WO1998006688A1 - Catalysed coupling of aryl magnesium halogenides and bromaryl carboxylic acid compounds for preparing biphenyl carboxylic acids - Google Patents

Catalysed coupling of aryl magnesium halogenides and bromaryl carboxylic acid compounds for preparing biphenyl carboxylic acids Download PDF

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WO1998006688A1
WO1998006688A1 PCT/EP1997/004380 EP9704380W WO9806688A1 WO 1998006688 A1 WO1998006688 A1 WO 1998006688A1 EP 9704380 W EP9704380 W EP 9704380W WO 9806688 A1 WO9806688 A1 WO 9806688A1
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carboxylic acid
compound
aryl
reaction
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PCT/EP1997/004380
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Bernd Köhler
Manfred Langer
Thomas Mosandl
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Great Lakes Chemical Konstanz Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups

Definitions

  • the invention relates to a process by which asymmetrically substituted biphenylcarboxylic acids can be obtained in high yields.
  • the invention relates to a method for producing liquid crystals and pharmaceutically active substances which contain a biphenyl skeleton.
  • Angiotensin II inhibitors in particular contain biphenyl as a structural component.
  • the use of asymmetrically substituted biphenyls as a starting or intermediate product is therefore appropriate, from which the target compound is finally completely synthesized.
  • a high selectivity with a high yield is particularly required for this.
  • the biphenyl derivatives functionalized with a carboxyl group are of particular importance.
  • asymmetrically substituted biphenyl or biaryl compounds are also particularly suitable as liquid-crystalline compounds or as a component of electro-optical components, particularly in the field of non-linear optics.
  • Classic methods for the construction of asymmetrically substituted biphenyls include, among others, the Gomberg-Bachmann (J. Org. Chem. 49 (1984) 1594) and the Ullmann reaction (Synthesis 1974. 9.). They are regularly characterized by poor yields and selectivities.
  • the introduction of synthetic methods using organometallic coupling reagents has significantly improved the availability of a number of biphenyl derivatives in recent years. However, this only applies to a limited extent to the production of biphenylcarboxylic acids.
  • the ortho-linked biphenylcarboxylic acids can, like the biphenyl derivatives with carboxyl functions in the meta and para positions which cannot be synthesized by means of the Meyers coupling above, by saponification of the corresponding biphenyl nitriles (EP-A-299789), - carboxamides (Angew. Chem. 61 ( 1949) 183), or carboxylic acid ester (US-A-4242121). According to the prior art, these in turn can be catalyzed by nickel or palladium-coupled coupling of a bromophenyl nitrile, amide or ester with a suitable boron (Tetrahedron Lett. 26 (1985) 5997), zinc (J. Organomet.
  • the invention has for its object to provide an easy to carry out process by which asymmetrically substituted biphenyl or biarylcarboxylic acids can be obtained in high selectivity with high yield.
  • a primary aim of the invention is, however, to enable an overall process by which compounds can be obtained which contain a biphenyl or biaryl structural component.
  • a highly selective, simple and, above all, economical synthesis of the asymmetrically substituted biphenylcarboxylic acids enables simple synthesis of such target compounds as, for example, some angiotensin II inhibitors.
  • bromobenzoic acids can be converted into magnesium salts of biphenylcarboxylic acids by treatment with more than one equivalent of an aryl-Grignard compound in a reaction catalyzed by a palladium complex. In the course of the working up, the desired free biphenylcarboxylic acids are liberated therefrom.
  • This reaction is to be understood in such a way that after generation of the halogen magnesium salt of bromobenzoic acid, this reacts with further Grignard reagent in the sense of a Heck or Suzuki coupling and the central C-C bond of the biphenyl skeleton is built up in the process.
  • salts of bromobenzoic acids prepared in another way also react in the sense of building up a biphenyl skeleton and thus forming the salt of a biphenylcarboxylic acid.
  • These salts can either be used as an isolated substance or else be prepared in situ and then subjected to the palladium-catalyzed coupling reaction. If the salt of a carboxylic acid is used as the coupling component, the synthesis can be brought to complete conversion with one equivalent of the Grignard compound.
  • the manufacturing process described here represents an unprecedentedly simple and economical access to biphenylcarboxylic acids.
  • the invention thus relates to a process for the preparation of biphenylcarboxylic acids, an aryl-Grignard compound of the general formula OAlkyl, F, Cl
  • M hydrogen, tetraalkylammonium, alkali or alkaline earth metal. (Tetraalkylammonium means that the nitrogen here carries C 1 to C, alkyl groups.) Further embodiments of the invention are specified in the claims. It has proven particularly useful to carry out the reaction with a Pd complex catalyst. It is also possible to carry out the catalyzed reaction with cocatalysis of a zinc salt.
  • reaction solutions can be worked up particularly easily after the reaction has ended in order to obtain the product.
  • the asymmetrically substituted biphenylcarboxylic acid obtained can easily be separated from the reaction mixture (precipitation / crystallization from the organic phase).
  • the product is obtained in high purity.
  • aryl-Grignard compound to be used according to the invention corresponds to the following general formula
  • alkyl here in principle encompasses any type of substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radicals having 1 or 3 to 20 carbon atoms. As investigations by the applicant have now shown, linear or branched alkyl substituents with a higher number of carbon atoms are entirely feasible, although an upper limit is probably around 25 to 30 carbon atoms.
  • Tetraalkylammonium means an ammonium group which is substituted by 4 C 1 - C g alkyl groups.
  • the broraarylcarboxylic acid compound can also carry further substituents which correspond to the definitions given above. Here too, reasonable limits are set at most by an undesirable reactivity or steric hindrance of the additional substituents. All functionalities that are compatible with a Grignard functionality can be selected as the third substituent in the bromoarylcarboxylic acid compound.
  • the invention also relates to a process for the preparation of compounds which contain a biphenyl skeleton.
  • processes are based on asymmetrically substituted biphenylcarboxylic acids which are obtained by the process explained above.
  • All Pd complexes (such as, for example, Pd (PPh 3 ) 4 ) which are known to be catalytically active in the reaction on which this invention is based (often called Suzuki or Heck coupling) are suitable as catalysts.
  • the catalytically active Pd ° species can also be prepared in situ from palladiu (II) compounds.
  • the catalytically active species is generated in situ by using a mixture of PdCl 2 and triphenylphosphine (in a molar ratio of 1: 2) under the influence of the Grignard compound.
  • the palladium compound used as a catalyst can be in a molar concentration of 0.01 to 20% (based on the bromoarylcarboxylic acid compound) can be used expediently. Larger amounts of catalyst used do not adversely affect the course of the reaction, but are not meaningful in the sense of an economical synthesis.
