DE10123574A1 - New heterocyclylmethyl-substituted anthranilamide derivatives and analogs as KDR/FLT tyrosine kinase inhibitors, used for treating e.g. psoriasis, restenosis, leukemia, arthritis, eye or kidney disease or arteriosclerosis - Google Patents

New heterocyclylmethyl-substituted anthranilamide derivatives and analogs as KDR/FLT tyrosine kinase inhibitors, used for treating e.g. psoriasis, restenosis, leukemia, arthritis, eye or kidney disease or arteriosclerosis

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DE10123574A1
DE10123574A1 DE2001123574 DE10123574A DE10123574A1 DE 10123574 A1 DE10123574 A1 DE 10123574A1 DE 2001123574 DE2001123574 DE 2001123574 DE 10123574 A DE10123574 A DE 10123574A DE 10123574 A1 DE10123574 A1 DE 10123574A1
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Abstract

N-Substituted 2-(N-(N-containing heterocyclyl-methyl)-amino)-benzamide derivatives (I) (including aza analogs) are new. Anthranilamide derivatives and analogs of formula (I) and their isomers, enantiomers and salts are new; A, B', D = CH or N, at least one being N; E = aryl or heteroaryl (both optionally substituted (os) by one or more of halo, CN, alkyl, alkoxy, haloalkyl, OR5, SR4, SOR4 or SO2R4); or COOR8, CONR2R3, SR4, SOR4, SO2R4, SCN, P(O)(OR12)(OR13), -CH=CHCOR9 or -CC-R9; G, L, M, Q = C-X or N, provided that not more than one is N; X = H or halo; or alkyl, alkoxy or carboxyalkyl (all os by one or more halo); R1 = 1-12C alkyl or 2-12C alkenyl (both os by one or more of halo, OH, alkoxy, aralkoxy (no C-number specified), alkyl and/or NR2R3); 3-10C cycloalkyl or 3-10C cycloalkenyl (both os by one or more of halo, OH, alkoxy, alkyl and/or NR2R3); or aryl or heteroaryl (both os by one or more of halo, OH, CN, alkoxy, 2-6C alkenyl, aralkoxy, alkyl, haloalkyl, =O, SO2R4, OR5, R5 or P(O)(OR12)(OR13)); R2, R3 = H; or alkyl, 3-6C cycloalkyl, 3-6C cycloalkenyl, aryl or heteroaryl (all os by one or more of CN, halo, alkyl, Ph, hydroxyalkyl, haloalkyl, aryl, NR6R7, OR5, -alkyl-OR5, SR4, SOR4 or SO2R4); NR2R3 = 3-8C ring, optionally containing a further N, O, S or NR10 in the ring (os by one or more of CN, halo, alkyl, haloalkyl, aryl, OR5, SR4, SOR4 or SO2R4); R4 = OH, alkyl, aryl, heteroaryl or NR2R3; R5 = H, 1-12C alkyl (optionally interrupted by one or more O), haloalkyl, 3-6C cycloalkyl, 3-6C cycloalkyl, CH2CH2NR2R3, CH2CN or CH2CF3; R6, R7 = H or alkyl; or NR6R7 = 5-7 membered ring, optionally containing an additional O, S or NR10 heteroatom); R8 = H; or alkyl, alkoxy, benzyl, aryl or heteroaryl (all os by halo); R9 = H, alkyl, trialkylsilyl, aryl, heteroaryl or COR11; R10 = H, alkyl or aryl; R11 = H, alkyl or NR2R3; R12, R13 = H or alkyl; Alkyl moieties have 1-6C unless specified otherwise.

Description

Die Erfindung betrifft selektive Anthranylamid-Derivate als VEGFR II Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden.The invention relates to selective anthranylamide derivatives as VEGFR II inhibitors, their manufacture and use as medicines for the treatment of Diseases triggered by persistent angiogenesis.

Persistente Angiogenese kann die Ursache für verschiedene Erkrankungen wie Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen und Artheriosklerose sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen.Persistent angiogenesis can cause various diseases such as Psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, Eye disorders such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, Kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases, such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases and Atherosclerosis or worsening of these diseases to lead.

Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen wird.Persistent angiogenesis is exceeded by its factor VEGF Receptor induced. In order for VEGF to have this effect, it is necessary that VEGF binds to the receptor and causes tyrosine phosphorylation becomes.

Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors (VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskularer permeabiler Bedingungen, wie Tumor-Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren gehemmt werden kann.A direct or indirect inhibition of the VEGF receptor (VEGF = vascular endothelial growth factor) can be used to treat such diseases and other VEGF-induced pathological angiogenesis and vascular permeable conditions such as tumor vascularization can be used. For example, it is known that through soluble receptors and antibodies against VEGF the growth of tumors can be inhibited.

Aus der WO 00/27819 sind Anthranylsäureamide bekannt, die als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, zum Einsatz kommen.From WO 00/27819 anthranylic acid amides are known which are used as pharmaceuticals for the treatment of psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, Angiofribroma, eye diseases such as diabetic retinopathy, Neovascular glaucoma, kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic  microangiopatic syndromes, transplant rejection and Glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, Mesangial Cell Proliferative Diseases, Atherosclerosis, Injuries to the Nerve tissue and to inhibit the reocclusion of vessels Balloon catheter treatment, during vascular prosthetics or after insertion of mechanical devices for keeping vessels open, e.g. B. Stents.

Die bekannten Verbindungen sind in den angegebenen Indikationen zwar allgemein wirksam, aber ihre Wirksamkeit geht in der Regel einher mit einer Toxizität und einer schlechteren Verträglichkeit des Medikaments.The known compounds are in the indicated indications generally effective, but their effectiveness is usually associated with a Toxicity and poor tolerance of the drug.

Es besteht daher ein Wunsch nach einerseits wirksameren und andererseits toxikologisch unbedenklicheren Verbindungen, die darüberhinaus auch noch besser verträglich sein sollten.There is therefore a desire for more effective on the one hand and on the other hand toxicologically harmless compounds, which moreover also should be better tolerated.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
It has now been found that compounds of the general formula I

in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht, wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff, Halogen oder für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6- Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Carboxyalkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halo-C1-6Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN, oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6- Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11 stehen,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, die oben aufgeführten Nachteile überwinden.in the
D represents a nitrogen atom or the group -CX,
E represents a nitrogen atom or the group -CX,
F represents a nitrogen atom or the group -CX,
G represents a nitrogen atom or the group -CX, with a maximum of one nitrogen atom in the ring,
X represents hydrogen, halogen or unsubstituted or optionally mono- or polysubstituted by halogen C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy or C 1-6 carboxyalkyl,
R 1 for branched or unbranched C 1- or optionally substituted one or more times, identically or differently, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, aralkyloxy, C 1-6 alkyl and / or with the group -NR 10 R 11 12 alkyl or C 2-12 alkenyl; or for C 3-10 cycloalkyl or C 3 which is optionally substituted one or more times, identically or differently, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkyl and / or with the group -NR 10 R 11 -10 - cycloalkenyl; or for optionally one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, aralkyloxy, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl or with the group -SO 2 R 3 , OR 7 , -R 7 or -PO (OR 8 ) (OR 9 ) substituted aryl or hetaryl,
R 2 for optionally one or more, identical or different with halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo-C 1-6 alkyl or with the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 3 substituted aryl or hetaryl, or for the group -COOR 13 , -CONR 10 R 11 , -SR 4 , -SOR 4 , -SO 2 R 3 , -SCN, -PO (OR 8 ) (OR 9 ), -CH = CH-COR 15 or -C∼CR 6 ,
R 3 represents hydroxy or the group -NR 10 R 11 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, tri-C 1-6 alkylsilyl, aryl, hetaryl or the group -NR 10 R 11 or -COR 16 ,
R 7 stands for C 1 -C 12 alkyl which is interrupted one or more times with oxygen, or for the group - (CH 2 ) 2 NR 10 R 11 , -CH 2 CN, or -CH 2 CF 3 ,
R 8 and R 9 represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 10 and R 11 are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl or C 3 substituted with halogen or with the group -OR 14 or -NR 10 R 11 -C 6 cycloalkyl, or
R 10 and R 11 together form a 5 to 7-membered ring which may contain an oxygen or sulfur atom or the group -N (R 12 ) -,
R 12 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or aryl,
R 13 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, benzyl, aryl or hetaryl which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
R 14 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl and
R 15 and R 16 represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or the group -NR 10 R 11 ,
mean, and their isomers and salts, overcome the disadvantages listed above.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Tyrosin­ phosphorylierung bzw. stoppen die persistente Angiogenese und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren, wobei sie sich insbesondere durch eine geringere Inhibition von Isoformen des Cytochroms P 450 (2C9 und 2C19) auszeichnen.The compounds according to the invention prevent tyrosine phosphorylation or stop persistent angiogenesis and thus that Growth and spread of tumors, with particular spread less inhibition of isoforms of cytochrome P 450 (2C9 and 2C19) distinguished.

Arzneimittel, die über diese Isoformen abgebaut werden, sind im allgemeinen weniger toxisch und besser verträglich.Drugs that are broken down via these isoforms are common less toxic and better tolerated.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl zu verstehen.Under alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. butyl, Pentyl, isopentyl or hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl understand.

Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy oder Dodecyloxy zu verstehen. Under alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as for example methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, Isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, To understand octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy or dodecyloxy.  

Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.Cycloalkyl includes monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl or Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl or Cyclodecyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as Example to understand Adamantanyl.

Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.Cycloalkenyl is in each case cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, Understand cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl, the connection to both the double bond and the Single bonds can be made.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Unter Alkenyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyl-Rest zu verstehen, der 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1- en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1- en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.Alkenyl is a straight-chain or branched alkenyl residue understand that contains 2-6, preferably 2-4 carbon atoms. For example the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1- en-2-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1- en-1-yl, but-1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, allyl.

Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.The aryl radical has 6-12 carbon atoms such as naphthyl, Biphenyl and especially phenyl.

Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.The heteroaryl radical can be benzo-condensed in each case. For example, as 5-ring heteroaromatics called: thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, Pyrazole and benzo derivatives thereof and as 6-ring heteroaromatics pyridine, Pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives.

