WO2002094269A1 - Liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients with a high active ingredient content ⊃ 50 % and method for the production of pharmaceutical preparations containing liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients - Google Patents
Liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients with a high active ingredient content ⊃ 50 % and method for the production of pharmaceutical preparations containing liposomally encapsulated hydrophobic active ingredientsInfo
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Definitions
- the invention relates to liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients, preferably liposomally encapsulated camptothecin or analogs of camptothecin, the liposomes having a high active ingredient content of> 50%. Furthermore, the invention relates to pharmaceutical preparations which comprise liposomally encapsulated hydrophobic active substances, preferably liposomally encapsulated camptothecin or analogues of camptothecin. They are produced by high-pressure homogenization, preferably with the prior formation of a liposome gel into which the active ingredient diffuses in solution or with the formation of aerosols.
- the present invention provides highly stable, pharmaceutically active preparations of hydrophobic active substances which are intrinsically difficult to use. They are preferably camptothecin preparations which, after their liposomal encapsulation, are water-soluble and which are suitable for the treatment of various forms of cancer.
- Camptothecin is a plant alkaloid. It is thought to inhibit cancer cells through interactions with the topoisomerase enzyme. So far, its anti-tumor efficacy has been demonstrated on colon cancer, lung cancer and breast cancer, among others.
- Camptothecin and many of its analogues e.g. 9-aminocamptothecin, 10-hydroxy camptothecin, 10,11-methylenedioxycamptothecin, 9-nitro-10, l 1-methylenedioxy-camptothecin, 9-chloro-10, 11-methylenedioxycamptothecin, 9-amino-10, 11-methylene-dioxycamptothecin, 9 -Nitrocamptothecin and others are hydrophobic and show little or no solubility, which in turn limits their use as a pharmaceutical preparation.
- a chemical modification to increase their water solubility leads to a reduction in anti-tumor activity.
- camptothecin and its analogs as medicaments has been described, for example, in US Pat. No. 5,736,156.
- the liposomal preparations shown there have the major disadvantage that the inclusion rate for the active ingredient camptothecin or its analogs in the liposomes is below 20%.
- the object of the invention was therefore to provide hydrophobic active substances, in particular camptothecin or its analogs, in a pharmaceutical dosage form which enables effective, effective application.
- liposome gels are first produced by means of high-pressure homogenization.
- the hydrophobic active ingredients are then allowed to diffuse into the gels in aqueous or alcoholic solution.
- the buffer solutions (pH, salts, ions, ion length), which ensure optimal stability of camptothecin, are preferably in the weakly acidic range.
- the charge on the liposome gels can be increased by increasing the temperature.
- the liposome gel formed contains in or on the membrane of the vesicles a polymer, preferably polyethylene glycol (MW 2000-10000), which protects the active substance on the liposome surface from inactivity with blood components.
- a polymer preferably polyethylene glycol (MW 2000-10000), which protects the active substance on the liposome surface from inactivity with blood components.
- the liposome gel can be sterilized (e.g. in an autoclave) in the absence of the active ingredient, which protects the active ingredient and also prevents active ingredient / lipid degradation.
- the active ingredient is not exposed to extreme loads (physical or high temperatures) during high pressure homogenization.
- a depot application with slow release on liposomes is possible.
- the dosage of active substance can be varied with a constant lipid dose.
- the bioavailability should therefore be independent of the drug dosage.
- the Geldepot enables the active ingredient to be released slowly (high permeability).
- the drug release rate can be regulated by adjusting the lipid composition in the liposomes.
- compositions comprising encapsulated camptothecin and its analogs according to the invention are applied in particular to melanoma, colon cancer, small cell & non-small cell lung cancer, stomach cancer, leukemia, breast cancer and others.