  • the amount of catalyst used is preferably on the order of one to a few mol%.
  • the course of the reaction is favorably influenced by the use of a zinc salt as a cocatalyst in terms of reproducibility, product quality and yield.
  • the zinc compound used as cocatalyst can be used in a molar concentration of 0.01 to 20% (based on the bromoarylcarboxylic acid compound). Larger amounts of cocatalyst do not adversely affect the course of the reaction, but are not sensible in the sense of an economical synthesis and with regard to the disposal of the synthesis residues.
  • the amount of cocatalyst used is preferably of the order of one to a few mol%.
  • the use of zinc chloride as a cocatalyst has proven particularly useful.
  • Solvents which are inert to aryl Grignard compounds, such as tetrahydrofuran, other cyclic ethers, acyclic ethers or acetals, are suitable as the reaction medium.
  • the reaction is preferably carried out in tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran.
  • the reaction temperature can be selected in the range from 10 ° C to 100 ° C.
  • the reactions are preferably carried out in the temperature range between 20 ° and 80 ° C.

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Abstract

A process is disclosed for preparing biphenyl carboxylic acids by catalysed reaction of an aryl-Grignard compound with a bromaryl carboxylic acid compound.

Description

Katalysierte Kopplung von Arylmaqnesiumhalogeniden und Bromarylcarbonsäureverbindungen zur Herstellung von BiphenylcarbonsäurenCatalyzed coupling of aryl magnesium halides and bromoaryl carboxylic acid compounds to produce biphenyl carboxylic acids
Die Erfindung betrifft ein Verfahren, durch das unsymmetrisch substituierte Biphenylcarbonsäuren in hohen Ausbeuten erhalten werden können. Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Flüssigkristallen und pharmazeutisch wirksamen Substanzen, die ein Biphenylgerüst enthalten.The invention relates to a process by which asymmetrically substituted biphenylcarboxylic acids can be obtained in high yields. In addition, the invention relates to a method for producing liquid crystals and pharmaceutically active substances which contain a biphenyl skeleton.
Insbesondere Angiotensin-II-Inhibitoren enthalten als Strukturbestandteil Biphenyl. Bei der Herstellung dieser pharmazeutisch wirksamen Substanzen bietet sich folglich die Verwendung von unsymmetrisch substituierten Biphenylen als Ausgangs- oder Zwischenprodukt an, von dem ausgehend die Zielverbindung schließlich vollständig synthetisiert wird. Es besteht somit ein besonderes Bedürfnis nach einfachen und zuverlässigen Verfahren zur Herstellung von unsymmetrisch substituierten Biphenylen, die sich in einem wirtschaftlichen Gesamtverfahren sinnvoll einsetzen lassen. Hierzu ist ganz besonders eine hohe Selektivität bei hoher Ausbeute gefordert. Eine besondere Bedeutung kommt in diesem Zusammenhang den mit einer Carboxylgruppe funktionalisierten Biphenyl-Derivaten zu.Angiotensin II inhibitors in particular contain biphenyl as a structural component. In the production of these pharmaceutically active substances, the use of asymmetrically substituted biphenyls as a starting or intermediate product is therefore appropriate, from which the target compound is finally completely synthesized. There is therefore a particular need for simple and reliable processes for the production of asymmetrically substituted biphenyls which can be used expediently in an economical overall process. A high selectivity with a high yield is particularly required for this. In this context, the biphenyl derivatives functionalized with a carboxyl group are of particular importance.
Unsymmetrisch substituierte Biphenyl- bzw. Biaryl- Verbindungen sind aber auch ganz besonders geeignet als flüssigkristalline Verbindungen oder als Bestandteil elektrooptischer Komponenten, insbesondere im Bereich der nicht-linearen Optik. Klassische Methoden zum Aufbau von unsymmetrisch substituierten Biphenylen umfassen unter anderem die Gomberg- Bachmann (J. Org. Chem. 49 (1984) 1594) und die Ullmann- Reaktion (Synthesis 1974. 9.). Sie zeichnen sich regelmäßig durch schlechte Ausbeuten und Selektivitäten aus. Die Einführung von Syntheseverfahren unter Verwendung von metallorganischen Kupplungsreagenzien hat in den letzten Jahren die Verfügbarkeit einer Reihe von Biphenylderivaten entscheidend verbessert. Auf die Herstellung von Biphenylcar- bonsäuren trifft dies allerdings nur in eingeschränktem Maß zu.However, asymmetrically substituted biphenyl or biaryl compounds are also particularly suitable as liquid-crystalline compounds or as a component of electro-optical components, particularly in the field of non-linear optics. Classic methods for the construction of asymmetrically substituted biphenyls include, among others, the Gomberg-Bachmann (J. Org. Chem. 49 (1984) 1594) and the Ullmann reaction (Synthesis 1974. 9.). They are regularly characterized by poor yields and selectivities. The introduction of synthetic methods using organometallic coupling reagents has significantly improved the availability of a number of biphenyl derivatives in recent years. However, this only applies to a limited extent to the production of biphenylcarboxylic acids.
Im Stand der Technik sind die Synthesen für Biphenylcarbonsäuren mit einer Carboxylgruppe in ortho- Stellung bezüglich der zentralen Aryl-Aryl-Verknüpfung und Biphenylderivate mit einer meta- oder para-ständigen Carbonsäurefunktion zu unterscheiden.In the prior art, the syntheses for biphenylcarboxylic acids with a carboxyl group in the ortho position with respect to the central aryl-aryl linkage and biphenyl derivatives with a meta or para-terminated carboxylic acid function can be distinguished.
