DE10151095A1 - Preparation of benzocycloheptene derivatives, useful as selective estrogens for treating osteoporosis, from 3-methoxybenzaldehyde via new carboxylic acid and benzocycloheptanone derivative intermediates - Google Patents

Preparation of benzocycloheptene derivatives, useful as selective estrogens for treating osteoporosis, from 3-methoxybenzaldehyde via new carboxylic acid and benzocycloheptanone derivative intermediates

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Claudia Schulz
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Abstract

Process for preparing 5,6-diphenyl-8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene derivatives (A) from 3-methoxybenzaldehyde via new 2-aryl-5-phenyl-pentadienoic acid, 2-aryl-5-phenyl-pentanoic acid and benzocycloheptanone derivative intermediates (IX), (VIII), (III) and (II). Preparation of benzocycloheptene derivatives of formula (A) comprises: (i) reacting 3-methoxybenzaldehyde and acetaldehyde in presence of basic catalyst to give 3-methoxy-cinnamaldehyde, followed by Knoevenagel condensation with an arylacetic acid of formula ArCH2COOH (X); (ii) catalytically hydrogenating the obtained 2-aryl-5-phenyl-pentadienoic acid derivative of formula (IX); (iii) reacting the obtained 2-aryl-5-phenyl-pentanoic acid derivative of formula (VIII) with polyphosphoric acid; (iv) reacting the obtained benzo-cycloheptanone derivative of formula (V) with a sulfonylating agent of formula RSO2Nu (VI) in an aprotic solvent in presence of (in)organic base; (v) subjecting the obtained sulfonyloxy-benzocycloheptene compound of formula (III) to palladium-catalyzed reaction (Suzuki coupling) with a phenylboronic acid derivative of formula (IV); (vi) de-etherifying the obtained methoxy-benzocycloheptene derivative of formula (II) using a reagent (R1) consisting of boron tribromide and 2,6-dimethyl-pyridine; and (vii) converting the obtained 6-aryl-5-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol of formula (I) into (A) as described in WO2000003979. Ar = aromatic or heteroaromatic residue (optionally carrying 1-3 substituents); R = perfluorinated 1-8C n-alkyl (preferably CF3, C4F9 or C8F17); Nu = leaving group such as F, Cl, I or RSO2; X = Cl or Br; L = 2-10C linear or branched alkylene; Note: SK, R1 and R2 are groups described in WO2000003979 (not specifically defined in the present patent). Independent claims are also included for: (1) stages (i)-(vi) of the overall process as individual processes for preparing (IX), (VIII), (V), (III), (II) and (I) respectively; (2) (II), (III), (VIII) and (IX) as new compounds; (3) the reagent (R1); and (4) the use of (R1) for the selective cleavage of aromatic methyl ethers under mild conditions, specifically where higher ether groups in the starting compound are unaffected.

Description

Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte und ein neues Verfahren zur Herstellung des Benzocycloheptens C. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dessen neuer Zwischenprodukte geht von kostengünstigen Ausgangsmaterialien aus, liefert die Zwischenstufen in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit, ohne chromatographische Reinigungsschritte und erlaubt die Herstellung im großen Maßstab. The invention relates to intermediates and a new method for producing the Benzocycloheptens C. The process according to the invention for the preparation thereof new intermediate products are based on inexpensive raw materials, supplies the intermediates in high yields and high purity without chromatographic purification steps and allows large-scale production.

Verbindungen der allgemeinen Formel A (WO 00/03979) stellen Verbindungen mit starker antiestrogener Wirksamkeit dar. Es handelt sich hierbei um selektive Estrogene, deren Wirkung gewebeselektiv auftritt. Insbesondere tritt die estrogene Wirkung am Knochen auf Vorteil dieser Verbindungsklasse ist, dass am Uterus und in der Leber keine oder nur äußerst geringfügige Wirkung auftritt. Compounds of the general formula A (WO 00/03979) are compounds with strong antiestrogenic effectiveness. It is selective Estrogens, the effect of which is tissue-selective. In particular, the estrogen occurs Effect on the bone to advantage of this class of compounds is that on the uterus and in the liver has little or no effect.

Die Verbindungen können auch über antiestrogene Wirksamkeit verfügen, die sich beispielsweise im Antiuteruswachstumstest oder in Tumormodellen nachweisen lässt. The compounds can also have antiestrogenic activity for example in the anti uterus growth test or in tumor models leaves.

Verbindungen mit einem derartigen Wirkprofil werden als Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) bezeichnet. Prominentester Vertreter dieser Verbindungsklasse ist das Raloxifen, welches inzwischen als Medikament für die Prävention und die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen ist. Compounds with such an activity profile are called Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs). Most prominent representative of this The compound class is the raloxifene, which is now used as a drug for prevention and the treatment of postmenopausal osteoporosis is approved.

Da es sich im allgemeinen um hochdosierte Verbindungen handelt, ist die Bereitstellung größerer Wirkstoffmengen essentiell. Deshalb ist in dieser Stoffklasse der Wunsch nach einer einfachen und kostengünstigen Synthese besonders ausgeprägt. Since these are generally high-dose compounds, the Provision of larger amounts of active ingredient essential. That is why in this class of substances Desire for a simple and inexpensive synthesis is particularly pronounced.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A


ist in der WO 00103979 beschrieben. The preparation of compounds of the general formula A


is described in WO 00103979.

Hierbei stehen SK, R1, und R2 für spezielle Seitenkettenreste, die in der oben genannten Anmeldung näher spezifiziert sind. Here SK, R1, and R2 stand for special side chain residues, which are in the above specified application are specified.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein effizienteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel C (Beispiel 9 in WO 00/03979) zur Verfügung zu stellen. The object of the present invention is to provide a more efficient method for Preparation of the compound of formula C (Example 9 in WO 00/03979) is available put.

Die Umsetzung zur Zielverbindung C ist in der WO 00/03979 wie nachstehend beschrieben (siehe Beispiel 8 und 9):


The conversion to the target compound C is described in WO 00/03979 as follows (see Examples 8 and 9):


Die in der WO 00103979 beschriebene Synthese hat eine sehr hohe Stufenzahl und beinhaltet mehrere chromatographische Reinigungsschritte. Ein Scale-up dieser Synthese mit dem Ziel, mehrere 100 kg der Verbindung C herzustellen, ist mit äußersten Schwierigkeiten verbunden. The synthesis described in WO 00103979 has a very high number of stages and involves several chromatographic purification steps. A scale-up of this Synthesis with the aim of producing several 100 kg of compound C is also with extreme difficulties.

Die großtechnische Herstellung bedarf daher der Entwicklung einer kürzeren und effektiveren Synthesesequenz zur Herstellung gewebeselektiver Estrogene der allgemeinen Formel A der in der WO 00/03979 offenbarten Verbindungen und speziell des Beispiels 9 (hier C). The large-scale production therefore requires the development of a shorter and more effective synthesis sequence for the production of tissue selective estrogens general formula A of the compounds disclosed in WO 00/03979 and specifically of example 9 (here C).

Gegenüber der in der WO 00/03979 offengelegten Synthese zeichnet sich das neue erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung C dadurch aus, dass eine erhebliche Verkürzung der Anzahl der Stufen zur zentralen Zwischenstufe B gelang. Dabei ist die daran anknüpfende Sequenz zum Endprodukt C unverändert geblieben. The new is distinguished from the synthesis disclosed in WO 00/03979 Process according to the invention for the preparation of the compound C in that a considerable reduction in the number of levels to the central intermediate level B succeeded. The sequence linked to the end product C remains unchanged remained.

Aufgrund der vereinfachten Durchführung (mehrere Eintopfverfahren) müssen bei der Herstellung von C nur noch 8 Zwischenstufen isoliert werden. Due to the simplified implementation (several one-pot processes), the Production of C only 8 intermediate stages can be isolated.

