DE10157994A1 - Liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients with a high active ingredient content> 50% and methods for producing pharmaceutical preparations which comprise liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients - Google Patents

Liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients with a high active ingredient content> 50% and methods for producing pharmaceutical preparations which comprise liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients

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Abstract

Die Erfindung betrifft liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe, bevorzugt liposomal verkapseltes Camptothecin oder Analoga des Camptothecins, wobei die Liposomen einen hohen Wirkstoffanteil von >= 50% aufweisen. Darüber hinaus betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe, bevorzugt liposomal verkapselte Camptothecin oder Analoga des Camptothecins umfassen. Sie werden durch Hochdruckhomogenisierung, bevorzugt unter vorheriger Bildung eines Liposomengels, in das der Wirkstoff in Lösung diffundiert, oder unter Aerosolbildung hergestellt.The invention relates to liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients, preferably liposomally encapsulated camptothecin or analogs of camptothecin, the liposomes having a high active ingredient content of> = 50%. In addition, the invention relates to pharmaceutical preparations which comprise liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients, preferably liposomally encapsulated camptothecin or analogues of camptothecin. They are produced by high-pressure homogenization, preferably with the prior formation of a liposome gel into which the active ingredient diffuses in solution, or with the formation of aerosols.

Description

Die Erfindung betrifft liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe, bevorzugt liposomal verkapseltes Camptothecin oder Analoga des Camptothecins, wobei die Liposomen einen hohen Wirkstoffanteil von ≥ 50% aufweisen. Darüber hinaus betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe, bevorzugt liposomal verkapselte Camptothecin oder Analoga des Camptothecins umfassen. Sie werden durch Hochdruckhomogenisierung, bevorzugt unter vorheriger Bildung eines Liposomengels, in das der Wirkstoff in Lösung diffundiert oder unter Aerosolbildung hergestellt. The invention relates to liposomally encapsulated hydrophobic active substances, preferably liposomally encapsulated camptothecin or analogues of camptothecin, the liposomes being high Active ingredient content of ≥ 50%. In addition, the invention relates to pharmaceutical Preparations containing liposomally encapsulated hydrophobic active substances, preferably liposomal encapsulated camptothecin or analogues of camptothecin. You will be through High pressure homogenization, preferably with the prior formation of a liposome gel, into the the active ingredient diffuses in solution or is produced with the formation of aerosols.

Mit der vorliegenden Erfindung werden hoch stabile, pharmazeutisch aktive Präparate hydrophober Wirkstoffe, die an sich schwierig einer Anwendung zugänglich sind, bereitgestellt. Vorzugsweise handelt es sich um Camptothecin-Präparate, die nach ihrer liposomalen Verkapselung wasserlöslich sind und die für die Behandlung unterschiedlichster Formen von Krebserkrankungen geeignet sind. The present invention provides highly stable, pharmaceutically active preparations Hydrophobic agents that are difficult to use are provided. They are preferably camptothecin preparations that are liposomal Encapsulation are water soluble and are used to treat a wide variety of forms Cancers are suitable.

Camptothecin ist ein Pflanzenalkaloid. Es wird angenommen, dass es die Krebszellen durch Wechselwirkungen mit dem Enzym Topoisomerase hemmt. So wurde seine Anti- Tumorwirksamkeit bisher unter anderem an Darmkrebs, Lungenkrebs und Brustkrebs nachgewiesen. Camptothecin is a plant alkaloid. It is believed that it passes through the cancer cells Interacts with the enzyme topoisomerase inhibits. So his anti Tumor efficacy so far on colon cancer, lung cancer and breast cancer, among others demonstrated.