Für die Herstellung von Biphenylcarbonsäuren mit Carboxylgruppe in der o-Stellung wird in der Literatur die Umsetzung von o-Methoxy- oder o-Fluorphenyloxazolinen mit Arylmagnesiu halogen- oder Lithiumverbindungen als präparative Methode der Wahl herausgestellt (Org. Synthesis 71 (1993) 107) . Diese häufig angewandte Synthesestrategie (z.B. J. Med. Chem. 34 (1991) 2525) ermöglicht zwar die Herstellung einer Reihe von Zielverbindungen in guten Ausbeuten, leidet jedoch unter der immanent hohen Stufenzahl, die zusätzlich zur eigentlichen Kopplungsreaktion durch Aufbau des Oxazolinringes und seiner späteren Rücküberführung in die gewünschte Carboxylfunktionalität nötig ist. Auch die Variante durch Reaktion eines sterisch anspruchsvollen o- Methoxybenzoesäureesters mit einer geeigneten Aryl-Grignard- Verbindung (Bull. Chem. Soc. Jpn. 66 (1993) 3034) bringt keine Verbesserung dieser Situation.For the production of biphenylcarboxylic acids with a carboxyl group in the o-position, the reaction of o-methoxy- or o-fluorophenyloxazolines with arylmagnesium halogen or lithium compounds is highlighted as the preparative method of choice (Org. Synthesis 71 (1993) 107). This frequently used synthesis strategy (e.g. J. Med. Chem. 34 (1991) 2525) enables the production of a number of target compounds in good yields, but suffers from the inherently high number of stages which, in addition to the actual coupling reaction due to the structure of the oxazoline ring and its later ones Return to the desired carboxyl functionality is necessary. The variant by reaction of a sterically demanding o-methoxybenzoic acid ester with a suitable aryl Grignard compound (Bull. Chem. Soc. Jpn. 66 (1993) 3034) does not improve this situation.
Im Journal of Organometallic Chemistry, 390 (1990) 389-398, wird schematisch die Umsetzung von Arylhalogeniden mit Aryl- Grignard-Verbindungen beschrieben. Nach diesem Schema ist theoretisch eine Umsetzung mit einer Bromarylverbindung möglich. In den Erläuterungen zu dem Schema wird aber hervorgehoben, daß der Einsatz von Grignard-Reagenzien praktisch auf die Umsetzung von Aryliodiden begrenzt ist, insbesondere dann, wenn zusätzlich elektronenziehende Substituenten zugleich an dem aromatischen Ring vorhanden sind. Die konkret beschriebenen Umsetzungen erfassen weiterhin nicht den Einsatz von Bromarylcarbonsäure. Vielmehr werden alle beschriebenen Bromarylverbindungen mit Organozinkverbindungen umgesetzt und alle Carbonsäuren werden als Iodverbindungen eingesetzt.In the Journal of Organometallic Chemistry, 390 (1990) 389-398, the reaction of aryl halides with aryl Grignard connections described. According to this scheme, a reaction with a bromoaryl compound is theoretically possible. In the explanations of the scheme, however, it is emphasized that the use of Grignard reagents is practically limited to the conversion of aryl iodides, especially when electron-withdrawing substituents are also present on the aromatic ring. The reactions specifically described still do not cover the use of bromoaryl carboxylic acid. Rather, all of the bromoaryl compounds described are reacted with organozinc compounds and all carboxylic acids are used as iodine compounds.
Die ortho-verknüpften Biphenylcarbonsäuren können auch wie die mittels der obigen Meyers-Kopplung nicht synthetisierbaren Biphenylderivate mit Carboxylfunktionen in meta- und para-Stellung durch die Verseifung der korrespondierenden Biphenylnitrile (EP-A-299789) , - carbonsäureamide (Angew. Chem. 61 (1949) 183) , oder -carbonsäureester (US-A-4242121) hergestellt werden. Diese wiederum können nach dem Stand der Technik durch Nickel- oder Palladium katalysierte Kopplung eines Bromphenylnitrils, - amids oder -esters mit einer geeigneten Bor- (Tetrahedron Lett. 26 (1985) 5997), Zink-(J. Organomet. Chem. 390 (1990) 389) oder Zinn- (Angew. Chem. 98 (1986) 504) organischen Arylverbindung hergestellt werden. Alle unter dieses Schema fallende Synthesestrategien weisen bis zum letztendlichen Erhalt der gewünschten, nicht derivatisierten Biphenylcarbonsäure eine unökonomisch hohe Stufenzahl auf. Dies ist bedingt durch die zusätzlich zu der eigentlichen Kopplungsreaktion durchzuführende Herstellung des metallorganischen Kopplungspartners - in der Regel aus einer korrespondierenden Grignard-Verbindung - und die nach der Kopplung durchzuführende Generierung der Carboxylfunktionen aus der jeweiligen Vorlauferfunktion. Auf Grund der einfachen und günstigen Verfügbarkeit der isomeren Brombenzoesäuren ist deren direkte Kopplung mit einer geeigneten Aryl-Grignard-Verbindung (dem regelmäßig am günstigsten zur Verfügung stehenden metallorganischen Reagenz) zum Aufbau von Biphenylcarbonsäuren wünschenswert. Eine solche Umsetzung ist bisher nicht realisiert und beschrieben worden. Ein Grund hierfür liegt sicherlich in dem Umstand, daß bei der Umsetzung einer Carbon- säure mit einem Grignard-Reagenz zunächst eine Deprotonierung der Carbonsäure stattfindet. Zugleich wird Grignard-Reagenz verbraucht und es ist eine Ausfällung der Carbonsäure (jetzt als Halogenmagnesiumsalz gebunden) zu befürchten. Hierbei würden zwei Reaktionspartner der erwünschten Reaktion in der vorgeschalteten schnelleren Übertragung eines Wasserstoffatoms der Carbonsäure auf die Grignard-Verbindung bereits verbraucht. Die gegenüber den korrespondierenden Iodverbindungen stark verminderte Reaktivität der Brombenzoesäuren ließ deren erfolgreiche Kupplung zu Bi- phenylcarbonsäure unwahrscheinlich erscheinen.The ortho-linked biphenylcarboxylic acids can, like the biphenyl derivatives with carboxyl functions in the meta and para positions which cannot be synthesized by means of the Meyers coupling above, by saponification of the corresponding biphenyl nitriles (EP-A-299789), - carboxamides (Angew. Chem. 61 ( 1949) 183), or carboxylic acid ester (US-A-4242121). According to the prior art, these in turn can be catalyzed by nickel or palladium-coupled coupling of a bromophenyl nitrile, amide or ester with a suitable boron (Tetrahedron Lett. 26 (1985) 5997), zinc (J. Organomet. Chem. 390 ( 1990) 389) or tin (Angew. Chem. 98 (1986) 504) organic aryl compound. All of the synthesis strategies covered by this scheme have an uneconomically high number of stages until the desired, non-derivatized biphenylcarboxylic acid is ultimately obtained. This is due to the production of the organometallic coupling partner to be carried out in addition to the actual coupling reaction - generally from a corresponding Grignard compound - and the generation of the carboxyl functions to be carried out after the coupling from the respective precursor function. Because of the simple and inexpensive availability of the isomeric bromobenzoic acids, their direct coupling with a suitable aryl-Grignard compound (the organometallic reagent which is generally the cheapest available) is desirable for the formation of biphenylcarboxylic acids. Such an implementation has not yet been implemented and described. One reason for this is certainly the fact that when a carboxylic acid is reacted with a Grignard reagent, the carboxylic acid is first deprotonated. At the same time, Grignard reagent is consumed and there is a fear of precipitation of the carboxylic acid (now bound as a halogen magnesium salt). In this case, two reactants of the desired reaction would already be consumed in the upstream, faster transfer of a hydrogen atom from the carboxylic acid to the Grignard compound. The greatly reduced reactivity of the bromobenzoic acids compared to the corresponding iodine compounds made their successful coupling to biphenylcarboxylic acid seem improbable.