Die nachfolgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung des neuen Verfahrens und des Standes der Technik.


The following table shows a comparison of the new process and the state of the art.


Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, dass die Produkte ohne chromatographische Reinigungsschritte in hohen Reinheiten anfallen. Another advantage of the method according to the invention is that the products in high purity without chromatographic purification steps.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt darüber hinaus die Einführung weiterer, mit R2 substituierten Aromaten, indem die erfindungsgemäße Zwischenstufe der allgemeinen Formel I eingesetzt wird


worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br,
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht. The process according to the invention also allows the introduction of further aromatics substituted with R2 by using the intermediate of general formula I according to the invention


wherein
L for a C 2 -C 10 alkylene chain, which can be unbranched or branched,
X for Cl or Br,
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
stands.

Die Aufgabe der Erfindung wird durch die Bereitstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)


worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br,
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht. The object of the invention is achieved by the provision of the compounds of the general formula (I)


wherein
L for a C 2 -C 10 alkylene chain, which can be unbranched or branched,
X for Cl or Br,
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
stands.

Nach Herstellung dieser Zwischenstufen der allgemeinen Formel I kann wie in WO 00/03979 beschrieben zu den Endprodukten der allgemeinen Formel A weiter umgesetzt werden. After preparation of these intermediates of general formula I can as in WO 00/03979 further describes the end products of the general formula A. be implemented.

Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man aus den Methylethern der allgemeinen Formel II


mit L, X, und Ar in der in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung,
durch selektive Abspaltung des Methylethers mit einem Reagenz aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin (im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 1,5). Die verwendete Menge des Reagenzes kann zwischen 1-6 eq. (bezogen auf Bromtribromid und auf den zu spaltenen aromatischen Methylether) betragen. Compounds of the general formula I are obtained from the methyl ethers of the general formula II


with L, X, and Ar in the meaning given in the general formula I,
by selective cleavage of the methyl ether with a reagent of boron tribromide and 2,6-dimethylpyridine (in a ratio of 1: 1 to 1: 1.5). The amount of reagent used can be between 1-6 eq. (based on bromine tribromide and on the aromatic methyl ether to be cleaved).

Die Reaktion wird in aprotischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlormethan, bevorzugt jedoch in Dichlormethan, bei Temperaturen von -30°C bis 50°C, vorzugsweise 10-30°C durchgeführt. The reaction is carried out in aprotic solvents, such as. B. dichloromethane, Chloroform, 1,2-dichloromethane, but preferably in dichloromethane, at temperatures of -30 ° C to 50 ° C, preferably 10-30 ° C performed.

Die sehr hohe Selektivität der aromatischen Methyletherspaltung in Anwesenheit höheren aromatischen Alkylethern ist überraschend. Die Phenolprodukte werden dabei in hoher Reinheit und in sehr guter Ausbeute erhalten. The very high selectivity of aromatic methyl ether cleavage in the presence higher aromatic alkyl ethers is surprising. The phenol products are there obtained in high purity and in very good yield.

Die Verwendung von BBr3 an sich zur Spaltung von aromatischen Methylethern ist dem Fachmann bekannt (Synthetic Communications, 9 (5), 407-410 (1979)). Ohne den Zusatz von Lutidin erfolgt die Spaltung unselektiv (alle aromatischen Ether gespalten). Erst die Kombination mit 2,6-Lutidin ergibt die überraschende Selektivität. The use of BBr3 itself is for the cleavage of aromatic methyl ethers known to the person skilled in the art (Synthetic Communications, 9 (5), 407-410 (1979)). Without the addition of lutidine causes the cleavage to be unselective (all aromatic ethers cleaved). Only the combination with 2,6-lutidine gives the surprising selectivity.

Verbindungen der allgemeinen Formel II werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel III


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
R für eine perfluorierte C1-C8-Alkylgruppe, bevorzugt CF3, C4F9, C8F17, steht,
durch Umsetzung mit Phenylboronsäuren der allgemeinen Formel IV


worin
L und X die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung
besitzen,
nach den dem Fachmann bekannten Methoden der palladium-katalysierten Suzuki- Kupplung hergestellt (J. Org. Chem. 1999, 64, 6797-6803/Chem.Rev.1995, 95, 2457-2483/Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422/Synlett 1990,221-223/JOC 1993, 58, 2201-2208). Compounds of general formula II are made from compounds of general formula III


wherein
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
R represents a perfluorinated C 1 -C 8 alkyl group, preferably CF 3 , C 4 F 9 , C 8 F 17 ,
by reaction with phenylboronic acids of the general formula IV


wherein
L and X have the meaning given in general formula I.
have,
prepared according to the methods of palladium-catalyzed Suzuki coupling known to the person skilled in the art (J. Org. Chem. 1999, 64, 6797-6803 / Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 / Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422 / Synlett 1990, 221-223 / JOC 1993, 58, 2201-2208).

Es lassen sich hierzu die handelsüblichen Pd-Katalysatoren wie z. B. Pd(PPh3)4 oder Pd(Cl2) (PPh3)2 einsetzen (für weitere Katalysatoren siehe zum Beispiel im STREM- Katalog No.18, 1999-2001, Chemicals for research, metals, inorganics and organometallics,). For this purpose, the commercially available Pd catalysts such. B. Pd (PPh3) 4 or Use Pd (Cl2) (PPh3) 2 (for further catalysts see for example in the STREM Catalog No.18, 1999-2001, Chemicals for research, metals, inorganics and Organometallics,).

Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man aus Ketonen der allgemeinen Formel V


wobei
Ar die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung
besitzt,
indem man nach den dem Fachmann bekannten Methoden zur Herstellung von Enoltriflaten (J. Amer.Chem.Soc.; EN; 96; 1974; 1100-1110/Chem.Ber.; GE; 110; 1977; 199-207/Tetrahedron Lett.; EN; 23; 1; 1982; 117-120/Synthesis; EN; 1; 1981; 29-30/Tetrahedron Lett.; EN; 40; 29; 1999; 5337-5340),
mit einem Reagenz der allgemeinen Formel VI

R-SO2Nu (VI)

worin
R die in der allgemeinen Formel III angegebene Bedeutung besitzt, und
Nu für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise F, Cl, J oder R-SO3-steht,
umsetzt. Compounds of the general formula III are obtained from ketones of the general formula V


in which
Ar has the meaning given in the general formula I.
has,
by using the methods known to those skilled in the art for the production of enol triflates (J. Amer.Chem.Soc .; EN; 96; 1974; 1100-1110 / Chem.Ber .; GE; 110; 1977; 199-207 / Tetrahedron Lett. ; EN; 23; 1; 1982; 117-120 / Synthesis; EN; 1; 1981; 29-30 / Tetrahedron Lett .; EN; 40; 29; 1999; 5337-5340),
with a reagent of the general formula VI

R-SO 2 Nu (VI)

wherein
R has the meaning given in the general formula III, and
Only stands for a leaving group such as F, Cl, J or R-SO 3 ,
implements.

Die Kombination von Nonafluorbutylsulfonylfluorid mit DBU in THF bei 0°C hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die so erhaltenen Nonaflate sind überraschend stabil und können, falls gewünscht, in fester Form isoliert werden. Im allgemeinen werden aber die Rohprodukt-Lösungen weiter umgesetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind kommerziell erhältlich (Aldrich, Fluorochem etc.). The combination of nonafluorobutylsulfonyl fluoride with DBU in THF at 0 ° C has changed proven to be particularly advantageous. The nonaflates obtained in this way are surprising stable and, if desired, can be isolated in solid form. In general but the raw product solutions will continue to be implemented. Connections of the general formula VI are commercially available (Aldrich, Fluorochem etc.).

