydrocortisone acetate. In addition, 9a-fluorohydrocortisone tert-butyl acetate is locally 11/2 to 2 times more effective than 9a-fluorohydrocortisone acetate and also has a higher system activity. The most important distinguishing feature of the 9a-fluorohydrocortisontertiary butyl acetate, however, is its high degree of prolonged duration of activity in terms of both system activity and local activity. This prolonged effectiveness makes it possible to limit the number of injections or administrations of the active substance to at least one third of that which was previously required.

Die neue Verbindung, das 9a-Fluorhydrocortison-tertiär-butylacetat, läßt sich in bekannter Weise durch Umsetzung von tertiär-Butylacetylchlorid mit 9a-Fluorhydrocortison in Gegenwart einer Base herstellen. Diese Reaktion wird vorteilhaft durch Zusatz von tertiär-Butylacetylchlorid zu einer kalten Lösung von 9a-Fluorhydrocortison in Chloroform-Pyridin ausgeführt. Man läßt das Gemisch in der Kälte stehen, bis die Umwandlung des 9a-Fluorhydrocortisons in den Ester vollständig ist. Das Produkt wird durch Zusatz von Wasser zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch und Extraktion aus dem Gemisch mit Chloroform gewonnen. Die Chloroformlösung wird dann unter vermindertem Druck eingedampft und das 9a-Fluorhydrocortison-tertiär-butylacetat in Form eines Öles erhalten, das durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol weiter gereinigt werden kann.The new compound, 9a-fluorohydrocortisone tertiary butyl acetate, can be in a known manner by reacting tert-butylacetyl chloride with Prepare 9a-fluorohydrocortisone in the presence of a base. This reaction becomes beneficial by adding tertiary butylacetyl chloride to a cold solution of 9a-fluorohydrocortisone carried out in chloroform-pyridine. The mixture is left in the cold until the conversion of the 9a-fluorohydrocortisone into the ester is complete. The product is made by adding water to the reaction mixture thus obtained and extracting it recovered from the mixture with chloroform. The chloroform solution is then reduced under reduced Evaporated pressure and the 9a-fluorohydrocortisone tertiary butyl acetate in the form of a Obtain oil, which can be further purified by recrystallization from ethyl alcohol can.

Man kann 9a-Fluorhydrocortison-tertiär-butylacetat mit pharmazeutischen Trägern kombinieren und so therapeutische Präparate herstellen, die sich zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eignen, bei denen bisher eine Therapie mit Hydrocortisonacetat erforderlich war.One can 9a-fluorohydrocortisone tertiary butyl acetate with pharmaceutical Combine carriers and thus manufacture therapeutic preparations that can be used for treatment various diseases are suitable for which previously a therapy with hydrocortisone acetate was required.