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfach durchzuführendes Verfahren bereitzustellen, durch das unsymmetrisch substituierte Biphenyl- bzw. Biarylcarbonsauren in hoher Selektivität bei hoher Ausbeute erhalten werden können. Ein übergeordnetes Ziel der Erfindung liegt aber auch darin, ein Gesamtverfahren zu ermöglichen, durch das sich Verbindungen erhalten lassen, die einen Biphenyl- bzw. Biaryl-Strukturbestandteil enthalten. Eine hochselektive, einfache und vor allem wirtschaftliche Synthese der unsymmetrisch substituierten Biphenylcarbonsäuren ermöglicht eine einfache Synthese solcher Zielverbindungen wie beispielsweise einige Angiotensin-II-Inhibitoren.The invention has for its object to provide an easy to carry out process by which asymmetrically substituted biphenyl or biarylcarboxylic acids can be obtained in high selectivity with high yield. A primary aim of the invention is, however, to enable an overall process by which compounds can be obtained which contain a biphenyl or biaryl structural component. A highly selective, simple and, above all, economical synthesis of the asymmetrically substituted biphenylcarboxylic acids enables simple synthesis of such target compounds as, for example, some angiotensin II inhibitors.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß bei der Umsetzung von Bromarylcarbonsäuren mit Aryl-Grignard- Verbindungen die Carbonsäuresalze noch in ausreichend hoher Konzentration in den für eine derartige Reaktion relevanten Lösungsmitteln löslich sind, um für eine Kopplung des Heckbzw. Süzuki-Types zur Verfügung zu stehen.Surprisingly, it has now been found that, when bromoarylcarboxylic acids are reacted with aryl Grignard compounds, the carboxylic acid salts are still present in sufficiently high concentrations in those relevant for such a reaction Solvents are soluble in order to couple the Heckbzw. To be available.
Es wurde nun weiterhin festgestellt, daß sich Brombenzoesäuren durch die Behandlung mit mehr als einem Äquivalent einer Aryl-Grignard-Verbindung in einer Palladium-Komplex katalysierten Reaktion zu Magnesiumsalzen von Biphenylcarbonsäuren umsetzen lassen. Im Verlauf der Aufarbeitung werden daraus die gewünschten freien Biphenylcarbonsäuren in Freiheit gesetzt. Diese Reaktion ist dahingehend zu verstehen, daß nach der Generierung des Halo- gen-Magnesium-Salzes der Brombenzoesäure dieses mit weiterem Grignard-Reagenz im Sinne einer Heck- oder Suzuki-Kupplung reagiert und dabei die zentrale C-C-Bindung des Biphenylgerustes aufgebaut wird. Des weiteren wurde gefunden, daß auch auf anderem Wege hergestellte Salze der Brombenzoesäuren im Sinne des Aufbaues eines Biphenylgerustes und somit unter Bildung des Salzes einer Biphenylcarbonsäure reagieren. Diese Salze können dabei sowohl als isolierte Substanz eingesetzt oder auch in situ hergestellt und anschließend der Palladium katalysierten Kopplungsreaktion unterworfen werden. Wird das Salz einer Carbonsäure als Kopplungskomponente eingesetzt, so kann die Synthese mit einem Äquivalent der Grignard-Verbindung zum vollständigen Umsatz gebracht werden. Ausgehend von einfach und wohlfeil zugänglichen Basischemikalien stellt das hier beschriebene Herstellungsverfahren (insbesondere geringe Stufenzahl) einen bisher unerreicht einfachen und ökonomischen Zugang zu Biphenylcarbonsäuren dar.It has now also been found that bromobenzoic acids can be converted into magnesium salts of biphenylcarboxylic acids by treatment with more than one equivalent of an aryl-Grignard compound in a reaction catalyzed by a palladium complex. In the course of the working up, the desired free biphenylcarboxylic acids are liberated therefrom. This reaction is to be understood in such a way that after generation of the halogen magnesium salt of bromobenzoic acid, this reacts with further Grignard reagent in the sense of a Heck or Suzuki coupling and the central C-C bond of the biphenyl skeleton is built up in the process. Furthermore, it was found that salts of bromobenzoic acids prepared in another way also react in the sense of building up a biphenyl skeleton and thus forming the salt of a biphenylcarboxylic acid. These salts can either be used as an isolated substance or else be prepared in situ and then subjected to the palladium-catalyzed coupling reaction. If the salt of a carboxylic acid is used as the coupling component, the synthesis can be brought to complete conversion with one equivalent of the Grignard compound. Starting from basic chemicals that are easily and cheaply available, the manufacturing process described here (in particular a low number of stages) represents an unprecedentedly simple and economical access to biphenylcarboxylic acids.
Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von Biphenylcarbonsäuren, wobei eine Aryl-Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel OAlkyl, F, Cl
Figure imgf000008_0001
The invention thus relates to a process for the preparation of biphenylcarboxylic acids, an aryl-Grignard compound of the general formula OAlkyl, F, Cl
Figure imgf000008_0001
umgesetzt wird mit einer Bro arylcarbonsäureverbindung mit der folgenden allgemeinen Formelis reacted with a bro arylcarboxylic acid compound having the following general formula
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
M = Wasserstoff, Tetraalkylammonium, Alkali- oder Erdalkalimetall. (Tetraalkylammonium bedeutet das der Stickstoff hier C1 bis C, Alkylgruppen trägt.) Weitere Ausführungsformen der Erfindung werden in den Ansprüchen angegeben. Es hat sich insbesondere bewährt die Reaktion mit einem Pd-Komplex- Katalysator durchzuführen. Weiterhin ist es möglich die katalysierte Reaktion unter Cokatalyse eines Zinksalzes durchzuführen.M = hydrogen, tetraalkylammonium, alkali or alkaline earth metal. (Tetraalkylammonium means that the nitrogen here carries C 1 to C, alkyl groups.) Further embodiments of the invention are specified in the claims. It has proven particularly useful to carry out the reaction with a Pd complex catalyst. It is also possible to carry out the catalyzed reaction with cocatalysis of a zinc salt.