Verbindungen der allgemeinen Formel IV können aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII


wobei
L und X die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzt und
Hal für ein Halogenatom wie Cl, Br, J
steht,
nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von Phenylboronsäuren aus Halogenaromaten hergestellt werden (Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie, Bd 13/3a, S. 637 ff. (1982), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Compounds of the general formula IV can be obtained from compounds of the general formula VII


in which
L and X have the meaning given in the general formula I and
Hal for a halogen atom such as Cl, Br, J
stands,
can be prepared from halogen aromatics by the processes known to those skilled in the art for the production of phenylboronic acids (Houben Weyl, "Methods of Organic Chemistry, Vol. 13 / 3a, pp. 637 ff. (1982), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).

Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, n-Butyllithium zum Halogenmetallaustausch einzusetzen. Anschließend wird die Lithiumverbindung mit B(OMe)3 umgesetzt und mit Säure zum gewünschten Phenylboronsäurederivat hydrolysiert. It has proven advantageous to use n-butyllithium for halogen metal exchange use. The lithium compound is then reacted with B (OMe) 3 and with Acid hydrolyzed to the desired phenylboronic acid derivative.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII erfolgt nach den dem Fachmann geläufigen Methoden der Phenolether-Herstellung (Mol.Cryst.Liq.Cryst.; EN; 158; 1988; 209-240/Synth.Commun.; EN; 28; 16; 1998; 3029-3040/J. Chem.Soc.Perkin Trans.2; EN; 1989; 2041-2054) aus den entsprechenden Halogenphenolen und den symmetrischen bzw. unsymmetrischen Dihalogenalkanen (z. B. 5-Brom-1-chlorpentan). Die entsprechenden Phenole und Dihalogenide sind kommerziell erhältlich. The compounds of general formula VII are prepared according to the Methods familiar to those skilled in the art of phenol ether production (Mol.Cryst.Liq.Cryst .; EN; 158; 1988; 209-240 / Synth.Commun .; EN; 28; 16; 1998; 3029-3040 / J. Chem.Soc.Perkin Trans.2; EN; 1989; 2041-2054) from the corresponding Halogenphenols and the symmetrical or asymmetrical dihaloalkanes (e.g. 5-bromo-1-chloropentane). The corresponding phenols and dihalides are commercially available.

Die Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel V ist für den Fall, in dem Ar für den Phenylrest steht, in Indian J. Chem., Vol 25B, August 1986, pp. 832-837 beschrieben. Die dort beschriebene Sequenz zur Herstellung dieser Zwischenstufe ist sehr lang und ist großtechnisch sehr schwer durchführbar.


The preparation of ketones of the general formula V for the case in which Ar represents the phenyl radical is described in Indian J. Chem., Vol 25B, August 1986, pp. 832-837. The sequence described there for the production of this intermediate stage is very long and is very difficult to carry out on an industrial scale.


Es hat sich hingegen, besonders in der technischen Durchführung und des scaleups, als sehr vorteilhaft erwiesen, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel V aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
mit Ar in der in der allgemeinen Formel I genannten Bedeutung,
nach den dem Fachmann bekannten Ringschlussverfahren nach Friedel-Crafts durchführt (Chem. Rev. 70, 553 (1970)). On the other hand, it has proven to be very advantageous, especially in the technical implementation and the scale-up, if compounds of the general formula V are made from compounds of the general formula VIII
with Ar in the meaning given in the general formula I,
carried out according to the ring closure method known to the person skilled in the art according to Friedel-Crafts (Chem. Rev. 70, 553 (1970)).

Als besonders bevorzugt sei die Verwendung von Polyphosphorsäure im Temperaturintervall 80-120°C erwähnt. Die Polyphosphorsäure kann gekauft, oder aber frisch zubereitet werden. The use of polyphosphoric acid is particularly preferred Temperature interval 80-120 ° C mentioned. The polyphosphoric acid can be bought, or else freshly prepared.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erfolgt in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX


durch katalytische Hydrierung (Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie, Bd 4/1c Teil 1, S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Compounds of the general formula VIII are prepared in a manner known per se from compounds of the general formula IX


by catalytic hydrogenation (Houben Weyl, "Methods of Organic Chemistry, Vol 4 / 1c Part 1, p. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII lassen sich in einer Eintopfreaktion ausgehend von 3-Methoxybenzaldehyd,


der durch basenkatalysierte Umsetzung mit Acetaldehyd zum 3-Methoxy- Zimtaldehyd (Organic Reactions Vol. 16 (1968), S. 1ff/Justus Liebigs Ann. Chem.; 412; 1917; 322)


umgesetzt wird und ohne Isolierung
in anschließender Knoevennagel-Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X


mit Ar in der in der allgemeinen Formel 1 angegebenen Bedeutung, umgesetzt wird,
erhalten (Organic Reactions Vol. 15 (1967), S. 204 ff.). Compounds of the general formula VIII can be prepared in a one-pot reaction starting from 3-methoxybenzaldehyde,


the base-catalyzed reaction with acetaldehyde to give 3-methoxycinnamaldehyde (Organic Reactions Vol. 16 (1968), pp. 1ff / Justus Liebigs Ann. Chem .; 412; 1917; 322)


is implemented and without insulation
in a subsequent Knoevennagel reaction with a compound of the general formula X


is reacted with Ar in the meaning given in general formula 1,
obtained (Organic Reactions Vol. 15 (1967), pp. 204 ff.).

Verbindungen der allgemeinen Formel X sind kommerziell erhältlich (z. B. Aldrich, Fluka, etc.) oder sind leicht nach den dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäuren zu erhalten (J. Amer.Chem.Soc.; 78; 1956; 6037/Can.J. Chem.; EN; 70; 3; 1992; 992-999/J. Amer.Chem.Soc.; EN; 112; 5; 1990; 1894-1896/RecLTrav.Chim.Pays-Bas; 70; 1951; 977, 983/J. Amer.Chem.Soc.; 69; 1947; 1797). Compounds of the general formula X are commercially available (e.g. Aldrich, Fluka, etc.) or are easy to use by the methods known to those skilled in the art Obtaining preparation of arylacetic acids (J. Amer.Chem.Soc .; 78; 1956; 6037 / Can.J. Chem .; EN; 70; 3; 1992; 992-999 / J. Amer.Chem.Soc .; EN; 112; 5; 1990; 1894-1896 / RecLTrav.Chim.Pays-Bas; 70; 1951; 977, 983 / J. Amer.Chem.Soc .; 69; 1947; 1797).

Es hat sich bei der Herstellung des Zimtaldehyds als vorteilhaft erwiesen, eine anorganische Base, wie NaOH, KOH, bevorzugt KOH, zu verwenden. Die Umsetzung findet in Wasser bei Temperaturen zwischen 1-30°C statt. Es können bis zu 5 eq. Acetaldehyd eingesetzt werden. Es hat sich als besonders günstig erwiesen, den Acetaldehyd und die Base in kleinen Portionen zuzugeben und zwischenzeitlich vor jeder weiteren Zugabe 10-30 min. zu warten. It has proven advantageous in the manufacture of cinnamaldehyde, one inorganic base, such as NaOH, KOH, preferably KOH, to use. The implementation takes place in water at temperatures between 1-30 ° C. Up to 5 eq. Acetaldehyde can be used. It has proven to be particularly cheap Add acetaldehyde and the base in small portions and temporarily before every further addition 10-30 min. waiting.