Der Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils 1-, 2- oder 3-fach gleich oder verschieden substitutiert sein mit Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy, mit C1-4- Alkyl, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl.The aryl and heteroaryl radicals can each be substituted 1, 2 or 3 times in the same or different ways with hydroxy, halogen, C 1-4 alkoxy, with C 1-4 alkyl, or C 1 substituted one or more times with halogen -4 alkyl.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.If an acidic function is contained, the physiologically acceptable salts are used  Salts of organic and inorganic bases suitable such as the readily soluble alkali and alkaline earth salts as well as N-methyl-glucamine, dimethyl glucamine, ethyl glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, Sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, sovak Base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.

Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäue u. a.If a basic function is included, the physiologically acceptable salts are included suitable for organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid u. a.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren.The compounds of general formula I according to the invention include also the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if there is a chiral center, also the racemates and Enantiomers.

Als besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff, Halogen oder für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Carboxyalkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halo- C1-6Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder - SO2R3 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN, oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. Compounds of the general formula I in which
D represents a nitrogen atom or the group -CX,
E represents a nitrogen atom or the group -CX,
F represents a nitrogen atom or the group -CX,
G represents a nitrogen atom or the group -CX,
with a maximum of one nitrogen atom in the ring,
X represents hydrogen, halogen or unsubstituted or optionally mono- or polysubstituted by halogen C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy or C 1-6 carboxyalkyl,
R 1 for optionally one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, aralkyloxy, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl or with the group -SO 2 R 3 , OR 7 , -R 7 or -PO (OR 8 ) (OR 9 ) substituted aryl or hetaryl,
R 2 for optionally one or more, identical or different, with halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl or with the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or - SO 2 R 3 substituted aryl or hetaryl, or for the group -COOR 13 , -CONR 10 R 11 , -SR 4 , -SOR 4 , -SO 2 R 3 , -SCN, -PO (OR 8 ) (OR 9 ), -CH = CH-COR 15 or -C∼CR 6 ,
R 3 represents hydroxy or the group -NR 10 R 11 ,
R 4 represents C 1-6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, tri-C 1-6 alkylsilyl, aryl, hetaryl or the group -NR 10 R 11 or -COR 16 ,
R 7 stands for C 1 -C 12 alkyl which is interrupted one or more times with oxygen, or for the group - (CH 2 ) 2 NR 10 R 11 , -CH 2 CN, or -CH 2 CF 3 ,
R 8 and R 9 represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 10 and R 11 are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl or C 3 substituted with halogen or with the group -OR 14 or -NR 10 R 11 -C 6 cycloalkyl, or
R 10 and R 11 together form a 5 to 7-membered ring which may contain an oxygen or sulfur atom or the group -N (R 12 ) -,
R 12 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or aryl,
R 13 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, benzyl, aryl or hetaryl which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
R 14 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl and
R 15 and R 16 for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or for the group -NR 10 R 11
stand, mean, and their isomers and salts.

Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff oder Halogen steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halo- C1-6Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN, oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.Those compounds of the general formula I in which
D represents a nitrogen atom or the group -CX,
E represents a nitrogen atom or the group -CX,
F represents a nitrogen atom or the group -CX,
G represents a nitrogen atom or the group -CX,
with a maximum of one nitrogen atom in the ring,
X represents hydrogen or halogen,
R 1 for optionally one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, aralkyloxy, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl or with the group -SO 2 R 3 , OR 7 , -R 7 or -PO (OR 8 ) (OR 9 ) substituted hetaryl,
R 2 for optionally one or more, identical or different, with halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl or with the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 3 substituted hetaryl, or for the group -COOR 13 , -CONR 10 R 11 , -SR 4 , -SOR 4 , -SO 2 R 3 , -SCN, -PO (OR 8 ) (OR 9 ), -CH = CH-COR 15 or -C∼CR 6 ,
R 3 represents hydroxy or the group -NR 10 R 11 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, tri-C 1-6 alkylsilyl, aryl, hetaryl or the group -NR 10 R 11 or -COR 16 ,
R 7 stands for C 1 -C 12 alkyl which is interrupted one or more times with oxygen, or for the group - (CH 2 ) 2 NR 10 R 11 , -CH 2 CN, or -CH 2 CF 3 ,
R 8 and R 9 represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 10 and R 11 are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl or C 3 substituted with halogen or with the group -OR 14 or -NR 10 R 11 -C 6 cycloalkyl, or
R 10 and R 11 together form a 5 to 7-membered ring which may contain an oxygen or sulfur atom or the group -N (R 12 ) -,
R 12 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or aryl,
R 13 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, benzyl, aryl or hetaryl which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
R 14 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl and
R 15 and R 16 for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or for the group -NR 10 R 11
stand, mean, and their isomers and salts.

Hervorragende Eigenschaften haben solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
D für die Gruppe -C-X steht,
E für die Gruppe -C-X steht,
F für die Gruppe -C-X steht,
G für die Gruppe -C-X steht,
X für Wasserstoff steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin oder Isochinolin steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halo- C1-6Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN, oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.Such compounds of the general formula I, in which
D represents the group -CX,
E represents the group -CX,
F represents the group -CX,
G represents the group -CX,
X represents hydrogen,
R 1 for optionally one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, aralkyloxy, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl or with the group -SO 2 R 3 , OR 7 , -R 7 or -PO (OR 8 ) (OR 9 ) substituted thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline or isoquinoline,
R 2 for optionally one or more, identical or different, with halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl or with the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 3 substituted hetaryl, or for the group -COOR 13 , -CONR 10 R 11 , -SR 4 , -SOR 4 , -SO 2 R 3 , -SCN, -PO (OR 8 ) (OR 9 ), -CH = CH-COR 15 or -C∼CR 6 ,
R 3 represents hydroxy or the group -NR 10 R 11 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, tri-C 1-6 alkylsilyl, aryl, hetaryl or the group -NR 10 R 11 or -COR 16 ,
R 7 stands for C 1 -C 12 alkyl which is interrupted one or more times with oxygen, or for the group - (CH 2 ) 2 NR 10 R 11 , -CH 2 CN, or -CH 2 CF 3 ,
R 8 and R 9 represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 10 and R 11 are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl or C 3 substituted with halogen or with the group -OR 14 or -NR 10 R 11 -C 6 cycloalkyl, or
R 10 and R 11 together form a 5 to 7-membered ring which may contain an oxygen or sulfur atom or the group -N (R 12 ) -,
R 12 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or aryl,
R 13 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, benzyl, aryl or hetaryl which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
R 14 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl and
R 15 and R 16 for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or for the group -NR 10 R 11
stand, mean, and their isomers and salts.

Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
D für die Gruppe -C-X steht,
E für die Gruppe -C-X steht,
F für die Gruppe -C-X steht,
G für die Gruppe -C-X steht,
X für Wasserstoff steht,
R1 für Isochinolin steht,
R2 für Pyridin oder Thienyl oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11 oder -CH∼CH-R6 steht,
R6 für Wasserstoff oder Tri-C1-6-alkylsilyl steht,
R10 und R11 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 6 gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff-Atom enthalten kann und
R13 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.Those compounds of the general formula I in which
D represents the group -CX,
E represents the group -CX,
F represents the group -CX,
G represents the group -CX,
X represents hydrogen,
R 1 represents isoquinoline,
R 2 represents pyridine or thienyl or the group -COOR 13 , -CONR 10 R 11 or -CH∼CH-R 6 ,
R 6 represents hydrogen or tri-C 1-6 alkylsilyl,
R 10 and R 11 represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or
R 10 and R 11 together form a 6-membered ring which can contain an oxygen atom and
R 13 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or benzyl,
mean, and their isomers and salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salze verhindern eine Tyrosinphosphorylierung bzw. stoppen die persistente Angiogenese und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren, wobei sie sich insbesondere durch eine geringere Inhibition von Isoformen des Cytochroms P 450 (2C9 und 2C19) auszeichnen. Die Medikation mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann daher auch ohne Rücksicht auf begleitend verabreichte Arzneimittel, die über diese Isoformen abgebaut werden, risikolos erfolgen.The compounds according to the invention and their physiologically tolerable Salts prevent tyrosine phosphorylation or stop the persistent Angiogenesis and thus the growth and spread of tumors, whereby they are characterized in particular by a lower inhibition of isoforms of the Label cytochrome P 450 (2C9 and 2C19). The medication with the Compounds according to the invention can therefore also without regard to concomitantly administered drugs that degrade via these isoforms will be done risk-free.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des VEGF-Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen oder gefördert werden.The compounds of formula I and their physiologically tolerable salts are due to their inhibitory activity in relation to phosphorylation of VEGF receptor can be used as a drug. Because of their active profile the compounds of the invention are suitable for the treatment of Diseases caused by persistent angiogenesis or be promoted.

Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität hervorgerufen oder gefördert werden. Since the compounds of formula I as inhibitors of tyrosine kinase KDR and FLT are identified, they are particularly suitable for the treatment of diseases caused by the VEGF receptor persistent angiogenesis or an increase in vascular permeability evoked or promoted.  

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.The present invention also relates to the use of Compounds according to the invention as inhibitors of tyrosine kinase KDR and FLT.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren bzw. deren Verwendung.The present invention thus also relates to medicaments for Treatment of tumors and their use.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleine oder in Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis zum Einsatz kommen.The compounds of the invention can be used either alone or in Formulation as a medicine for the treatment of psoriasis, Kaposis sarcoma, Restenosis, such as B. Stent-induced restenosis, endometriosis, Crohns disease, Hodgkin's disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, Hemangioma, angiofribroma, eye diseases such as diabetic Retinopathy, neovascular glaucoma, kidney disease, such as Glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejections and Glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, Mesangial Cell Proliferative Diseases, Atherosclerosis, Injuries to the Nerve tissue and to inhibit the reocclusion of vessels Balloon catheter treatment, during vascular prosthetics or after insertion of mechanical devices for keeping vessels open, e.g. B. Stents, as immunosuppressants, to support scar-free Wound healing, age spots and contact dermatitis are used.

Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen erleichtert. When treating nerve tissue injuries, using the Compounds according to the invention rapid scar formation on the Injuries are prevented, d. H. the Scarring occurs before the axons reconnect take up. This would be a reconstruction of the nerve connections facilitated.  

Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.Furthermore, ascites can be formed with the compounds according to the invention Patients are suppressed. VEGF-related edema can also be treated suppress.

Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Such drugs, their formulations and uses are also Subject of the present invention.

Die Erfindung betrifft somit ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als, bzw. zur Behandlung von Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, als Unterstützung bei der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.The invention thus further relates to the use of the compounds of general formula I, for the manufacture of a medicament for use as, or for the treatment of psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as. B. Stent-induced restenosis, endometriosis, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, Eye disorders such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, Kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant Nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases, such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, Nerve tissue injuries and inhibition of reocclusion of Vessels after balloon catheter treatment, with vascular prosthetics or after the use of mechanical devices to keep open Vessels such as B. stents, as immunosuppressants, as support in the scar-free wound healing, age spots and contact dermatitis.

Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.Furthermore, ascites can be formed with the compounds according to the invention Patients are suppressed. VEGF-related edema can also be treated suppress.

Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapsein oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.These are used to use the compounds of formula I as medicaments brought into the form of a pharmaceutical preparation which in addition to the Active ingredient suitable for enteral or parenteral administration pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as For example, water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc. The  pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, Dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as Solutions, suspensions or emulsions are available. Possibly included they also auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.For parenteral use in particular, injection solutions or Suspensions, especially aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, suitable.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.Surfactant auxiliaries such as salts of the Bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also Mixtures thereof as well as liposomes or their components are used.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff oder bei Bedarf ein oder mehrere Geschmacksstoffe beigefügt ist.Tablets, coated tablets or capsules are particularly suitable for oral use with talc and / or hydrocarbon carrier or binder, such as Lactose, corn or potato starch, suitable. The application can also be used in in liquid form, such as juice, if necessary Sweetener or if necessary one or more flavors is added.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.The dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and Weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors vary. The daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, the dose being administered once Single dose or divided into 2 or more daily doses can.

Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The formulations and dosage forms described above are also Subject of the present invention.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
The compounds according to the invention are prepared by methods known per se. For example, compounds of the general formula I are obtained by

worin D, E, F, G und R1 die in der allgemeinen Formel 1 angegebenen Bedeutungen haben und R ein Halogen oder ein O-Sulfonat, wie z. B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein O-Trifluormethansulfonat oder O-Methylsulfonat bedeutet,wherein D, E, F, G and R 1 have the meanings given in general formula 1 and R is a halogen or an O-sulfonate, such as. B. is a chlorine, bromine or iodine atom, an O-trifluoromethanesulfonate or O-methylsulfonate,