Es hat sich gezeigt, daß sich die Reaktionslösungen nach vollständig abgelaufener Reaktion ganz besonders einfach aufarbeiten lassen, um das Produkt zu erhalten. Im allgemeinen läßt sich die erhaltene unsymmetrisch substituierte Biphenylcarbonsäure leicht aus dem Reaktionsgemisch abtrennen (Ausfällung/Kristallisation aus der organischen Phase) . Hierbei erhält man das Produkt in hoher Reinheit.It has been shown that the reaction solutions can be worked up particularly easily after the reaction has ended in order to obtain the product. In general, the asymmetrically substituted biphenylcarboxylic acid obtained can easily be separated from the reaction mixture (precipitation / crystallization from the organic phase). The product is obtained in high purity.
Bei der Umsetzung der Aryl-Grignard-Verbindung und der Bromarylcarbonsäure Verbindung kommt es zu folgender Reaktion:
Figure imgf000009_0001
The following reaction occurs when the aryl Grignard compound and the bromoarylcarboxylic acid compound are reacted:
Figure imgf000009_0001
X = Cl, Br, I; R = H, Alkyl, OAlkyl, F, Cl; M = H, Tetraalkylammonium,X = Cl, Br, I; R = H, alkyl, Oalkyl, F, Cl; M = H, tetraalkylammonium,
Alkali- oder ErdalkalimetallAlkali or alkaline earth metal
Die erfindungsgemäß einzusetzende Aryl-Grignard-Verbindung entspricht der folgenden allgemeinen FormelThe aryl-Grignard compound to be used according to the invention corresponds to the following general formula
, OAlkyl, F,C1
Figure imgf000009_0002
, Oalkyl, F, C1
Figure imgf000009_0002
Selbstverständlich kann der aromatische Kern auch noch weiter substituiert sein, soweit dadurch nicht die Reaktivität der Grignard-Verbindung beeinträchtigt wird. Insbesondere Acetalfunktionen stören die Reaktion nicht. Der Ausdruck "Alkyl" umfaßt hier prinzipiell jegliche Art von substituierten oder nicht substituierten Alkyl- oder Cycloalkyl-Resten mit 1 bzw. 3 bis 20 Kohlenstoffatomen. Wie Untersuchungen der Anmelderin jetzt gezeigt haben, sind lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit einer höheren Anzahl an Kohlenstoffatomen durchaus realisierbar, wobei aber eine Obergrenze vermutlich bei etwa 25 bis 30 Kohlenstoffatomen liegen dürfte.Of course, the aromatic nucleus can also be further substituted, provided this does not impair the reactivity of the Grignard compound. Acetal functions in particular do not interfere with the reaction. The term "alkyl" here in principle encompasses any type of substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl radicals having 1 or 3 to 20 carbon atoms. As investigations by the applicant have now shown, linear or branched alkyl substituents with a higher number of carbon atoms are entirely feasible, although an upper limit is probably around 25 to 30 carbon atoms.
Die erfindungsgemäß einzusetzende Bromarylcarbonsäure- verbindung entspricht der folgenden allgemeinen Formel: M = Wasserstoff, Tetraalkylammonium, Alkali- oder Erdalkalimetall
Figure imgf000010_0001
The bromoarylcarboxylic acid compound to be used according to the invention corresponds to the following general formula: M = hydrogen, tetraalkylammonium, alkali or alkaline earth metal
Figure imgf000010_0001
Tetraalkylammonium bedeutet eine Ammonium gruppe, die mit 4 C1 - Cg Alkylgruppen substituiert ist.Tetraalkylammonium means an ammonium group which is substituted by 4 C 1 - C g alkyl groups.
Auch die Broraarylcarbonsäureverbindung kann noch weitere Substituenten tragen, die den oben angegebenen Definitionen entsprechen. Auch hier werden vernünftige Grenzen allenfalls durch eine unerwünschte Reaktivität oder sterische Hinderung der zusätzlichen Substituenten gesetzt. Als Drittsubstituent sind in der Bromarylcarbonsäureverbindung alle Funktionalitäten wählbar, die mit einer Grignard- Funktionalität kompatibel sind.The broraarylcarboxylic acid compound can also carry further substituents which correspond to the definitions given above. Here too, reasonable limits are set at most by an undesirable reactivity or steric hindrance of the additional substituents. All functionalities that are compatible with a Grignard functionality can be selected as the third substituent in the bromoarylcarboxylic acid compound.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die ein Biphenylgerüst enthalten. In der Regel geht man bei solchen Verfahren von unsymmetrisch substituierten Biphenylcarbonsäuren aus, die nach dem vorstehend erläuterten Verfahren erhalten werden.The invention also relates to a process for the preparation of compounds which contain a biphenyl skeleton. As a rule, such processes are based on asymmetrically substituted biphenylcarboxylic acids which are obtained by the process explained above.
Als Katalysator eignen sich alle Pd -Komplexe (wie beispielsweise Pd(PPh3)4), die in der dieser Erfindung zugrunde liegenden (oft Suzuki- oder Heck-Kupplung genannten) Reaktion bekanntermaßen katalytisch aktiv sind. Die katalytisch wirksamen Pd°-Spezies können auch in situ aus Palladiu ( II ) - Verbindungen hergestellt werden. In einer bevorzugten Durchführungsform wird die katalytisch aktive Spezies durch Einsatz einer Mischung aus PdCl2 und Triphenylphosphin (im molaren Verhältnis von 1 : 2) unter dem Einfluß der Grignard- Verbindung in situ erzeugt. Die als Katalysator eingesetzte Palladiumverbindung kann in einer molaren Konzentration von 0,01 bis 20 % (bezogen auf die Bromarylcarbonsäureverbindung) sinnvoll eingesetzt werden. Größere Einsatzmengen an Katalysator beeinträchtigen den Verlauf der Reaktion nicht, sind jedoch im Sinne einer ökonomischen Synthesedurchführung nicht sinnvoll. Die eingesetzte Katalysatormenge ist vorzugsweise in der Größenordnung von einem bis zu wenigen mol-% .All Pd complexes (such as, for example, Pd (PPh 3 ) 4 ) which are known to be catalytically active in the reaction on which this invention is based (often called Suzuki or Heck coupling) are suitable as catalysts. The catalytically active Pd ° species can also be prepared in situ from palladiu (II) compounds. In a preferred embodiment, the catalytically active species is generated in situ by using a mixture of PdCl 2 and triphenylphosphine (in a molar ratio of 1: 2) under the influence of the Grignard compound. The palladium compound used as a catalyst can be in a molar concentration of 0.01 to 20% (based on the bromoarylcarboxylic acid compound) can be used expediently. Larger amounts of catalyst used do not adversely affect the course of the reaction, but are not meaningful in the sense of an economical synthesis. The amount of catalyst used is preferably on the order of one to a few mol%.