Für die Knoevennagel-Reaktion werden bevorzugt Acetanhydrid sowie Triethylamin als Base verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 60°C und Rückfluss. Acetic anhydride and triethylamine are preferred for the Knoevennagel reaction used as base. The reaction temperature is between 60 ° C and reflux.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI


worin
Ar, L und X die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
geeignet, indem man anstelle der Halogenphenole der allgemeinen Formel VII, ausgehend von den korrespondierenden Halogenalkan-halogenaromaten der allgemeinen Formel XII startet und analog vorgeht:


The process according to the invention is also for the preparation of compounds of the general formula XI


wherein
Ar, L and X have the meanings given in the general formula I,
suitable by starting from the corresponding haloalkane haloaromatics of the general formula XII and proceeding analogously instead of the halophenols of the general formula VII:


Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind literaturbekannt und teilweise kommerziell erhältlich. Some of the compounds of the general formula XII are known from the literature commercially available.

Als bevorzugte Reste L seien beispielhaft genannt:
-C2H4-, -C3H6-, CH2-CH(CH3)-CH2, -C4H8-, -C5H10-, -C5H12-, -C7H14- -C8H16-. Examples of preferred radicals L are:
-C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 , -C 4 H 8 -, -C 5 H 10 -, -C 5 H 12 -, -C 7 H 14 - -C 8 H 16 -.

Besonders bevorzugt ist der -C5H10- Rest. The -C 5 H 10 radical is particularly preferred.

Für X steht vorzugsweise ein Chloratom. X is preferably a chlorine atom.

Für den Rest Ar seien nachfolgend einige Beispiele genannt:


A few examples are given below for the rest of Ar:


Besonders bevorzugt sind hier der Phenyl-, der Pyridyl- und der Thiophen-Rest. The phenyl, pyridyl and thiophene radicals are particularly preferred here.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. The invention is illustrated by the following examples.

Beispiel 1example 1 Beispiel 1aExample 1a (2Z,4E)-5-(3-Methoxyphenyl)2-phenylpentadien-2,4-diensäure(2Z, 4E) -5- (3-methoxyphenyl) 2-phenylpentadien-2,4-dienoic acid

Zu 750 g (5,5 mol) 3-Methoxybenzaldehyd in 3750 ml Wasser gibt man 310 ml 20-%ige aqu. Kalilauge. Anschließend tropft man 160 ml Acetaldehyd, gelöst in 450 ml Wasser über 30 min. so hinzu, daß die Innentemperatur nicht über 30°C steigt. Anschließend wird dieser Vorgang 7 mal wiederholt (erst 310 ml 20% aqu. KOH, dann 160 ml Acetaldehyd/450 ml Wasser/30 min.) 310 ml are added to 750 g (5.5 mol) of 3-methoxybenzaldehyde in 3750 ml of water 20% aqu. Potassium hydroxide solution. 160 ml of acetaldehyde, dissolved in 450 ml, are then added dropwise Water over 30 min. so that the internal temperature does not rise above 30 ° C. Then this process is repeated 7 times (first 310 ml 20% aqu. KOH, then 160 ml acetaldehyde / 450 ml water / 30 min.)

Nach Beendigung der letzten Zugabe rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt 3750 ml Methyl-tert.-butylether zu und rührt 15 Minuten gut durch. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 250 ml Eisessig/250 ml Wasser versetzt. Man rührt 5 Minuten. Anschließend gibt man 1500 ml Wasser zu und rührt weitere 5 Minuten. Die organische Phase wird abgetrennt und anschließend in Vakuum zur Trockene eingeengt. After the last addition has ended, the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. 3750 ml of methyl tert-butyl ether are added and the mixture is stirred well for 15 minutes. The organic phase is separated off and mixed with 250 ml glacial acetic acid / 250 ml water. Stir for 5 minutes. Then add 1500 ml of water and stir another 5 Minutes. The organic phase is separated off and then in vacuo Dry evaporated.

Zum Rückstand (orangefarbenes Öl) gibt man 748,80 g (5,5 mol) Phenylessigsäure, 1000 ml Essigsäureanhydrid und 1470 ml Triethylamin zu und erhitzt 4 Stunden auf 100°C. 748.80 g (5.5 mol) of phenylacetic acid are added to the residue (orange oil), 1000 ml of acetic anhydride and 1470 ml of triethylamine and heated for 4 hours 100 ° C.

Man destilliert bei 15 mbar die Lösungsmittel ab, läßt dann auf Raumtemperatur kommen. Der Rückstand wird in 2500 ml Methyl-tert.-butylether gelöst. Man kühlt auf 0°C und tropft langsam 600 ml konz. Salzsäure zu. Dann gibt man 2000 ml Wasser dazu und rührt 5 Minuten. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 1100 ml 50%ige aqu. Natronlauge versetzt. Anschließend gibt man 830 ml Wasser zu. Man rührt 30 Minuten kräftig durch und trennt die Wasserphase ab (Produkt in Wasserphase). Die organische Phase wird erneut mit 1100 ml Natronlauge und 830 ml Wasser ausgerührt. Die Wasserphase wird abgetrennt und mit der ersten Wasserphase vereinigt. The solvents are distilled off at 15 mbar and then left to room temperature come. The residue is dissolved in 2500 ml of methyl tert-butyl ether. You cool down 0 ° C and slowly drips 600 ml conc. Hydrochloric acid too. Then you give 2000 ml of water add and stir for 5 minutes. The organic phase is separated off and 1100 ml 50% aqu. Sodium hydroxide solution added. Then add 830 ml of water. you stir vigorously for 30 minutes and separate the water phase (product in Water phase). The organic phase is again with 1100 ml of sodium hydroxide solution and 830 ml Water stirred out. The water phase is separated and with the first water phase united.

Zu den so vereinigten Wasserphasen gibt man 1700 ml Methyl-tert.-butylether zu und rührt 5 Minuten kräftig durch. Man trennt die wässrige Phase ab und stellt mit konz. Salzsäure auf pH 1,5. Die ausgefallene Säure wird mit 4000 ml Methyl-tert.- butylether extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Anschließend wird 2000 ml Ethanol zugegeben und ca. 1000 ml Ethanol im Vakuum abdestilliert. Man gibt erneut 1000 ml Ethanol zu und rührt den ausgefallenen Niederschlag eine Stunde bei 0°C aus. 1700 ml of methyl tert-butyl ether are added to the water phases thus combined and stir vigorously for 5 minutes. The aqueous phase is separated off and made up with conc. Hydrochloric acid to pH 1.5. The precipitated acid is mixed with 4000 ml of methyl tert. extracted butyl ether. The organic phase is evaporated to dryness in vacuo. Then 2000 ml of ethanol is added and about 1000 ml of ethanol in vacuo distilled off. Another 1000 ml of ethanol are added and the precipitated solution is stirred Precipitation for one hour at 0 ° C.

Man filtriert vom Niederschlag ab und wäscht mit 350 ml kalten Ethanol nach. Der hellgelbe Feststoff wird im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 1094 g (71% d. Th.) eines hellgelben Feststoffes. Elementaranalyse

The precipitate is filtered off and washed with 350 ml of cold ethanol. The light yellow solid is dried in vacuo at 40 ° C.
Yield: 1094 g (71% of theory) of a light yellow solid. Elemental analysis

Beispiel 1bExample 1b 5-(3-Methoxyphenyl)-2-phenyl-pentansäure5- (3-methoxyphenyl) -2-phenyl-pentanoic acid

1000 g (3,567 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a werden in 8 l Tetrahydrofuran gelöst und 75 g Palladiumkatalysator (10% Pd/C) zugegeben. Man hydriert bei Raumtemperatur (2 bar). 1000 g (3.567 mol) of the title compound from Example 1a are in 8 l Dissolved tetrahydrofuran and 75 g of palladium catalyst (10% Pd / C) added. One hydrogenates at Room temperature (2 bar).