Camptothecin und viele seiner Analoga, wie z. B. 9-Aminocamptothecin, 10- Hydoxycamptothecin, 10,11-Methylendioxycamptothecin, 9-Nitro-10,11-methylendioxycamptothecin, 9-Chlor-10,11-methylendioxycamptothecin, 9-Amino-10,11-methylendioxycamptothecin, 9-Nitrocamptothecin und andere sind hydrophob und zeigen keine oder nur eine begrenzte Löslichkeit, was wiederum ihre Anwendung als pharmazeutische Zubereitung einschränkt. Eine chemische Modifizierung um ihre Wasserlöslichkeit zu erhöhen, führt jedoch andererseits zur Reduzierung der Anti-Tumoraktivitäten. Camptothecin and many of its analogues, such as. B. 9-aminocamptothecin, 10- Hydoxycamptothecin, 10,11-methylenedioxycamptothecin, 9-nitro-10,11-methylenedioxycamptothecin, 9-chloro-10,11-methylenedioxycamptothecin, 9-Amino-10,11-methylenedioxycamptothecin, 9-nitrocamptothecin and others are hydrophobic and show no or only a limited solubility, which in turn means their use as a pharmaceutical preparation limits. However, a chemical modification to increase their water solubility leads on the other hand to reduce anti-tumor activity.

Die Verwendung von Camptothecin und seinen Analoga als Arzneimittel wurde z. B. in US 5,736,156 beschrieben. Die dort dargestellten liposomalen Zubereitungen haben jedoch den großen Nachteil, dass die Einschlussrate für den Wirkstoff Camptothecin oder seinen Analoga in den Liposomen unter 20% liegt. The use of camptothecin and its analogues as a medicine has been described e.g. B. in US 5,736,156. However, the liposomal preparations shown there have the major disadvantage that the inclusion rate for the active ingredient camptothecin or its Analogs in the liposomes are below 20%.

Die Aufgabe der Erfindung bestand deshalb darin, hydrophobe Wirkstoffe, insbesondere Camptothecin oder seine Analoga in einer pharmazeutischen Darreichungsform bereitzustellen, die eine effektive wirksame Applikation ermöglicht. The object of the invention was therefore to provide hydrophobic active ingredients, in particular To provide camptothecin or its analogs in a pharmaceutical dosage form, which enables an effective effective application.

Die Erfindung wird gemäß den Ansprüchen realisiert. Unter Anwendung der Hochdruckhomogenisierung (WO 96/05808) mit unterschiedlichsten Lipidzusammensetzungen ist es möglich, hydrophobe Wirkstoffe oder Wirkstoffe, die ein hydrophobes Zentrum oder allgemein hydrophobe Strukturen aufweisen, welche in eine Lipiddoppelschicht eindringen können, liposomal zu verkapseln. Überraschend weisen diese Liposomen einen hohen Wirkstoffgehalt mit einer Einschlussrate von ≥ 50%, bevorzugt ≥ 70% oder insbesondere sogar ≥ 80%, auf. The invention is implemented according to the claims. Using the High pressure homogenization (WO 96/05808) with a wide variety of lipid compositions it is possible to use hydrophobic agents or agents that have a hydrophobic center or generally have hydrophobic structures which penetrate into a lipid bilayer can encapsulate liposomally. Surprisingly, these liposomes are high Active substance content with an inclusion rate of ≥ 50%, preferably ≥ 70% or in particular even ≥ 80%.

In einer bevorzugten Herstellungsvariante werden erfindungsgemäß mittels Hochdruckhomogenisation zuerst Liposomengele hergestellt. Anschließend lässt man die hydrophoben Wirkstoffe in wässriger oder alkoholischer Lösung in die Gele diffundieren. In a preferred production variant, according to the invention High pressure homogenization first produced liposome gels. Then you leave the Diffuse active substances in aqueous or alcoholic solution into the gels.

Im Fall von Camptothecin und seinen Analoga wird eine hohe Effizienz bei der Ladung von Liposomengelen erreicht, wobei die Einschlussrate > 90% beträgt. Bevorzugt liegen die Pufferlösungen (pH, Salze, Ionen, Ionenlänge), die eine optimale Stabilität von Camptothecin gewährleisten, im schwach sauren Bereich. Die Ladung der Liposomengele kann durch Temperatursteigerung noch erhöht werden. In the case of camptothecin and its analogues, high efficiency in the loading of Liposome angels reached, the inclusion rate being> 90%. The are preferably Buffer solutions (pH, salts, ions, ion length) that provide optimal stability of camptothecin ensure in the weakly acidic range. The liposome gels can be charged by Temperature increase can still be increased.

