DE10164590A1 - New heterocyclylmethyl-substituted anthranilamide derivatives and analogs as KDR/FLT tyrosine kinase inhibitors, used for treating e.g. psoriasis, restenosis, leukemia, arthritis, eye or kidney disease or arteriosclerosis - Google Patents

New heterocyclylmethyl-substituted anthranilamide derivatives and analogs as KDR/FLT tyrosine kinase inhibitors, used for treating e.g. psoriasis, restenosis, leukemia, arthritis, eye or kidney disease or arteriosclerosis

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DE10164590A1 DE2001164590 DE10164590A DE10164590A1 DE 10164590 A1 DE10164590 A1 DE 10164590A1 DE 2001164590 DE2001164590 DE 2001164590 DE 10164590 A DE10164590 A DE 10164590A DE 10164590 A1 DE10164590 A1 DE 10164590A1
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Abstract

N-Substituted 2-(N-(N-containing heterocyclyl-methyl)-amino)-benzamide derivatives (I) (including aza analogs) are new. Anthranilamide derivatives and analogs of formula (I) and their isomers, enantiomers and salts are new; A, B', D = CH or N, at least one being N; E = aryl or heteroaryl (both optionally substituted (os) by one or more of halo, CN, alkyl, alkoxy, haloalkyl, OR5, SR4, SOR4 or SO2R4); or COOR8, CONR2R3, SR4, SOR4, SO2R4, SCN, P(O)(OR12)(OR13), -CH=CHCOR9 or -CC-R9; G, L, M, Q = C-X or N, provided that not more than one is N; X = H or halo; or alkyl, alkoxy or carboxyalkyl (all os by one or more halo); R1 = 1-12C alkyl or 2-12C alkenyl (both os by one or more of halo, OH, alkoxy, aralkoxy (no C-number specified), alkyl and/or NR2R3); 3-10C cycloalkyl or 3-10C cycloalkenyl (both os by one or more of halo, OH, alkoxy, alkyl and/or NR2R3); or aryl or heteroaryl (both os by one or more of halo, OH, CN, alkoxy, 2-6C alkenyl, aralkoxy, alkyl, haloalkyl, =O, SO2R4, OR5, R5 or P(O)(OR12)(OR13)); R2, R3 = H; or alkyl, 3-6C cycloalkyl, 3-6C cycloalkenyl, aryl or heteroaryl (all os by one or more of CN, halo, alkyl, Ph, hydroxyalkyl, haloalkyl, aryl, NR6R7, OR5, -alkyl-OR5, SR4, SOR4 or SO2R4); NR2R3 = 3-8C ring, optionally containing a further N, O, S or NR10 in the ring (os by one or more of CN, halo, alkyl, haloalkyl, aryl, OR5, SR4, SOR4 or SO2R4); R4 = OH, alkyl, aryl, heteroaryl or NR2R3; R5 = H, 1-12C alkyl (optionally interrupted by one or more O), haloalkyl, 3-6C cycloalkyl, 3-6C cycloalkyl, CH2CH2NR2R3, CH2CN or CH2CF3; R6, R7 = H or alkyl; or NR6R7 = 5-7 membered ring, optionally containing an additional O, S or NR10 heteroatom); R8 = H; or alkyl, alkoxy, benzyl, aryl or heteroaryl (all os by halo); R9 = H, alkyl, trialkylsilyl, aryl, heteroaryl or COR11; R10 = H, alkyl or aryl; R11 = H, alkyl or NR2R3; R12, R13 = H or alkyl; Alkyl moieties have 1-6C unless specified otherwise.

Description

Die Erfindung betrifft Anthranylamidpyridinamide als VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden. The invention relates to anthranylamidopyridinamides as VEGFR-2 and VEGFR-3 Inhibitors, their manufacture and use as medicines for treatment diseases caused by persistent angiogenesis.

Persistente Angiogenese kann die Ursache für verschiedene Erkrankungen wie Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Endometriose, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombotische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen und Artheriosklerose sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen. Persistent angiogenesis can cause various diseases such as Psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, endometriosis, Angiofribroma, eye diseases such as diabetic retinopathy, Neovascular glaucoma, kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microangiopatic syndromes, transplant rejection and Glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases and atherosclerosis or become one Worsening of these diseases.

Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen wird. Persistent angiogenesis is exceeded by its factor VEGF Receptor induced. In order for VEGF to have this effect, it is necessary that VEGF binds to the receptor and causes tyrosine phosphorylation becomes.

Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors (VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskularer permeabiler Bedingungen, wie Tumor-Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren gehemmt werden kann. A direct or indirect inhibition of the VEGF receptor (VEGF = vascular endothelial growth factor) can be used to treat such diseases and other VEGF-induced pathological and vascular angiogenesis permeable conditions such as tumor vascularization can be used. For example, it is known that through soluble receptors and antibodies against VEGF the growth of tumors can be inhibited.

Aus der WO 00/27819 sind Anthranylsäureamide bekannt, die als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, zum Einsatz kommen. From WO 00/27819 anthranylic acid amides are known which are used as pharmaceuticals for the treatment of psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, Angiofribroma, eye diseases such as diabetic retinopathy, Neovascular glaucoma, kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and Glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, Mesangial Cell Proliferative Diseases, Atherosclerosis, Injuries to the Nerve tissue and to inhibit reocclusion of vessels Balloon catheter treatment, during vascular prosthetics or after insertion of mechanical devices for keeping vessels open, e.g. B. Stents.

Eine starke Angiogenese ist Voraussetzung der Wucherung von extrauterinem Endometrium bei der Endometriose. Die Angiogenesehemmung läßt sich daher auch zur Therapie dieser Krankheitsform verwenden, die schmerzhafte Zustände verursacht und häufig zur Unfruchtbarkeit führt. A strong angiogenesis is a prerequisite for the growth of extrauterine Endometrium in endometriosis. The angiogenesis inhibition can therefore also use to treat this form of the disease, the painful one Causes conditions and often leads to infertility.

Die bekannten Verbindungen sind in den angegebenen Indikationen zwar allgemein wirksam, aber ihre Wirksamkeit geht in der Regel einher mit einer Toxizität und einer schlechteren Verträglichkeit des Medikaments. The known compounds are in the indicated indications generally effective, but their effectiveness is usually associated with a Toxicity and poor tolerance of the drug.

Es besteht daher ein Wunsch nach einerseits wirksameren und andererseits toxikologisch unbedenklicheren Verbindungen, die darüberhinaus auch noch besser verträglich sein sollten. There is therefore a desire for more effective on the one hand and on the other hand toxicologically harmless compounds, which moreover also should be better tolerated.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I


in der
W für Wasserstoff oder Halogen steht,
X für -CH= oder -N= steht,
A, B oder D für ein Stickstoff- oder Kohlenstoff-Atom stehen,
R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Aryl-C1-C6-alkyloxy, C1-C6-Alkyloxy, Halo-C1- C6-alkyl, Cyano-C1-C6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -SO2R4 oder - OR5 substituiert sein kann,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -NR6R7, -OR5, C1-C6-Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl oder Hetaryl steht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen C3-C6-Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiert sein kann,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht und
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, die oben aufgeführten Nachteile überwinden. It has now been found that compounds of the general formula I


in the
W represents hydrogen or halogen,
X stands for -CH = or -N =,
A, B or D represent a nitrogen or carbon atom,
R 1 represents aryl or heteroaryl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, aryl-C 1 -C 6 alkyloxy, C 1 -C 6 alkyloxy, halo C 1 - C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl or with the group = O, -SO 2 R 4 or - oR 5 may be substituted,
R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, identical or different with halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 -Alkyl or with the group -NR 6 R 7 , -OR 5 , C 1 -C 6 -alkyl-OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, aryl or hetaryl, or
R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a C 3 -C 6 ring which may optionally contain a further nitrogen atom in the ring and optionally one or more, identically or differently, with halogen, cyano, C 1 -C 6 - Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl or can be substituted by the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl and
R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, and their isomers and salts overcome the disadvantages listed above.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Tyrosinphosphorylierung bzw. stoppen die persistente Angiogenese und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren, wobei sie sich insbesondere durch eine geringere Inhibition von Isoformen des Cytochroms P 450 (2C9 und 2C19) auszeichnen. The compounds of the invention prevent one Tyrosine phosphorylation or stop persistent angiogenesis and thus that Growth and spread of tumors, being particularly characterized by less inhibition of isoforms of cytochrome P 450 (2C9 and 2C19) distinguished.

Viele Arzneimittel werden über diese Isoformen abgebaut. Bei einer Inhibierung dieser Isoformen steigt der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel an, was zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann. Many drugs are broken down via these isoforms. With an inhibition of these isoforms, the plasma level of these drugs increases, leading to unwanted side effects.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl zu verstehen. Under alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. butyl, Pentyl, isopentyl or hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl understand.

Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy oder Dodecyloxy zu verstehen. Under alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as for example methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, Isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, To understand octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy or dodecyloxy.

Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Cycloalkyl includes monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl or Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl or Cyclodecyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as Example to understand Adamantanyl.

Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann. Cycloalkenyl is cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, Understand cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl, the connection to both the double bond and the Single bonds can be made.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen. Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Unter Alkenyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyl-Rest zu verstehen, der 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1- en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1- en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl. Alkenyl is a straight-chain or branched alkenyl residue understand that contains 2-6, preferably 2-4 carbon atoms. For example the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1- en-2-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1- en-1-yl, but-1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, allyl.

Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl. The aryl radical has 6-12 carbon atoms such as naphthyl, Biphenyl and especially phenyl.

Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate. The heteroaryl radical can in each case be benzo-condensed. For example, as 5-ring heteroaromatics called: thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, Pyrazole and benzo derivatives thereof and as 6-ring heteroaromatics pyridine, Pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives.

Der Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils 1-, 2- oder 3-fach gleich oder verschieden substitutiert sein mit Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy, mit C1-4- Alkyl, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl. The aryl and heteroaryl radicals can each be substituted 1, 2 or 3 times, in the same or different manner, with hydroxy, halogen, C 1-4 alkoxy, with C 1-4 alkyl, C 1 substituted one or more times with halogen -4 alkyl.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethylglukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxymethyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. If an acidic function is contained, the physiologically acceptable salts are Salts of organic and inorganic bases such as, for example readily soluble alkali and alkaline earth salts as well as N-methylglucamine, Dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, Sarcosine, serinol, tris-hydroxymethylamino-methane, aminopropanediol, sovak Base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.

Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäue u. a. If a basic function is included, the physiologically acceptable salts are included Suitable for organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid u. a.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. The compounds of general formula I according to the invention include also the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if there is a chiral center, also the racemates and Enantiomers.