Man filtriert vom Katalysator ab, wäscht mit 500 ml Tetrahydrofuran nach und engt die Lösung im Vakuum zur Trockene ein.
Ausbeute: 1015 g (100% d. Th.) eines farblosen zähen Öls. Elementaranalyse

The catalyst is filtered off, washed with 500 ml of tetrahydrofuran and the solution is evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 1015 g (100% of theory) of a colorless viscous oil. Elemental analysis

Beispiel 1cExample 1c 7-Methoxy-2-phenyl-1-benzosuberon7-Methoxy-2-phenyl-1-benzosuberone

Zu 560 g (1,97 mol) der Titelverbindung aus Beispiel 1b gibt man 5,6 kg 115%ige Polyphosphorsäure und erwärmt 3 Stunden auf 95°C. 5.6 kg of 115% strength are added to 560 g (1.97 mol) of the title compound from Example 1b Polyphosphoric acid and heated to 95 ° C for 3 hours.

Man lässt auf 50°C abkühlen und gießt die noch warme Lösung in 9 l Eiswasser. Dann wird 5000 ml Methyl-tert.-butylether zugegeben und 10 Minuten intensiv gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase nochmals mit 1500 ml Methyl-tert.-butylether nachgewaschen. Allow to cool to 50 ° C and pour the still warm solution into 9 l of ice water. Then 5000 ml of methyl tert-butyl ether is added and intensive for 10 minutes touched. The organic phase is separated off and the water phase again with Washed 1500 ml of methyl tert-butyl ether.

Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit 4000 ml Wasser gewaschen, anschließend mit 1200 ml 5%iger aqu. Natronlauge. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 280 g Aktivkohle versetzt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Die Aktivkohle wird abfiltriert, mit wenig Methyl-tert.-butylether nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 456,5 g (87% d. Th.) eines farblosen Öls, das beim Stehenlassen kristallisiert. Elementaranalyse

The combined organic phases are washed once with 4000 ml of water, then with 1200 ml of 5% aqu. Sodium hydroxide solution. The organic phase is separated off and mixed with 280 g of activated carbon. The mixture is boiled under reflux for 2 hours. The activated carbon is filtered off, washed with a little methyl tert-butyl ether and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 456.5 g (87% of theory) of a colorless oil, which crystallizes on standing. Elemental analysis

Beispiel 1dExample 1d 4-[(5-Chloropentyl)oxy]phenylboronsäure4 - [(5-Chloropentyl) oxy] phenylboronic acid

1000 g (5,78 mol) 4-Bromphenol, 1125,7 g (6,069 mol) 1-Brom-5-chlorpentan und 1118,3 g (8,092 mol) Kaliumcarbonat werden in 4000 ml Dimethylformamid gegeben und 5 Stunden bei 60°C gerührt. 1000 g (5.78 mol) of 4-bromophenol, 1125.7 g (6.069 mol) of 1-bromo-5-chloropentane and 1118.3 g (8.092 mol) of potassium carbonate are added to 4000 ml of dimethylformamide and stirred for 5 hours at 60 ° C.

Man kühlt auf 20°C ab und gibt 3500 ml Toluol zu. Man filtriert von den ausgefallenen Salzen ab. Die Salze werden 3mal mit je 3500 ml Toluol nachgewaschen. The mixture is cooled to 20 ° C. and 3500 ml of toluene are added. It is filtered from the failed ones Salt off. The salts are washed three times with 3500 ml of toluene.

Das DMF/Toluol-Filtrat wird mit 4000 ml Wasser versetzt und 5 Minuten ausgerührt. Die Toluolphase wird abgetrennt, die wässrige Phase einmal mit 3000 ml Toluol nachgewaschen. The DMF / toluene filtrate is mixed with 4000 ml of water and stirred for 5 minutes. The toluene phase is separated off, the aqueous phase once with 3000 ml of toluene rewashed.

Die Toluolphasen werden vereinigt und anschließend mit 4000 ml 5% aqu. Natronlauge 20 Minuten ausgerührt. Man trennt die Toluolphase ab, wäscht mit 4000 ml Wasser und dampft anschließend im Vakuum zur Trockene ein. The toluene phases are combined and then with 4000 ml of 5% aqu. Sodium hydroxide solution stirred for 20 minutes. The toluene phase is separated off and washed with 4000 ml Water and then evaporates to dryness in vacuo.

Der Rückstand wird in 9 l Tetrahydrofuran gelöst und auf -65°C (Innentemperatur) gekühlt. Dann tropft man langsam 2860 ml n-Butyllithium-Lösung (1,6 molar in Hexan) zu so daß die Temperatur nicht über -60°C steigt. Man rührt 30 Minuten bei -65°C nach. The residue is dissolved in 9 l of tetrahydrofuran and brought to -65 ° C (internal temperature) cooled. Then 2860 ml of n-butyllithium solution (1.6 molar in Hexane) so that the temperature does not rise above -60 ° C. Stir for 30 minutes -65 ° C after.

Anschließend tropft man 1291 g Borsäuretrimethylester dazu und rührt 2 Stunden bei -65°C nach. Dann erwärmt man auf -20°C 1291 g of trimethyl borate are then added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours -65 ° C after. Then heated to -20 ° C

Zur Aufarbeitung wird vorsichtig eine Lösung aus 2200 ml Wasser/Methanol 1 : 1 zugetropft, so daß die Temperatur nicht über -15°C steigt. Nach beendeter Zugabe gibt man vorsichtig 11 Liter 2 N aqu. Salzsäure zu und rührt dann eine Stunde bei 0°C. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase einmal mit 5000 ml und anschließend mit 2000 ml Methyl-tert.butylether. For working up, a solution of 2200 ml water / methanol 1: 1 is carefully added added dropwise so that the temperature does not rise above -15 ° C. After the addition is complete are carefully added 11 liters of 2 N aqu. Hydrochloric acid and then stir for an hour 0 ° C. The mixture is allowed to come to room temperature, the organic phase is separated off and extracted the water phase once with 5000 ml and then with 2000 ml Methyl tert-butyl ether.

Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 11 Liter 2 N Natronlauge ausgerührt (30 Minuten). Die Wasserphase wird abgetrennt (Produkt) und 2mal mit 3000 ml Methyl-tert.butylether gewaschen. Die Wasserphase wird durch Zugabe von 6 N Salzsäure auf pH 1 gestellt, dann 6000 ml Methyl-tert.butylether zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. The organic phases are combined and with 11 liters of 2 N sodium hydroxide solution stirred (30 minutes). The water phase is separated off (product) and twice with 3000 ml of methyl tert-butyl ether washed. The water phase is by adding 6 N Hydrochloric acid adjusted to pH 1, then 6000 ml of methyl tert-butyl ether added and 2 Stirred for hours at room temperature.

Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit 3000 ml Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 1219,5 g (87% d. Th.) eines rosafarbenen Feststoffs. Elementaranalyse

The organic phase is separated off, washed once with 3000 ml of water and then evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 1219.5 g (87% of theory) of a pink solid. Elemental analysis

Beispiel 1eExample 1e 5-{4-[(5-Chloropentyl)oxy]phenyl}-2-methoxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H- benzocyclohepten5- {4 - [(5-Chloropentyl) oxy] phenyl} -2-methoxy-6-phenyl-8,9-dihydro-7H benzocyclohepten