Abstract
The invention relates to liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients, preferably liposomally encapsulated camptothecin or camptothecin analogs, said liposomes having a high active ingredient percentage of > 50 %. The invention also relates to pharmaceutical compounds containing liposomally encapsulated hydrophic active ingredients, preferably liposomally encapsulated camptothecin or camptothecin analogs. Said preparations are produced by means of high-pressure homogenization, preferably with prior formation of a lipsomal gel wherein the active ingredient is diffused in a solution or produced with the formation of an aerosol.
Description
Liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe mit hohem Wirkstoffgehalt > 50% sowie Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe umfassenLiposomally encapsulated hydrophobic active ingredients with a high active ingredient content> 50% and processes for the preparation of pharmaceutical preparations which comprise liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients
Die Erfindung betrifft liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe, bevorzugt liposomal verkapseltes Camptothecin oder Analoga des Camptothecins, wobei die Liposomen einen hohen Wirkstoffanteil von > 50% aufweisen. Darüber hinaus betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe, bevorzugt liposomal verkapselte Camptothecin oder Analoga des Camptothecins umfassen. Sie werden durch Hochdruckhomogenisierung, bevorzugt unter vorheriger Bildung eines Liposomengels, in das der Wirkstoff in Lösung diffundiert oder unter Aerosolbildung hergestellt.The invention relates to liposomally encapsulated hydrophobic active ingredients, preferably liposomally encapsulated camptothecin or analogs of camptothecin, the liposomes having a high active ingredient content of> 50%. Furthermore, the invention relates to pharmaceutical preparations which comprise liposomally encapsulated hydrophobic active substances, preferably liposomally encapsulated camptothecin or analogues of camptothecin. They are produced by high-pressure homogenization, preferably with the prior formation of a liposome gel into which the active ingredient diffuses in solution or with the formation of aerosols.
Mit der vorliegenden Erfindung werden hoch stabile, pharmazeutisch aktive Präparate hydrophober Wirkstoffe, die an sich schwierig einer Anwendung zugänglich sind, bereitgestellt. Vorzugsweise handelt es sich um Camptothecin-Präparate, die nach ihrer liposomalen Verkapselung wasserlöslich sind und die für die Behandlung unterschiedlichster Formen von Krebserkrankungen geeignet sind.The present invention provides highly stable, pharmaceutically active preparations of hydrophobic active substances which are intrinsically difficult to use. They are preferably camptothecin preparations which, after their liposomal encapsulation, are water-soluble and which are suitable for the treatment of various forms of cancer.
Camptothecin ist ein Pflanzenalkaloid. Es wird angenommen, dass es die Krebszellen durch Wechselwirkungen mit dem Enzym Topoisomerase hemmt. So wurde seine Anti- Tumorwirksamkeit bisher unter anderem an Darmkrebs, Lungenkrebs und Brustkrebs nachgewiesen.Camptothecin is a plant alkaloid. It is thought to inhibit cancer cells through interactions with the topoisomerase enzyme. So far, its anti-tumor efficacy has been demonstrated on colon cancer, lung cancer and breast cancer, among others.
Camptothecin und viele seiner Analoga, wie z.B. 9-Aminocamptothecin, 10- Hydoxycamptothecin, 10,11-Methylendioxycamptothecin, 9-Nitro-10,l 1-methylendioxy- camptothecin, 9-Chlor- 10, 11 -methylendioxycamptothecin, 9-Amino- 10, 11 -methylen- dioxycamptothecin, 9-Nitrocamptothecin und andere sind hydrophob und zeigen keine oder nur eine begrenzte Löslichkeit, was wiederum ihre Anwendung als pharmazeutische Zubereitung einschränkt. Eine chemische Modifizierung um ihre Wasserlöslichkeit zu erhöhen, führt jedoch andererseits zur Reduzierung der Anti-Tumoraktivitäten.Camptothecin and many of its analogues, e.g. 9-aminocamptothecin, 10-hydroxy camptothecin, 10,11-methylenedioxycamptothecin, 9-nitro-10, l 1-methylenedioxy-camptothecin, 9-chloro-10, 11-methylenedioxycamptothecin, 9-amino-10, 11-methylene-dioxycamptothecin, 9 -Nitrocamptothecin and others are hydrophobic and show little or no solubility, which in turn limits their use as a pharmaceutical preparation. A chemical modification to increase their water solubility, on the other hand, leads to a reduction in anti-tumor activity.