Der Verlauf der Reaktion wird durch die Verwendung eines Zinksalzes als Cokatalysator hinsichtlich Reproduzierbarkeit, Produktqualität und Ausbeute günstig beeinflußt. Die als Cokatalysator eingesetzte Zinkverbindung kann in einer molaren Konzentration von 0,01 bis 20 % (bezogen auf die Bromarylcarbonsäureverbindung) sinnvoll eingesetzt werden. Größere Einsatzmengen an Cokatalysator beeinträchtigen den Verlauf der Reaktion nicht, sind jedoch im Sinne einer ökonomischen Synthesedurchführung und mit Blick auf die Entsorgung der Syntheserückstände nicht sinnvoll. Die eingesetzte Cokatalysatormenge ist vorzugsweise in der Größenordnung von einem bis zu wenigen mol-%. Im besonderen hat sich die Verwendung von Zinkchlorid als Cokatalysator bewährt. Als Reaktionsmedium eignen sich gegenüber Aryl- Grignard-Verbindungen inerte Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, andere cyclische Ether, acyclische Ether oder Acetale. Bevorzugt wird die Reaktion in Tetrahydrofuran oder 2-Methyltetrahydrofuran durchgeführt.The course of the reaction is favorably influenced by the use of a zinc salt as a cocatalyst in terms of reproducibility, product quality and yield. The zinc compound used as cocatalyst can be used in a molar concentration of 0.01 to 20% (based on the bromoarylcarboxylic acid compound). Larger amounts of cocatalyst do not adversely affect the course of the reaction, but are not sensible in the sense of an economical synthesis and with regard to the disposal of the synthesis residues. The amount of cocatalyst used is preferably of the order of one to a few mol%. The use of zinc chloride as a cocatalyst has proven particularly useful. Solvents which are inert to aryl Grignard compounds, such as tetrahydrofuran, other cyclic ethers, acyclic ethers or acetals, are suitable as the reaction medium. The reaction is preferably carried out in tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran.
Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 10°C bis 100°C gewählt werden. Bevorzugt werden die Reaktionen im Temperaturbereich zwischen 20° und 80 °C durchgeführt.The reaction temperature can be selected in the range from 10 ° C to 100 ° C. The reactions are preferably carried out in the temperature range between 20 ° and 80 ° C.
Mit der hier beschriebenen Methode können unsymmetrisch substituierte Biphenylcarbonsäuren mit beliebigem Substitutionsmuster bezüglich der Stellung der Substituenten (ortho, meta, para) hergestellt werden. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert .With the method described here, asymmetrically substituted biphenylcarboxylic acids with any substitution pattern with regard to the position of the substituents (ortho, meta, para) can be produced. The invention is explained in more detail in the following examples.
Beispiel 1example 1
4-Methylphenylmagnesiumchlorid (500 g; 30 %-ige Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von 2-Brombenzoesäure (101 g) , Palladium(II) Chlorid (0,892 g) , Triphenylphosphin (2,64 g) und Zink (II) Chlorid (0,686 g) in 300 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 4 h bei Rückflußtemperatur zugetropft (HPLC: 4 '-Methylbiphenyl-2- carbonsäure > 90 %) . Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Anschließend wurden 140 ml Wasser, 200 ml Toluol und 84 g 25 %-ige Salzsäure zugegeben. Nach Abtrennen der wäßrigen Phase wurden 270 g Wasser und 44 g 50 %-ige Natronlauge zugegeben. Die organische Phase wurde entfernt und unlösliches Material abfiltriert. Durch Zugabe von 84 g 25 %-ige Salzsäure wurde das Produkt gefällt. Man erhielt 4 ' -Methylbiphenyl-2- carbonsäure als Feststoff (86 g; 81 %) , Schmp. 145 - 147°C, -""H NMR (CDC13): 2.39 (ε, 3H) , 7.19 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) ,4-Methylphenylmagnesium chloride (500 g; 30% solution in tetrahydrofuran) became a solution of 2-bromobenzoic acid (101 g), palladium (II) chloride (0.892 g), triphenylphosphine (2.64 g) and zinc (II) Chloride (0.686 g) in 300 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over a period of 4 h at reflux temperature (HPLC: 4 'methylbiphenyl-2-carboxylic acid> 90%). After cooling to room temperature, tetrahydrofuran was removed in vacuo. Then 140 ml of water, 200 ml of toluene and 84 g of 25% hydrochloric acid were added. After the aqueous phase had been separated off, 270 g of water and 44 g of 50% sodium hydroxide solution were added. The organic phase was removed and insoluble material was filtered off. The product was precipitated by adding 84 g of 25% hydrochloric acid. 4'-Methylbiphenyl-2-carboxylic acid was obtained as a solid (86 g; 81%), mp. 145-147 ° C., - "" H NMR (CDC1 3 ): 2.39 (ε, 3H), 7.19 (d, 2H ), 7.23 (d, 2H),
7.34 - 7.43 (m, 2H) , 7.54 (t, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 12.1 (s, 1H) .7.34 - 7.43 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 12.1 (s, 1H).
Beispiel 2Example 2
4-Methylphenylmagnesiumchlorid (500 g; 30 %-ige Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von 2-Brombenzoesäure (10 g) , Palladium(II) Chlorid (0,36 g) und Triphenylphosphin (1,1 g) in 50 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 4 h bei Rückflußtemperatur zugetropft (HPLC: 4 ' -Methylbiphenyl-2- carbonsäure = 79 %) .4-Methylphenylmagnesium chloride (500 g; 30% solution in tetrahydrofuran) became a solution of 2-bromobenzoic acid (10 g), palladium (II) chloride (0.36 g) and triphenylphosphine (1.1 g) in 50 ml Tetrahydrofuran was added dropwise over a period of 4 h at reflux temperature (HPLC: 4'-methylbiphenyl-2-carboxylic acid = 79%).