Als besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
W für Wasserstoff oder Fluor steht,
X für -CH= oder -N= steht,
A, B oder D für ein Stickstoff oder Kohlenstoff-Atom stehen,
R1 für Phenyl oder für die Gruppe


in der Bedeutung von Aryl oder Heteroaryl steht, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Aryl-C1-C6-alkyloxy, C1-C6-Alkyloxy, Halo-C1-C6-alkyl, Cyano-C1-C6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -SO2R4 oder -OR5 substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -NR6R7, -OR5, C1-C6-Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl oder Hetaryl steht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen C3-C6-Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiert sein kann,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen und
R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Cyano-C1-C6-Alkyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. Compounds of the general formula I in which
W represents hydrogen or fluorine,
X stands for -CH = or -N =,
A, B or D represent a nitrogen or carbon atom,
R 1 for phenyl or for the group


is the meaning of aryl or heteroaryl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, aryl C 1 -C 6 alkyloxy, C 1 -C 6 alkyloxy, halo-C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl or with the group = O, -SO 2 R 4 or -OR 5 may be substituted,
R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, identical or different with halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 -Alkyl or with the group -NR 6 R 7 , -OR 5 , C 1 -C 6 -alkyl-OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, aryl or hetaryl, or
R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a C 3 -C 6 ring which may optionally contain a further nitrogen atom in the ring and optionally one or more, identically or differently, with halogen, cyano, C 1 -C 6 - Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl or can be substituted by the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl and
R 8 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or cyano-C 1 -C 6 alkyl,
mean, and their isomers and salts.

Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
W für Wasserstoff oder Fluor steht,
X für -CH= oder -N= steht,
A, B oder D für ein Stickstoff oder Kohlenstoff-Atom stehen,
R1 für Phenyl oder für die Gruppe


in der Bedeutung von Aryl oder Heteroaryl steht, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6 Alkyl, Halo-C1-C6-alkyl oder mit der Gruppe =O oder -OR5 substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -NR6R7, -OR5, C1-C6-Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl steht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen C3-C6-Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiert sein kann,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, und
R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Cyano-C1-C6-Alkyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. Those compounds of the general formula I in which
W represents hydrogen or fluorine,
X stands for -CH = or -N =,
A, B or D represent a nitrogen or carbon atom,
R 1 for phenyl or for the group


is aryl or heteroaryl, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 alkyl or with the group = O or -OR 5 ,
R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, identical or different with halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 -Alkyl or with the group -NR 6 R 7 , -OR 5 , C 1 -C 6 -alkyl-OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl or hetaryl, or
R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a C 3 -C 6 ring which may optionally contain a further nitrogen atom in the ring and optionally one or more, identically or differently, with halogen, cyano, C 1 -C 6 - Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl or can be substituted by the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 and R 7 are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and
R 8 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or cyano-C 1 -C 6 alkyl,
mean, and their isomers and salts.

Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
W für Wasserstoff oder Fluor steht,
X für -CH= oder -N= steht,
A, B oder D für ein Stickstoff- oder Kohlenstoff-Atom stehen,
R1 für Phenyl oder für die Gruppe


in der Bedeutung von Aryl oder Heteroaryl steht, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe =O oder -OR5 substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6- Alkyl oder mit der Gruppe -NR6R7, -OR5 oder C1-C6-Alkyl-OR5 substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl steht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen C3-C6-Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, und
R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Cyano-C1-C6 Alkyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. Those compounds of the general formula I in which
W represents hydrogen or fluorine,
X stands for -CH = or -N =,
A, B or D represent a nitrogen or carbon atom,
R 1 for phenyl or for the group


is aryl or heteroaryl, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl or with the group = O or -OR 5 .
R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, identical or different with halogen, C 1 -C 6 alkyl or with the group -NR 6 R 7 , -OR 5 or C 1 -C 6 - Alkyl-OR 5 substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl or hetaryl, or
R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a C 3 -C 6 ring which may optionally contain a further nitrogen atom in the ring and may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 6 alkyl .
R 5 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 6 and R 7 are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and
R 8 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or cyano-C 1 -C 6 alkyl,
mean, and their isomers and salts.

Hervorragende Eigenschaften haben solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
W für Wasserstoff oder Fluor steht,
X für -CH= oder -N= steht,
A, B oder D für ein Stickstoff oder Kohlenstoff = Atom stehen,
R1 für Phenyl oder für die Gruppe


in der Bedeutung von Aryl oder Heteroaryl steht, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe =O oder -OR5 substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6- Alkyl oder mit der Gruppe -NR6R7, -OR5 oder C1-C6-Alkyl-OR5 substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen C3-C6-Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, und
R8 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl oder Cyano-C1-C6-Alkyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. Such compounds of the general formula I, in which
W represents hydrogen or fluorine,
X stands for -CH = or -N =,
A, B or D represent a nitrogen or carbon = atom,
R 1 for phenyl or for the group


is aryl or heteroaryl, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl or with the group = O or -OR 5 .
R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, identical or different with halogen, C 1 -C 6 alkyl or with the group -NR 6 R 7 , -OR 5 or C 1 -C 6 - Alkyl-OR 5 substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or pyridyl, or
R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a C 3 -C 6 ring which may optionally contain a further nitrogen atom in the ring and may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 6 alkyl .
R 5 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 6 and R 7 are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and
R 8 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or cyano-C 1 -C 6 alkyl,
mean, and their isomers and salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salze verhindern eine Tyrosinphosphorylierung bzw. stoppen die persistente Angiogenese und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren, wobei sie sich insbesondere durch eine geringere Inhibition von Isoformen des Cytochroms P 450 (2C9 und 2C19) auszeichnen. Die Medikation mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann daher auch ohne Rücksicht auf begleitend verabreichte Arzneimittel, die über diese Isoformen abgebaut werden, risikolos erfolgen. The compounds of the invention and their physiologically tolerable Salts prevent tyrosine phosphorylation or stop the persistent Angiogenesis and thus the growth and spread of tumors, whereby they are characterized in particular by a lower inhibition of isoforms of the Label cytochrome P 450 (2C9 and 2C19). The medication with the Compounds according to the invention can therefore also without regard to concomitantly administered drugs that degrade via these isoforms will be done risk-free.

Die Verbindungen der Formel 1 sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des VEGF-Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen oder gefördert werden. The compounds of formula 1 and their physiologically tolerable salts are due to their inhibitory activity in relation to phosphorylation of VEGF receptor can be used as a drug. Because of their active profile the compounds of the invention are suitable for the treatment of Diseases caused by persistent angiogenesis or be promoted.

Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2 identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität hervorgerufen oder gefördert werden. Since the compounds of formula I as inhibitors of tyrosine kinases VEGFR-1 and VEGFR-2 are identified, they are particularly suitable for Treatment of such diseases caused by the VEGF receptor triggered persistent angiogenesis or an increase in Vascular permeability can be caused or promoted.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2. The present invention also relates to the use of the Compounds according to the invention as inhibitors of tyrosine kinases VEGFR-1 and VEGFR-2.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren bzw. deren Verwendung. The present invention thus also relates to medicaments for Treatment of tumors and their use.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleine oder in Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis zum Einsatz kommen. The compounds of the invention can be used either alone or in Formulation as a medicine for the treatment of psoriasis, Kaposis sarcoma, Restenosis, such as B. Stent-induced restenosis, endometriosis, Crohns disease, Hodgkin's disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, Hemangioma, angiofribroma, eye diseases such as diabetic Retinopathy, neovascular glaucoma, kidney disease, such as Glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejections and Glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, Mesangial Cell Proliferative Diseases, Atherosclerosis, Injuries to the Nerve tissue and to inhibit reocclusion of vessels Balloon catheter treatment, during vascular prosthetics or after insertion of mechanical devices for keeping vessels open, e.g. B. Stents, as immunosuppressants, to support scar-free Wound healing, age spots and contact dermatitis are used.

Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen erleichtert. When treating nerve tissue injuries, using the Compounds according to the invention a rapid scar formation on the Injuries are prevented, d. H. the Scarring occurs before the axons reconnect take up. This would be a reconstruction of the nerve connections facilitated.

Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken. Furthermore, ascites can be formed with the compounds according to the invention Patients are suppressed. VEGF-related edema can also be treated suppress.

Die Lymphangiogenese spielt eine wichtige Rolle bei der lymphogenen Metastasierung (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61(5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31). Lymphangiogenesis plays an important role in lymphogenic Metastasis (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61 (5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nun ebenfalls hervorragende Wirkung als VEGFR Kinase 3-Inhibitoren und eignen sich daher auch als wirksame Inhibitoren der Lymphangiogenese. The compounds of the invention now also show excellent Effect as VEGFR kinase 3 inhibitors and are therefore also suitable as effective inhibitors of lymphangiogenesis.

Durch eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wird nicht nur eine Reduzierung der Größenentwicklung von Metastasen, sondern auch eine Verringerung der Anzahl der Metastasen erreicht. Treatment with the compounds according to the invention does not just a reduction in the size of metastases, but also achieved a reduction in the number of metastases.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wirksam bei Erkrankungen, die mit übermäßiger Lymphangiogenese verbunden sind und daher zum Lymphangiohyper und -dysplasie-Syndrom gerechnet werden. The compounds according to the invention are also active in the case of diseases who are associated with excessive lymphangiogenesis and therefore become Lymphangiohyper and dysplasia syndrome can be expected.

Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Such drugs, their formulations and uses are also Object of the present invention.

Die Erfindung betrifft somit ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als, bzw. zur Behandlung von Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, als Unterstützung bei der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis. The invention thus further relates to the use of the compounds of general formula I, for the manufacture of a medicament for use as, or for the treatment of psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as. B. Stent-induced restenosis, endometriosis, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, Eye disorders such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, Kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant Nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases, such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, Nerve tissue injuries and inhibition of reocclusion of Vessels after balloon catheter treatment, with vascular prosthetics or after the use of mechanical devices to keep open Vessels such as B. stents, as immunosuppressants, as support in the scar-free wound healing, age spots and contact dermatitis.

Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken. Furthermore, ascites can be formed with the compounds according to the invention Patients are suppressed. VEGF-related edema can also be treated suppress.

Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. These are used to use the compounds of the formula I as medicaments brought into the form of a pharmaceutical preparation which in addition to the Active ingredient suitable for enteral or parenteral administration pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as for example, water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, Dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as Solutions, suspensions or emulsions are available. If applicable included they also auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet. In particular, injection solutions or are for parenteral use Suspensions, especially aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, suitable.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden. Surfactant auxiliaries such as salts of the Bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also Mixtures thereof as well as liposomes or their components are used.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff oder bei Bedarf ein oder mehrere Geschmacksstoffe beigefügt ist. Tablets, coated tablets or capsules are particularly suitable for oral use with talc and / or hydrocarbon carrier or binder, such as Lactose, corn or potato starch, suitable. The application can also be used in liquid form, such as juice, if necessary Sweetener or if necessary one or more flavors is added.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann. The dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and Weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors vary. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, the dose being administered once Single dose or divided into 2 or more daily doses can.

Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. The formulations and dosage forms described above are also Object of the present invention.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,


worin A, B, D, W, X und R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R für eine Carbonsäure -COOH steht,
in einem geeigneten Lösungsmittel und einer geeigneten organischen Base, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

H-NR2R3 (III),

worin R2 und R3 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, nach an sich literaturbekannten Verfahren umsetzt oder wenn R eine Nitrilgruppe bedeutet, das Nitril zum Amid verseift, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV


worin A, B, D, W, X, R2 und R3 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Rx eine Ester- oder Säuregruppe bedeutet, in das entsprechende Amid überführt. The compounds of the invention are prepared by methods known per se. For example, compounds of the general formula I are obtained by


in which A, B, D, W, X and R 1 have the meanings given in the general formula I and R represents a carboxylic acid -COOH,
in a suitable solvent and a suitable organic base, with an amine of the general formula III

H-NR 2 R 3 (III),

wherein R 2 and R 3 have the meanings given in the general formula I, implemented by methods known per se from the literature or if R is a nitrile group, the nitrile is saponified to the amide, or a compound of the general formula IV


wherein A, B, D, W, X, R 2 and R 3 have the meanings given in the general formula I and R x denotes an ester or acid group, converted into the corresponding amide.

Die Amidbildung erfolgt nach literaturbekannten Methoden. The amide formation takes place according to methods known from the literature.

Zur Amidbildung kann man von einem entsprechenden Ester ausgehen. Der Ester wird nach J. Org. Chem. 1995, 8414 mit Aluminiumtrimethyl und dem entsprechenden Amin in Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Enthält das Molekül zwei Estergruppen, werden beide in das gleiche Amid überführt. Statt Aluminiumtrimethyl kann man auch Natriumhexamethyldisilazid verwenden. An appropriate ester can be used to form the amide. The Ester is according to J. Org. Chem. 1995, 8414 with aluminum trimethyl and the corresponding amine in solvents such as toluene at temperatures of 0 ° C implemented up to the boiling point of the solvent. The molecule contains two Ester groups, both are converted to the same amide. Instead of Aluminum trimethyl can also be used in sodium hexamethyl disilazide.

Zur Amidbildung stehen aber auch alle aus der Peptidchemie bekannten Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise kann die entsprechende Säure in aprotischen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid über eine aktiviertes Säurederivat, zum Beispiel erhältlich mit Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid wie zum Beispiel Diisopropylcarbodiimid oder auch mit vorgebildeten Reagenzien wie zum Beispiel HATU (Chem. Comm. 1994, 201), oder BTU, bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 80°C mit dem Amin umgesetzt werden. Für die Amidbildung kann auch das Verfahren über das gemischte Säureanhydrid, Imidazolid oder Azid eingesetzt werden. However, all known from peptide chemistry are also available for amide formation Procedures available. For example, the corresponding acid in aprotic polar solvents such as dimethylformamide an activated acid derivative, for example available with hydroxybenzotriazole and a carbodiimide such as diisopropylcarbodiimide or with preformed reagents such as HATU (Chem. Comm. 1994, 201), or BTU, at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the Solvent are preferably reacted with the amine at 80 ° C. For amide formation can also be carried out using the mixed acid anhydride, Imidazolid or azide can be used.

Nitrile lassen sich nach literaturbekannten Verfahren zu Amiden verseifen. Sehr effektiv ist die Umsetzung mit Kaliumkarbonat und Wasserstoffperoxid in einem aprotischen polaren Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid vorzugsweise bei Raumtemperatur nach Synthesis, 1989, 949. Nitriles can be saponified to amides using processes known from the literature. Very the reaction with potassium carbonate and hydrogen peroxide is effective in one aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide preferably at Room temperature according to Synthesis, 1989, 949.

Herstellung der erfindungsgemäßen VerbindungenPreparation of the compounds according to the invention

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken. Beispiel 1 Herstellung von 5-{[2-(Isochinolin-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carboxylic acid propylamid

The following examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention without restricting the scope of the claimed compounds to these examples. Example 1 Preparation of 5 - {[2- (isoquinolin-3-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid propylamide

In 2,5 ml Dimethylformamid werden unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss 50 mg (0,13 mMol) 5-{[2-(Isochinolin-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carbonsäure und 42 mg (0,26 mMol) Carbonyldiimidazol eingetragen und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt dann 15 mg (0,26 mMol) n- Propylamin zu dem Ansatz und rührt 12 h bei Raumtemperatur weiter. Es wird dann mit Wasser auf ca. 30 ml verdünnt und dreimal mit je 20 ml Essigester ausgeschüttelt. Die gesammelte organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand über eine Flash Säule (5 g; Isolute flash silica, Fa. Separtis) mit einem Gradienten von 100% Hexan auf 50% Hexan und 50% Essigester chromatographiert. Man erhält 45 mg (79% der Theorie) 5-{[2- (Isochinolin-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}-pyridin-2-carboxylic acid propylamid mit einem Molpeak im MS m/e = 439. In 2.5 ml of dimethylformamide under argon and exclusion of moisture 50 mg (0.13 mmol) 5 - {[2- (isoquinolin-3-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} - pyridine-2-carboxylic acid and 42 mg (0.26 mmol) of carbonyldiimidazole and stirred for 30 min at room temperature. 15 mg (0.26 mmol) of n- Propylamine to the batch and stirring continues for 12 h at room temperature. It will then diluted with water to about 30 ml and three times with 20 ml of ethyl acetate shaken. The collected organic phase is dried, filtered and concentrated and the residue on a flash column (5 g; Isolute flash silica, Fa. Separtis) with a gradient from 100% hexane to 50% hexane and 50% Chromatographed ethyl acetate. 45 mg (79% of theory) 5 - {[2- (Isoquinolin-3-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid propylamide with a mol peak in MS m / e = 439.

In analoger Verfahrensweise werden auch die nachfolgenden Beispiele hergestellt:












Beispiel 2.0 Herstellung von 5-{[2-(Isochinolin-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carbonsäure pyridin-3-ylamid

The following examples are also prepared in an analogous manner:












Example 2.0 Preparation of 5 - {[2- (isoquinolin-3-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide

120 mg (0,3 mMol) 5-{[2-(Isochinolin-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carbonsäure werden unter Argon in 5 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 56 mg (0,6 mMol) 3-Aminopyridin, 76 mg (0,75 mMol) N- Methylmorphofin und 136 mg (0,36 mMol) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird am Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine Flashsäule (5 g Isolute flash silica, Fa. Sepostis) mit einem Gradienten von Methylenchlorid : Ethanol = 100 : 0 bis 95 : 5 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält mg 5-{[2-(Isochinolin-3-ylcarbamoyl)- phenylamino]-methyl}-pyridin-2-carbonsäure pyridin-3-ylamid. 120 mg (0.3 mmol) 5 - {[2- (isoquinolin-3-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} - Pyridine-2-carboxylic acid are in argon in 5 ml of absolute dimethylformamide dissolved, with 56 mg (0.6 mmol) 3-aminopyridine, 76 mg (0.75 mmol) N- Methylmorphofin and 136 mg (0.36 mmol) O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3- added tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and at 48 h Room temperature stirred. The mixture is then concentrated in vacuo and the Residue over a flash column (5 g Isolute flash silica, from Sepostis) with a Gradients of methylene chloride: ethanol = 100: 0 to 95: 5 as eluent Chromatograph. This gives mg 5 - {[2- (isoquinolin-3-ylcarbamoyl) - phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid pyridin-3-ylamide.

In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:

Beispiel 3.0 Herstellung von 5-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylcarbamoyl)- phenylamino]-methyl}-pyridin-2-carbonsäureamid

The following are produced in an analogous procedure:

Example 3.0 Preparation of 5 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxamide

36 mg (0,09 mMol) 2-[(6-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-(2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-5-yl)-benzamid werden in 1 ml Dimethylsulfoxid mit 30 mg (0,22 mMol) Kaliumcarbonat und 0,05 ml (0,42 mMol) Wasserstoffperoxid (30 %ig) versetzt und 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit warmem Methanol ausgerührt. Man erhält 5 mg (11% der Theorie) 5-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H- indol-5-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}-pyridin-2-carbonsäureamid. 36 mg (0.09 mmol) 2 - [(6-cyano-pyridin-3-ylmethyl) amino] -N- (2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-5-yl) benzamide in 1 ml of dimethyl sulfoxide with 30 mg (0.22 mmol) potassium carbonate and 0.05 ml (0.42 mmol) hydrogen peroxide (30 %) added and stirred for 3.5 h at room temperature. It then comes with water diluted and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed dried, filtered and concentrated. The residue is washed with warm methanol stirred. 5 mg (11% of theory) of 5 - {[2- (2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-5-ylcarbamoyl) -phenylamino] -methyl} -pyridin-2-carboxylic acid amide.

In analoger Verfahrensweise werden hergestellt: Beispiel 3.1 4-{[2-(7-Methoxy-3-methyl-chinolin-2-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carbonsäureamid

Beispiel 3.2 4-{[2-(7-Methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}pyridin-2-carbonsäureamid

Beispiel 3.3 5-{[2-(7-Methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carbonsäureamid

Beispiel 3.4 5-{[2-(7-Methoxy-3-methyl-chinolin-2-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carbonsäureamid

Beispiel 3.5 4-{[2-(Isochinolin-3-ylcarbamoyl)-6-azaphenylamino]-methyl}-pyridin-2- carbonsäureamid

The following are prepared in an analogous procedure: Example 3.1 4 - {[2- (7-methoxy-3-methyl-quinolin-2-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxamide

Example 3.2 4 - {[2- (7-Methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxamide

Example 3.3 5 - {[2- (7-Methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxamide

Example 3.4 5 - {[2- (7-Methoxy-3-methyl-quinolin-2-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxamide

Example 3.5 4 - {[2- (Isoquinolin-3-ylcarbamoyl) -6-azaphenylamino] methyl} pyridine-2-carboxamide

Herstellung der ZwischenverbindungenEstablishing the interconnections

Soweit die Herstellung der Zwischenverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Beispiel A Verfahrensstufe 1 A-1) Herstellung von 2-Brompyridin-5-carbaldehyd

Insofar as the preparation of the intermediate compounds is not described, they are known or can be prepared analogously to known compounds or processes described here. Example A Process Step 1A-1) Preparation of 2-bromopyridine-5-carbaldehyde

2-Brompyridin-5-carbaldehyd wid nach F. J. Romero-Salguerra et al. THL 40, 859 (1999) hergestellt. A-2) Herstellung von 2-Brom-isonicotinsäure

2-bromopyridine-5-carbaldehyde is used according to FJ Romero-Salguerra et al. THL 40, 859 (1999). A-2) Preparation of 2-bromo-isonicotinic acid

160 g (0,93 mol) 2-Brom-4-methyl-pyridin werden zu 152 g (0,96 mol) Kaliumpermanganat in 4 l Wasser zugetropft. Anschließend wird eine Stunde unter Rückfluss gerührt, bevor noch einmal 152 g (0,96 mol) Kaliumpermanganat zugegeben werden. Nach zwei weiteren Stunden des Nachrührens unter Rückfluss wird heiß über Celite abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird auf die Hälfte eingeengt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und bei 70°C im Vakuum getrocknet. Es fallen 56,5 g (28% der Theorie) 2-Brom- isonicotinsäure als weißes Festprodukt an. A-3) Herstellung von 2-Brom-4-hydroxymethyl-pyridin