81,67 g (306,64 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1c werden in 400 ml Tetrahydrofuran/Methyl-tert.Butylether gelöst und die Lösung auf 3°C gekühlt. Man gibt 56,02 g Diazabicycloundecan DBU (367,97 mmol) dazu wobei man die Temperatur auf 3° hält. Man spült mit 40 ml THF nach. Dann gibt man 111,46 g Perfluorbutan-1- sulfonsäurefluorid (367,97 mmol) dazu (bei 3°C), spült mit 40,86 ml Methyl- tert.Butylether nach, wobei die Temperatur während der Zugabe nicht über 8°C kommen sollte. Dann wird 12 Stunden bei 3°C gerührt. Zur Reaktionslösung wird bei 10°C 290 ml 10%iger Kaliumcarbonat-Lösung (3,5-fach auf Edukt) gegeben und 5 Minuten verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum auf ein Volumen von ca. 500 ml eingeengt. Die so erhaltene Roh-Nonaflat-Lösung wird anschließend in dem nächsten Schritt eingesetzt. 81.67 g (306.64 mmol) of the title compound from Example 1c are dissolved in 400 ml Dissolved tetrahydrofuran / methyl tert-butyl ether and the solution cooled to 3 ° C. You give Add 56.02 g of diazabicycloundecane DBU (367.97 mmol) while keeping the temperature holds at 3 °. It is rinsed with 40 ml of THF. Then 111.46 g of perfluorobutane-1 are added. sulfonic acid fluoride (367.97 mmol) (at 3 ° C), rinsed with 40.86 ml of methyl tert-Butyl ether after, the temperature during the addition not above 8 ° C. should come. Then the mixture is stirred at 3 ° C. for 12 hours. The reaction solution is at 10 ° C, 290 ml of 10% potassium carbonate solution (3.5 times on starting material) and 5 Minutes stirred. The organic phase is separated off and in vacuo Volume of approximately 500 ml concentrated. The crude nonaflate solution thus obtained is then used in the next step.

78,08 g der Titelverbindung aus Beispiel 1d (321,97 mmol) werden in 390 ml MTB bei Raumtemperatur gelöst und 310 ml 2 m aqu. K2CO3-Lösung zugegeben. Anschließend gibt man 1,076 g Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid (1,533 mmol, 0,005 MEq) in 10 ml Methyl-tert.Butylether suspendiert hinzu. Anschließend gibt man die oben hergestellte Nonaflat-Lösung dazu und erhitzt 30 Minuten unter Rückfluss. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und versetzt mit 455 ml 2n aqu. NaOH. Dann wird 15 Minuten bei Raumtemperatur verrührt. Die organische Phase wird und mit 455 ml 2n aqu. HCl 15 min. bei RT verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 15 g Aktivkohle versetzt. Man erhitzt kurz zum Rückfluss und filtriert die noch warme Lösung über Kieselgur ab. Anschließend wird 2 mal mit je 100 ml Methyl-tert.Butylether nachgespült. Das Filtrat wird bei 40°C im Vakuum eingeengt Man gibt zum Rückstand 455 ml Methanol zu und rührt den entstandenen Niederschlag 6 Stunden bei Raumtemperatur aus. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt, abfiltriert und mit 100 ml kaltem Methanol nachgespült. Man trocknet bei 40°C im Vakuum.
Ausbeute: 112,4 g (82% d. Th.) eines farblosen kristallines Feststoffs. Elementaranalyse

78.08 g of the title compound from Example 1d (321.97 mmol) are dissolved in 390 ml of MTB at room temperature and 310 ml of 2 m aqu. K2CO3 solution added. Then 1.076 g of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (1.533 mmol, 0.005 MEq) suspended in 10 ml of methyl tert-butyl ether are added. The nonaflate solution prepared above is then added and the mixture is heated under reflux for 30 minutes. The mixture is cooled to room temperature and 455 ml of 2N aqu. NaOH. Then it is stirred for 15 minutes at room temperature. The organic phase is and with 455 ml of 2n aqu. HCl 15 min. stirred at RT. The organic phase is separated off and mixed with 15 g of activated carbon. The mixture is heated briefly to reflux and the solution, which is still warm, is filtered off over diatomaceous earth. It is then rinsed twice with 100 ml of methyl tert-butyl ether. The filtrate is concentrated in vacuo at 40 ° C. 455 ml of methanol are added to the residue and the precipitate formed is stirred for 6 hours at room temperature. The suspension is cooled to 5 ° C., filtered off and rinsed with 100 ml of cold methanol. It is dried at 40 ° C in a vacuum.
Yield: 112.4 g (82% of theory) of a colorless crystalline solid. Elemental analysis

Beispiel 1fExample 1f 5-{4-[(5-Chloropentyt)oxy]phenyl}-6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol5- {4 - [(5-Chloropentyt) oxy] phenyl} -6-phenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol

127,51 g Bortribromid (508,93 mmol) werden bei Raumtemperatur in 650 ml Dichlormethan gelöst. Hierzu gibt man langsam bei 0°C eine Lösung aus 57,26 g 2,6- Dimethylpyridin (534,37 mmol) in 320 ml Dichlormethan (darauf achten, daß die Temperatur bei 0°C bleibt). Es wird auf 0°C gekühlt. Man lässt auf 20°C aufwärmen und tropft anschließend eine Lösung bestehend aus 65,00 g (145,4 mmol) der Titelverbindung aus Beipiel 1e (gelöst in 300 ml Dichlormethan) hinzu dabei sollte die Innentemperatur 20°C nicht überschreiten. Man rührt 4 Stunden bei 20°C nach. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und vorsichtig eine Mischung aus 10 ml Wasser und 65 ml Tetrahydrofuran unter starkem Rühren zugetropft. 127.51 g of boron tribromide (508.93 mmol) are dissolved in 650 ml at room temperature Dichloromethane dissolved. A solution of 57.26 g of 2.6- Dimethylpyridine (534.37 mmol) in 320 ml dichloromethane (make sure that the Temperature remains at 0 ° C). It is cooled to 0 ° C. Allow to warm up to 20 ° C and then drops a solution consisting of 65.00 g (145.4 mmol) of Title compound from Example 1e (dissolved in 300 ml dichloromethane) should be added Do not exceed the internal temperature of 20 ° C. The mixture is stirred at 20 ° C for 4 hours. The Solution is cooled to 0 ° C and carefully a mixture of 10 ml of water and 65 ml of tetrahydrofuran were added dropwise with vigorous stirring.

Dann werden vorsichtig weitere 1250 ml Wasser zur Reaktionslösung gegeben und 30 Minuten bei 20°C nachgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase mit 325 ml Dichlormethan nachextrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt. Beide organischen Phasen werden vereinigt und mit 13 g NaHCO3 und 312 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird mit der NaHCO3-Lösung 30 min. bei 20°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum auf ca. 300 ml eingeengt (Kristallisation beginnt schon vor erreichen des angestrebten Volumens). Die Kristallsuspension wird mit 300 ml Aceton versetzt, bei 40°C/300 mbar ca. 320 ml Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend rührt man eine Stunde bei 0°C. Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig kaltem Aceton gewaschen. Aus der Mutterlauge läßt sich nach Einengen eine weitere Kristallfraktion erhalten.
Ausbeute: 51,6 g (82% der Theorie) eines farblosen kristallinen Pulvers Elementaranalyse

Then a further 1250 ml of water are carefully added to the reaction solution and the mixture is stirred at 20 ° C. for 30 minutes. The organic phase is separated off and the water phase is subsequently extracted with 325 ml of dichloromethane. The organic phase is separated off. Both organic phases are combined and 13 g of NaHCO 3 and 312 ml of water are added. The organic phase is with the NaHCO 3 solution for 30 min. stirred at 20 ° C. The organic phase is separated off and concentrated in vacuo to about 300 ml (crystallization begins before the desired volume is reached). 300 ml of acetone are added to the crystal suspension, and about 320 ml of solvent are distilled off at 40 ° C./300 mbar. The mixture is then stirred at 0 ° C. for one hour. The crystals are filtered off and washed with a little cold acetone. After concentration, a further crystal fraction can be obtained from the mother liquor.
Yield: 51.6 g (82% of theory) of a colorless crystalline powder elemental analysis

Beispiel 1gExample 1g 5-(4-{5-[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)sulfanyl]pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol5- (4- {5 - [(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl) sulfanyl] pentyloxy} phenyl) -6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol

100 g (230,9 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1f und 132,1 g (881,1 mmol) Natriumjodid werden in 1000 ml Methylethylketon (MEK) 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend destilliert man unter reduziertem Druck ca. 650 ml Lösungsmittel ab und versetzt mit 1500 ml Wasser. Man lässt 15 Minuten bei Raumtemperatur rühren, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit einer Mischung aus kaltem 240 ml Ethanol/160 ml Wasser. Der noch etwas feuchte Niederschlag wird in 1200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei Normaldruck werden 400 ml Tetrahydrofuran abdestilliert und 400 ml Methanol zugegeben. 100 g (230.9 mmol) of the title compound from Example 1f and 132.1 g (881.1 mmol) Sodium iodide is refluxed in 1000 ml of methyl ethyl ketone (MEK) for 16 hours heated. Then distill approx. 650 ml under reduced pressure Solvent and mixed with 1500 ml of water. Leave for 15 minutes Stir room temperature, filter off the precipitate and wash it with a Mixture of cold 240 ml ethanol / 160 ml water. The still a bit damp The precipitate is dissolved in 1200 ml of tetrahydrofuran. At normal pressure, 400 ml Distilled off tetrahydrofuran and added 400 ml of methanol.

Zu dieser Lösung gibt man eine weitere Lösung hinzu, die man in einem separaten Kolben wie folgt zubereitet hat: 64,8 g (274,2 mmol) 4,4,5,5,5- Pentafluoropentylthioacetat werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 300 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur 51 ml 30%ige Natriummethanolat-Lösung (in MeOH) dazu gegeben. Man rührt 30 Min. bei Raumtemperatur. A further solution is added to this solution, which can be found in a separate one Prepared the flask as follows: 64.8 g (274.2 mmol) 4,4,5,5,5- Pentafluoropentyl thioacetate in a nitrogen atmosphere in 300 ml Dissolved methanol and at room temperature 51 ml of 30% sodium methoxide solution (in MeOH) added. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature.

Nachdem man die beiden Lösungen vereinigt hat, lässt man eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren. After combining the two solutions, leave one hour Stir in room temperature.

Zur Aufarbeitung wird im Vakuum bis auf ein Restvolumen von ca. 350 ml eingeengt. Man gibt zum Rückstand 800 ml Wasser zu und rührt 30 min. bei 10°C. Man filtriert ab und wäscht mit eine Mischung aus 360 ml Wasser/40 ml Methanol nach. Anschließend wird im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 124,1 g (91% d. Th.) eines farblosen feinkristallinen Pulvers. Elementaranalyse

For working up, the mixture is concentrated in vacuo to a residual volume of approximately 350 ml. 800 ml of water are added to the residue and the mixture is stirred for 30 min. at 10 ° C. It is filtered off and washed with a mixture of 360 ml of water / 40 ml of methanol. It is then dried in vacuo at 40 ° C.
Yield: 124.1 g (91% of theory) of a colorless, fine-crystalline powder. Elemental analysis

Beispiel 1hExample 1h 5-(4-{5-[(RS)-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)sulfinyl]pentyloxy}-phenyl)-6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol5- (4- {5 - [(RS) - (4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy} phenyl) -6-phenyl-8,9- dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol

100 g (169,3 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 g werden in 800 ml Aceton/500 ml Methanol gelöst. Dann gibt man vorsichtig 175 ml Wasser zu. Anschließend gibt man 36,20 g (169,3 mmol) Natriumperjodat hinzu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. 100 g (169.3 mmol) of the title compound from Example 1 g are in 800 ml Acetone / 500 ml methanol dissolved. Then carefully add 175 ml of water. Subsequently 36.20 g (169.3 mmol) of sodium periodate are added and the mixture is stirred for 16 hours Room temperature.

Man setzt 1000 ml Dichlormethan und 1300 ml Wasser zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur durch. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur Hälfte eingeengt. Zum Rückstand gibt man 950 ml Toluol zu und destilliert bei Normaldruck vorsichtig die niedersiedenden Komponenten ab (Dichlormethan, Methanol). Anschließend wird soweit hochgeheizt, bis ca. 50 ml Toluol überdestillieren. Man lässt auf Raumtemperatur kommen, wobei das Produkt auskristallisiert. Man rührt 30 Minuten bei 10°C, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man wäscht 2 mal mit wenig kaltem Toluol nach und trocknet anschließend im Vakuum bei 50°C.
Ausbeute: 99,6 g (97% d. Th.) eines farblosen kristallinen Pulvers. Elementaranalyse

1000 ml of dichloromethane and 1300 ml of water are added and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The organic phase is separated off and half concentrated in vacuo. 950 ml of toluene are added to the residue and the low-boiling components are carefully distilled off under normal pressure (dichloromethane, methanol). The mixture is then heated up until about 50 ml of toluene distill over. The mixture is allowed to come to room temperature, the product crystallizing out. The mixture is stirred at 10 ° C. for 30 minutes and the precipitate which has separated out is filtered off. It is washed twice with a little cold toluene and then dried in vacuo at 50 ° C.
Yield: 99.6 g (97% of theory) of a colorless crystalline powder. Elemental analysis

Weitere Beispiele, die die Herstellung des universellen Intermediats der allgemeinen Formel I demonstrierenOther examples showing the production of the universal intermediate of general Demonstrate Formula I.

In den nachfolgenden Tabellen sind die Ausbeuten und Elementaranalysen weiterer Beispiele angeführt. Diese können auf analogem Weg, wie unter Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt werden: The yields and elementary analyzes are further in the tables below Examples given. These can be done in an analogous manner, as in Example 1 was produced:

In Analogie zu Beispiel 1a wurde anstelle von Phenylessigsäure eine andere Arylessigsäure eingesetzt:


In analogy to Example 1a, another arylacetic acid was used instead of phenylacetic acid:


Analog zu Beispiel 1b wurde die Hydrierung des Doppelbindungssystems vorgenommen




The hydrogenation of the double bond system was carried out analogously to Example 1b




In Analogie zu Beispiel 1c wurde der Ringschluss zu den Benzosuberonen durchgeführt:


The ring closure to the benzosuberones was carried out analogously to Example 1c:


In Analogie zu Beispiel 1e wurden über die Nonaflate die Suzuki-Kupplungen durchgeführt:


In analogy to Example 1e, the Suzuki couplings were carried out over the nonaflates:


In Analogie zu Beispiel 1f wurden die Methyletherspaltungen mit BBr3/2,6-Lutidin durchgeführt:


Analogously to Example 1f, the methyl ether cleavages were carried out using BBr3 / 2,6-lutidine:


Claims (26)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel


worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br,
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht,
dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Methylether in einer Verbindung der allgemeinen Formel II


mit einem Reagenz aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin gespalten wird. 1. Process for the preparation of compounds of the general formula


wherein
L for a C 2 -C 10 alkylene chain, which can be unbranched or branched,
X for Cl or Br,
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
stands,
characterized in that the aromatic methyl ether in a compound of general formula II


is cleaved with a reagent of boron tribromide and 2,6-dimethylpyridine. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II


worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br,
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
R für eine perfluorierte, geradkettige C1-C8-Alkylgruppe, vorzugsweise für CF3, C4F9, C8F17,
steht
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV


worin
L für eine C2-C10 Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br
steht,
unter Palladium-Katalyse (Suzuki-Kupplung) umgesetzt wird. 2. Process for the preparation of compounds of general formula II


wherein
L for a C 2 -C 10 alkylene chain, which can be unbranched or branched,
X for Cl or Br,
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
stands,
characterized in that a compound of general formula III


wherein
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
R for a perfluorinated, straight-chain C 1 -C 8 alkyl group, preferably for CF 3 , C 4 F 9 , C 8 F 17 ,
stands
with a compound of general formula IV


wherein
L for a C 2 -C 10 alkylene chain, which can be unbranched or branched,
X for Cl or Br
stands,
implemented under palladium catalysis (Suzuki coupling). 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
R für eine perfluorierte, geradkettige C1-C8-Alkylgruppe, vorzugsweise für CF3, C4F9, C8F17
steht,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V


mit Ar in der oben angegebenen Bedeutung,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