Die Verwendung von Camptothecin und seinen Analoga als Arzneimittel wurde z.B. in US 5,736,156 beschrieben. Die dort dargestellten liposomalen Zubereitungen haben jedoch den großen Nachteil, dass die Einschlussrate für den Wirkstoff Camptothecin oder seinen Analoga in den Liposomen unter 20% liegt.
Die Aufgabe der Erfindung bestand deshalb darin, hydrophobe Wirkstoffe, insbesondere Camptothecin oder seine Analoga in einer pharmazeutischen Darreichungsform bereitzustellen, die eine effektive wirksame Applikation ermöglicht.The use of camptothecin and its analogs as medicaments has been described, for example, in US Pat. No. 5,736,156. However, the liposomal preparations shown there have the major disadvantage that the inclusion rate for the active ingredient camptothecin or its analogs in the liposomes is below 20%. The object of the invention was therefore to provide hydrophobic active substances, in particular camptothecin or its analogs, in a pharmaceutical dosage form which enables effective, effective application.
Die Erfindung wird gemäß den Ansprüchen realisiert. Unter Anwendung der Hochdruckhomogenisierung (WO 96/05808) mit unterschiedlichsten Lipidzusammensetzungen ist es möglich, hydrophobe Wirkstoffe oder Wirkstoffe, die ein hydrophobes Zentrum oder allgemein hydrophobe Strukturen aufweisen, welche in eine Lipiddoppelschicht emdringen können, liposomal zu verkapseln. Überraschend weisen diese Liposomen einen hohen Wirkstoffgehalt mit einer Einschlussrate von > 50%, bevorzugt > 70% oder insbesondere sogar > 80%, auf.The invention is implemented according to the claims. Using high-pressure homogenization (WO 96/05808) with a wide variety of lipid compositions, it is possible to encapsulate hydrophobic active substances or active substances which have a hydrophobic center or generally hydrophobic structures which can penetrate into a lipid bilayer. Surprisingly, these liposomes have a high active ingredient content with an inclusion rate of> 50%, preferably> 70% or in particular even> 80%.
In einer bevorzugten Herstellungsvariante werden erfindungsgemäß mittels Hochdruckhomogenisation zuerst Liposomengele hergestellt. Anschließend lässt man die hydrophoben Wirkstoffe in wässriger oder alkoholischer Lösung in die Gele diffundieren.In a preferred production variant, liposome gels are first produced by means of high-pressure homogenization. The hydrophobic active ingredients are then allowed to diffuse into the gels in aqueous or alcoholic solution.
Im Fall von Camptothecin und seinen Analoga wird eine hohe Effizienz bei der Ladung von Liposomengelen erreicht, wobei die Einschlussrate > 90% beträgt. Bevorzugt liegen die Pufferlösungen (pH, Salze, Ionen, Ionenlänge), die eine optimale Stabilität von Camptothecin gewährleisten, im schwach sauren Bereich. Die Ladung der Liposomengele kann durch Temperatursteigerung noch erhöht werden.In the case of camptothecin and its analogues, high efficiency in liposome gel loading is achieved, with the inclusion rate being> 90%. The buffer solutions (pH, salts, ions, ion length), which ensure optimal stability of camptothecin, are preferably in the weakly acidic range. The charge on the liposome gels can be increased by increasing the temperature.
In einer weiteren Ausführungsvariante der Erfindung enthält das gebildete Liposomengel in oder an der Membran der Vesikel ein Polymer, vorzugsweise Polyethylenglycol (MG 2000 - 10000), das den Wirkstoff an der Liposomenoberfläche vor Inaktionen mit Blutkomponenten schützt.In a further embodiment of the invention, the liposome gel formed contains in or on the membrane of the vesicles a polymer, preferably polyethylene glycol (MW 2000-10000), which protects the active substance on the liposome surface from inactivity with blood components.
