DE2810541A1

DE2810541A1 - PHENYL ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THEIR USE AS INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PHENYL ACID ACIDS

Info

Publication number: DE2810541A1
Application number: DE19782810541
Authority: DE
Inventors: Kiyosi Kondo; Akira Negishi; Daiei Tsunemoto
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1977-03-11
Filing date: 1978-03-10
Publication date: 1978-09-14
Also published as: FR2383156B1; FR2383156A1; GB1579016A

Description

u.Z.: M 623 Case: S-2081 SAGAMI CZMICAL EESEARCH CENTER Tokyo, Japanu.z .: M 623 Case: S-2081 SAGAMI CZMICAL EESEARCH CENTER Tokyo, Japan

"Phenylessigsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch aktiver Phenylessigsäuren""Phenylacetic acid derivatives and processes for their preparation and their use as intermediates for the production of pharmacologically active phenylacetic acids "

Die Erfindung "betrifft Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer.Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch aktiver Phenylessigsäuren.The invention "relates to phenylacetic acid derivatives, methods too their manufacture and their use as intermediate products for the production of pharmacologically active phenylacetic acids.

Insbesondere "betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von in der 4-Stellung durch einen Alkenyloxy- oder Alkinyloxyrest substituierten Phenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel IIn particular, the invention "relates to a method of manufacture of phenylacetic acid derivatives substituted in the 4-position by an alkenyloxy or alkynyloxy radical general formula I.

CH₇CO₇HCH ₇ CO ₇ H

ι* Csι * Cs

Λ in der R und R jeweils _e^_n Wasser stoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4- Λ in which R and R each _e ^ _n hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to 4-

«09837/0987«09837/0987

Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom und Ir einen Alkenylrest mit 2 bis H-Kohlenstoffatomen oder einen Alkinylrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Verbindungen sind als wertvolle Arzneistoffe bekannt, die beispielsweise eine antipyretische, antiphlogistische, analgetische und antiepileptische Wirkung aufweisen; vgl. JA-AS 7421/1973.Carbon atoms, an alkoxy radical with 1 "to 4 carbon atoms or a halogen atom and Ir denotes an alkenyl radical with 2 to H carbon atoms or an alkynyl radical with 2 to 4 carbon atoms and have anti-epileptic effects; see JA-AS 7421/1973.

Ferner betrifft die Erfindung neue Phenylessigsäurederivate, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen der allgemeinen Formel I darstellen. Zu diesen Zwischenprodukten gehören 2,2,2-Trihalogen-1-arylethanole der allgemeinen Formel IIIThe invention also relates to new phenylacetic acid derivatives which are valuable intermediates for the preparation of the aforementioned Compounds of general formula I represent. These intermediates include 2,2,2-trihalo-1-arylethanols of general formula III

(III)(III)

12 312 3

in der E , R und R die vorstehende Bedeutung haben und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, sowie Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel IVin which E, R and R have the above meaning and X denotes a chlorine or bromine atom, as well as phenylacetic acid derivatives of the general formula IV

CHCO₂HCHCO ₂ H

in der R , R und ~B? die vorstehende Bedeutung haben und R einen Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylthiorest bedeutet.in the R, R and ~ B? have the above meaning and R is an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms or an arylthio radical.

$03837/0987$ 03837/0987

28 10 5 428 10 5 4

Bisher wurden die Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I nach einem der folgenden Verfahren hergestellt:So far, the phenylacetic acids of the general formula I. manufactured by one of the following processes:

1) Chlormethylierung eines entsprechenden Phenolderivats und Umsetzung des Chlormethylderivats zu einer Nitrilverbindung unter anschliessender Hydrolyse; vgl. JA-AS 74-215/1973·1) Chloromethylation of a corresponding phenol derivative and conversion of the chloromethyl derivative to a nitrile compound with subsequent hydrolysis; see JA-AS 74-215 / 1973

2) Alkylierung einer 4-Hydroxyphenylessigsäure unter anschliessender Hydrolyse; vgl. JA-AS 74215/1973.2) Alkylation of a 4-hydroxyphenylacetic acid with subsequent Hydrolysis; see JA-AS 74215/1973.

