DE1017620B

DE1017620B - Process for the preparation of derivatives of 4-oxycoumarin

Info

Publication number: DE1017620B
Application number: DEF20844A
Authority: DE
Inventors: Dr Edgar Enders
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1956-07-20
Filing date: 1956-07-20
Publication date: 1957-10-17

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins Es «wurde gefunden, daß sich Derivate des 4-Oxycumarins der allgemeinen Formel in der Rl einen Arylrest und R2 einen Aryl- oder Alkylrest bedeutet, wobei R2, falls er ein Alkylrest ist, auch alicyclisch oder heterocyclisch mit dem Arylrest R1 verknüpft sein kann, und deren Ring I substituiert sein kann, dadurch herstellen lassen, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Rl-CH-R2 X in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen und X eine Alkyläther-, eine Acyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, mit 4-Oxycumarin oder seinen im Benzolkern substituierten Derivaten kondensiert.Process for the preparation of derivatives of 4-oxycoumarin It has been found that derivatives of 4-oxycoumarin of the general formula in which Rl is an aryl radical and R2 is an aryl or alkyl radical, where R2, if it is an alkyl radical, can also be alicyclically or heterocyclically linked to the aryl radical R1, and the ring I of which can be substituted, by allowing compounds to be prepared the general formula R1-CH-R2 X in which R1 and R2 have the meaning given and X is an alkyl ether, an acyloxy group or a halogen atom, condensed with 4-oxycoumarin or its derivatives substituted in the benzene nucleus.

Als Beispiele der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen seien genannt: Benzhydrylmethyläther, Benzhydryläthyläther, Benzhydrylbenzyläther, Benzhydrylacetat, Benzhydrylbenzoat, Benzhydrylchlorid, Benzhydrylbromid, 4, 4' - Dichlorbenzhydrylmethyläther, 4, 4'-Dichlorbenzhydrylacetat; a-Methoxy-äthylbenzol, a-Äthoxy-äthylbenzol, a-Benzyloxy-äthylbenzol, a-Acetoxy-äthylbenzol, a-Chlor-äthylbenzol, a-Brom-äthylbenzol, Phenyl-methyl-carbinol-O-benzolsulfonsäureester, a-Methoxy-4-chlor-äthylbenzol, a-Methoxy-4-methyläthylbenzol, a-Methoxy-n-propylbenzol, a-Acetoxy-n-propylbenzol, a-Methoxy-4-methyl-n-propylbenzol, a-Bromn-propylbenzol, a-Methoxy-n-butylbenzol; al-a-Tetralolmethyläther, al-a-Acetoxy-tetralin, al-a-Brom-tetralin; a - Oxy - hydrindenmethyläther, a - Acetoxyhydrinden, a-Chlor-hydrinden; y-Acetoxy-chroman, y-Chromanolmethyläther.Examples of the compounds used according to the invention include: benzhydryl methyl ether, benzhydryl ethyl ether, benzhydryl benzyl ether, benzhydryl acetate, benzhydryl benzoate, benzhydryl chloride, benzhydryl bromide, 4,4'-dichlorobenzhydryl methyl ether, 4,4'-dichlorobenzhydryl acetate; a-methoxy-ethylbenzene, a-ethoxy-ethylbenzene, a-benzyloxy-ethylbenzene, a-acetoxy-ethylbenzene, a-chloro-ethylbenzene, a-bromo-ethylbenzene, phenyl-methyl-carbinol-O-benzenesulfonic acid ester, a-methoxy- 4-chloroethylbenzene, a-methoxy-4-methylethylbenzene, a-methoxy-n-propylbenzene, a-acetoxy-n-propylbenzene, a-methoxy-4-methyl-n-propylbenzene, a-bromonpropylbenzene, a- Methoxy-n-butylbenzene; al-a-tetralol methyl ether, al-a-acetoxy-tetralin, al-a-bromo-tetralin; a - Oxy - hydrindenemethylether, a - Acetoxyhydrinden, a-Chlorhydrinden; y-acetoxy-chroman, y-chromanol methyl ether.

Außer 4-Oxycumarin selbst können beispielsweise folgende Derivate für die Kondensation verwendet werden: 6- und 7-Methyl-4-oxycumarin, 6- und 7-Chlor-4-oxycumarin, 6- und 7-Methoxy-4-oxycumarin oder 7, 8-Benzo-4-oxycumarin.In addition to 4-oxycoumarin itself, the following derivatives, for example, can be used the following are used for the condensation: 6- and 7-methyl-4-oxycoumarin, 6- and 7-chloro-4-oxycoumarin, 6- and 7-methoxy-4-oxycoumarin or 7,8-benzo-4-oxycoumarin.