160 g (0.93 mol) of 2-bromo-4-methyl-pyridine are added dropwise to 152 g (0.96 mol) of potassium permanganate in 4 l of water. The mixture is then stirred under reflux for one hour before another 152 g (0.96 mol) of potassium permanganate are added. After two more hours of stirring under reflux, the mixture is suctioned off hot over Celite and washed with water. The aqueous phase is shaken out three times with dichloromethane. The aqueous phase is concentrated to half and adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off and dried at 70 ° C in a vacuum. 56.5 g (28% of theory) of 2-bromo-isonicotinic acid are obtained as a white solid product. A-3) Preparation of 2-bromo-4-hydroxymethyl-pyridine

Zu 56,5 g (280 mmol) 2-Brom-isonicotinsäure in 1,2 l Tetrahydrofuran (THF) werden 30,2 ml (295 mmol) Triethylamin zugegeben. Anschließend wird auf - 10°C abgekühlt und tropfenweise mit 38,2 ml (295 mmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nachdem eine Stunde bei -10°C nachgerührt worden ist, wird auf -70°C abgekühlt und tropfenweise mit 590 ml (590 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4)-Lösung (1 M in THF) versetzt. Nach einer Stunde des Nachrührens bei -70°C lässt man auf -40°C kommen. Es werden 600 ml 50%-ige Essigsäure zugegeben. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden abgesaugt, und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan und Hexan/Essigester 1 : 1 gereinigt. Es fallen 28,0 g (55% der Theorie) 2-Brom-4- hydroxymethyl-pyridin als weißes erstarrendes Öl an. A-4) Herstellung von 2-Brom-4-formylpyridin

30.2 ml (295 mmol) of triethylamine are added to 56.5 g (280 mmol) of 2-bromo-isonicotinic acid in 1.2 l of tetrahydrofuran (THF). The mixture is then cooled to -10 ° C. and 38.2 ml (295 mmol) of isobutyl chloroformate are added dropwise. After stirring for one hour at -10 ° C., the mixture is cooled to -70 ° C. and 590 ml (590 mmol) of lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) solution (1 M in THF) are added dropwise. After one hour of stirring at -70 ° C, the temperature is raised to -40 ° C. 600 ml of 50% acetic acid are added. The mixture is stirred at room temperature overnight. The insoluble constituents are filtered off with suction and the filtrate is concentrated. The residue is purified over silica gel with hexane and hexane / ethyl acetate 1: 1. 28.0 g (55% of theory) of 2-bromo-4-hydroxymethyl-pyridine are obtained as a white solidifying oil. A-4) Preparation of 2-bromo-4-formylpyridine

Zu 28,0 g (148,9 mmol) 2-Brom-4-hydroxymethyl-pyridin in 500 ml Dichlormethan werden 149 g (1714 mmol) Braunstein in 6 Stunden zudosiert. To 28.0 g (148.9 mmol) of 2-bromo-4-hydroxymethyl-pyridine in 500 ml Dichloromethane, 149 g (1714 mmol) of manganese dioxide are metered in over 6 hours.

Anschließend wird 48 Stunden bei RT nachgerührt. Es wird über Celite abgesaugt und eingeengt. Es fallen 16,4 g (60% der Theorie) 2-Brom-4-formylpyridin als erstarrendes weißes Öl an. Verfahrensstufe 2 A-5) Herstellung von 2-[(6-Brom-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N- isochinolin-3-yl-benzamid

The mixture is then stirred at RT for 48 hours. It is suctioned off through Celite and concentrated. 16.4 g (60% of theory) of 2-bromo-4-formylpyridine are obtained as a solidifying white oil. Process stage 2 A-5) Preparation of 2 - [(6-bromo-pyridin-3-ylmethyl) amino] -N-isoquinolin-3-yl-benzamide

3,46 g (13,17 mMol) 2-Amino-N-isochinolin-3-yl-benzamid werden in 50 ml Methanol vorgelegt, mit 1,5 ml Eisessig sowie 2,45 g (13,17 mMol) 2- Brompyridin-5-carbaldehyd versetzt und für 24 h unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit 828 mg (13,17 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen unter Vakuum wird der Rückstand in verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung aufgenommen und abgesaugt. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Essigester ausgerührt und nochmals abgesaugt. Der dabei erhaltene Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan : Essigester = 1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 3,27 g (57% der Theorie) 2-[(6-Bromo-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-isochinolin-3-yl- benzamid. 3.46 g (13.17 mmol) of 2-amino-N-isoquinolin-3-yl-benzamide are dissolved in 50 ml Submitted methanol, with 1.5 ml glacial acetic acid and 2.45 g (13.17 mmol) 2- Bromopyridine-5-carbaldehyde was added and argon and for 24 h Exclusion of moisture stirred at room temperature. Then with 828 mg (13.17 mmol) of sodium cyanoborohydride were added and the mixture was stirred for a further 24 h Room temperature stirred. After concentration under vacuum, the residue becomes dilute sodium bicarbonate solution taken up and suction filtered. The residue obtained is stirred in a little ethyl acetate and again aspirated. The residue obtained is also on silica gel Hexane: ethyl acetate = 1: 1 chromatographed as eluent. 3.27 g are obtained (57% of theory) 2 - [(6-bromopyridin-3-ylmethyl) amino] -N-isoquinolin-3-yl- benzamide.

In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:
A-6) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-isochinolin-3-yl-benzamid

A-7) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol- 6-yl)-benzamid

A-8) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol- 5-yl)-benzamid

A-9) 2-[(6-Brom-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol- 6-yl)-benzamid

A-10) 2-[(6-Brom-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol- 5-yl)-benzamid

A-11) 2-[(6-Brom-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-(7-methoxy-2-oxo-2H- chromen-3-yl)-benzamid

A-12) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(7-methoxy-2-oxo-2H- chromen-3-yl)-benzamid

A-13a) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(3-trifluoromethyl- phenyl)-benzamid

A-13b) 2-[(6-Brom-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-(7-methoxy-3- methylchinolin-2-yl)-benzamid

Verfahrensstufe 3 A-14) Herstellung von 5-{[2-(Isoquinolin-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]- methyl}-pyridin-2-carbonsäure

The following are produced in an analogous procedure:
A-6) 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N-isoquinolin-3-yl-benzamide

A-7) 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) benzamide

A-8) 2 - [(2-bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) benzamide

A-9) 2 - [(6-bromo-pyridin-3-ylmethyl) amino] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) benzamide

A-10) 2 - [(6-bromo-pyridin-3-ylmethyl) amino] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) benzamide

A-11) 2 - [(6-bromopyridin-3-ylmethyl) amino] -N- (7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) benzamide

A-12) 2 - [(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) benzamide

A-13a) 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (3-trifluoromethylphenyl) benzamide

A-13b) 2 - [(6-bromopyridin-3-ylmethyl) amino] -N- (7-methoxy-3-methylquinolin-2-yl) benzamide

Process stage 3 A-14) Preparation of 5 - {[2- (isoquinolin-3-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

3,27 g (7,55 mMol) 2-[(6-Bromo-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-isochinolin-3-yl- benzamid werden in 75 ml Dimethylformamid mit 2,2 ml Triethylamin, 36 ml Wasser, 362 mg (0,65 mMol) Bisdiphenylphosphinoferrocen und 75 mg (0,33 mMol) Palladium(II)acetat versetzt und im Autoklaven unter Kohlenmonoxid bei einem Druck von 3 Bar und einer Temperatur von 50°C 3 h geschüttelt. Nach Erkalten wird über Kieselgur abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Eisessig auf pH 5-6 eingestellt, abgesaugt und der Filterkuchen mit Hexan nachgewaschen. Man erhält 3,35 g 5-{[2-(Isoquinolin-3- ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}-pyridin-2-carbonsäure, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden. 3.27 g (7.55 mmol) 2 - [(6-bromopyridin-3-ylmethyl) amino] -N-isoquinolin-3-yl- benzamide are in 75 ml of dimethylformamide with 2.2 ml of triethylamine, 36 ml Water, 362 mg (0.65 mmol) bisdiphenylphosphinoferrocene and 75 mg (0.33 mmol) Palladium (II) acetate added and in the autoclave under carbon monoxide a pressure of 3 bar and a temperature of 50 ° C for 3 h. To Cooling is suctioned off over kieselguhr and concentrated. The backlog is in Water taken up, adjusted to pH 5-6 with glacial acetic acid, suction filtered and the Wash the filter cake with hexane. 3.35 g of 5 - {[2- (isoquinoline-3- ylcarbamoyl) -phenylamino] -methyl} -pyridine-2-carboxylic acid, which without further Cleaning can be implemented further.

In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:
A-15) 4-{[2-(Isochinolin-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}-pyridin-2- carbonsäure

A-16) 4-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylcarbamoyl)-phenylamino]- methyl}-pyridin-2-carbonsäure

A-17) 5-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylcarbamoyl)-phenylamino]- methyl}-pyridin-2-carbonsäure

A-18) 4-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylcarbamoyl)-phenylamino]- methyl}-pyridin-2-carbonsäure

A-19) 5-{[2-(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylcarbamoyl)-phenylamino]- methyl}-pyridin-2-carbonsäure

A-20) 5-{[2-(7-Methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]- methyl}-pyridin-2-carbonsäure

A-21) 4-{[2-(7-Methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylcarbamoyl)-phenylamino]- methyl}-pyridin-2-carbonsäure

A-22) 4-{[2-(7-Methoxy-3-methyl-chinolin-2-ylcarbamoyl)-phenylamino]- methyl}-pyridin-2-carbonsäure

A-23) 5-{[2-(7-Methoxy-3-methyl-chinolin-2-ylcarbamoyl)-phenylamino]- methyl}-pyridin-2-carbonsäure

A-24) 5-{[2-(1-Methyl-1H-indazol-6-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carbonsäure

A-25) 4-{[2-(1-Methyl-1H-indazol-6-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carbonsäure

A-26) 4-{[2-(2-Methyl-2H-indazol-6-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carbonsäure

A-27) 5-{[2-(2-Methyl-2H-indazol-6-ylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carbonsäure

A-28) 4-{[2-(3-Trifluoromethyl-phenylcarbamoyl)-phenylamino]-methyl}- pyridin-2-carbonsäure

Schmelzpunkt 151°C A-29) 4-{[2-(1H-Indazol-6-ylcarbamoyl)-phenylamino]methyl}-pyridin-2- carbonsäure

A-30) 4-{[2-(1H-Indazol-5-ylcarbamoyl)-phenylamino]methyl}-pyridin-2- carbonsäure

Beispiel B Verfahrensstufe 1 B-1) Herstellung von 5-Nitro-1,3-dihydro-indol-2-on

The following are produced in an analogous procedure:
A-15) 4 - {[2- (isoquinolin-3-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-16) 4 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-17) 5 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-18) 4 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-19) 5 - {[2- (2-Oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-20) 5 - {[2- (7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-21) 4 - {[2- (7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-22) 4 - {[2- (7-methoxy-3-methyl-quinolin-2-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-23) 5 - {[2- (7-methoxy-3-methyl-quinolin-2-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-24) 5 - {[2- (1-Methyl-1H-indazol-6-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-25) 4 - {[2- (1-Methyl-1H-indazol-6-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-26) 4 - {[2- (2-Methyl-2H-indazol-6-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-27) 5 - {[2- (2-Methyl-2H-indazol-6-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-28) 4 - {[2- (3-trifluoromethylphenylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