In einer weiteren Ausführungsvariante der Erfindung enthält das gebildete Liposomengel in oder an der Membran der Vesikel ein Polymer, vorzugsweise Polyethylenglycol (MG 2000-10000), das den Wirkstoff an der Liposomenoberfläche vor Inaktionen mit Blutkomponenten schützt. In a further embodiment of the invention, the liposome gel formed contains in or a polymer, preferably polyethylene glycol (MW 2000-10000) on the membrane of the vesicles, that protects the active ingredient on the liposome surface from ingestion with blood components.

Die vorherige Bildung eines Liposomengels hat verschiedene Vorteile:

  • - Das Liposomengel kann (z. B. im Autoklaven) in Abwesenheit des Wirkstoffs sterilisiert werden, wodurch der Wirkstoff geschützt ist und auch eine Wirkstoff/Lipid-Degradation vermieden wird.
  • - Der Wirkstoff wird keinen extremen Belastungen (physikalischen oder hohen Temperaturen) während der Hochdruckhomogenisierung ausgesetzt.
  • - Kein Verlust von möglicherweise teuren Substanzen während der Herstellung (bei Zugabe während Hochdruckhomogenisierung ca. 10-20% Verlust).
  • - Eine Depot-Anwendung mit langsamer Freisetzung an Liposomen ist möglich. Die Wirkstoffdosierung kann variiert bei konstanter Lipiddosis werden. Die Bioverfügbarkeit sollte deshalb unabhängig von der Wirkstoffdosierung sein. Das Geldepot ermöglicht eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs (hohe Durchlässigkeit).
  • - Kontrollierte Freisetzung wird möglich.
  • - Die Wirkstofffreisetzungsrate kann durch Anpassung der Lipidzusammensetzung in den Liposomen reguliert werden.
The previous formation of a liposome gel has several advantages:
  • - The liposome gel can be sterilized (e.g. in an autoclave) in the absence of the active ingredient, which protects the active ingredient and also prevents an active ingredient / lipid degradation.
  • - The active ingredient is not exposed to extreme loads (physical or high temperatures) during high pressure homogenization.
  • - No loss of potentially expensive substances during production (approx. 10-20% loss when added during high pressure homogenization).
  • - A depot application with slow release on liposomes is possible. The drug dosage can be varied with a constant lipid dose. The bioavailability should therefore be independent of the drug dosage. The Geldepot enables the active ingredient to be released slowly (high permeability).
  • - Controlled release becomes possible.
  • - The drug release rate can be regulated by adjusting the lipid composition in the liposomes.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß verkapseltes Camptothecin und seine Analoga umfassen, werden insbesondere bei Melanom, Darmkrebs, small cell & nonsmall cell Lungenkrebs, Magenkrebs, Leukämie, Brustkrebs und anderen appliziert. Pharmaceutical compositions comprising encapsulated camptothecin and its analogues include, especially in melanoma, colon cancer, small cell & nonsmall cell lung cancer, stomach cancer, leukemia, breast cancer and others applied.

Claims (21)

1. Liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe oder Wirkstoffe, die ein hydrophobes Zentrum oder allgemein hydrophobe Strukturen aufweisen, wobei die Liposome einen hohen Wirkstoffgehalt von ≥ 50%, bevorzugt ≥ 70 oder ≥ 80%, aufweisen. 1. Liposomally encapsulated hydrophobic drugs or drugs that have a hydrophobic center or generally have hydrophobic structures, the liposomes being high Active ingredient content of ≥ 50%, preferably ≥ 70 or ≥ 80%. 2. Liposomal verkapselte Wirkstoffe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Camptothecin ist oder ein Analogon von Camptothecin. 2. Liposomally encapsulated active ingredients according to claim 1, characterized in that the Active ingredient is camptothecin or an analogue of camptothecin. 3. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, umfassend einen liposomal verkapselten hydrophoben Wirkstoff mit einem Anteil ≥ 50%, bevorzugt ≥ 70 oder ≥ 80% in den Liposomen, dadurch gekennzeichnet, dass zur Verkapselung eines hydrophoben Wirkstoffs ein Gemisch von membranbildenden Amphiphilen und eine wässrige Phase ein- bis fünfzigmal einer Hochdruckhomogenisation mit Drucken von 50 bis 1600 bar (5-160 Mpa) unterzogen wird und der Wirkstoff nach Liposomengelbildung in wässriger oder alkoholischer Lösung zugegeben wird und in das Liposomengel diffundiert. 3. A process for producing a pharmaceutical preparation comprising a liposomal encapsulated hydrophobic active ingredient with a proportion of ≥ 50%, preferably ≥ 70 or ≥ 80% in the liposomes, characterized in that to encapsulate a hydrophobic active ingredient, a mixture of membrane-forming Amphiphiles and an aqueous phase one to fifty times with high pressure homogenization Is subjected to pressure from 50 to 1600 bar (5-160 Mpa) and the active ingredient after Liposome gel formation is added in aqueous or alcoholic solution and in the Liposome angel diffuses. 4. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, umfassend einen liposomal verkapselten hydrophoben Wirkstoff mit einem Anteil ≥ 50%, bevorzugt ≥ 70 oder ≥ 80% in den Liposomen, dadurch gekennzeichnet, dass zur Verkapselung eines hydrophoben Wirkstoffs ein Gemisch von membranbildenden Amphiphilen, in welchem der Wirkstoff gelöst vorliegt, und eine wässrige Phase ein- bis fünfzigmal, einer Hochdruckhomogenisation mit Drucken von 50 bis 1600 bar (5-160 Mpa) unterzogen wird. 4. A method for producing a pharmaceutical preparation comprising a liposomal encapsulated hydrophobic active ingredient with a proportion of ≥ 50%, preferably ≥ 70 or ≥ 80% in the liposomes, characterized in that to encapsulate a hydrophobic active ingredient, a mixture of membrane-forming Amphiphiles, in which the active ingredient is dissolved, and an aqueous phase fifty times, a high pressure homogenization with pressures from 50 to 1600 bar (5-160 Mpa) is subjected. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Camptothecin oder ein Analogon des Camptothecins ist. 5. The method according to any one of claims 3 to 4, characterized in that the active ingredient camptothecin or an analogue of Camptothecins is. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Hochdruckhomogenissation ein dünner, trockener Lipidfilm unter Entfernung der Lösungsmittel durch Evaporation oder durch Sprühtrocknung hergestellt wird und der Lipidfilm in Wasser dispergiert wird. 6. The method according to any one of claims 3 to 5, characterized in that before the high pressure homogenization a thin, dry lipid film with removal of the Solvent is produced by evaporation or by spray drying and the lipid film is dispersed in water. 7. Verfahren nach nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen oder nach der Hochdruckhomogenisation eine Gefrier/Tau-Behandlung oder eine Gefriertrocknung/Redispersions-Behandlung erfolgt. 7. The method according to any one of claims 3 to 6, characterized in that between or after the high pressure homogenization a freeze / thaw treatment or a Freeze drying / redispersion treatment is carried out. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Überführung in eine freifließende Dispersion erfolgt. 8. The method according to any one of claims 3 to 7, characterized in that it is converted into a free-flowing dispersion. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispersion durch Filter mit einer Porenweite von 0,1 bis 1 µm filtriert wird. 9. The method according to claim 8, characterized in that the dispersion is filtered through filters with a pore size of 0.1 to 1 µm. 10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, umfassend einen liposomal verkapselten hydrophoben Wirkstoff ≥ 50%, bevorzugt ≥ 70 oder ≥ 80%, dadurch gekennzeichnet, dass zur Verkapselung des Wirkstoffs eine vorgefertigte Liposomen-Mischung aus Verkapselungsmitteln in fester oder flüssiger Form mit dem Wirkstoff vereinigt werden und nachfolgend in Aerosol-bildende Vorrichtungen überführt werden. 10. A method for producing a pharmaceutical preparation comprising a liposomal encapsulated hydrophobic active ingredient ≥ 50%, preferably ≥ 70 or ≥ 80%, characterized in that to encapsulate the active ingredient from a pre-made liposome mixture Encapsulants in solid or liquid form are combined with the active ingredient and subsequently converted into aerosol-forming devices. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Camptothecin oder eine Analogon des Camptothecins ist. 11. The method according to claim 10, characterized in that the active ingredient camptothecin or is an analogue of camptothecin. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff und Verkapselungsmittel in einem druckverflüssigten Treibgas gelöst vorliegen und nach Verdampfen des Treibgases in liposomal verkapselte Wirkstoff-Liposomen überführt werden. 12. The method according to claim 11, characterized in that the active ingredient and encapsulant are present dissolved in a pressure-liquefied propellant and converted into liposomally encapsulated active substance liposomes after evaporation of the propellant gas become. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Verkapselungsmittel a) ein natürliches, halbsynthetisches oder vollsynthetisches Amphiphil b) eine geladene Lipidkomponente und/oder
eine gesättigte Lipidkomponente und/oder
eine Etherlipidkomponente, c) ein Polymer d) eine Trägerflüssigkeit eingesetzt werden. 13. The method according to any one of claims 3 to 12, characterized in that as an encapsulant a) a natural, semi-synthetic or fully synthetic amphiphile b) a charged lipid component and / or
a saturated lipid component and / or
an ether lipid component, c) a polymer d) a carrier liquid can be used. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Amphiphil ein Lipid, ein Tensid oder ein Emulgator ist. 14. The method according to claim 13, characterized in that the amphiphile is a lipid, a surfactant or an emulsifier. 15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass ein natürliches, halbsynthetisches oder vollsynthetisches Amphiphil der allgemeinen Formel I,