Die Kondensation der 4-Oxycumarine mit ihren Reaktionspartnern kann durch Erwärmen in Lösungsmitteln, wie Eisessig oder Chlorbenzol, mit oder ohne Zusatz von Kondensationsmitteln, wie Schwefelsäure, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Borfluorid, Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff, oder auch durch Lösen in Schwefelsäure höherer Konzentration erfolgen. Die Kondensation kann auch durch Erhitzen der Komponenten in der Schmelze mit oder ohne Zusatz von Kondensationsmitteln vorgenommen werden.The condensation of the 4-oxycoumarins with their reactants can by heating in solvents such as glacial acetic acid or chlorobenzene, with or without additives of condensation agents such as sulfuric acid, zinc chloride, aluminum chloride, boron fluoride, Toluenesulfonic acid, phosphoric acid or hydrogen chloride, or by dissolving in Sulfuric acid of higher concentration take place. The condensation can also be caused by heating of the components in the melt with or without the addition of condensing agents will.

Die zum Teil bereits bekannten Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe Hemmwirkung auf die Blutgerinnung aus und sollen als Heilmittel und Schädlingsbekämpfungsmittel Verwendung finden.The process products, some of which are already known, are characterized by have a high inhibitory effect on blood clotting and are said to be used as remedies and pesticides Find use.

Beispiel 1 8 Gewichtsteile 4-Oxycumarin und 11 Gewichtsteile Benzhydrylmethyläther werden mit 5 Volumteilen Eisessig homogen geschmolzen, und dann wird 1 Volumteil Schwefelsäure von 60° B6 zugegeben. Danach wird 1 Stunde auf 120° erhitzt, in `'Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt aus Methanol umkristallisiert; das erhaltene 3-Benzhydryl-4-oxycumarin schmilzt bei 181 bis 182°. Ausbeute = 70 bis 800/, der Theorie. Das gleiche Reaktionsprodukt «wird auch aus 4-Oxycumarin und Benzhydrylmethyläther durch Erhitzen der Schmelze auf 150 bis 160° erhalten. Statt Benzhydrylmethyläther läßt sich auch Benzhydryläthyläther, Benzhydrylacetat oder Benzhydrylbromid verwenden.Example 1 8 parts by weight of 4-oxycoumarin and 11 parts by weight of benzhydryl methyl ether are melted homogeneously with 5 parts by volume of glacial acetic acid, and then 1 part by volume of sulfuric acid at 60 ° B6 is added. It is then heated to 120 ° for 1 hour, poured into water and the reaction product is recrystallized from methanol; the 3-benzhydryl-4-oxycoumarin obtained melts at 181 ° to 182 °. Yield = 70 to 800 /, of theory. The same reaction product is obtained from 4-oxycoumarin and benzhydryl methyl ether by heating the melt to 150 to 160 °. Instead of benzhydryl methyl ether, benzhydryl ethyl ether, benzhydryl acetate or benzhydryl bromide can also be used.

Bei analoger Arbeitsweise erhält man folgende Verbindungen Aus 7-Methyl-4-oxycumarin das 7-Methyl-3-benzhydryl-4-oxycumarin (F. 184 bis 185°), aus 7-Chlor-4-oxycumarin das 7-Chlor-3-benzhydryl-4-oxycumarin (F. 175 bis 176°), aus 6-Chlor-4-oxycumarin das 6-Chlor-3-benzhydryl-4-oxycumarin (F. 200 bis 202°), aus 7-Chlor-4-oxycumarin und 4, 4'-Dichlorbenzhydrylmethyläther das 7, 4', 4"-Trichlor-3-benzhydryl-4-oxycumarin (F. 213 bis 215°) sowie aus 7-Methoxy-4-oxycumarin und 4, 4'-Dichlorbenzhydrylmethyläther das 7-Methoxy-3-(4', 4"-dichlorbenzhydryl)-4-oxycumarin (F.210 bis 211°).In an analogous procedure, the following compounds are obtained from 7-methyl-4-oxycoumarin 7-methyl-3-benzhydryl-4-oxycoumarin (mp 184 ° to 185 °), from 7-chloro-4-oxycoumarin 7-chloro-3-benzhydryl-4-oxycoumarin (melting point 175 to 176 °), from 6-chloro-4-oxycoumarin 6-chloro-3-benzhydryl-4-oxycoumarin (mp 200-202 °), from 7-chloro-4-oxycoumarin and 4,4'-dichlorobenzhydryl methyl ether, 7,4 ', 4 "-trichloro-3-benzhydryl-4-oxycoumarin (F. 213 to 215 °) and from 7-methoxy-4-oxycoumarin and 4, 4'-dichlorobenzhydryl methyl ether the 7-methoxy-3- (4 ', 4 "-dichlorobenzhydryl) -4-oxycoumarin (m.p. 210-211 °).