Melting point 151 ° C A-29) 4 - {[2- (1H-indazol-6-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

A-30) 4 - {[2- (1H-indazol-5-ylcarbamoyl) phenylamino] methyl} pyridine-2-carboxylic acid

Example B Process stage 1 B-1) Preparation of 5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one

5-Nitro-1,3-dihydro-indol-2-on wird nach R. T. Courts, J. Org. Chem. 48, 3747, (1970) hergestellt. B-2) Herstellung von Dinitrophenylessigsäuremethylester

5-Nitro-1,3-dihydro-indol-2-one is prepared according to RT Courts, J. Org. Chem. 48, 3747, (1970). B-2) Preparation of methyl dinitrophenylacetate

22,6 g (100 mMol) 2,4-Dinitrophenylessigsäure werden in einer Mischung von 200 ml Methanol und 830 ml Toluol gelöst und bei Raumtemperatur mit 83 ml Trimethylsilyldiazomethan (2 molar in Toluol; 166 mMol) versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen zur Trockene und Trocknen bei 70°C am Vakuum erhält man 24 g (100% der Theorie) an 2,4-Dinitrophenylessigsäuremethylester. B-3) Herstellung von 6-Nitro-1,3-dihydro-indoi-2-on

22.6 g (100 mmol) of 2,4-dinitrophenylacetic acid are dissolved in a mixture of 200 ml of methanol and 830 ml of toluene, and 83 ml of trimethylsilyldiazomethane (2 molar in toluene; 166 mmol) are added at room temperature and the mixture is stirred at room temperature for 3 h. After concentration to dryness and drying at 70 ° C. in vacuo, 24 g (100% of theory) of methyl 2,4-dinitrophenylacetate are obtained. B-3) Preparation of 6-nitro-1,3-dihydro-indoi-2-one

20 g (83 mMol) an 2,4-Dinitrophenylessigsäuremethylester werden in 400 ml Eisessig mit 2,1 g Palladium/Kohle (10%) unter 20 bar Wasserstoff 1,5 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird eingeengt und scharf über festem Kaliumhydroxid im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Methylenchlorid : Ethanol = 97,5 : 2,5 bis 90 : 10 als Elutionsmittel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 4 g (30% der Theorie) 6-Nitro-1,3-dihydro-indol-2-on vom Schmelzpunkt 206°C. Verfahrensstufe 2 B-4) Herstellung von 5-Amino-1,3-dihydro-indol-2-on

20 g (83 mmol) of methyl 2,4-dinitrophenylacetate are hydrogenated in 400 ml of glacial acetic acid with 2.1 g of palladium / carbon (10%) under 20 bar of hydrogen for 1.5 h at room temperature. After filtering off the catalyst, the mixture is concentrated and dried vigorously over solid potassium hydroxide in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel using a gradient of methylene chloride: ethanol = 97.5: 2.5 to 90: 10 as the eluent. After recrystallization from ethyl acetate, 4 g (30% of theory) of 6-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one with a melting point of 206 ° C. are obtained. Process stage 2 B-4) Preparation of 5-amino-1,3-dihydro-indol-2-one

356 mg 5-Nitro-1,3-dihydro-indol-2-on werden in 30 ml Tetrahydrofuran : Ethanol = 1 : 1 mit 400 mg Palladium auf Kohle (10%) bei Raumtemperatur und Normaldruck 1 h hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator über Kieselgur und Einengen erhält man 320 mg (100% der Theorie) an 5-Amino-1,3-dihydro-indol- 2-on. B-5) Herstellung von 6-Amino-1,3-dihydro-indol-2-on

356 mg of 5-nitro-1,3-dihydro-indol-2-one are hydrogenated in 30 ml of tetrahydrofuran: ethanol = 1: 1 with 400 mg of palladium on carbon (10%) at room temperature and normal pressure for 1 h. After suctioning off the catalyst over kieselguhr and concentrating, 320 mg (100% of theory) of 5-amino-1,3-dihydro-indol-2-one are obtained. B-5) Preparation of 6-amino-1,3-dihydro-indol-2-one

In analoger Weise wird aus der entsprechenden Nitroverbindung 6-Amino-1,3- dihydro-indol-2-on hergestellt.
Verfahrensstufe 3 B-6) 2-Nitro-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-benzamid

6-Amino-1,3-dihydro-indol-2-one is prepared in an analogous manner from the corresponding nitro compound.
Process step 3 B-6) 2-nitro-N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) benzamide

In 1 ml Dimethylacetamid werden 320 mg 5-Amino-1,3-dihydro-indol-2-on gelöst und tropfenweise mit 371 mg (2 mMol) 2-Nitrobenzoylchlorid versetzt, wobei eine leichte Erwärmung eintritt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigester und Wasser aufgenommen. Das Absaugen eines unlöslichen Feststoffs gibt 130 mg (21,9% der Theorie) 2-Nitro-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-benzamid. Nach Ausschütteln wird die organische Phase gewaschen, filtriert und eingeengt und man erhält nochmals 400 mg (67% der Theorie) 2-Nitro-N-(2-oxo-2,3-dihydro- 1H-indol-5-yl)-benzamid vom Schmelzpunkt 265°C. B-7) Herstellung von 2-Nitro-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)- benzamid

320 mg of 5-amino-1,3-dihydro-indol-2-one are dissolved in 1 ml of dimethylacetamide and 371 mg (2 mmol) of 2-nitrobenzoyl chloride are added dropwise, with slight heating occurring. After stirring overnight at room temperature, the mixture is concentrated in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate and water. Aspirating an insoluble solid gives 130 mg (21.9% of theory) of 2-nitro-N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) benzamide. After shaking, the organic phase is washed, filtered and concentrated, and another 400 mg (67% of theory) of 2-nitro-N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) benzamide are obtained melting point 265 ° C. B-7) Preparation of 2-nitro-N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) benzamide

In analoger Verfahrensweise zu I) wird 2-Nitro-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6- yl)-benzamid vom Schmelzpunkt > 300°C hergestellt. Verfahrensstufe 4 B-8) Herstellung von 2-Amino-N-(indol-2-on-5-yl)benzoesäureamid

In an analogous procedure to I), 2-nitro-N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) -benzamide with a melting point> 300 ° C. Process step 4 B-8) Preparation of 2-amino-N- (indol-2-one-5-yl) benzoic acid amide

In analoger Verfahrensweise zur Verfahrensstufe 2 wird auch 2-Amino-N-(indol- 2-on-5-yl)benzoesäureamid vom Schmelzpunkt 219°C hergestellt. B-9) Herstellung von 2-Amino-N-(indol-2-on-6-yl)benzoesäureamid

In an analogous procedure to process stage 2, 2-amino-N- (indol-2-one-5-yl) benzoic acid amide with a melting point of 219 ° C. is also prepared. B-9) Preparation of 2-amino-N- (indol-2-one-6-yl) benzoic acid amide

In analoger Verfahrensweise zur Stufe 2 wird auch 2-Amino-N-(indol-2-on-6- yl)benzoesäureamid vom Schmelzpunkt 230°C hergestellt. Beispiel C C-1) Herstellung von 2-Amino-N-(7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)- benzamid

Verfahrensstufe 1 C-2) Herstellung von 3-Nitro-7-methoxy-chromen-2-on

In an analogous procedure to step 2, 2-amino-N- (indol-2-one-6-yl) benzoic acid amide with a melting point of 230 ° C. is also prepared. Example C C-1) Preparation of 2-amino-N- (7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) benzamide

Process step 1 C-2) Preparation of 3-nitro-7-methoxy-chromen-2-one

13 g (85,4 mMol) 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd werden in 300 ml Toluol mit 9,8 g (102,5 mMol) n-Propylaminhydrochlorid und 11,5 ml (102,5 mMol) Nitroessigsäureethylester 15 h am Wasserabscheider erhitzt. Es werden dann nochmals 3 ml Nitroessigsäureethylester zugegeben und weitere 5 h am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester verdünnt und mit Wasser ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 6,14 g (33% der Theorie) 3-Nitro- 7-methoxy-chromen-2-on. Verfahrensstufe 2 C-3) Herstellung von 3-Amino-7-methoxy-chromen-2-on

13 g (85.4 mmol) of 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde in 300 ml of toluene with 9.8 g (102.5 mmol) of n-propylamine hydrochloride and 11.5 ml (102.5 mmol) of nitroacetic acid ethyl ester on a water separator for 15 h heated. Another 3 ml of ethyl nitroacetate are then added and the mixture is boiled for a further 5 hours on a water separator. After cooling, it is diluted with ethyl acetate and shaken out with water. The ethyl acetate phase is dried, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride as the eluent. 6.14 g (33% of theory) of 3-nitro-7-methoxy-chromen-2-one are obtained. Process stage 2 C-3) Preparation of 3-amino-7-methoxy-chromen-2-one

In analoger Weise zu Verfahrensstufe 2 aus Beispiel B wird aus 3-Nitro-7- methoxy-chromen-2-on in Ethanol 3-Amino-7-methoxy-chromen-2-on hergestellt. Verfahrensstufe 3 C-4) Herstellung von 2-Nitro-N-(7-methoxybenzopyran-2-on-3- yl)benzoesäureamid

In a manner analogous to process stage 2 from Example B, 3-amino-7-methoxy-chromen-2-one is prepared from 3-nitro-7-methoxy-chromen-2-one in ethanol. Process step 3 C-4) Preparation of 2-nitro-N- (7-methoxybenzopyran-2-one-3-yl) benzoic acid amide

In Analogie zu Verfahrensstufe 3 aus Beispiel B wird aus 2-Nitrobenzoylchlorid und 3-Amino-7-methoxy-chromen-2-on 2-Nitro-N-(7-methoxy-2-oxo-2H- chromen-3-yl)-benzamid das 2-Nitro-N-(7-methoxybenzopyran-2-on-3- yl)benzoesäureamid hergestellt. Verfahrensstufe 4 C-5) Herstellung von 2-Amino-N-(7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)- benzamid

In analogy to process stage 3 from Example B, 2-nitrobenzoyl chloride and 3-amino-7-methoxy-chromen-2-one turn into 2-nitro-N- (7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) -benzamide the 2-nitro-N- (7-methoxybenzopyran-2-one-3-yl) benzoic acid amide. Process step 4 C-5) Preparation of 2-amino-N- (7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) benzamide

In Analogie zu Verfahrensstufe 2 aus Beispiel B wird aus 2-Nitro-N-(7-methoxy- 2-oxo-2H-chromen-3-yl)-benzamid in Ethanol : Tetrahydrofuran = 5 : 2 das 2-Amino-N-(7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-benzamid hergestellt. Beispiel D D-1) Herstellung von 2-[(6-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-(2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-5-yl)-benzamid