Es lassen sich pharmazeutisch geeignete Suspensionen von 9a-Fluorhydrocortison-tertiär-butylacetat herstellen, die über längere Zeiträume beständig bleiben. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.Pharmaceutically suitable suspensions of 9a-fluorohydrocortisone tert-butyl acetate can be used produce that remain stable over long periods of time. The following Examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 0,76 g (= 0,002 Mol) 9a-Fluor-4-pregnen-llß, 17a, 21-triol-3, 20-dion wurden in einem Gemisch aus 3 ccm wasserfreiem Pyridin und 3 ccm wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde auf 0' abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurde eine Lösung aus 0,30 g (= 0,0022 Mol) tertiär-Butylacetylchlorid in 2 ccm Dimethylformamid gegeben, worauf die Temperatur auf 8' stieg. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht (16 Stunden) auf 0' gehalten und dann mit 10 ccm Wasser verdünnt. Nach längerem Kratzen kristallisierte das Produkt aus. Das Gemisch wurde 6 Stunden in einem Kühlschrank gekühlt, die Kristalle wurden gesammelt, mit 5 Anteilen von je 2 ccm Eiswasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an Rohester betrug 0,925 g (97 O/, der Theorie) ; F. = 217 bis 221'. Das Rohprodukt (0,92 g) wurde in 6 ccm siedendem Äthanol gelöst, zur Entfernung der Fasern filtriert und mit 2 ccm siedendem Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde über Nacht auf 0' gekühlt, und die Kristalle wurden gesammelt, 3mä1 mit je '/2 ccm eiskaltem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute = 0,55 g (60 "/o). Analyse für C"H"06F: Berechnet ............ C 67,730/" H 8,210/" gefunden ............. C 68,040/0, H 7,980/0. Beispiel 2 Eine Probe von 8,0 g 9a-Fluorhydrocortison (freier Alkohol) wird zu 50 ccm trockenem Pyridin in einem 100 ccm fassenden Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter, Thermometer und durch einen Trockenturm geschützten Auslaßöffnung zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf etwa 45' erwärmt, dann auf 5' gekühlt und tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 15 Minuten mit 3,37 g tertiär-Butylacetylchlorid versetzt. Man läßt das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und zersetzt das überschüssige Säurechlorid durch vorsichtige Zugabe von 1 ccm kaltem Wasser. Das Reaktionsgemisch «wird in einen Tropftrichter übergeführt und im Verlaufe 1 Stunde tropfenweise zu 800 ccm Wasser unter heftigem Rühren zugesetzt. Die wäßrige Suspension des festen Esters wird filtriert und der Filterrückstand mit 500 ccm Wasser, 200 ccm 5°/oiger Salzsäure, 200 ccm Wasser, 200 ccm 2°/oigem Natriumbicarbonat und 500ccm Wasser gewaschen. Das Produkt wird so trocken wie möglich gepreßt und dann 10 Minuten mit 50 ccm siedendem Äthanol verrührt. Man läßt die Aufschlämmung erkalten, kühlt sie 16 Stunden auf 0°, filtriert und trocknet das kristalline Produkt an der Luft; F. --- 232 bis 235'. Das Produkt wird im Vakuum bei 100' und 1 mm Hg 16 Stunden getrocknet, wobei man 9,65 g (96070) 9a-Fluorhydrocortison-tertiär-butvlacetat erhält; F. _ 225 bis 227'; 7",Qa. = 2390 Ä, E °'o = 377.Example 1 0.76 g (= 0.002 mol) of 9a-fluoro-4-pregnen-llß, 17a, 21-triol-3, 20-dione were dissolved in a mixture of 3 cc of anhydrous pyridine and 3 cc of anhydrous dimethylformamide, and the Solution was cooled to 0 '. A solution of 0.30 g (= 0.0022 mol) of tert-butylacetyl chloride in 2 cc of dimethylformamide was added to the cooled solution, whereupon the temperature rose to 8 '. The reaction mixture was kept at 0 'overnight (16 hours) and then diluted with 10 cc of water. After prolonged scratching, the product crystallized out. The mixture was cooled in a refrigerator for 6 hours, the crystals were collected, washed with 5 portions of 2 cc of ice water each and dried in vacuo. The yield of crude ester was 0.925 g (97% theoretical); F. = 217 to 221 '. The crude product (0.92 g) was dissolved in 6 cc of boiling ethanol, filtered to remove the fibers and washed with 2 cc of boiling ethanol. The filtrate was cooled to 0 'overnight and the crystals were collected, washed 3 times with 1/2 cc of ice-cold ethanol and dried in vacuo. Yield = 0.55 g (60 "/ o). Analysis for C "H" 06F: Calculated ............ C 67.730 / " H 8.210 /" found ............. C 68.040 / 0, H 7.980 / 0. Example 2 A sample of 8.0 g of 9a-fluorohydrocortisone (free alcohol) is added to 50 cc of dry pyridine in a 100 cc three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel, thermometer and outlet port protected by a drying tower. The mixture is heated to about 45 'with stirring, then cooled to 5', and 3.37 g of tertiary butyl acetyl chloride is added dropwise with stirring over 15 minutes. The mixture is allowed to warm to room temperature and the excess acid chloride is decomposed by carefully adding 1 cc of cold water. The reaction mixture is transferred to a dropping funnel and added dropwise to 800 cc of water over the course of 1 hour with vigorous stirring. The aqueous suspension of the solid ester is filtered and the filter residue is washed with 500 cc of water, 200 cc of 5% hydrochloric acid, 200 cc of water, 200 cc of 2% sodium bicarbonate and 500 cc of water. The product is pressed as dry as possible and then stirred with 50 cc of boiling ethanol for 10 minutes. The slurry is allowed to cool, it is cooled to 0 ° for 16 hours, filtered and the crystalline product is air-dried; F. --- 232 to 235 '. The product is dried in vacuo at 100 'and 1 mm Hg for 16 hours, 9.65 g (96070) of 9a-fluorohydrocortisone tert-butyl acetate being obtained; F. _ 225 to 227 '; 7 ", Qa. = 2390 Å, E ° 'o = 377.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of 9a-fluoro-4-pregnen-11ß, 17a, 21-triol-3, 20-dione-21-tertiary-butyl acetate, characterized in that one 9a-fluoro-4-pregnen-llß, 17a, 21-triol-3, 20-dione in a known manner with tert-butyl acetyl chloride esterified in the presence of a base.

2. The method according to claim 1, characterized in that that the esterification in the presence of anhydrous pyridine and dimethylformamide or in anhydrous pyridine alone.