R-SO2Nu (VI)

worin
R für eine perfluorierte, geradkettige C1-C8-Alkylgruppe, bevorzugt für CF3, C4F9, C8F17,
Nu für eine Abgangsgruppe wie F, Cl, J oder R-SO3- steht,
unter Verwendung einer organischen oder anorganischen Base in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt wird. 3. Process for the preparation of compounds of general formula III


wherein
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
R for a perfluorinated, straight-chain C 1 -C 8 alkyl group, preferably for CF 3 , C 4 F 9 , C 8 F 17
stands,
characterized in that a compound of general formula V


with Ar in the meaning given above,
with a compound of general formula VI

R-SO 2 Nu (VI)

wherein
R for a perfluorinated, straight-chain C 1 -C 8 alkyl group, preferably for CF 3 , C 4 F 9 , C 8 F 17 ,
Nu stands for a leaving group such as F, Cl, J or R-SO 3 -,
is reacted using an organic or inorganic base in an aprotic solvent. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII


worin
Ar in der oben angegebenen Bedeutung steht,
mit Polyphoshorsäure umgesetzt wird. 4. Process for the preparation of compounds of general formula V


wherein
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
characterized in that a compound of general formula VIII


wherein
Ar has the meaning given above,
is reacted with polyphosphoric acid. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht,
dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IX


unter Verwendung eines Katalysators hydriert wird. 5. Process for the preparation of compounds of general formula VIII


wherein
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
stands,
characterized,
that a compound of general formula IX


is hydrogenated using a catalyst. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht,
dadurch gekennzeichnet, daß aus 3-Methoxybenzaldehyd und Acetaldehyd unter Basenkatalyse der 3-Methoxyzimtaldehyd hergestellt und dieser in einer nachfolgenden Knoevenagel-Kondensation mit Arylessigsäuren der allgemeinen Formel X


worin
Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt,
umgesetzt wird. 6. Process for the preparation of compounds of general formula IX


wherein
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
stands,
characterized in that from 3-methoxybenzaldehyde and acetaldehyde with base catalysis of 3-methoxycinnamaldehyde and this in a subsequent Knoevenagel condensation with arylacetic acids of the general formula X.


wherein
Ar has the meaning given above,
is implemented. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen der folgenden Reste steht:


7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that Ar represents one of the following radicals:


8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen Phenyl-, Pyridyl- oder Thiophen-Rest steht. 8. The method according to claim 7, characterized in that Ar for one Phenyl, pyridyl or thiophene radical is. 9. Verbindungen der allgemeinen Formel II


worin
L für eine C2-C10-Alkylenkette, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
X für Cl oder Br
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht. 9. Compounds of the general formula II


wherein
L for a C 2 -C 10 alkylene chain, which can be unbranched or branched,
X for Cl or Br
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
stands. 10. Verbindungen der allgemeinen Formel III


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
R für eine perfluorierte C1-C8 Alkylgruppe, bevorzugt für CF3, C4F9, C8F17,
steht. 10. Compounds of the general formula III


wherein
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
R for a perfluorinated C 1 -C 8 alkyl group, preferably for CF 3 , C 4 F 9 , C 8 F 17 ,
stands. 11. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII


worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht.


11. Compounds of the general formula VIII


wherein
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
stands.


12. Verbindungen der allgemeinen Formel IX
worin
Ar für einen aromatischen oder heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann,
steht. 12. Compounds of the general formula IX
wherein
Ar is an aromatic or heteroaromatic radical which can optionally be substituted by up to 3 substituents,
stands. 13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 9 bis 12, worin Ar für einen Rest


steht. 13. Compounds according to any one of claims 9 to 12, wherein Ar is a radical


stands. 14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für einen Phenyl-, Pyridyl oder Thiophen-Rest steht. 14. Compounds according to claim 13, characterized in that Ar for one Phenyl, pyridyl or thiophene radical is. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A


worin
SK, R1 und R2 die in der WO 00/03979 für diese Reste angegebenen Bedeutungen haben,
dadurch gekennzeichnet, daß
nach Anspruch 6 eine Verbindung der allgemeinen Formel IX hergestellt, diese nach Anspruch 5 unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII hydriert,
diese nach Anspruch 4 mit Polyphosphorsäure unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel V cyclisiert,
diese nach Anspruch 3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt,
diese nach Anspruch 2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt,
nach Anspruch 1 der Methylether in der Verbindung der allgemeinen Formel II unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der allgemeinen Formel XI gespalten, sowie anschließend die betreffende Verbindung der allgemeinen Formel I oder der allgemeinen Formei XI analog zu dem in der WO 00/03979 beschriebenen Verfahren zu einer Verbindung der allgemeinen Formel A (entspricht Formel I in der WO 00/03979)
weiterverarbeitet wird. 15. Process for the preparation of compounds of general formula A.


wherein
SK, R1 and R2 have the meanings given for these radicals in WO 00/03979,
characterized in that
a compound of general formula IX prepared according to claim 6, hydrogenated according to claim 5 to obtain a compound of general formula VIII,
this cyclizes according to claim 4 with polyphosphoric acid to obtain a compound of general formula V,
implemented according to claim 3 with a compound of general formula VI to obtain a compound of general formula III,
implemented according to claim 2 with a compound of general formula IV to obtain a compound of general formula II,
according to claim 1, the methyl ether in the compound of the general formula II is cleaved to obtain a compound of the general formula I or the general formula XI, and then the compound in question of the general formula I or the general formula XI analogously to that in WO 00/03979 Process described for a compound of the general formula A (corresponds to formula I in WO 00/03979)
is processed further. 16. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von


16. The method according to claim 15 for the production of


17. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 9 bis 14 als Zwischenprodukte zur Herstellung gewebeselektiver Estrogene der allgemeinen Formel A. 17. Use of compounds according to claims 9 to 14 as Intermediates for the production of tissue-selective estrogens of the general Formula A. 18. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Herstellung von


18. Use according to claim 16 for the production of


19. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, das der verwendete Palladium-Katalysator-Komplex entweder Pd(0) oder Pd(II) im Komplex enthält. 19. The method according to claim 2, characterized in that the used Palladium-catalyst complex either Pd (0) or Pd (II) in the complex contains. 20. Verbindungen


worin
X für ein Chlor- oder Bromatom steht. 20. Connections


wherein
X represents a chlorine or bromine atom. 21. Verbindung


21. Connection


22. Verbindung


22. Connection


23. Verbindung


23. Connection


24. Verwendung eines Reagenzes aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin zur schonenden und selektiven Spaltung von aromatischen Methylethern. 24. Use of a reagent made of boron tribromide and 2,6-dimethylpyridine for gentle and selective cleavage of aromatic methyl ethers. 25. Verwendung eines Reagenzes aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin zur schonenden und selektiven Spaltung von aromatischen Methylethern unter Erhalt in der Ausgangsverbindung vorhandener höherer aromatischer Ether. 25. Use of a reagent made of boron tribromide and 2,6-dimethylpyridine for gentle and selective cleavage of aromatic methyl ethers Obtaining higher aromatic ethers present in the starting compound. 26. Reagenz aus Bortribromid und 2,6-Dimethylpyridin. 26. Boron tribromide and 2,6-dimethylpyridine reagent.
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