Die vorherige Bildung eines Liposomengels hat verschiedene Vorteile:The previous formation of a liposome gel has several advantages:
- Das Liposomengel kann (z.B. im Autoklaven) in Abwesenheit des Wirkstoffs sterilisiert werden, wodurch der Wirkstoff geschützt ist und auch eine Wirkstoff/Lipid-Degradation vermieden wird.- The liposome gel can be sterilized (e.g. in an autoclave) in the absence of the active ingredient, which protects the active ingredient and also prevents active ingredient / lipid degradation.
- Der Wirkstoff wird keinen extremen Belastungen (physikalischen oder hohen Temperaturen) während der Hochdruckhomogenisierung ausgesetzt.- The active ingredient is not exposed to extreme loads (physical or high temperatures) during high pressure homogenization.
- Kein Verlust von möglicherweise teuren Substanzen während der Herstellung (bei Zugabe während Hochdruckhomogenisierung ca. 10-20 % Verlust).- No loss of potentially expensive substances during production (approx. 10-20% loss when added during high pressure homogenization).
- Eine Depot-Anwendung mit langsamer Freisetzung an Liposomen ist möglich. Die Wirkstoffdosierung kann variiert bei konstanter Lipiddosis werden. Die Bioverfügbarkeit
sollte deshalb unabhängig von der Wirkstoffdosierung sein. Das Geldepot ermöglicht eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs (hohe Durchlässigkeit).- A depot application with slow release on liposomes is possible. The dosage of active substance can be varied with a constant lipid dose. The bioavailability should therefore be independent of the drug dosage. The Geldepot enables the active ingredient to be released slowly (high permeability).
- Kontrollierte Freisetzung wird möglich- Controlled release becomes possible
- Die Wirkstofffreisetzungsrate kann durch Anpassung der Lipidzusammensetzung in den Liposomen reguliert werden.- The drug release rate can be regulated by adjusting the lipid composition in the liposomes.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß verkapseltes Camptothecin und seine Analoga umfassen, werden insbesondere bei Melanom , Darmkrebs, small cell & non- small cell Lungenkrebs, Magenkrebs, Leukämie, Brustkrebs und anderen appliziert.
Pharmaceutical compositions comprising encapsulated camptothecin and its analogs according to the invention are applied in particular to melanoma, colon cancer, small cell & non-small cell lung cancer, stomach cancer, leukemia, breast cancer and others.
Claims
1. Liposomal verkapselte hydrophobe Wirkstoffe oder Wirkstoffe, die ein hydrophobes Zentrum oder allgemein hydrophobe Strukturen aufweisen, wobei die Liposome einen hohen Wirkstoffgehalt von > 50%, bevorzugt > 70 oder > 80%, aufweisen.1. Liposomally encapsulated hydrophobic active substances or active substances which have a hydrophobic center or generally hydrophobic structures, the liposomes having a high active substance content of> 50%, preferably> 70 or> 80%.
2. Liposomal verkapselte Wirkstoffe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Camptothecin ist oder ein Analogon von Camptothecin.2. Liposomally encapsulated active substances according to claim 1, characterized in that the active substance is camptothecin or an analogue of camptothecin.
3. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, umfassend einen liposomal verkapselten hydrophoben Wirkstoff mit einem Anteil > 50%, bevorzugt > 70 oder > 80% in den Liposomen, dadurch gekennzeichnet, dass zur Verkapselung eines hydrophoben Wirkstoffs ein Gemisch von membranbildenden Amphiphilen und eine wässrige Phase ein- bis fünfzigmal einer Hochdruckhomogenisation mit Drucken von 50 bis 1600 bar (5-160 Mpa) unterzogen wird und der Wirkstoff nach Liposomengelbildung in wässriger oder alkoholischer Lösung zugegeben wird und in das Liposomengel diffundiert.3. A process for the preparation of a pharmaceutical preparation comprising a liposomally encapsulated hydrophobic active substance with a proportion> 50%, preferably> 70 or> 80% in the liposomes, characterized in that for the encapsulation of a hydrophobic active substance a mixture of membrane-forming amphiphiles and an aqueous one Phase is subjected to one to fifty times a high pressure homogenization with pressures from 50 to 1600 bar (5-160 Mpa) and the active substance is added after liposome gel formation in aqueous or alcoholic solution and diffuses into the liposome gel.
4. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, umfassend einen liposomal verkapselten hydrophoben Wirkstoff mit einem Anteil > 50%, bevorzugt > 70 oder > 80% in den Liposomen, dadurch gekennzeichnet, dass zur Verkapselung eines hydrophoben Wirkstoffs ein Gemisch von membranbildenden Amphiphilen, in welchem der Wirkstoff gelöst vorliegt, und eine wässrige Phase ein- bis fünfzigmal, einer Hochdruckl omogenisation mit Drucken von 50 bis 1600 bar (5-160 Mpa) unterzogen wird .4. A process for the preparation of a pharmaceutical preparation comprising a liposomally encapsulated hydrophobic active substance with a proportion> 50%, preferably> 70 or> 80% in the liposomes, characterized in that for encapsulating a hydrophobic active substance, a mixture of membrane-forming amphiphiles in which the active ingredient is dissolved, and an aqueous phase is subjected to one to fifty times, a high pressure homogenization with pressures of 50 to 1600 bar (5-160 Mpa).
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Camptothecin oder ein Analogon des Camptothecins ist.5. The method according to any one of claims 3 to 4, characterized in that the active ingredient is camptothecin or an analogue of camptothecin.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Hochdruckhomogenissation ein dünner, trockener Lipidfilm unter Entfernung der Lösungsmittel durch Evaporation oder durch Sprühtrocknung hergestellt wird und der Lipidfilm in Wasser dispergiert wird. 6. The method according to any one of claims 3 to 5, characterized in that before the high pressure homogenization, a thin, dry lipid film is produced with removal of the solvents by evaporation or by spray drying and the lipid film is dispersed in water.
7. Verfahren nach nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen oder nach der Hochdruckhomogemsation eine Gefrier/Tau-Behandlung oder eine Gefriertrocknung/Redispersions-Behandlung erfolgt.7. The method according to any one of claims 3 to 6, characterized in that a freeze / thaw treatment or a freeze drying / redispersion treatment takes place between or after the high pressure homogemsation.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Überführung in eine freifließende Dispersion erfolgt.8. The method according to any one of claims 3 to 7, characterized in that it is converted into a free-flowing dispersion.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispersion durch Filter mit einer Porenweite von 0,1 bis 1 μm filtriert wird.9. The method according to claim 8, characterized in that the dispersion is filtered through filters with a pore size of 0.1 to 1 microns.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, umfassend einen liposomal verkapselten hydrophoben Wirkstoff > 50%, bevorzugt > 70 oder > 80%, dadurch gekennzeichnet, dass zur Verkapselung des Wirkstoffs eine vorgefertigte Liposomen-Mischung aus Verkapselungsmitteln in fester oder flüssiger Form mit dem Wirkstoff vereinigt werden und nachfolgend in Aerosol-bildende Vorrichtungen überfuhrt werden.10. A process for the preparation of a pharmaceutical preparation comprising a liposomally encapsulated hydrophobic active ingredient> 50%, preferably> 70 or> 80%, characterized in that for encapsulating the active ingredient, a pre-prepared liposome mixture of encapsulating agents in solid or liquid form with the active ingredient are combined and subsequently transferred to aerosol-forming devices.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Camptothecin oder eine Analogon des Camptothecins ist.11. The method according to claim 10, characterized in that the active ingredient is camptothecin or an analogue of camptothecin.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff und Verkapselungsmittel in einem druckverflüssigten Treibgas gelöst vorliegen und nach Verdampfen des Treibgases in liposomal verkapselte Wirkstoff-Liposomen überführt werden.12. The method according to claim 11, characterized in that the active ingredient and encapsulating agent are present dissolved in a pressure-liquefied propellant gas and after evaporation of the propellant gas are converted into liposomally encapsulated active ingredient liposomes.