  • a) mit geeignet substituierten terminalen Alkenen in einer Heck Reaktion (cf. "Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press 1985, New York, S. 179ff.) oder mit Vinylboronsäuren oder Vinylboronsäureestern in einer Suzuki-Reaktion (cf. Tetrahedron Lett. 1983, 39, 3271ff.) oder mit Vinylstannanen in einer Stille-Reaktion (cf. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1771) umgesetzt wird, odera) with suitably substituted terminal alkenes in a Heck reaction (cf. "Palladium Reagents in Organic Syntheses," Academic Press 1985, New York, pp. 179ff.) Or with vinyl boronic acids or vinyl boronic esters in a Suzuki reaction (cf. Tetrahedron Lett. 1983, 39, 3271ff.) or with Vinyl stannanes in a Stille reaction (cf. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1771) is implemented, or
  • b) mit beliebig substituierten terminalen Alkinen beispielsweise nach der Methode von Stephens-Castro (cf. J. Org. Chem. 1963, 28, 3313ff.) oder Palladium-katalysiert nach der Methode von Sonogashira (cf. "Compre­ hensive Organic Synthesis: Carbon-Carbon σ-Bond Formation", Pergamon Press 1991, Oxford UK, Volume 3, S. 551ff.) gekuppelt wird, oderb) with any substituted terminal alkynes, for example according to the Method by Stephens-Castro (cf. J. Org. Chem. 1963, 28, 3313ff.) Or Palladium-catalyzed by the Sonogashira method (cf. "Compre hensive Organic Synthesis: Carbon-Carbon σ-Bond Formation ", Pergamon Press 1991, Oxford UK, Volume 3, pp. 551ff.), Or
  • c) mit Aryl- und Hetarylborsäuren oder deren Estern in einer Suzuki-Reaktion (cf. Acc. Chem. Res. 1991, 63, 419ff. oder J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020ff.), oder mit Aryl- und Hetarylstannanen in einer Stille-Reaktion (cf. Angew. Chem. 1986, 98, 504ff. oder Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2411ff.) oder mit Aryl- und Hetaryl-Grignardverbindungen oder den analogen Zinkorganischen Derivaten in einer Negishi-Reaktion (cf. "Metal-catalyzed Cross-coupling Reaction" Eds. Diederich/Stang, Wiley-VCH 1998, New York, Chapter 1 oder auch J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719ff.) gekuppelt wird, oderc) with aryl and hetaryl boric acids or their esters in a Suzuki reaction (cf. Acc. Chem. Res. 1991, 63, 419ff. or J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020ff.), Or with aryl and hetaryl stannanes in a Stille reaction (cf. Angew. Chem. 1986, 98, 504ff. or Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2411ff.) Or with aryl and hetaryl Grignard compounds or the analog Organic zinc derivatives in a Negishi reaction (cf. "Metal-catalyzed Cross-coupling reaction "Eds. Diederich / Stang, Wiley-VCH 1998, New York,  Chapter 1 or J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719ff.) Is coupled, or
  • d) in einer Palladium-katalysierten Carbonylierung unter 1 bis 20 bar Kohlenmonoxidatmosphäre in Dimethylformamid in Gegenwart des entsprechenden Alkohols (cf. "Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press 1985, New York, S. 352ff. oder Synth. Comm. 1997, 27, 515ff.) den entsprechenden Carbonsäureester überführt wird, oderd) in a palladium-catalyzed carbonylation under 1 to 20 bar Carbon monoxide atmosphere in dimethylformamide in the presence of the corresponding alcohol (cf. "Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press 1985, New York, pp. 352ff. or synth. Comm. 1997, 27, 515ff.) The corresponding carboxylic acid ester is transferred, or
  • e) in einer Palladium-katalysierten Carbonylierung unter 1 bis 20 bar Kohlenmonoxidatmosphäre in Dimethylformamid-Wasser Gemischen in die entsprechende Carbonsäure überführt wird (cf. J. Org. Chem. 1981, 46, 4614ff.). Durch Verseifung der Carbonsäureester können ebenfalls die Carbonsäuren erhalten werden, odere) in a palladium-catalyzed carbonylation under 1 to 20 bar Carbon monoxide atmosphere in dimethylformamide-water mixtures in the appropriate carboxylic acid is transferred (cf. J. Org. Chem. 1981, 46, 4614ff.). By saponification of the carboxylic acid esters, the Carboxylic acids are obtained, or
  • f) in einer Palladium-katalysierten Carbonylierung unter 1 bis 20 bar Kohlenmonoxidatmosphäre in Dimethylformamid in Gegenwart von Aminen die entsprechenden Carbonsäureamide hergestellt werden (cf. "Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press 1985, New York, S. 352ff., Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3383ff.). Die Synthese der Carbon­ säureamide kann ebenfalls aus Carbonsäureestern erfolgen; besonders bewährt hat sich hier die Methode nach Weinreb (cf. Tetrahedron Lett. 1977, 17, 4171ff., J. Org, Chem. 1995, 60, 8414ff.). Die Carbonsäureamide können ebenfalls aus den unter e) hergestellten Carbonsäuren synthetisiert werden; dazu stehen grundsätzlich alle aus der Peptidchemie bekannten Verfahren zur Verfügung (cf. Synthesis 1972, 453-63 oder "Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH 1989, New York, 972-6). Beispielsweise kann die entsprechende Carbonsäure in aprotischen polaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dimethylformamid, über ein aktiviertes Carbonsäurederivat, beispielsweise erzeugt durch Zugabe von Carbonyldiimidazol, bei Tempe­ raturen zwischen 0-120°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit Aminen umgesetzt werden, oderf) in a palladium-catalyzed carbonylation under 1 to 20 bar Carbon monoxide atmosphere in dimethylformamide in the presence of amines the corresponding carboxamides are prepared (cf. "Palladium Reagents in Organic Syntheses ", Academic Press 1985, New York, p. 352ff., Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3383ff.). The synthesis of carbon Acid amides can also be obtained from carboxylic acid esters; especially The Weinreb method (cf. Tetrahedron Lett. 1977, 17, 4171ff., J. Org, Chem. 1995, 60, 8414ff.). The carboxamides can can also be synthesized from the carboxylic acids prepared under e); basically all methods known from peptide chemistry are available available (cf. Synthesis 1972, 453-63 or "Comprehensive Organic Transformations ", Wiley-VCH 1989, New York, 972-6). For example, the corresponding carboxylic acid in aprotic polar solvents, such as for example dimethylformamide, via an activated carboxylic acid derivative, generated for example by adding carbonyldiimidazole, at Tempe temperatures between 0-120 ° C, preferably at room temperature, with amines be implemented, or
  • g) mit Thioalkylen, -arylen und -hetarylen direkt, in Gegenwart von Basen, wie beispielsweise Kaliumhydrid oder Kaliumtertiärbutanolat oder Übergangs­ metallen, wie beispielsweise Kupferspänen, Kupferchlorid oder -bromid oder Palladiumdichlorid in aprotischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Xylol bei Temperaturen zwischen 20-200°C das entsprechende Sulfid überführt wird. Die Durchführung der Reaktion in einer Mikrowellenapperatur kann sich dabei als vorteilhaft erweisen (cf. Tetrahedron 1983, 39, 4153ff.). Die Herstellung von 2-Thiosubstituierten Pyridylderivaten kann auch leicht aus dem 2-Pyridonderivat nach Thionylierung mit Phosphorpentasulfid (cf. Bull. Soc. Chim. Fr.; 1953; 1001ff.) oder Lawesson-Reagenz (Tetrahedron 1984, 40, 2047ff.) und anschließender Alkylierung mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise mit Alkyliodiden (cf. J. Org. Chem. 1999; 64, 7935-9) oder Alkylsulfonaten, vorzugsweise Alkyltrifluormethylsulfonaten, erfolgen.g) with thioalkylene, -arylene and -hetarylene directly, in the presence of bases, such as for example potassium hydride or potassium tert-butoxide or transition metals, such as copper chips, copper chloride or bromide or  Palladium dichloride in aprotic solvents, such as Dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide or xylene Temperatures between 20-200 ° C the corresponding sulfide is transferred. The reaction can be carried out in a microwave apparatus prove to be advantageous (cf. Tetrahedron 1983, 39, 4153ff.). The Production of 2-thio-substituted pyridyl derivatives can also be done easily the 2-pyridone derivative after thionylation with phosphorus pentasulfide (cf. Bull. Soc. Chim. fr .; 1953; 1001ff.) Or Lawesson's reagent (Tetrahedron 1984, 40, 2047ff.) And subsequent alkylation with alkyl halides, preferably with alkyl iodides (cf. J. Org. Chem. 1999; 64, 7935-9) or Alkyl sulfonates, preferably alkyl trifluoromethyl sulfonates.
  • h) Durch Oxidation der Sulfide mit gängigen Oxidationsmitteln wie beispiels­ weise Wasserstoffperoxid, Natriumperiodat, Teritiärbutoxyhypochlorit, Natriumchlorit, Metachlorperbenzoesäure, Trifluorperessigsäure, Dimethyldioxiran, Cerammoniumnitrat oder Salpetersäure (cf. "Oxidations in Organic Chemistry", ACS Washington 1990, S. 252-63) in Lösungsmitteln, wie beispielweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyethan, Diglym, Tetraglym oder Wasser, bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels können die entsprechenden Sulfoxide erhalten werden. Die so erhaltenen Sulfoxide können weiter zu den entsprechenden Sulfonen oxidiert werden; dieses wird beispielsweise durch Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Kaliumper­ manganat, Natriumperborat oder Kaliumhydrogenpersulfat (cf. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287ff.) in Lösungsmitteln, wie beispielweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Wasser, bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels erreicht. Die Behandlung von Sulfiden mit einem Überschuß der oben aufgeführten Oxidationsmittel führt direkt zu den entsprechenden Sulfonen (cf. "The chemistry of sulphones and sulfoxides" in Patai, Wiley 1988, New York, S. 165-231). h) By oxidation of the sulfides with common oxidizing agents such as wise hydrogen peroxide, sodium periodate, tertiary butoxy hypochlorite, Sodium chlorite, metachloroperbenzoic acid, trifluoroperacetic acid, Dimethyldioxirane, cerammonium nitrate or nitric acid (cf. "Oxidations in Organic Chemistry ", ACS Washington 1990, pp. 252-63) in solvents, such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, Acetonitrile, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, Dimethoxyethane, Diglym, Tetraglym or water, at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent corresponding sulfoxides can be obtained. The sulfoxides thus obtained can be further oxidized to the corresponding sulfones; this will for example by oxidizing agents such as hydrogen peroxide, potassium per manganate, sodium perborate or potassium hydrogen persulfate (cf. tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287ff.) In solvents, such as dichloromethane, Dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide or water, at temperatures reached between 20 ° C and the boiling point of the solvent. The Treatment of sulfides with an excess of those listed above Oxidizing agent leads directly to the corresponding sulfones (cf. "The chemistry of sulphones and sulfoxides "in Patai, Wiley 1988, New York, Pp. 165-231).  
  • i) Durch Oxidation der unter g) erhaltenen Thiole können die Chlorsulfonate hergestellt werden; besonders bewährt haben sich hier die Oxidation mit Chlor in wäßriger Salzsäure (cf. J. Org. Chem. 1999; 64, 5896-903) oder Tetrachlorkohlenstoff (cf. J. Med. Chem. 2000, 43, 843-58) oder mit Natriumhypochlorit in Schwefelsäure (cf. Tetrahedron Asymm. 1997; 8; 3559-62).i) The chlorosulfonates can be oxidized by the thiols obtained under g) getting produced; Oxidation has proven particularly useful here Chlorine in aqueous hydrochloric acid (cf. J. Org. Chem. 1999; 64, 5896-903) or Carbon tetrachloride (cf. J. Med. Chem. 2000, 43, 843-58) or with Sodium hypochlorite in sulfuric acid (cf. Tetrahedron Asymm. 1997; 8; 3559-62).
  • j) Durch Umsetzung mit einem Gemisch aus Kupferrhodanit und Kaliumrhodanit in polar aprotischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Diglym, Tetraglym, N-Methylpyrrolidinon können die entsprechenden Thiocyanate erhalten werden (cf. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989, 81ff). Aus diesen wiederum können durch Oxidation mit Hypochlorit die entsprechenden Sulfonsäurechloride erhalten werden.j) By reaction with a mixture of copper rhodanite and Potassium rhodanite in polar aprotic solvents, such as Acetonitrile, dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, Diglym, tetraglym, N-methylpyrrolidinone can be the corresponding Thiocyanates are obtained (cf. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989, 81ff). These can in turn be oxidized with hypochlorite corresponding sulfonic acid chlorides can be obtained.
  • k) Durch Umsetzung der unter i) aufgeführten Chlorsulfonate mit Aminen, in Lösungsmitteln, wie beispielweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methyl­ pyrrolidinon, N,N-Dimethylacetamid, Dimethoxyethan oder Wasser, bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, können die entsprechenden Sulfonamide erhalten werden (cf. Tetrahedron 2000, 56, 8253-62).k) By reacting the chlorosulfonates listed under i) with amines, in Solvents, such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, Tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, N-methyl pyrrolidinone, N, N-dimethylacetamide, dimethoxyethane or water Temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent, the corresponding sulfonamides can be obtained (cf. tetrahedron 2000, 56, 8253-62).
  • l) Durch Hydrolyse der unter i) erhaltenen Chlorsulfonate in Wasser oder wäßriger Lauge bei Temperaturen zwischen 5° und 100°C werden die entsprechenden Sulfonsäuren erhalten.l) by hydrolysis of the chlorosulfonates obtained under i) in water or aqueous lye at temperatures between 5 ° and 100 ° C receive corresponding sulfonic acids.
  • m) Durch Palladium-katalysierte Umsetzung mit O,O-Dialkylphosphonaten in aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Dimethylformamid, N-Methyl­ pyrrolidinon, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Toluol in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei 80°C, können die entsprechenden Phosphonate erhalten werden (cf. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 909ff.). m) By palladium-catalyzed reaction with O, O-dialkylphosphonates in aprotic solvents such as dimethylformamide, N-methyl pyrrolidinone, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide or toluene in Presence of a base such as triethylamine or Diisopropylethylamine, at temperatures between 0 ° and Boiling temperature of the solvent, preferably at 80 ° C, can corresponding phosphonates can be obtained (cf. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 909ff.).  
  • n) Durch Metallierung, beispielsweise mit n-Butyllitium, sec-Butyllithium, tert.- Butyllithium, Methyllithium, Lithiumdiisopropyamid oder Ethylmagnesium­ bromid, in aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen -100°C und 0°C, vorzugsweise bei -78°C in Tetrahydrofuran und Reaktion mit Isocyanaten können die entsprechenden Carbonsäureamide erhalten werden.n) By metalation, for example with n-butyllitium, sec-butyllithium, tert.- Butyllithium, methyl lithium, lithium diisopropyamide or ethyl magnesium bromide, in aprotic solvents such as diethyl ether, Tetrahydrofuran or dioxane, at temperatures between -100 ° C and 0 ° C, preferably at -78 ° C in tetrahydrofuran and reaction with isocyanates the corresponding carboxamides can be obtained.
  • o) Durch analoge Reaktionsführung wie unter n) beschrieben und Abfangen der metallierten Zwischenstufe mit Carbamoylchloriden können die entsprechenden Carbonsäureester erhalten werden.o) By analogous reaction as described under n) and interception the metalated intermediate with carbamoyl chlorides can corresponding carboxylic acid esters can be obtained.
  • p) Durch analoge Reaktionsführung wie unter n) beschrieben und Abfangen der metallierten Zwischenstufe mit Dimethylformamid, Ethylformiat oder N- Formylmorpholin können die entsprechenden Aldehyde erhalten werden.p) By analogous reaction as described under n) and interception the metalated intermediate with dimethylformamide, ethyl formate or N- Formylmorpholine, the corresponding aldehydes can be obtained.
  • q) Durch analoge Reaktionsführung wie unter n) beschrieben und Abfangen der metallierten Zwischenstufe mit Alkylhalogeniden oder Alkylsulfonaten, vorzugsweise Alkyliodide oder Alkyltrifluormethansulfonate, können die entsprechenden Pyridylalkylderivate ergeben.q) By analogous reaction as described under n) and interception the metalated intermediate with alkyl halides or alkyl sulfonates, preferably alkyl iodides or alkyl trifluoromethanesulfonates, the corresponding pyridylalkyl derivatives.
  • r) Durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart katalytischer Mengen Palladium-, Nickel- oder Rhodiummetall oder Salze dieser Metalle, beispielsweise Palladium auf Aktivkohle in polar-protischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wie beispielsweise Methanol-Eisessig können die unter a) hergestellten Pyridylalkene und die unter b) hergestellten Pyridylalkine in die entsprechenden Pyridylalkane übergeführt werden.r) By reduction with hydrogen in the presence of catalytic amounts Palladium, nickel or rhodium metal or salts of these metals, for example palladium on activated carbon in polar protic solvents or solvent mixtures, such as methanol-glacial acetic acid the pyridylalkenes prepared under a) and those prepared under b) Pyridylalkynes are converted into the corresponding pyridylalkanes.

Die Reihenfolge der Verfahrensschritte kann in allen Fällen vertauscht werden.The order of the process steps can be reversed in all cases.

Herstellung der erfindungsgemäßen VerbindungenPreparation of the compounds according to the invention

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.The following examples illustrate the preparation of the invention Connections without the scope of the claimed connections to them Restrict examples.