worin R1 und R2 C10-C20-Alkanoyl, -Alkenoyl, -Alkyl, -Alkenyl bedeuten, eingesetzt wird. 15. The method according to claim 13, characterized in that a natural, semi-synthetic or fully synthetic amphiphile of the general formula I,


wherein R 1 and R 2 are C 10 -C 20 alkanoyl, alkenoyl, alkyl, alkenyl, is used. 16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als geladene Lipidkomponente das Anion des Dicethylphosphats, der Palmitinsäure, der Stearinsäure, das Anion eines Phospholipids, das Anion eines Sphingolipids, eingesetzt wird oder dass ein chemisch modifiziertes Phosphatidylethanolamin, über das Proteine angekoppelt werden können, oder Etherlipide, eingesetzt werden. 16. The method according to claim 13, characterized in that as the charged lipid component, the anion of dicethyl phosphate, palmitic acid, the Stearic acid, the anion of a phospholipid, the anion of a sphingolipid, is used or that a chemically modified phosphatidylethanolamine, via which proteins are coupled can be used, or ether lipids. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass, Phosphatidylserin, Phosphatidsäure, Phosphatidylglycerol oder Sulfatid eingesetzt wird. 17. The method according to claim 16, characterized in that Phosphatidylserine, phosphatidic acid, phosphatidylglycerol or sulfatide is used. 18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als neutrale Lipidkomponente Phosphatidylcholin eingesetzt wird. 18. The method according to claim 13, characterized in that phosphatidylcholine is used as the neutral lipid component. 19. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als gesättigte Lipidkomponenten Dipalmitoylphosphatidylcholin oder Dimyrestoylphosphatidylcholin eingesetzt wird. 19. The method according to claim 13, characterized in that as saturated lipid components dipalmitoylphosphatidylcholine or Dimyrestoylphosphatidylcholine is used. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass Nanopartikel als zusätzliche Hilfsstoffe eingesetzt werden. 20. The method according to any one of claims 13 to 19, characterized in that Nanoparticles can be used as additional auxiliaries. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass in oder an der Membran der Vesikel als Polymer Polyethylenglycol (MG 2000-10000) enthalten ist. 21. The method according to any one of claims 13 to 20, characterized in that in or on the membrane of the vesicles as polymer polyethylene glycol (MG 2000-10000) is included.
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