Beispiel 3Example 3
4-Methoxyphenylmagnesiumchlorid (103 g; 21 %-ige Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von 3-Brombenzoesäure (10 g) , Palladium (II) Chlorid (0,089 g) , Triphenylphosphin (0,26 g~) und Zink(II) Chlorid (0,068 g) in 60 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 3 h bei Rückflußtemperatur zugetropft (HPLC:4-methoxyphenylmagnesium chloride (103 g; 21% solution in tetrahydrofuran) became a solution of 3-bromobenzoic acid (10 g), palladium (II) chloride (0.089 g), triphenylphosphine (0.26 g ~ ) and zinc (II) chloride (0.068 g) in 60 ml of tetrahydrofuran were added dropwise over a period of 3 h at reflux temperature (HPLC:
4 '-Methoxybiphenyl-3-carbonsäure > 90 %) . Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Anschließend wurden 60 ml Wasser, 60 ml Toluol und 8 g 25 %- ige Salzsäure zugegeben. Nach heißer Filtration und Abtrennen der wäßrigen Phase bei ~ 80 °C kristallisierte 4'- Methoxybipheny1-3-carbonsäure als Feststoff (8,5 g, 75 %) , Schmp. 200 - 203°C, -""H NMR (CDCl3): 3.90 (s, 3H) , 7.00 (d,4'-methoxybiphenyl-3-carboxylic acid> 90%). After cooling to room temperature, tetrahydrofuran was removed in vacuo. Then 60 ml of water, 60 ml of toluene and 8 g of 25% hydrochloric acid were added. After hot filtration and separation of the aqueous phase at ~ 80 ° C, 4'-methoxybipheny1-3-carboxylic acid crystallized as a solid (8.5 g, 75%), mp. 200-203 ° C, - "" H NMR (CDCl 3 ): 3.90 (s, 3H), 7.00 (d,
2H) , 7.51 - 7.58 (m, 3H) , 7.79 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 8.31 (ε, 1H) , 10.5 (s, 1H) .2H), 7.51 - 7.58 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.31 (ε, 1H), 10.5 (s, 1H).
Beispiel 4Example 4
2-Methylphenylmagnesiumbroιrιid (106 g; 19 %-ige Lösung in Tetraahydrofuran) wurde zu einer Lösung von 4-Brombenzoesäure (10 g) , Palladium(II) Chlorid (0,089 g) , Triphenylphosphin (0,26 g) und Zink(II) Chlorid (0,068 g) in 60 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 6 h bei Rückflußtemperatur zugetropft (HPLC:2-Methylphenylmagnesiumbroιrιid (106 g; 19% solution in tetraahydrofuran) became a solution of 4-bromobenzoic acid (10 g), palladium (II) chloride (0.089 g), triphenylphosphine (0.26 g) and zinc (II) Chloride (0.068 g) in 60 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over a period of 6 h at reflux temperature (HPLC:
2 ' -Methylbipheny1-4-carbonsäure > 90 %) . Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Anschließend wurden 90 ml Wasser, 150 ml Toluol und 8 g 25 %- ige Salzsäure zugegeben. Nach heißer Filtration und Abtrennen der wäßrigen Phase bei " 80°C kristallisierte 2'- Methylbiphenyl-4-carbonsäure als Feststoff (8,7 g; 82 %) , Schmp. 182 - 185°C, 1H NMR (CDC13): 2.39 (s, 3H) , 7.24 - 7.312'-Methylbipheny1-4-carboxylic acid> 90%). After cooling to room temperature, tetrahydrofuran was removed in vacuo. Then 90 ml of water, 150 ml of toluene and 8 g of 25% hydrochloric acid were added. After hot filtration and separation of the aqueous phase at " 80 ° C, 2'-methylbiphenyl-4-carboxylic acid crystallized as a solid (8.7 g; 82%), mp. 182-185 ° C, 1 H NMR (CDC1 3 ): 2.39 (s, 3H), 7.24 - 7.31
(m, 4H) , 7.44 (d, 2H) , 8.18 (d, 2H) , 11.3 (s, 1H) .(m, 4H), 7.44 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 11.3 (s, 1H).
Beispiel 5Example 5
4-Methylphenylmagnesiumchlorid (77 g; 20 %-ige Löεung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von Lithium (2- brombenzoat) (21 g) , Palladium(II) chlorid (0,18 g) , Triphenylphosphin (0,53 g) und Zink(II)chlorid (0,14 g) in 50 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 5 h bei Rückflußtemperatur zugetropft (HPLC: 4 ' -Methylbipheny1-2-carbonsäure = 91 %) .4-methylphenylmagnesium chloride (77 g; 20% solution in tetrahydrofuran) was added to a solution of lithium (2- bromobenzoate) (21 g), palladium (II) chloride (0.18 g), triphenylphosphine (0.53 g) and zinc (II) chloride (0.14 g) in 50 ml of tetrahydrofuran over a period of 5 hours at reflux temperature added dropwise (HPLC: 4 '-methylbipheny1-2-carboxylic acid = 91%).
Beispiel 6Example 6
4-Methylphenylmagnesiumchlorid (76 g; 20 %-ige Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von Natrium(2- brombenzoat) (22 g) , Palladium(II) chlorid (0,18 g) , Triphenylphosphin (0,53 g) und Zink(II) chlorid (0,14 g) in 50 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 5 h bei Rückflußtemperatur zugetropft (HPLC: 4 '-Methylbiphenyl-2-carbonsäure = 74 %) .4-Methylphenylmagnesium chloride (76 g; 20% solution in tetrahydrofuran) became a solution of sodium (2-bromobenzoate) (22 g), palladium (II) chloride (0.18 g), triphenylphosphine (0.53 g) and zinc (II) chloride (0.14 g) in 50 ml of tetrahydrofuran were added dropwise over a period of 5 hours at reflux temperature (HPLC: 4 'methylbiphenyl-2-carboxylic acid = 74%).
Beispiel 7Example 7
4-Methylphenylmagnesiumchlorid (76 g, 20 %-ige Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von Magnesium (2-brombenzoat) (21 g) , Palladium(II) chlorid (0,18 g) , Triphenylphosphin (0,53 g) und Zink (II) chlorid (0,14 g) in 50 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 5 h bei Rückflußtemperatur zugetropft (HPLC: 4 •-Methylbiphenyl-2-carbonsäure = 95 %) .4-Methylphenylmagnesium chloride (76 g, 20% solution in tetrahydrofuran) became a solution of magnesium (2-bromobenzoate) (21 g), palladium (II) chloride (0.18 g), triphenylphosphine (0.53 g) and zinc (II) chloride (0.14 g) in 50 ml of tetrahydrofuran were added dropwise over a period of 5 hours at reflux temperature (HPLC: 4 • methylbiphenyl-2-carboxylic acid = 95%).