Beispiel 1 example 1

Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-(pyridin-3-yl)-pyridin-4-yl-methylamino]- benzoesäureamid Preparation of N- (isoquinolin-3-yl) -2- [3- (pyridin-3-yl) pyridin-4-yl-methylamino] benzoic acid amide

94 mg (0,22 mMol) N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-brompyridin-4-yl-methylamino]- benzoesäureamid werden in 3,7 ml Toluol nacheinander mit 0,73 ml Ethanol, 0,36 ml einer 2 molaren Natriumcarbonatlösung, 6 mg Palladium(o)tetrakistriphenylphosphin und 32 mg Pyridin-3-boronsäure versetzt und 6,5 Stunden auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Es wird dann mit Wasser auf 25 ml verdünnt und dreimal mit je 25 ml Essigester extrahiert. Die gesammelte Essigesterphase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid, Ethanol = 10 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 45 mg (47% der Theorie) N- (Isochinolin-3-yl)-2-[3-(pyridin-3-yl)-pyridin-4-yl-methylamino]-benzoesäureamid als Harz.
1H-NMR (d6-DMSO): 10.68 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.8, 1H), 8.57 (d, J = 5.1, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 4H), 7.85 (d, J = 7.6, 1H), 7.74 (t, J ≈ 7.3, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.23 (t, J ≈ 7.5, 1H), 6.63 (t, J ≈ 7.5, 1H), 6.39 (d, J = 8.3, 1H), 4.45 (d, J = 5.0, 2H).
MS (Cl-NH3): 432 (80%, [M + H]+)94 mg (0.22 mmol) of N- (isoquinolin-3-yl) -2- [3-bromopyridin-4-yl-methylamino] - benzoic acid amide in 3.7 ml of toluene, successively with 0.73 ml of ethanol, 36 ml of a 2 molar sodium carbonate solution, 6 mg of palladium (o) tetrakistriphenylphosphine and 32 mg of pyridine-3-boronic acid were added and the mixture was heated to a bath temperature of 120 ° C. for 6.5 hours. It is then diluted to 25 ml with water and extracted three times with 25 ml of ethyl acetate each time. The collected ethyl acetate phase is dried, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride, ethanol = 10: 1 as the eluent. 45 mg (47% of theory) of N- (isoquinolin-3-yl) -2- [3- (pyridin-3-yl) pyridin-4-yl-methylamino] benzoic acid amide are obtained as a resin.
1H NMR (d6-DMSO): 10.68 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.8, 1H), 8.57 (d, J = 5.1, 1H) ), 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 4H), 7.85 (d, J = 7.6, 1H), 7.74 (t, J ≈ 7.3, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.23 (t, J ≈ 7.5, 1H), 6.63 (t, J ≈ 7.5, 1H), 6.39 (d, J = 8.3, 1H), 4.45 (d, J = 5.0, 2H).
MS (Cl-NH3): 432 (80%, [M + H] + )

Beispiel 2Example 2 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-(thien-3-yl)-pyridin-4-yl-methylamino]- benzoesäureamidPreparation of N- (isoquinolin-3-yl) -2- [3- (thien-3-yl) pyridin-4-yl-methylamino] - benzoic acid amide

In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 1 wird auch N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3- (thien-3-yl)-pyridin-4-yl-methylamino]-benzoesäureamid hergestellt:
In an analogous procedure to Example 1, N- (isoquinolin-3-yl) -2- [3- (thien-3-yl) pyridin-4-yl-methylamino] -benzoic acid amide is also prepared:

MS (Cl-NH3): 437 (100%, [M + H]+)MS (Cl-NH3): 437 (100%, [M + H] + )

Beispiel 3 Example 3

Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-aminocarbonylpyridin-4-yl- methylamino]-benzoesäureamid Preparation of N- (isoquinolin-3-yl) -2- [2-aminocarbonylpyridin-4-yl-methylamino] benzoic acid amide

130 mg (0,34 mMol) N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-cyanopyridin-4-yl-methylamino]- benzoesäureamid werden in 2,5 ml Dimethylsulfoxid mit 126 mg Kaliumcarbonat und 0,25 ml Wasserstoffperoxid (30%ig) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Wasser versetzt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid/Ethanol ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 96 mg (71% der Theorie) an N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-aminocarbonylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid vom Schmelzpunkt: 200°C.
1H-NMR (d6-DMSO): 10.73 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.7, 1H), 8.25 (br.s, 1H), 8.10-8.04 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.0, 1H), 7.88 (d, J = 6.9, 1H), 7.74 (t, J ≈ 7.4, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.25 (t, J ≈ 7.0, 1H), 6.64 (t, J ≈ 7.5, 1H), 6.54 (d, J = 8.4, 1H), 4.62 (br.d, J = 5.5, 2H).
MS (EI): 397 (38%, [M]+)130 mg (0.34 mmol) of N- (isoquinolin-3-yl) -2- [2-cyanopyridin-4-yl-methylamino] - benzoic acid amide are dissolved in 2.5 ml of dimethyl sulfoxide with 126 mg of potassium carbonate and 0.25 ml of hydrogen peroxide (30%) and stirred for 1 hour at room temperature. Water is then added and the precipitated product is suctioned off. The residue is stirred in a mixture of methylene chloride / ethanol and suction filtered. 96 mg (71% of theory) of N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-aminocarbonylpyridin-4-yl) methylamino] benzoic acid amide with a melting point of 200 ° C. are obtained.
1H-NMR (d6-DMSO): 10.73 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.7, 1H), 8.25 (br.s, 1H), 8.10-8.04 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.0, 1H), 7.88 (d, J = 6.9, 1H), 7.74 (t, J ≈ 7.4, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H) , 7.25 (t, J ≈ 7.0, 1H), 6.64 (t, J ≈ 7.5, 1H), 6.54 (d, J = 8.4, 1H), 4.62 (br.d, J = 5.5, 2H).
MS (EI): 397 (38%, [M] + )

Beispiel 4Example 4 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-aminocarbonylpyridin-5-yl)- methylamino]-benzoesäureamidPreparation of N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-aminocarbonylpyridin-5-yl) - methylamino] -benzoesäureamid

In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 3 wird auch N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2- aminocarbonylpyridin-5-yl)-methylamino]-benzoesäureamid
In an analogous procedure to Example 3, N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-aminocarbonylpyridin-5-yl) methylamino] benzoic acid amide is also used

hergestellt.
MS (ESI): 398 (78%, [M + H]+)manufactured.
MS (ESI): 398 (78%, [M + H] + )

Beispiel 5 Example 5

Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-methoxycarbonylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid Preparation of N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-methoxycarbonylpyridin-4-yl) methylamino] benzoic acid amide

20 mg N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-brompyridin-4-yl-methylamino]-benzoesäureamid (0,05 mmol), 1,6 mg (0,003 mmol) Bis(diphenylphosphin)ferrocen (DPPF), 0,35 mg (0.0015 mmol) Palladium(II)acetat, 14 µl (0,1 mmol) Triethylamin werden in einem Gemisch aus 1 ml Methanol und 1 ml Dimethylformamid suspendiert und 5 Stunden im Autoclaven unter CO-Atmosphäre (3 bar) bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Membranfilter filtriert, eingeengt und über Kieselgel mit Hexan : EtOAc = 3 : 7 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 12 mg (58% der Theorie) N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2- methoxycarbonylpyridin-4-yl)-methylamino]-benzoesäureamid.
1H-NMR (CDCl3): 9.12 (br.s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1, 1H), 8.36 (br.s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.81 (d, J = 8.5, 1H), 7.71 (d, J = 7.7, 1H), 7.64 (t, J ≈ 7.8, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.68 (t, J ≈ 7.8, 1H), 6.42 (d, J = 8.0, 1H), 4.50 (br.s, 2H), 3.93 (s, 3H).
MS (ESI): 413 (100%, [M + H]+)20 mg N- (isoquinolin-3-yl) -2- [2-bromopyridin-4-yl-methylamino] benzoic acid amide (0.05 mmol), 1.6 mg (0.003 mmol) bis (diphenylphosphine) ferrocene (DPPF) , 0.35 mg (0.0015 mmol) palladium (II) acetate, 14 µl (0.1 mmol) triethylamine are suspended in a mixture of 1 ml methanol and 1 ml dimethylformamide and 5 hours in an autoclave under a CO atmosphere (3 bar) stirred at 50 ° C. The reaction mixture is filtered through a membrane filter, concentrated and chromatographed on silica gel with hexane: EtOAc = 3: 7 as the eluent. 12 mg (58% of theory) of N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-methoxycarbonylpyridin-4-yl) methylamino] benzoic acid amide are obtained.
1H-NMR (CDCl3): 9.12 (br.s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1, 1H), 8.36 (br.s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.81 (d, J = 8.5, 1H), 7.71 (d, J = 7.7, 1H), 7.64 (t, J ≈ 7.8, 1H) , 7.49-7.44 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.68 (t, J ≈ 7.8, 1H), 6.42 (d, J = 8.0, 1H), 4.50 (br.s, 2H), 3.93 (s, 3H).
MS (ESI): 413 (100%, [M + H] + )

Beispiel 6Example 6 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-benzyloxycarbonylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamidPreparation of N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-benzyloxycarbonylpyridin-4-yl) - methylamino] -benzoesäureamid

In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 5 wird auch N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2- benzyloxycarbonylpyridin-4-yl)-methylamino]-benzoesäureamid hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1H), 8.76 (br.s, 1H), 8.68 (d, J = 5.0, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (t, J ≈ 6.1, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9, 1H), 7.85 (d, J = 8.0, 1H), 7.69-­ 7.62 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.38-7.25 (m, 4H), 6.73 (t, J ≈ 7.2, 1H), 6.48 (d, J = 7.8, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.0, 2H).
MS (Cl-NH3): 489 (85%, [M + H]+)In an analogous procedure to Example 5, N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-benzyloxycarbonylpyridin-4-yl) methylamino] benzoic acid amide is also prepared.
1H-NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1H), 8.76 (br.s, 1H), 8.68 (d, J = 5.0, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (t, J ≈ 6.1, 1H ), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9, 1H), 7.85 (d, J = 8.0, 1H), 7.69- 7.62 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.38 -7.25 (m, 4H), 6.73 (t, J ≈ 7.2, 1H), 6.48 (d, J = 7.8, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.0, 2H).
MS (Cl-NH3): 489 (85%, [M + H] + )