Beispiel 2 8 Gewichtsteile 4-Oxycumarin und 8 Gewichtsteile a-Methoxyäthylbenzol in 10 Volumteilen Eisessig werden mit 1 Volumteil Schwefelsäure von 60° B6 versetzt und 1 Stunde bei 110 bis 120° gehalten. Danach wird der Ansatz in Wasser gegossen, das Reaktionsprodukt mit Äther aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge hieraus extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird angesäuert und das Reaktionsprodukt aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das erhaltene 3-(a-Phenyl-äthyl)-4-oxycumarin schmilzt bei 208 bis 209'. Ausbeute = 60 bis 700/, der Theorie. Statt Schwefelsäure kann auch Zinkchlorid, Phosphorsäure oder Toluolsulfonsäure als Kondensationsmittel verwandt werden. Die Kondensation kann auch durch Erhitzen der Komponenten in der Schmelze auf Temperaturen über 150° bewirkt werden. Statt a-Methoxy-äthylbenzol kann auch a-Acetoxyäthylbenzol oder a-Brom-äthylbenzol verwendet werden.Example 2 8 parts by weight of 4-oxycoumarin and 8 parts by weight of α-methoxyethylbenzene in 10 parts by volume of glacial acetic acid are mixed with 1 part by volume of sulfuric acid at 60 ° B6 and kept at 110 ° to 120 ° for 1 hour. The batch is then poured into water, the reaction product is taken up with ether and extracted therefrom with dilute sodium hydroxide solution. The aqueous extract is acidified and the reaction product is recrystallized from dilute alcohol. The 3- (a-phenyl-ethyl) -4-oxycoumarin obtained melts at 208 to 209 '. Yield = 60 to 700 /, of theory. Instead of sulfuric acid, zinc chloride, phosphoric acid or toluenesulfonic acid can also be used as condensation agents. The condensation can also be brought about by heating the components in the melt to temperatures above 150 °. Instead of a-methoxy-ethylbenzene, a-acetoxyethylbenzene or a-bromo-ethylbenzene can also be used.

Bei analoger Arbeitsweise erhält man folgende Verbindungen: Aus 4-Oxycumarin und a-Methoxy-n-propylbenzol, a-Acetoxy-n-propylbenzol oder a-Brom-n-propylbenzol das 3-(a-Phenyl-n-propyl)-4-oxycumarin (F. 178 bis 179°), aus 4-Oxycumarin und a-Methoxy-n-propyl-4-methylbenzol oder a-Acetoxy-n-propyl-4-methylbenzol das 3-(a-p-Tolyl-n-propyl)-4-oxycumarin (F. 131 bis 132°), aus 4-Oxycumarin und a-Acetoxy-n-propyl-4-chlorbenzol das 3-(a-p-Chlorphenyl-n-propyl)-4-oxycumarin (F. 192 bis 192.5°), aus 7-Methyl-4-oxycumarin und a-Methoxy-npropylbenzol oder u -Acetoxy - n - propylbenzol das 7-Methyl-3-(a-phenyl-n-propyl)-4-oxycumarin (F. 160 bis 162°), aus 4-Oxycumarin und a-Methoxy- oder a-Acetoxyn-butylbenzol das 3-(a-Phenyl-n-butyl)-4-oxycumarin (F. 200 bis 201°), aus 4-Oxycumarin und a-Acetoxyäthyl-4-isopropyl-benzol das 3-[a-(4-Isopropylphenyl)-äthyl]-4-oxycumarin (F. 158 bis 160') sowie aus 4-Oxycumarin und a-Methoxy-n-propyl-4-äthylbenzol das 3-[a-(4-Äthyl-phenyl)-n-propyl]-4-oxycumarin (F. 158 bis 160°).The following compounds are obtained with an analogous procedure: From 4-oxycoumarin and α-methoxy-n-propylbenzene, α-acetoxy-n-propylbenzene or α-bromo-n-propylbenzene 3- (a-phenyl-n-propyl) -4-oxycoumarin (melting point 178 to 179 °), from 4-oxycoumarin and a-methoxy-n-propyl-4-methylbenzene or a-acetoxy-n-propyl-4-methylbenzene 3- (a-p-tolyl-n-propyl) -4-oxycoumarin (F. 131 to 132 °), from 4-oxycoumarin and a-acetoxy-n-propyl-4-chlorobenzene 3- (a-p-chlorophenyl-n-propyl) -4-oxycoumarin (M.p. 192 to 192.5 °), from 7-methyl-4-oxycoumarin and a-methoxy-npropylbenzene or u -Acetoxy - n - propylbenzene 7-methyl-3- (a-phenyl-n-propyl) -4-oxycoumarin (F. 160 to 162 °), from 4-oxycoumarin and a-methoxy- or a-acetoxyn-butylbenzene, 3- (a-phenyl-n-butyl) -4-oxycoumarin (M.p. 200 to 201 °), from 4-oxycoumarin and a-acetoxyethyl-4-isopropylbenzene, 3- [a- (4-isopropylphenyl) ethyl] -4-oxycoumarin (F. 158 to 160 ') and from 4-oxycoumarin and a-methoxy-n-propyl-4-ethylbenzene that 3- [α- (4-Ethyl-phenyl) -n-propyl] -4-oxycoumarin (m.p. 158 to 160 °).