Beispiel 8Example 8
4-Methylphenylmagnesiumchlorid (76 g; 20 %-ige Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von Calcium(2- brombenzoat) (22 g) , Palladiu (II) chlorid (0,18 g) , Triphenylphosphin (0,53 g) und Zin (II) chlorid (0,14 g) in 50 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 5 h bei Rückflußtemperatur zugetropft (HPLC: 4 '-Methylbipheny1-2-carbonsäure = 89 %) . Beispiel 94-methylphenylmagnesium chloride (76 g; 20% solution in tetrahydrofuran) became a solution of calcium (2-bromobenzoate) (22 g), palladium (II) chloride (0.18 g), triphenylphosphine (0.53 g) and Zin (II) chloride (0.14 g) in 50 ml of tetrahydrofuran were added dropwise over a period of 5 hours at reflux temperature (HPLC: 4 '-methylbipheny1-2-carboxylic acid = 89%). Example 9
4-Methylphenylmagnesiumchlorid (76 g; 20 %-ige Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von Tetrabutylammonium (2-brombenzoat) (44 g) , Palladium (II) chlorid (0,18 g) , Triphenylphosphin (0,53 g) und Zink(II) chlorid (0,14 g) in 50 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 5 h bei Rückflußtemperatur zugetropft (HPLC: 4 '-Methylbiphenyl-2- carbonsäure = 21 %) .4-Methylphenylmagnesium chloride (76 g; 20% solution in tetrahydrofuran) became a solution of tetrabutylammonium (2-bromobenzoate) (44 g), palladium (II) chloride (0.18 g), triphenylphosphine (0.53 g) and zinc (II) chloride (0.14 g) in 50 ml of tetrahydrofuran were added dropwise over a period of 5 hours at reflux temperature (HPLC: 4 'methylbiphenyl-2-carboxylic acid = 21%).
Beispiel 10Example 10
4-Chlorphenylmagnesiumbromid (560 g; 10 %-ige Lösung in Tetrahydrofuran) wurde zu einer Lösung von 4-Brombenzoesäure (24 g) , Palladiu (II) chlorid (0,21 g) , Triphenylphosphin (0,63 g) und Zink (II) chlorid (0,16 g) in 100 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 5 h bei Rückflußtemperatur zugetropft (HPLC: 4 ' -Chlorbiphenyl-4- carbonsäure = 71 %) . Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Anschließend wurden 100 ml Wasser, 100 ml Toluol und 20 g 25 %-ige Salzsäure zugegeben. Der ungelöste Feststoff wurde abgetrennt und aus 75 ml Essigsäure umkristallisiert. Man erhielt 4 ' -Chlorbiph- enyl-4-carbonsäure als Feststoff (17 g; 61 %) , Schmp. 275- 280°C, 1H-NMR (DMSO-Dg) : 7.57 (d,2H), 7.79 (d,2H), 7.804-Chlorophenyl magnesium bromide (560 g; 10% solution in tetrahydrofuran) became a solution of 4-bromobenzoic acid (24 g), palladium (II) chloride (0.21 g), triphenylphosphine (0.63 g) and zinc ( II) chloride (0.16 g) in 100 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over a period of 5 h at reflux temperature (HPLC: 4 '-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid = 71%). After cooling to room temperature, tetrahydrofuran was removed in vacuo. Then 100 ml of water, 100 ml of toluene and 20 g of 25% hydrochloric acid were added. The undissolved solid was separated off and recrystallized from 75 ml of acetic acid. 4 '-Chlorbiph-enyl-4-carboxylic acid was obtained as a solid (17 g; 61%), mp. 275-280 ° C, 1 H-NMR (DMSO-Dg): 7.57 (d, 2H), 7.79 (d , 2H), 7.80
(d,2H), 8.05 (d,2H), 13.0 (s,lH). (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 13.0 (s, lH).

Claims

A n s p r ü c h e Expectations
1. Verfahren zur Herstellung von Biphenylcarbonsäuren, wobei eine Aryl-Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel1. Process for the preparation of biphenylcarboxylic acids, an aryl-Grignard compound of the general formula
OAlkyl, F, Cl
Figure imgf000016_0001
OAlkyl, F, Cl
Figure imgf000016_0001
umgesetzt wird mit einer Bromarylcarbonsäureverbindung mit der folgenden allgemeinen Formelis reacted with a bromoarylcarboxylic acid compound having the following general formula
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
M = Wasserstoff, Tetraalkylammonium, Alkali- oder Erdalkalimetall.M = hydrogen, tetraalkylammonium, alkali or alkaline earth metal.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Aryl-Grignard- Verbindung mit der freien Bromarylcarbonsäure umgesetzt wird,2. The method according to claim 1, wherein the aryl Grignard compound is reacted with the free bromoarylcarboxylic acid,
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei als Bromarylcarbonsäureverbindung das Tetraalkylammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz eingesetzt wird. 3. The method according to claim 1, wherein the tetraalkylammonium, alkali metal or alkaline earth metal salt is used as bromoarylcarboxylic acid compound.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C gearbeitet wird.4. The method according to any one of the preceding claims, wherein working at temperatures between 10 and 100 ° C.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Bromarylcarbonsäureverbindung in Lösung vorgelegt und eine Lösung der Aryl-Grignard-Verbindung über einen Zeitraum von 1 bis 8 h allmählich zugetropft wird.5. The method according to any one of the preceding claims, wherein the bromoarylcarboxylic acid compound is placed in solution and a solution of the aryl-Grignard compound is gradually added dropwise over a period of 1 to 8 h.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Reaktion mit einem Pd-Komplex als Katalysator durchgeführt wird.6. The method according to any one of the preceding claims, wherein the reaction is carried out with a Pd complex as a catalyst.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Palladium katalysierte Reaktion unter Cokatalyse eines Zinkεalzes durchgeführt wird.7. The method according to claim 6, wherein the palladium-catalyzed reaction is carried out with cocatalysis of a zinc salt.
8. Verwendung eines Verfahrens nach einem der vorstehenden Ansprüche bei der Herstellung einer Verbindung, die ein Biphenylrest alε Strukturbestandteil enthält. 8. Use of a method according to any one of the preceding claims in the manufacture of a compound which contains a biphenyl radical as structural component.
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TETSUTARO HATTORI ET AL.: "CONVENIENT SYNTHESIS OF BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACIDS VIA THE NUCLEOPHILIC AROMATIC SUBSTITUTION REACTION OF 2-METHOXYBENZOATES BY ARYL GRIGNARD REAGENTS", BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 66, no. 10, 1993, pages 3034 - 3040, XP002050908 *

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