Beispiel 7 Example 7

Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-hydroxycarbonylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid Preparation of N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-hydroxycarbonylpyridin-4-yl) methylamino] benzoic acid amide

  • a) 20 mg N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-methoxycarbonylpyridin-4-yl)-methylamino]- benzoesäureamid (0,05 mmol) werden in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol mit 10.2 mg (0,25 mmol) Lithiumhydroxyd in Wasser versetzt und 4 Stunden bei 22°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Membranfilter filtriert, eingeengt und über Kieselgel mit Toluol : Essigsäure : Wasser 10 : 10 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 14 mg (69% der Theorie) an N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-hydroxy­ carbonylpyridin-4-yl)-methylamino]-benzoesäureamid.a) 20 mg of N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-methoxycarbonylpyridin-4-yl) methylamino] - benzoic acid amide (0.05 mmol) are mixed in a mixture of 1 ml Tetrahydrofuran and 1 ml of methanol with 10.2 mg (0.25 mmol) of lithium hydroxide added to water and stirred at 22 ° C for 4 hours. The reaction mixture is filtered through a membrane filter, concentrated and with silica gel Toluene: acetic acid: water 10: 10: 1 chromatographed as eluent. 14 mg (69% of theory) of N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-hydroxy carbonylpyridin-4-yl) methylamino] -benzoesäureamid.
  • b) 433 mg N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-brompyridin-4-yl)-methylamino]-benzoe­ säureamid (1 mmol), 50 mg (0.09 mmol) Bis(diphenylphosphin)ferrocen (DPPF), 10 mg (0.045 mmol) Palladium(II)acetat, 280 µl (2 mmol) Triethylamin werden in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 10 ml Dimethylformamid suspendiert und 5 Stunden im Autoclaven unter CO- Atmosphäre (3 bar) bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Membranfilter filtriert, eingeengt, in Dichlormethan gelöst, mit Aktivkohle versetzt, erhitzt, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird aus Dichlormethan umkristallisiert. Man erhält 283 mg (71% der Theorie) an N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-hydroxycarbonylpyridin-4-yl)-methylamino]- benzoesäureamid.b) 433 mg of N- (isoquinolin-3-yl) -2- [2-bromopyridin-4-yl) methylamino] benzo acid amide (1 mmol), 50 mg (0.09 mmol) bis (diphenylphosphine) ferrocene (DPPF), 10 mg (0.045 mmol) palladium (II) acetate, 280 µl (2 mmol) Triethylamine are in a mixture of 5 ml of water and 10 ml Dimethylformamide suspended and 5 hours in an autoclave under CO  Atmosphere (3 bar) at 50 ° C stirred. The reaction mixture is over a Filtered membrane filter, concentrated, dissolved in dichloromethane, with activated carbon added, heated, filtered and concentrated. The solid obtained is made Dichloromethane recrystallized. 283 mg (71% of theory) are obtained N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-hydroxycarbonylpyridin-4-yl) methylamino] - benzoic acid amide.

1H-NMR (d6-DMSO): 10.73 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.9, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (br.t, J ≈ 6.0, 1H), 8.10 (d, J = 8.0, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1, 1H), 7.87 (d, J = 6.8, 1H), 7.74 (t, J ≈ 7.5, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.25 (t, J ≈ 7.0, 1H), 6.65 (t, J ≈ 7.6, 1H), 6.54 (d, J = 8.4, 1H), 4.62 (br.d, J = 5.5, 2H). Ein Proton wird nicht beobachtet oder ist verdeckt.
MS (Cl-NH3): 399 (75%, [M + H]+ 1H-NMR (d6-DMSO): 10.73 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.9, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (br.t, J ≈ 6.0 , 1H), 8.10 (d, J = 8.0, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1, 1H), 7.87 (d, J = 6.8, 1H), 7.74 (t, J ≈ 7.5, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.25 (t, J ≈ 7.0, 1H), 6.65 (t, J ≈ 7.6, 1H), 6.54 (d, J = 8.4, 1H), 4.62 (br .d, J = 5.5, 2H). A proton is not observed or is covered.
MS (Cl-NH3): 399 (75%, [M + H] +

)
Schmelzpunkt: 185°C)
Melting point: 185 ° C

Beispiel 8 Example 8

Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-morpholinocarbonylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid Preparation of N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-morpholinocarbonylpyridin-4-yl) methylamino] benzoic acid amide

Eine Mischung aus 40 mg N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-hydroxycarbonylpyridin-4- yl)-methylamino]-benzoesäureamid (0,1 mmol) und 9 µl (0,1 mmol) Morpholin in 1 ml Dimethylformamid wird portionsweise mit 34 mg (0,2 mmol) Carbonyl­ diimidazol versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei 22°C wird eingeengt, der Rückstand in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 1 molarer wäßriger Kaliumcarbonatlösung (2 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Farbloses Harz (38 mg, 81% der Theorie).
1H-NMR (CDCl3): 9.02 (s, 1H), 8.71 (br.s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1, 1H), 8.36 (t, J ≈ 6.0, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.50 (t, J ≈ 7.8, 1H), 7.39 (d, J = 6.1, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.73 (t, J ≈ 7.8, 1H), 6.52 (d, J = 8.1, 1H), 4.55 (d, J = 6.0, 2H), 3.79-3.62 (m, 8H).
MS (EI): 467 (15%, [M + H]+)A mixture of 40 mg N- (isoquinolin-3-yl) -2 - [(2-hydroxycarbonylpyridin-4-yl) methylamino] benzoic acid amide (0.1 mmol) and 9 µl (0.1 mmol) morpholine in 1 34 mg (0.2 mmol) of carbonyl diimidazole are added in portions to ml of dimethylformamide. After 4 hours of stirring at 22 ° C., the mixture is concentrated, the residue is dissolved in 5 ml of dichloromethane, washed with 1 molar aqueous potassium carbonate solution (2 ml), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Colorless resin (38 mg, 81% of theory).
1H-NMR (CDCl3): 9.02 (s, 1H), 8.71 (br.s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1, 1H), 8.36 (t, J ≈ 6.0, 1H ), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.50 (t, J ≈ 7.8, 1H), 7.39 (d, J = 6.1, 1H), 7.28 -7.20 (m, 1H), 6.73 (t, J ≈ 7.8, 1H), 6.52 (d, J = 8.1, 1H), 4.55 (d, J = 6.0, 2H), 3.79-3.62 (m, 8H).
MS (EI): 467 (15%, [M + H] + )

Beispiel 9 Example 9

Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-trimethylsilylethinylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid Preparation of N- (isoquinolin-3-yl) -2- [3-trimethylsilylethynylpyridin-4-yl) methylamino benzoic acid amide

108 mg (0,25 mMol) N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-brompyridin-4-yl)-methylamino]- benzoesäureamid werden in 1 ml Dimethylformamid mit 1 ml Triethylamin, 5 mg (0,026 mMol) Kupfer-1-jodid, 9 mg (0,008 mMol) Palladiumtetrakistriphenyl­ phosphin und 0,07 ml Trimethylsilylacetylen versetzt und unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss 3,5 Stunden auf 70°C Badtemperatur erwärmt. Es wird dann mit 40 ml Waser versetzt und dreimal mit je 25 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester : Hexan = 1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 38 mg (33,6% der Theorie) an N- (Isochinolin-3-yl)-2-[3-trimethylsilylethinylpyridin-4-yl)-methylamino]-benzoe­ säureamid als amorpher Feststoff.
1H-NMR (d6-DMSO): 10.71 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9, 1H), 8.21 (br.t, J ≈ 6.1, 1H), 8.09 (d, J = 8.2, 1H), 7.92 (d, J = 8.0, 1H), 7.88 (d, J = 7.9, 1H), 7.74 (t, J ≈ 8.0, 1H), 7.57 (t, J ≈ 7.7, 1H), 7.40 (d, J = 5.1, 1H), 7.28 (t, J ≈ 7.5, 1H), 6.65 (t, J ≈ 7.7, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 4.58 (d, J = 6.0, 2H), 0.27 (s, 3H).
MS (EI): 450 (105%, [M]+)108 mg (0.25 mmol) of N- (isoquinolin-3-yl) -2- [3-bromopyridin-4-yl) methylamino] - benzoic acid amide are dissolved in 1 ml of dimethylformamide with 1 ml of triethylamine, 5 mg (0.026 mmol) Copper-1-iodide, 9 mg (0.008 mmol) of palladium tetrakistriphenyl phosphine and 0.07 ml of trimethylsilylacetylene were added and the mixture was heated to a bath temperature of 70 ° C. for 3.5 hours with argon and moisture. It is then mixed with 40 ml of water and extracted three times with 25 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate phase is washed with water, dried, filtered and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate: hexane = 1: 1 as the eluent. 38 mg (33.6% of theory) of N- (isoquinolin-3-yl) -2- [3-trimethylsilylethynylpyridin-4-yl) methylamino] benzoic acid amide are obtained as an amorphous solid.
1H-NMR (d6-DMSO): 10.71 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9, 1H), 8.21 ( br.t, J ≈ 6.1, 1H), 8.09 (d, J = 8.2, 1H), 7.92 (d, J = 8.0, 1H), 7.88 (d, J = 7.9, 1H), 7.74 (t, J ≈ 8.0, 1H), 7.57 (t, J ≈ 7.7, 1H), 7.40 (d, J = 5.1, 1H), 7.28 (t, J ≈ 7.5, 1H), 6.65 (t, J ≈ 7.7, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 4.58 (d, J = 6.0, 2H), 0.27 (s, 3H).
MS (EI): 450 (105%, [M] + )

Beispiel 10Example 10 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-trimethylsilylethinylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamidPreparation of N- (isoquinolin-3-yl) -2- [2-trimethylsilylethynylpyridin-4-yl) - methylamino] -benzoesäureamid

In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 9 wird auch N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2- trimethylsilylethinylpyridin-4-yl)-methylamino]-benzoesäureamid
In an analogous procedure to Example 9, N- (isoquinolin-3-yl) -2- [2-trimethylsilylethynylpyridin-4-yl) methylamino] benzoic acid amide is also used

hergestellt. manufactured.  