Analogously to process stage 2 from Example B, 2-nitro-N- (7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) -benzamide in ethanol: tetrahydrofuran = 5: 2 is the 2-amino-N- (7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) benzamide. Example D D-1) Preparation of 2 - [(6-cyano-pyridin-3-ylmethyl) amino] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) benzamide

219 mg (0,5 mMol) 2-[(6-Bromo-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-(2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-5-yl)-benzamid werden in 7 ml Dimethylacetamid mit 59 mg (0,5 mMol) Zink(II)cyanid, 12 mg (0,013 mMol) Tris(dibenzylidenaceton)- dipalladium, 10 mg (0,018 mMol) Bis(diphenylphosphino)ferrocen und 4 mg (0,06 mMol) Zinkpulver gegeben und unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss 7,5 h bei 150°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester ausgeschüttelt und die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradienten von Methylenchlorid : Ethanol = 97,5 : 2,5 bis 90 : 10 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 65 mg (30% der Theorie) 2-[(6-Cyano-pyridin-3- ylmethyl)-amino]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-benzamid. 219 mg (0.5 mmol) 2 - [(6-bromopyridin-3-ylmethyl) amino] -N- (2-oxo-2,3- dihydro-1H-indol-5-yl) -benzamide are in 7 ml of dimethylacetamide with 59 mg (0.5 mmol) zinc (II) cyanide, 12 mg (0.013 mmol) tris (dibenzylidene acetone) - dipalladium, 10 mg (0.018 mmol) bis (diphenylphosphino) ferrocene and 4 mg (0.06 mmol) zinc powder and under argon and moisture Stirred for 7.5 h at 150 ° C bath temperature. After cooling with water diluted, shaken out with ethyl acetate and the organic phase dried, filtered and concentrated. The residue is over silica gel with a gradient of methylene chloride: ethanol = 97.5: 2.5 to 90:10 as eluent Chromatograph. 65 mg (30% of theory) of 2 - [(6-cyano-pyridine-3- ylmethyl) -amino] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) -benzamide.

In analoger Verfahrensweise werden hergestellt: D-2) 2-[(6-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-(7-methoxy-2-oxo-2H- chromen-3-yl)-benzamid

Beispiel E Verfahrensstufe 1 E-1) Herstellung von 2-Chloro-nicotinsäuremethylester

The following are prepared in an analogous procedure: D-2) 2 - [(6-cyano-pyridin-3-ylmethyl) amino] -N- (7-methoxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl) benzamide

Example E Process stage 1 E-1) Preparation of 2-chloro-nicotinic acid methyl ester

5,6 g 2-Chloro-nicotinsäure werden in 280 ml Toluol und 80 ml Methanol gelöst und mit 37,4 ml (74,8 mMol) Trimethylsilyldiazomethan (2 molar in Hexan) versetzt und für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen des Ansatzes erhält man 7 g (100% der Theorie) an 2-Chloro-nicotinsäuremethylester. Verfahrensstufe 2 E-2) Herstellung von 2-[(Pyridin-4-ylmethyl)-amino]- nicotinsäuremethylester

5.6 g of 2-chloro-nicotinic acid are dissolved in 280 ml of toluene and 80 ml of methanol, and 37.4 ml (74.8 mmol) of trimethylsilyldiazomethane (2 molar in hexane) are added and the mixture is stirred at room temperature for 3 h. After concentrating the mixture, 7 g (100% of theory) of 2-chloro-nicotinic acid methyl ester are obtained. Process stage 2 E-2) Preparation of 2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] - methyl nicotinate

4,0 g (23,3 mMol) 2-Chloro-nicotinsäuremethylester werden mit 2,52 g (23,3 mMol) 4-Aminomethylpyridin 1,5 h auf 100°C Badtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 100 ml verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und schüttelt dreimal mit je 50 ml Essigester aus. Die vereinigte organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 10 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,36 g (24% der Theorie) an 2- [(Pyridin-4-ylmethyl)-amino]-nicotinsäuremethylester. 4.0 g (23.3 mmol) of methyl 2-chloro-nicotinate are mixed with 2.52 g (23.3 mmol) 4-Aminomethylpyridine heated to 100 ° C bath temperature for 1.5 h. To the cooling is diluted with 100 ml Sodium bicarbonate solution and shake out three times with 50 ml of ethyl acetate. The united organic phase is washed, dried, filtered and concentrated. The The residue is taken over silica gel with methylene chloride: ethanol = 10: 1 Chromatographed eluent. 1.36 g (24% of theory) of 2- [(Pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinate.

In analoger Verfahrensweise wird hergestellt: E-3) 2-[(Pyridin-3-ylmethyl)-amino]-nicotinsäuremethylester

Verfahrensstufe 3 E-4) Herstellung von 2-[(1-Oxy-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-nicotinsäuremethylester

The following is prepared in an analogous procedure: E-3) 2 - [(pyridin-3-ylmethyl) amino] -nicotinic acid methyl ester

Process stage 3 E-4) Preparation of methyl 2 - [(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinate

2,09 g (8,59 mMol) 2-[(Pyridin-4-ylmethyl)-amino]-nicotinsäuremethylester werden in 150 ml Methylenchlorid mit 2,21 g (9,88 mMol) m- Chlorperbenzoesäure versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 50 ml verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 2,7 g (100% der Theorie) an 2-[(1-Oxy-pyridin-4- ylmethyl)-amino]-nicotinsäuremethylester als Öl. 2.09 g (8.59 mmol) of methyl 2 - [(pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinate are in 150 ml of methylene chloride with 2.21 g (9.88 mmol) m- Chloroperbenzoic acid were added and the mixture was stirred at room temperature for 24 h. It will mixed with 50 ml of dilute sodium hydrogen carbonate solution, shaken separated organic phase and three times with 50 ml of methylene chloride extracted. The combined organic phase is washed, dried, filtered and constricted. 2.7 g (100% of theory) of 2 - [(1-oxy-pyridine-4- ylmethyl) amino] nicotinic acid methyl ester as an oil.

In analoger Verfahrensweise wird hergestellt: E-5) 2-[(1-Oxy-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-nicotinsäuremethylester

Verfahrensstufe 4 E-6) Herstellung von 2-[(2-Cyano-pyridin-4-ylmethyl)-amino]- nicotinsäuremethylester

The following is prepared in an analogous procedure: E-5) 2 - [(1-oxy-pyridin-3-ylmethyl) amino] nicotinic acid methyl ester

Process stage 4 E-6) Preparation of 2 - [(2-cyano-pyridin-4-ylmethyl) amino] - methyl nicotinate

2,7 g (10,4 mMol) 2-[(1-Oxy-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-nicotinsäuremethylester werden in 52 ml Dimethylformamid in einem Druckgefäss zusammen mit 3,15 g (31,2 mMol) Triethylamin und 9,19 g (62,4 mMol) Trimethylsilylcyanid 8 h auf 110°C Badtemperatur erwärmt. Nach Einengen am Vakuum wird der Rückstand in 100 ml verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Flash-Säule (50 g; Isolute flash silica; Fa. Separtis) mit einem Gradienten von Methylenchlorid : Ethanol = 100 : 0 bis 95 : 5 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,31 g (47% der Theorie) an 2-[(2- Cyano-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-nicotinsäuremethylester. 2.7 g (10.4 mmol) of methyl 2 - [(1-oxy-pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinate are in 52 ml of dimethylformamide in a pressure vessel together with 3.15 g (31.2 mmol) triethylamine and 9.19 g (62.4 mmol) trimethylsilyl cyanide for 8 h 110 ° C bath temperature warmed. After concentration in a vacuum, the Residue in 100 ml of dilute sodium hydrogen carbonate solution recorded and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The united organic phase is washed, dried, filtered and concentrated. The Residue is passed through a flash column (50 g; Isolute flash silica; Separtis) a gradient of methylene chloride: ethanol = 100: 0 to 95: 5 as Chromatographed eluent. 1.31 g (47% of theory) of 2 - [(2- Cyano-pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinate.

In analoger Verfahrensweise wird hergestellt: E-7) Herstellung von 2-[(6-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-amino]- nicotinsäuremethylester

The following is prepared in an analogous procedure: E-7) Preparation of 2 - [(6-cyano-pyridin-3-ylmethyl) amino] - methyl nicotinate

Bei der Herstellung fällt gleichzeitig eine kleine Menge 2-[(2-Cyano-pyridin-3- ylmethyl)-amino]-nicotinsäuremethylester an.

Verfahrensstufe 5 E-8) Herstellung von 2-[(2-Cyano-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N- isoquinolin-3-yl-nicotinamid

During the preparation, a small amount of 2 - [(2-cyano-pyridin-3-ylmethyl) amino] nicotinic acid methyl ester is obtained at the same time.

Process step 5 E-8) Preparation of 2 - [(2-cyano-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N-isoquinolin-3-yl-nicotinamide

In 10 ml Toluol werden 277 mg (1,92 mMol) 3-Aminoisochinolin und 0,86 ml Trimethylaluminium (2 molare Lösung in Toluol) unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss 30 min bei 4°C gerührt. Man fügt dann 468 mg (1,74 mMol) 2-[(2-Cyano-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-nicotinsäuremethylester hinzu und erhitzt anschliessend 2 h zum Rückfluss. Man versetzt mit 30 ml verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung und schüttelt dreimal mit je 30 ml Essigester aus. Die vereinigte organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Flash-Säule (20 g; Isolute flash silica; Fa. Separtis) mit einem Gradienten von Methylenchlorid : Ethanol = 100 : 0 bis 95 : 5 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 400 mg (60% der Theorie) an 2-[(2-Cyano-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-isoquinolin-3-yl-nicotinamid. 277 mg (1.92 mmol) of 3-aminoisoquinoline and 0.86 ml are in 10 ml of toluene Trimethylaluminum (2 molar solution in toluene) under argon and Exclusion of moisture stirred at 4 ° C for 30 min. Then add 468 mg (1.74 mmol) 2 - [(2-Cyano-pyridin-4-ylmethyl) amino] nicotinic acid methyl ester was added and then heated to reflux for 2 h. 30 ml of dilute solution are added Sodium bicarbonate solution and shake three times with 30 ml of ethyl acetate out. The combined organic phase is washed, dried, filtered and concentrated. The residue is passed through a flash column (20 g; Isolute flash silica; Separtis) with a gradient of methylene chloride: ethanol = 100: 0 to 95 : 5 chromatographed as eluent. 400 mg (60% of theory) are obtained. an 2 - [(2-cyano-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N-isoquinolin-3-yl-nicotinamide.