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Verkapselungsmittel a) ein natürliches, halbsynthetisches oder vollsynthetisches Amphiphil b) eine geladene Lipidkomponente und/oder eine gesättigte Lipidkomponente und/oder eine Etherlipidkomponente, c) ein Polymer d) eine Trägerflüssigkeit eingesetzt werden.13. The method according to any one of claims 3 to 12, characterized in that the encapsulating agent a) is a natural, semi-synthetic or fully synthetic amphiphile b) a charged lipid component and / or a saturated lipid component and / or an ether lipid component, c) a polymer d) a carrier liquid can be used.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Amphiphil ein Lipid, ein Tensid oder ein Emulgator ist.14. The method according to claim 13, characterized in that the amphiphile is a lipid, a surfactant or an emulsifier.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass ein natürliches, halbsynthetisches oder vollsynthetisches Amphiphil der allgemeinen Formel I,15. The method according to claim 13, characterized in that a natural, semisynthetic or fully synthetic amphiphile of the general formula I,
CH2 - 0 - R-. CH 2 - 0 - R- .
II
R2 - 0 - CH 0 CH3 R 2 - 0 - CH 0 CH 3
I I I ♦/I I I ♦ /
CH2 - P - CH2 - CH2 - N - CH3 ICH 2 - P - CH 2 - CH 2 - N - CH 3 I
I II I
_0 CH3 _0 CH 3
worin R und R2C10-C20-Alkanoyl, -Alkenoyl, -Alkyl, -Alkenyl bedeuten, eingesetzt wird.wherein R and R 2 are C 10 -C 20 alkanoyl, alkenoyl, alkyl, alkenyl, is used.
16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als geladene Lipidkomponente das Anion des Dicethylphosphats, der Palmitinsäure, der Stearinsäure, das Anion eines Phospholipids, das Anion eines Sphingolipids, eingesetzt wird oder dass ein chemisch modifiziertes Phosphatidylethanolamin, über das Protemeangekoppelt werden können, oder Etherlipide, eingesetzt werden.16. The method according to claim 13, characterized in that the anion of the dicethylphosphate, the palmitic acid, the stearic acid, the anion of a phospholipid, the anion of a sphingolipid, or that a chemically modified phosphatidylethanolamine, via which proteins can be coupled, is used as the charged lipid component, or ether lipids can be used.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass,17. The method according to claim 16, characterized in that,
Phosphatidylserin, Phosphatidsäure, Phosphatidylglycerol oder Sulfatid eingesetzt wird.Phosphatidylserine, phosphatidic acid, phosphatidylglycerol or sulfatide is used.
18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als neutrale Lipidkomponente Phosphatidylcholin eingesetzt wird. 18. The method according to claim 13, characterized in that phosphatidylcholine is used as the neutral lipid component.
19. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als gesättigte Lipidkomponenten Dipalmitoylphosphatidylcholin oder19. The method according to claim 13, characterized in that as saturated lipid components or dipalmitoylphosphatidylcholine
Dimyrestoylphosphatidylcholin eingesetzt wird.Dimyrestoylphosphatidylcholine is used.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass20. The method according to any one of claims 13 to 19, characterized in that
Nanopartikel als zusätzliche Hilfsstoffe eingesetzt werden.Nanoparticles can be used as additional auxiliaries.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass in oder an der Membran der Vesikel als Polymer Polyethylenglycol (MG 2000 - 10000) enthalten ist. 21. The method according to any one of claims 13 to 20, characterized in that in or on the membrane of the vesicles as a polymer polyethylene glycol (MG 2000 - 10000) is contained.
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Legal Events
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