Herstellung der Ausgangsmaterialien Production of raw materials

Beispiel A Example A

263 mg (1 mMol) N-(Isochinolin-3-yl)-2-aminobenzoesäureamid werden in 6 ml MeOH nacheinander mit 0,06 ml Eisessig, 298 mg (1,6 mMol) 3-Brom-pyridin- 4-carbaldehyd (dargestellt nach Tetrahedron 2000, 347) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (1,6 mMol) Natriumcyanoborhydrid zugefügt und weitere 24 Stunden gerührt. Man versetzt dann mit 50 ml verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und saugt das ausgefallene Produkt ab. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 95 : 5 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-brompyridin-4-yl-methylamino]-benzoesäureamid als Harz.263 mg (1 mmol) of N- (isoquinolin-3-yl) -2-aminobenzoic acid amide are dissolved in 6 ml MeOH successively with 0.06 ml glacial acetic acid, 298 mg (1.6 mmol) 3-bromo-pyridine 4-carbaldehyde (shown according to Tetrahedron 2000, 347) and 24 Stirred for hours at room temperature. Then 100 mg (1.6 mmol) Sodium cyanoborohydride added and stirred for a further 24 hours. You move then with 50 ml of dilute sodium hydrogen carbonate solution and sucks it failed product. The residue is covered with silica gel Chromatographed methylene chloride: ethanol = 95: 5 as eluent. you receives N- (isoquinolin-3-yl) -2- [3-bromopyridin-4-yl-methylamino] benzoic acid amide as resin.

In analoger Verfahrensweise wird auch N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-brompyridin-4- yl-methylamino]-benzoesäureamid hergestellt.In an analogous procedure, N- (isoquinolin-3-yl) -2- [2-bromopyridin-4- yl-methylamino] -benzoic acid amide.

1H-NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (t, J ≈ 5.7, 1H), 8.30 (d, J = 5.1, 1H), 7.92 (d, J = 8.1, 1H), 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.75 (t, J ≈ 7.8, 1H), 6.48 (d, J = 8.5, 1H), 4.48 (d, J = 5.9, 2H).
MS (Cl, NH3): 435 (100%), 433 (100%)1H-NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (t, J ≈ 5.7, 1H), 8.30 (d, J = 5.1, 1H), 7.92 (d, J = 8.1, 1H), 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.75 (t, J ≈ 7.8, 1H), 6.48 (d, J = 8.5, 1H), 4.48 (d, J = 5.9, 2H).
MS (Cl, NH3): 435 (100%), 433 (100%)

Das eingesetzte 3-Brom-pyridin-4-carbaldehyd wird nach Chem. Pharm. Bull. 1970, 38, 2446 hergestellt.The 3-bromo-pyridine-4-carbaldehyde used is according to Chem. Pharm. Bull. 1970, 38, 2446.

Beispiel B Example B

N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-cyanopyridin-4-yl-methylamino]-benzoesäureamid N- (isoquinolin-3-yl) -2- [2-cyano-pyridin-4-yl-methylamino] -benzoesäureamid

920 mg (2,5 mMol) N-(Isochinolin-3-yl)-2-(4-pyridylmethyl)-aminobenzoesäure­ amid-N-oxid werden in einem Glasdruckgefäss nacheinander mit 20 ml Dimethylformamid nacheinander mit 760 mg (7,5 mMol) Triethylamin und 1,24 g (12,5 mMol) Trimethylsilylcyanid versetzt und dann für 10 Stunden auf 110°C Badtemperatur erwärmt. Es wird dann mit Wasser auf ca 200 ml verdünnt und dreimal mit je 50 ml Essigester ausgeschüttelt. Die gesammelte organische Phase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird zunächst über Kieselgel mit Essigester : Hexan = 1 : 1 und anschliessend nochmals über Kieselgel mit Dichlormethan : Ethanol = 100 : 2 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 132 mg (14% der Theorie) an N- (Isochinolin-3-yl)-2-(4-2-cyanopyridylmethyl)amino-benzoesäureamid als Harz920 mg (2.5 mmol) of N- (isoquinolin-3-yl) -2- (4-pyridylmethyl) aminobenzoic acid amide-N-oxide are successively in a glass pressure vessel with 20 ml Dimethylformamide successively with 760 mg (7.5 mmol) of triethylamine and 1.24 g (12.5 mmol) trimethylsilyl cyanide were added and then at 110 ° C. for 10 hours Bath temperature warmed. It is then diluted to about 200 ml with water and shaken three times with 50 ml of ethyl acetate. The collected organic Phase is washed with 50 ml of water, dried, filtered and concentrated. The residue is first over silica gel with ethyl acetate: hexane = 1: 1 and then again over silica gel with dichloromethane: ethanol = 100: 2 as Chromatographed eluent. 132 mg (14% of theory) of N- (Isoquinolin-3-yl) -2- (4-2-cyanopyridylmethyl) amino-benzoic acid amide as a resin

Soweit die Herstellung der Zwischenverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. As far as the preparation of the interconnections is not described these known or analogous to known compounds or here described method can be produced.  

Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.The following application examples explain the biological effects and Use of the compounds according to the invention without them on the Restrict examples.

Für die Versuche benötigte LösungenSolutions needed for the experiments StammlösungenStock solutions

Stammlösung A: 3 mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C)
Stammlösung B: g-33P-ATP 1 mCi/100 µl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml in WasserStock solution A: 3 mM ATP in water pH 7.0 (-70 ° C)
Stock solution B: g-33P-ATP 1 mCi / 100 µl
Stock solution C: poly (Glu4Tyr) 10 mg / ml in water

Lösung für VerdünnungenSolution for dilutions

Substratlösemittel: 10 mM DTT, 10 mM Manganchlorid, 100 mM Magnesiumchlorid
Enzymlösung: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 µM NatriumvanadiumoxidSubstrate solvent: 10mM DTT, 10mM manganese chloride, 100mM magnesium chloride
Enzyme solution: 120 mM Tris / HCl, pH 7.5, 10 µM sodium vanadium oxide

Anwendungsbeispiel 1Application example 1 Hemmung der KDR- und FLT-1 Kinaseaktivität in Gegenwart der erfindungsgemäßen VerbindungenInhibition of KDR and FLT-1 kinase activity in the presence of compounds of the invention

In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 µl Substratmix (10 µl Vol ATP Stammlösung A + 25 µCi g-33P-ATP (ca. 2,5 µl der Stammlösung B) + 30 µpl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1,21 ml Substratlösemittel), 10 µl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 µl Enzymlösung (11,25 µg Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden bei 4°C in 1,25 ml Enzymlösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich durchgemischt und bei 10 Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend gibt man 10 µl Stop-Lösung (250 mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 µl der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen.In a tapered microtiter plate (without protein binding) 10 µl Substrate mix (10 µl Vol ATP stock solution A + 25 µCi g-33P-ATP (approx. 2.5 µl the Stock solution B) + 30 µpl poly- (Glu4Tyr) stock solution C + 1.21 ml Substrate solvent), 10 µl inhibitor solution (substances corresponding to Dilutions, as a control 3% DMSO in substrate solvent) and 10 µl Enzyme solution (11.25 µg enzyme stock solution (KDR or FLT-1 kinase) diluted at 4 ° C in 1.25 ml enzyme solution). It will be thorough mixed and incubated at room temperature for 10 minutes. Subsequently 10 µl stop solution (250 mM EDTA, pH 7.0) are added, mixed and transferred 10 µl of the solution on a P 81 phosphocellulose filter. Then will  washed several times in 0.1 M phosphoric acid. The filter paper is dried coated with Meltilex and measured in the micro beta counter.

Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.The IC50 values are determined from the inhibitor concentration that is necessary is to reduce the phosphate incorporation to 50% of the uninhibited incorporation after deduction inhibit the blank value (EDTA stopped reaction).

Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in µM sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:
The results of the kinase inhibition IC50 in µM are shown in the table below:

Anwendungsbeispiel 2Example of use 2 Cytochrom P450-InhibitionCytochrome P450 inhibition

Die Cytochrom P450-Inhibition wurde entsprechend der Veröffentlichung von Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) unter Verwendung von Baculovirus/Insektenzellen-exprimierten, humanen Cytochrom P 450 Isoenzymen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) durchgeführt.The cytochrome P450 inhibition was according to the publication of Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) using Baculovirus / insect cell-expressed human cytochrome P 450 Isoenzymes (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) were carried out.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.The results are shown in the following table.

Hemmung der Cytochrom P450 Isoenzyme (IC50, µM) Inhibition of the cytochrome P450 isoenzymes (IC50, µM)

Aus dem Ergebnis ist deutlich die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen zu erkennen.The result clearly shows the superior effect of the invention Recognize connections compared to the known connections.