In analoger Verfahrensweise werden hergestellt: E-9) 2-[(2-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-isoquinolin-3-yl- nicotinamid

E-10) 2-[(6-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-N-isoquinolin-3-yl- nicotinamid

Beispiel F 1. Verfahrensstufe F-1) Herstellung von 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]- benzoesäuremethylester

The following are prepared in an analogous procedure: E-9) 2 - [(2-cyano-pyridin-3-ylmethyl) amino] -N-isoquinolin-3-yl-nicotinamide

E-10) 2 - [(6-cyano-pyridin-3-ylmethyl) amino] -N-isoquinolin-3-yl nicotinamide

Example F 1. Process step F-1) Preparation of methyl 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] benzoate

6,04 g (40 mmol) Anthranilsäuremethylester in 600 ml Methanol werden mit 3,2 ml Essigsäure und 7,4 g (40 mmol) 2-Brompyridin-4-carbaldehyd versetzt und bei 40°C über Nacht gerührt. Hierauf werden 3,8 g (60 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugefügt und bei 40°C über Nacht gerührt. Es werden nochmals 3,8 g (60 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und übers Wochenende bei 40°C gerührt. Es wird mit Wasser versetzt und weitgehend eingeengt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Hexan und Hexan/ Essigester 1 3 und Hexan/Essigester 1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 10,0 g (78% der Theorie) an 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]- benzoesäuremethylester als farbloses Öl. 2. Verfahrensstufe F-2) Herstellung von 2-[(2-Cyano-pyridin-4-ylmethyl)-amino]- benzoesäuremethylester

6.04 g (40 mmol) of methyl anthranilate in 600 ml of methanol are mixed with 3.2 ml of acetic acid and 7.4 g (40 mmol) of 2-bromopyridine-4-carbaldehyde and stirred at 40 ° C. overnight. 3.8 g (60 mmol) of sodium cyanoborohydride are then added and the mixture is stirred at 40 ° C. overnight. Another 3.8 g (60 mmol) of sodium cyanoborohydride are added and the mixture is stirred at 40 ° C. over the weekend. Water is added and the mixture is largely concentrated. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are dried, filtered and concentrated. The crude product is chromatographed on silica gel using a gradient of hexane and hexane / ethyl acetate 1 3 and hexane / ethyl acetate 1: 1 as the eluent. 10.0 g (78% of theory) of 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] methyl benzoate are obtained as a colorless oil. 2. Process stage F-2) Preparation of 2 - [(2-cyano-pyridin-4-ylmethyl) amino] - methyl benzoate

1,28 g (4,0 mmol) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]- benzoesäuremethylester in 140 ml Dimethylacetamid werden mit 0,532 g (4,56 mmol) Zink(II)cyanid, 0,072 g (0,08 mmol) Tris-(dibenzylidenaceton)- dipalladium, 0,088 g (0,16 mmol) Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen und 0,029 g (0,46 mmol) Zinkpulver versetzt. Es wird 6 Stunden bei 150° G gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Es wird dreimal mit Essigester extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Hexan : Essigester = 100 : 0 bis 50 : 50 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 0,887 g (83% d. Th.) 2-[(2-Cyano- pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäuremethylester in Form eines gelben Feststoffes. 3. Verfahrensstufe F-3) 2-[(2-Cyano-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(7-methoxy-3-methyl- chinolin-2-yl)-benzamid

1.28 g (4.0 mmol) of 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] - methyl benzoate in 140 ml of dimethylacetamide are mixed with 0.532 g (4.56 mmol) of zinc (II) cyanide, 0.072 g (0.08 mmol) tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, 0.088 g (0.16 mmol) bis (diphenylphosphino) ferrocene and 0.029 g (0.46 mmol) zinc powder were added. The mixture is stirred at 150 ° G for 6 hours. After cooling, the reaction mixture is poured into water. It is extracted three times with ethyl acetate; the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. The reaction product is chromatographed on silica gel using a gradient of hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 50:50 as the eluent. 0.887 g (83% of theory) of methyl 2 - [(2-cyano-pyridin-4-ylmethyl) amino] benzoate are obtained in the form of a yellow solid. 3. Process stage F-3) 2 - [(2-cyano-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (7-methoxy-3-methylquinolin-2-yl) benzamide

Bei 0°C werden 0,25 ml Trimethylaluminium (2 M in Toluol) zu 0,094 g (0,5 mmol) 7-Methoxy-3-methyl-chinolin-2-ylamine in 4 ml Toluol zugetropft. Nach 10 Minuten des Nachrührens bei 0°C werden 0,133 g (0,5 mmol) 2-[(2-Cyano- pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäuremethylester in 2 ml Toluol zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluss und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung suspendiert. Anschließend wird Ethylendiamintetraessigsäure zugegeben. Es wird mit Essigester ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. At 0 ° C, 0.25 ml of trimethyl aluminum (2 M in toluene) becomes 0.094 g (0.5 mmol) 7-methoxy-3-methyl-quinolin-2-ylamine was added dropwise in 4 ml of toluene. After 10 Minutes of stirring at 0 ° C 0.133 g (0.5 mmol) of 2 - [(2-cyano- pyridin-4-ylmethyl) -amino] -benzoic acid methyl ester in 2 ml of toluene was added dropwise. The mixture is then stirred under reflux and at RT overnight. The precipitate is filtered off and saturated Sodium bicarbonate solution suspended. Then will Ethylenediaminetetraacetic acid added. It comes with ethyl acetate shaken out, dried over sodium sulfate and concentrated.

Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel mit einem Gradienten Hexan : Aceton = 100 : 0 bis 50 : 50 als Elutionsmittel ergibt 0.113 g (54% der Theorie) an 2-[(2-Cyano-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(7-methoxy-3-methyl- chinolin-2-yl)-benzamid als gelben Schaum. Beispiel G 1. Verfahrensstufe G-1) Herstellung von 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]- benzoesäure

Purification by column chromatography on silica gel with a gradient of hexane: acetone = 100: 0 to 50:50 as eluent gives 0.113 g (54% of theory) of 2 - [(2-cyano-pyridin-4-ylmethyl) -amino] -N- (7-methoxy-3-methyl-quinolin-2-yl) benzamide as a yellow foam. Example G 1. Process step G-1) Preparation of 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] benzoic acid

10,0 g (31,2 mmol) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäuremethylester werden in 290 ml Ethanol gelöst und mit 31,2 ml 2 M Natronlauge versetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Ethanol abgezogen, und die wässrige Phase wird mit Essigester ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es fallen 5,93 g (62%) 2-[(2- Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäure in Form eines weißen Feststoffes an. 2. Verfahrensstufe G-2) Herstellung von 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(2-methyl- 2H-indazol-6-yl)-benzamid

10.0 g (31.2 mmol) of methyl 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] benzoate are dissolved in 290 ml of ethanol and mixed with 31.2 ml of 2 M sodium hydroxide solution. After stirring overnight at room temperature, the ethanol is stripped off and the aqueous phase is shaken out with ethyl acetate. The aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate formed is suction filtered and dried. 5.93 g (62%) of 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] benzoic acid are obtained in the form of a white solid. 2. Process stage G-2) Preparation of 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (2-methyl-2H-indazol-6-yl) benzamide

0,500 g (1,6 mmol) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäure, 0,471 g (3,2 mmol) 2-Methyl-2H-indazol-6-ylamin, 0,4 ml (3,68 mmol) N- Methylmorphofin und 0,729 g (1,92 mmol) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) in 25 ml Dimethylformamid werden 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird im Ölpumpenvakuum abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Es wird dreimal mit Essigester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Hexan : Aceton = 100 : 0 bis 50 : 50 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 0,669 g (96% der Theorie) 2-[(2-Bromo-pyridin- 4-ylmethyl)-amino]-N-(2-methyl-2H-indazol-6-yl)-benzamid in Form eines beigen Schaums. 0.500 g (1.6 mmol) 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] benzoic acid, 0.471 g (3.2 mmol) 2-methyl-2H-indazol-6-ylamine, 0.4 ml (3.68 mmol) N- Methylmorphofin and 0.729 g (1.92 mmol) O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3- tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) in 25 ml dimethylformamide are stirred for 16 hours at room temperature. The dimethylformamide is subtracted in an oil pump vacuum. The remaining residue is in saturated sodium bicarbonate solution added. It comes with three times Extracted ethyl acetate, and the combined organic phases dried, filtered and concentrated. The residue is washed over silica gel with a Gradients from hexane: acetone = 100: 0 to 50:50 as eluent Chromatograph. 0.669 g (96% of theory) of 2 - [(2-bromopyridine- 4-ylmethyl) amino] -N- (2-methyl-2H-indazol-6-yl) benzamide in the form of a beige Foam.

In analoger Verfahrensweise werden hergestellt: G-3) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)- benzamid

G-4) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(1H-indazol-6-yl)-benzamid

G-5) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(1H-indazol-5-yl)-benzamid

G-6) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-6-yl)-benzamid

G-7) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-1H- indol-5-yl)-benzamid

The following are prepared in an analogous procedure: G-3) 2 - [(2-bromopyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (1-methyl-1H-indazol-6-yl) benzamide

G-4) 2 - [(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (1H-indazol-6-yl) benzamide

G-5) 2 - [(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (1H-indazol-5-yl) benzamide

G-6) 2 - [(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl) benzamide

G-7) 2 - [(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl) amino] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl) benzamide

Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die Beispiele zu beschränken. The following application examples explain the biological effects and Use of the compounds according to the invention without them on the Restrict examples.

Für die Versuche benötigte LösungenSolutions needed for the experiments StammlösungenStock solutions

Stammlösung A: 3 mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C)
Stammlösung B: g-33 P-ATP 1 mCi/100 µl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml in Wasser Lösung für Verdünnungen Substratlösemittel: 10 mM DTT, 10 mM Manganchlorid, 100 mM Magnesiumchlorid
Enzymlösung: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 µM Natriumvanadiumoxid Stock solution A: 3 mM ATP in water pH 7.0 (-70 ° C)
Stock solution B: g-33 P-ATP 1 mCi / 100 µl
Stock solution C: poly (Glu4Tyr) 10 mg / ml in water solution for dilutions. Substrate solvent: 10 mM DTT, 10 mM manganese chloride, 100 mM magnesium chloride
Enzyme solution: 120 mM Tris / HCl, pH 7.5, 10 µM sodium vanadium oxide

Anwendungsbeispiel 1Application example 1 Hemmung der KDR- und FLT-1 Kinaseaktivität in Gegenwart der erfindungsgemäßen VerbindungenInhibition of KDR and FLT-1 kinase activity in the presence of compounds of the invention

In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 µl Substratmix (10 µl Vol ATP Stammlösung A + 25 µCi g-33P-ATP (ca. 2,5 µl der Stammlösung B) + 30 µl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1,21 ml Substratlösemittel), 10 µl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 µl Enzymlösung (11,25 µg Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden bei 4°C in 1,25 ml Enzymlösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich durchgemischt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend gibt man 10 µl Stop-Lösung (250 mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 µl der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen. In a tapered microtiter plate (without protein binding) 10 µl Substrate mix (10 µl vol ATP stock solution A + 25 µCi g-33P-ATP (approx. 2.5 µl the Stock solution B) + 30 µl poly- (Glu4Tyr) stock solution C + 1.21 ml Substrate solvent), 10 µl inhibitor solution (substances corresponding to Dilutions, as a control 3% DMSO in substrate solvent) and 10 µl Enzyme solution (11.25 µg enzyme stock solution (KDR or FLT-1 kinase) diluted at 4 ° C in 1.25 ml enzyme solution). It will be thorough mixed and incubated for 10 minutes at room temperature. Subsequently 10 µl stop solution (250 mM EDTA, pH 7.0) are added, mixed and transferred 10 µl the solution on a P 81 phosphocellulose filter. Then will washed several times in 0.1 M phosphoric acid. The filter paper is dried coated with Meltilex and measured in the micro beta counter.

Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen. The IC50 values are determined from the inhibitor concentration that is necessary is to reduce the phosphate incorporation to 50% of the uninhibited incorporation after deduction inhibit the blank value (EDTA stopped reaction).

Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in nM sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:


The results of the kinase inhibition IC50 in nM are shown in the table below:


Anwendungsbeispiel 2Example of use 2 Cytochrom P450-InhibitionCytochrome P450 inhibition

Die Cytochrom P450-Inhibition wurde entsprechend der Veröffentlichung von Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) unter Verwendung von Baculovirus/Insektenzellen-exprimierten, humanen Cytochrom P 450 Isoenzymen (1A2, 2C9, 2C19, 3A4) durchgeführt. The cytochrome P450 inhibition was according to the publication of Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) using Baculovirus / insect cell-expressed human cytochrome P 450 Isoenzymes (1A2, 2C9, 2C19, 3A4) performed.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Hemmung der Cytochrom P450 Isoenzyme (IC50, µM)

The results are shown in the table below. Inhibition of the cytochrome P450 isoenzymes (IC50, µM)

Aus dem Ergebnis ist deutlich die überlegene Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen zu erkennen, d. h. die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine wesentlich geringere Hemmung des detoxifizierenden P450-Systems als die bekannten Verbindungen, was zu deutlich weniger Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen führt. From the result is clearly the superior properties of the to recognize compounds according to the invention compared to the known compounds, d. H. the compounds of the invention show a much lower one Inhibition of the detoxifying P450 system than the known ones Connections, resulting in significantly fewer interactions with others Leads active ingredients.

Claims (12)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I


in der
W für Wasserstoff oder Halogen steht,
X für -CH= oder -N= steht,
A, B oder D für ein Stickstoff- oder Kohlenstoff-Atom stehen,
R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Aryl-C1-C6-alkyloxy, C1- C6-Alkyloxy, Halo-C1-C6-alkyl, Cyano-C1-C6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -SO2R4 oder -OR5 substituiert sein kann,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -NR6R7, -OR5, C1-C6- Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiertes C1-C6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl oder Hetaryl steht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen C3-C6-Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiert sein kann,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht und
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. 1. Compounds of the general formula I


in the
W represents hydrogen or halogen,
X stands for -CH = or -N =,
A, B or D represent a nitrogen or carbon atom,
R 1 represents aryl or heteroaryl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, aryl C 1 -C 6 alkyloxy, C 1 - C 6 -alkyloxy, halo-C 1 -C 6 -alkyl, cyano-C 1 -C 6 -alkyl or with the group = O, -SO 2 R 4 or -OR 5 ,
R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, identical or different with halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 -Alkyl or with the group -NR 6 R 7 , -OR 5 , C 1 -C 6 - alkyl-OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 substituted C 1 -C 6 - alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, aryl or hetaryl, or
R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a C 3 -C 6 ring which may optionally contain a further nitrogen atom in the ring and optionally one or more, identically or differently, with halogen, cyano, C 1 -C 6 - Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl or can be substituted by the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl and
R 6 and R 7 are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
stand, mean, and their isomers and salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
W für Wasserstoff oder Fluor steht,
X für -CH= oder -N= steht,
A, B oder D für ein Stickstoff oder Kohlenstoff-Atom stehen,
R1 für Phenyl oder für die Gruppe


in der Bedeutung von Aryl oder Heteroaryl steht, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, Aryl-C1- C6-alkyloxy, C1-C6-Alkyloxy, Halo-C1-C6-alkyl, Cyano-C1-C6- alkyl oder mit der Gruppe =O, -SO2R4 oder -OR5 substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -NR6R7, -OR5, C1-C6- Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiertes C1-C6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl oder Hetaryl steht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen C3-C6-Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiert sein kann,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halo-C6-C5 Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen und
R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Cyano-C1-C6-Alkyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. 2. Compounds of general formula I, according to claim 1, in which
W represents hydrogen or fluorine,
X stands for -CH = or -N =,
A, B or D represent a nitrogen or carbon atom,
R 1 for phenyl or for the group


is aryl or heteroaryl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, aryl C 1 -C 6 alkyloxy, C 1 -C 6 alkyloxy, halo-C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl or with the group = O, -SO 2 R 4 or -OR 5 may be substituted,
R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, identical or different with halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 -Alkyl or with the group -NR 6 R 7 , -OR 5 , C 1 -C 6 - alkyl-OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 substituted C 1 -C 6 - alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkenyl, aryl or hetaryl, or
R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a C 3 -C 6 ring which may optionally contain a further nitrogen atom in the ring and optionally one or more, identically or differently, with halogen, cyano, C 1 -C 6 - Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl or can be substituted by the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halo-C 6 -C 5 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl and
R 8 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or cyano-C 1 -C 6 alkyl,
mean, and their isomers and salts. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
W für Wasserstoff oder Fluor steht,
X für -CH= oder -N= steht,
A, B oder D für ein Stickstoff oder Kohlenstoff-Atom stehen,
R1 für Phenyl oder für die Gruppe


in der Bedeutung von Aryl oder Heteroaryl steht, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe =O oder -OR5 substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -NR6R7, -OR5, C1-C6- Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiertes C1-C6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl steht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen C3-C6-Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R4 substituiert sein kann,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen und
R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Cyano-C1-C6-Alkyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. 3. Compounds of general formula I, according to claims 1 and 2, in the
W represents hydrogen or fluorine,
X stands for -CH = or -N =,
A, B or D represent a nitrogen or carbon atom,
R 1 for phenyl or for the group


is aryl or heteroaryl, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl or with the group = O or -OR 5 .
R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, identical or different with halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 -Alkyl or with the group -NR 6 R 7 , -OR 5 , C 1 -C 6 - alkyl-OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 substituted C 1 -C 6 - alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl or hetaryl, or
R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a C 3 -C 6 ring which may optionally contain a further nitrogen atom in the ring and optionally one or more, identically or differently, with halogen, cyano, C 1 -C 6 - Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl or can be substituted by the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 4 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, halo-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl and
R 8 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or cyano-C 1 -C 6 alkyl,
mean, and their isomers and salts. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel 1, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
W für Wasserstoff oder Fluor steht,
X für -CH= oder -N= steht,
A, B oder D für ein Stickstoff oder Kohlenstoff-Atom stehen,
R1 für Phenyl oder für die Gruppe


in der Bedeutung von Aryl oder Heteroaryl steht, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-alkyl oder mit der Gruppe =O oder -OR5 substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -NR6R7, -OR5 oder C1-C6-Alkyl-OR5 substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl steht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen C3-C6-Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen und
R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Cyano-C1-C6-Alkyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. 4. Compounds of general formula 1, according to claims 1 to 3, in the
W represents hydrogen or fluorine,
X stands for -CH = or -N =,
A, B or D represent a nitrogen or carbon atom,
R 1 for phenyl or for the group


has the meaning of aryl or heteroaryl, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl or with the group = O or -OR 5 .
R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, identical or different with halogen, C 1 -C 6 -alkyl or with the group -NR 6 R 7 , -OR 5 or C 1 -C 6 - Alkyl-OR 5 substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, aryl or hetaryl, or
R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a C 3 -C 6 ring which may optionally contain a further nitrogen atom in the ring and may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 6 alkyl .
R 5 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl and
R 8 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or cyano-C 1 -C 6 alkyl, and their isomers and salts. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
W für Wasserstoff oder Fluor steht,
X für -CH= oder -N= steht,
A, B oder D für ein Stickstoff- oder Kohlenstoff-Atom stehen,
R1 für Phenyl oder für die Gruppe


in der Bedeutung von Aryl oder Heteroaryl steht, welche gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe =O oder -OR5 substituiert sein können,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -NR6R7, -OR5 oder C1-C6-Alkyl-OR5 substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen C3-C6-Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, und
R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Cyano-C1-C6-Alkyl steht, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. 5. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 4, in the
W represents hydrogen or fluorine,
X stands for -CH = or -N =,
A, B or D represent a nitrogen or carbon atom,
R 1 for phenyl or for the group


is aryl or heteroaryl, which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 6 -alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkyl or with the group = O or -OR 5 .
R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for optionally one or more, identical or different with halogen, C 1 -C 6 -alkyl or with the group -NR 6 R 7 , -OR 5 or C 1 -C 6 - Alkyl-OR 5 substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or pyridyl, or
R 2 and R 3 together with the nitrogen atom form a C 3 -C 6 ring which may optionally contain a further nitrogen atom in the ring and may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with C 1 -C 6 alkyl .
R 5 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 6 and R 7 are independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and
R 8 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or cyano-C 1 -C 6 alkyl, and their isomers and salts. 6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5. 6. Medicament containing at least one compound according to Claims 1 to 5. 7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, zur Verwendung bei Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotischen Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, Gefäßprothetik oder Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis. 7. Medicament according to claim 6, for use in psoriasis, Kaposis Sarcoma, restenosis, such as B. stent-induced restenosis, endometriosis, Crohns disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid Arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney disease, such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant Nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic Diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative Diseases, atherosclerosis, nerve tissue injuries, Inhibition of reocclusion of vessels Balloon catheter treatment, vascular prosthetics or insertion of mechanical devices for keeping vessels open, e.g. B. Stents, and as immunosuppressants, and to support the scar-free wound healing, and for age spots and Contact dermatitis. 8. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, zur Verwendung als VEGFR Kinase 3- Inhibitor bei der Lymphangiogenese und bei hyper- und dysplastischen Veränderungen des Lymphgefäßsystems. 8. Medicament according to claim 6, for use as VEGFR kinase 3- Inhibitor in lymphangiogenesis and in hyper- and dysplastic Changes in the lymphatic system. 9. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und Arzneimittel, gemäß den Ansprüchen 6 bis 8, mit geeigneten Formulierungs und Trägerstoffen. 9. Compounds according to claims 1 to 5 and pharmaceuticals, according to claims 6 to 8, with suitable formulation and Excipients. 10. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT. 10. Use of the compounds of formula I, according to claims 1 to 5, as inhibitors of tyrosine kinase KDR and FLT. 11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in Form eines pharmazeutischen Präparats für die enteral, parenterale und orale Applikation. 11. Use of the compounds of general formula I, according to Claims 1 to 5, in the form of a pharmaceutical preparation for the enteral, parenteral and oral application. 12. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 bei Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis. 12. Use of the compounds according to claims 1 to 5 in Psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as B. Stent-induced Restenosis, endometriosis, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, Angiofribroma, eye diseases such as diabetic retinopathy, Neovascular glaucoma, kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and Glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, Mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries of nerve tissue and to inhibit the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, vascular prosthesis or after Use of mechanical devices to keep open Vessels such as B. stents, and as immunosuppressants, and Support for scar-free wound healing, and for age spots and for contact dermatitis.
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