Beispiel 3 8 Gewichtsteile 4-Oxycumarin und 10 Gewichtsteile a-Oxyhydrindenmethyläther werden in 5 Volumteilen Eisessig mit 1 Volumteil Schwefelsäure von 60° Be einige Zeit auf 100° erhitzt. Die Schmelze wird in Wasser gegossen, das Reaktionsprodukt mit Äther aufgenommen und hieraus mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Lösung wird angesäuert, das ausgef'ä'llte Reaktionsprodukt abfiltriert und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Das erhaltene 3-a-Indanyl-4-okycumarin schmilzt bei 195°.Example 3 8 parts by weight of 4-oxycoumarin and 10 parts by weight of α-oxyhydrindeal methyl ether are some in 5 parts by volume of glacial acetic acid with 1 part by volume of sulfuric acid of 60 ° Be Time heated to 100 °. The melt is poured into water, the reaction product taken up with ether and extracted therefrom with dilute sodium hydroxide solution. The watery one Solution is acidified, the precipitated reaction product is filtered off and diluted from Recrystallized alcohol. The 3-α-indanyl-4-ococoumarin obtained melts at 195 °.

Statt a-Oxy-hydrindenmethyläther kann auch a-Acetoxy-hy drinden oder a-Chlor-hydrinden verwendet werden. Analog erhält man mit al-a-Methoxy-tetralin das 3-al-a-Tetralyl-4-oxycumarin (F. 186 bis 1870. Ausbeute = 40 °/o der Theorie.Instead of a-oxy-hydrindenemethylether, a-acetoxy-hy can also drinden or a-chlorine hydrindene can be used. Similarly, al-a-methoxy-tetralin is obtained 3-al-a-tetralyl-4-oxycoumarin (mp 186 to 1870. Yield = 40% of theory.

Bei analoger Arbeitsweise erhält man folgende Verbindungen Aus 7-Methyl-4-oxy cumarin und al-a-Acetoxy-tetralin das 7-Methyl-3-(al-a-tetralyl)-4-oxycumarin (F. 186 bis 187°) sowie aus 7-Methoxy-4-oxycumarin und al-a-Methoxy-tetralin das 7-Methoxy-3-(al-a-tetralyl)-4-oxycumarin (F. 190 bis 192°).In an analogous procedure, the following compounds are obtained from 7-methyl-4-oxy coumarin and al-a-acetoxy-tetralin the 7-methyl-3- (al-a-tetralyl) -4-oxycoumarin (F. 186 to 187 °) as well as 7-methoxy-3- (al-a-tetralyl) -4-oxycoumarin from 7-methoxy-4-oxycoumarin and al-a-methoxy-tetralin (F. 190 to 192 °).

Claims

Claim: Process for the preparation of derivatives of 4-oxycoumarin, characterized in that 4-oxycoumarin or its derivatives substituted in the benzene nucleus with compounds of the general formula R, -CH-R2 I. X

are condensed in which R, an aryl radical and R, an aryl or alkyl radical, where the radical R2, if it is an alkyl radical, can also be linked alicyclically or heterocyclically to the aryl radical R1, and in which X is an alkyl ether, represents an acyloxy group or a halogen atom. Considered publications: German Patent Specifications Nos. 924 450, 925 472.