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff, Halogen oder für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Carboxyalkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12- Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10-Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halo- C1-6Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder - SO2R3 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN, oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.1. Compounds of the general formula I
in the
D represents a nitrogen atom or the group -CX,
E represents a nitrogen atom or the group -CX,
F represents a nitrogen atom or the group -CX,
G represents a nitrogen atom or the group -CX,
with a maximum of one nitrogen atom in the ring,
X represents hydrogen, halogen or unsubstituted or optionally mono- or polysubstituted by halogen C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy or C 1-6 carboxyalkyl,
R 1 for branched or unbranched C 1- or optionally substituted one or more times, identically or differently, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, aralkyloxy, C 1-6 alkyl and / or with the group -NR 10 R 11 12 alkyl or C 2-12 alkenyl; or for C 3-10 cycloalkyl or C 3 which is optionally substituted one or more times, identically or differently, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkyl and / or with the group -NR 10 R 11 -10 cycloalkenyl; or for optionally one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, aralkyloxy, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl or with the group -SO 2 R 3 , OR 7 , -R 7 or -PO (OR 8 ) (OR 9 ) substituted aryl or hetaryl,
R 2 for optionally one or more, identical or different, with halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl or with the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or - SO 2 R 3 substituted aryl or hetaryl, or for the group -COOR 13 , -CONR 10 R 11 , -SR 4 , -SOR 4 , -SO 2 R 3 , -SCN, -PO (OR 8 ) (OR 9 ), -CH = CH-COR 15 or -C∼CR 6 ,
R 3 represents hydroxy or the group -NR 10 R 11 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, tri-C 1-6 alkylsilyl, aryl, hetaryl or the group -NR 10 R 11 or -COR 16 ,
R 7 stands for C 1 -C 12 alkyl which is interrupted one or more times with oxygen, or for the group - (CH 2 ) 2 NR 10 R 11 , -CH 2 CN, or -CH 2 CF 3 ,
R 8 and R 9 represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 10 and R 11 are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl or C 3 substituted with halogen or with the group -OR 14 or -NR 10 R 11 -C 6 cycloalkyl, or
R 10 and R 11 together form a 5 to 7-membered ring which may contain an oxygen or sulfur atom or the group -N (R 12 ) -,
R 12 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or aryl,
R 13 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, benzyl, aryl or hetaryl which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
R 14 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl and
R 15 and R 16 for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or for the group -NR 10 R 11
stand, mean, and their isomers and salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff, Halogen oder für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Carboxyalkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halo- C1-6Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder - SO2R3 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN, oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.2. Compounds of general formula I, according to claim 1, in which
D represents a nitrogen atom or the group -CX,
E represents a nitrogen atom or the group -CX,
F represents a nitrogen atom or the group -CX,
G represents a nitrogen atom or the group -CX,
with a maximum of one nitrogen atom in the ring,
X represents hydrogen, halogen or unsubstituted or optionally mono- or polysubstituted by halogen C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy or C 1-6 carboxyalkyl,
R 1 for optionally one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, aralkyloxy, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl or with the group -SO 2 R 3 , OR 7 , -R 7 or -PO (OR 8 ) (OR 9 ) substituted aryl or hetaryl,
R 2 for optionally one or more, identical or different, with halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl or with the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or - SO 2 R 3 substituted aryl or hetaryl, or for the group -COOR 13 , -CONR 10 R 11 , -SR 4 , -SOR 4 , -SO 2 R 3 , -SCN, -PO (OR 8 ) (OR 9 ), -CH = CH-COR 15 or -C∼CR 6 ,
R 3 represents hydroxy or the group -NR 10 R 11 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, tri-C 1-6 alkylsilyl, aryl, hetaryl or the group -NR 10 R 11 or -COR 16 ,
R 7 stands for C 1 -C 12 alkyl which is interrupted one or more times with oxygen, or for the group - (CH 2 ) 2 NR 10 R 11 , -CH 2 CN, or -CH 2 CF 3 ,
R 8 and R 9 represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 10 and R 11 are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl or C 3 substituted with halogen or with the group -OR 14 or -NR 10 R 11 -C 6 cycloalkyl, or
R 10 and R 11 together form a 5 to 7-membered ring which may contain an oxygen or sulfur atom or the group -N (R 12 ) -,
R 12 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or aryl,
R 13 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, benzyl, aryl or hetaryl which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
R 14 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl and
R 15 and R 16 for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or for the group -NR 10 R 11
stand, mean, and their isomers and salts. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff oder Halogen steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halo- C1-6Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder - SO2R3 substituiertes Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN, oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. 3. Compounds of general formula I, according to claims 1 and 2, in the
D represents a nitrogen atom or the group -CX,
E represents a nitrogen atom or the group -CX,
F represents a nitrogen atom or the group -CX,
G represents a nitrogen atom or the group -CX,
with a maximum of one nitrogen atom in the ring,
X represents hydrogen or halogen,
R 1 for optionally one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, aralkyloxy, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl or with the group -SO 2 R 3 , OR 7 , -R 7 or -PO (OR 8 ) (OR 9 ) substituted hetaryl,
R 2 for optionally one or more, identical or different, with halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl or with the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or - SO 2 R 3 substituted hetaryl, or for the group -COOR 13 , -CONR 10 R 11 , -SR 4 , -SOR 4 , -SO 2 R 3 , -SCN, -PO (OR 8 ) (OR 9 ), -CH = CH-COR 15 or -C∼CR 6 ,
R 3 represents hydroxy or the group -NR 10 R 11 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, tri-C 1-6 alkylsilyl, aryl, hetaryl or the group -NR 10 R 11 or -COR 16 ,
R 7 stands for C 1 -C 12 alkyl which is interrupted one or more times with oxygen, or for the group - (CH 2 ) 2 NR 10 R 11 , -CH 2 CN, or -CH 2 CF 3 ,
R 8 and R 9 represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 10 and R 11 are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl or C 3 substituted with halogen or with the group -OR 14 or -NR 10 R 11 -C 6 cycloalkyl, or
R 10 and R 11 together form a 5 to 7-membered ring which may contain an oxygen or sulfur atom or the group -N (R 12 ) -,
R 12 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or aryl,
R 13 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, benzyl, aryl or hetaryl which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
R 14 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl and
R 15 and R 16 for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or for the group -NR 10 R 11
stand, mean, and their isomers and salts. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
D für die Gruppe -C-X steht,
E für die Gruppe -C-X steht,
F für die Gruppe -C-X steht,
G für die Gruppe -C-X steht,
X für Wasserstoff steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin oder Isochinolin steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, Halo- C1-6Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN, oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.4. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 3, in the
D represents the group -CX,
E represents the group -CX,
F represents the group -CX,
G represents the group -CX,
X represents hydrogen,
R 1 for optionally one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C 1-6 alkyloxy, aralkyloxy, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl or with the group -SO 2 R 3 , OR 7 , -R 7 or -PO (OR 8 ) (OR 9 ) substituted thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline or isoquinoline,
R 2 for optionally one or more, identical or different, with halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkyl or with the group -OR 5 , -SR 4 , -SOR 4 or -SO 2 R 3 substituted hetaryl, or for the group -COOR 13 , -CONR 10 R 11 , -SR 4 , -SOR 4 , -SO 2 R 3 , -SCN, -PO (OR 8 ) (OR 9 ), -CH = CH-COR 15 or -C∼CR 6 ,
R 3 represents hydroxy or the group -NR 10 R 11 ,
R 4 represents C 1 -C 6 alkyl, aryl or hetaryl,
R 5 represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or halo-C 3 -C 6 cycloalkyl,
R 6 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, tri-C 1-6 alkylsilyl, aryl, hetaryl or the group -NR 10 R 11 or -COR 16 ,
R 7 stands for C 1 -C 12 alkyl which is interrupted one or more times with oxygen, or for the group - (CH 2 ) 2 NR 10 R 11 , -CH 2 CN, or -CH 2 CF 3 ,
R 8 and R 9 represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
R 10 and R 11 are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 1 -C 6 alkyl or C 3 substituted with halogen or with the group -OR 14 or -NR 10 R 11 -C 6 cycloalkyl, or
R 10 and R 11 together form a 5 to 7-membered ring which may contain an oxygen or sulfur atom or the group -N (R 12 ) -,
R 12 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or aryl,
R 13 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, benzyl, aryl or hetaryl which is optionally mono- or polysubstituted by halogen,
R 14 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 cycloalkyl and
R 15 and R 16 for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or for the group -NR 10 R 11
stand, mean, and their isomers and salts. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
D für die Gruppe -C-X steht,
E für die Gruppe -C-X steht,
F für die Gruppe -C-X steht,
G für die Gruppe -C-X steht,
X für Wasserstoff steht,
R1 für Isochinolin steht,
R2 für Pyridin oder Thienyl oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11 oder -CH∼CH-R6 steht,
R6 für Wasserstoff oder Tri-C1-6-alkylsilyl steht,
R10 und R11 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 6 gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff-Atom enthalten kann und
R13 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze. 5. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 4, in the
D represents the group -CX,
E represents the group -CX,
F represents the group -CX,
G represents the group -CX,
X represents hydrogen,
R 1 represents isoquinoline,
R 2 represents pyridine or thienyl or the group -COOR 13 , -CONR 10 R 11 or -CH∼CH-R 6 ,
R 6 represents hydrogen or tri-C 1-6 alkylsilyl,
R 10 and R 11 represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or
R 10 and R 11 together form a 6-membered ring which can contain an oxygen atom and
R 13 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or benzyl,
mean, and their isomers and salts. 6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.6. Medicament containing at least one compound according to Claims 1 to 5. 7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, zur Verwendung bei Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotischen Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, Gefäßprothetik oder Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.7. Medicament according to claim 6, for use in psoriasis, Kaposis Sarcoma, restenosis, such as B. stent-induced restenosis, endometriosis, Crohns disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid Arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney disease, such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant Nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic Diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative Diseases, atherosclerosis, nerve tissue injuries, Inhibition of reocclusion of vessels Balloon catheter treatment, vascular prosthetics or insertion of mechanical devices for keeping vessels open, e.g. B. Stents, and as immunosuppressants, and to support the scar-free wound healing, and for age spots and Contact dermatitis. 8. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und Arzneimittel, gemäß den Ansprüchen 6 und 7, mit geeigneten Formulierungs und Trägerstoffen.8. Compounds according to claims 1 to 5 and pharmaceuticals, according to claims 6 and 7, with suitable formulation and Excipients. 9. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT. 9. Use of the compounds of formula I, according to claims 1 to 5, as inhibitors of tyrosine kinase KDR and FLT.   10. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in Form eines pharmazeutischen Präparats für die enteral, parenterale und orale Applikation.10. Use of the compounds of general formula I, according to Claims 1 to 5, in the form of a pharmaceutical preparation for the enteral, parenteral and oral application. 11. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 bei Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.11. Use of the compounds according to claims 1 to 5 in Psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as B. Stent-induced Restenosis, endometriosis, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, Angiofribroma, eye diseases such as diabetic retinopathy, Neovascular glaucoma, kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and Glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, Mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries of nerve tissue and to inhibit the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, vascular prosthetics or after Use of mechanical devices to keep open Vessels such as B. stents, and as immunosuppressants, and Support for scar-free wound healing, and for age spots and in contact dermatitis.
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