3) Alkylierung eines entsprechenden 4- Hydroxyphenylacetamids unter anschliessender Hydrolyse; vgl. JA-OS 26244/1974·3) alkylation of a corresponding 4-hydroxyphenylacetamide with subsequent hydrolysis; see JA-OS 26244/1974

4) Umsetzung der Grignard-Verbindung eines 4-Allyloxybenzylchlorids mit Kohlendioxid unter anschliessender Hydrolyse; vgl. JA-OS 96643/1973-4) Implementation of the Grignard compound of a 4-allyloxybenzyl chloride with carbon dioxide with subsequent hydrolysis; see JA-OS 96643 / 1973-

Die vorstehend angegebenen Verfahren sind jedoch unzweckmässig, da sie entweder nicht die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ausreichend hohen Ausbeuten ermöglichen oder sich für die Anwendung in grosstechnischem Masstab nicht eignen, wie nachstehend ausgeführt wird. Beim Verfahren 1) laufen bei der Chlormethylierungsstufe leicht Nebenreaktionen ab, die die selektive Bildung der gewünschten Verbindungen erschiveren. Das Verfahren 2) eignet sich nicht zur Durchführung im grosstechnischen Hasstab, da die Herstellung der Ausgangsprodukte, d.h. der 4-Hydroxyphenylessigsäuren, sehr aufwendig und unzweckmässig ist. Das Verfahren 3) stellt eine Modifikation des Verfahrens 1) dar und weist somit die Nachteile des Verfahrens 1) auf. Beim Verfahren 4) wird ein Grignard-Eeagenz benötigt, das in grosstechnischem Masstab schwer herzustellen ist, da dazu unter absolut wasserfreien Bedingungen gearbeitet werden muss.However, the processes given above are impractical because they either do not allow the preparation of the compounds of the general formula I allow in sufficiently high yields or not suitable for use on an industrial scale as outlined below. In process 1), side reactions easily run in the chloromethylation stage that make the selective formation of the desired compounds more difficult. Procedure 2) is not suitable for implementation in large-scale hate, because the production of the starting products, i.e. the 4-hydroxyphenylacetic acids, is very expensive and inexpedient. Method 3) represents a modification of method 1) and thus has the disadvantages of method 1). Method 4) uses a Grignard reagent required, which is difficult to manufacture on a large-scale, since it is done under absolutely anhydrous conditions has to be worked on.

βΟ-9837/0987βΟ-9837/0987

287054287054

Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung der Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I aus leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen zu schaffen, wobei neue Zwischenprodukte anfallen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit die in den Ansprüchen und der Beschreibung bezeichneten Gegenstände.The invention is based on the object of a new process for the preparation of the phenylacetic acid derivatives of the general To create formula I from easily accessible starting compounds, with new intermediates being obtained. This task will solved by the invention. The invention thus relates to the subject matter identified in the claims and the description.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel I lässt sich, durch, folgendes Reaktionsschema erläutern:The process according to the invention for the preparation of phenylacetic acid derivatives of the general formula I can be illustrated by the following reaction scheme:

1. Stufe1st stage

2. Stufe2nd stage

3. Stufe3rd stage

CHCX.CHCX.

R°Y (II¹)R ° Y (II ¹ )

(III·)(III)

CH-CO₂HCH-CO ₂ H

Reduktionreduction

(I)(I)

CU)CU)

(HI)(HI)

(IV)(IV)

809837/03«?809837/03 «?

2810S4!2810S4!

12-54 In diesem Reaktionsschema haben R , R , R , R und X die vorstehende Bedeutung und Y bedeutet ein Halogenatom oder einen Arylsulfonyloxyrest.12-54 In this reaction scheme, R, R, R, R and X are as defined above and Y is a halogen atom or an arylsulfonyloxy radical.

Nachstehend wird das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert. The method according to the invention is explained in more detail below.

1. Stufe1st stage

Die 1. Stufe umfasst die Umsetzung eines Phenols allgemeinen Formel II mit einem Halogenid oder einem Arylsulfonsäureester der allgemeinen Formel II¹ in Gegenwart einer Base.The 1st stage comprises the reaction of a phenol of general formula II with a halide or an arylsulfonic acid ester of general formula II ¹ in the presence of a base.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Phenole der allgemeinen Formel II lassen sich leicht durch Umsetzung eines entsprechenden Phenols mit Chloral in Gegenwart einer Base herstellen; vgl. beispielsweise OE-PS 141 159 und Chem. Abst., Bd. 29 (1935), 4021. Spezielle Beispiele für die Herstellung der Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II sind in den nachstehenden Beispielen A und B angegeben.The phenols of the general formula II used as starting materials can easily be converted into a corresponding one Prepare phenol with chloral in the presence of a base; See, for example, OE-PS 141 159 and Chem. Abst., Vol. 29 (1935), 4021. Specific examples for the preparation of the starting materials of the general formula II are given below Examples A and B given.

Beispiele für Halogenide oder Arylsulfonsäureester der allgemeinen Formel II¹, die im vorstehend genannten Verfahren als Reaktionsteilnehmer verwendet werden, sind Allylchlorid, Allylbromid, Crotylchiorid, Crotylbromid, Propargylbromid, Methallylchlorid, Methallylbromid, Prenylchlorid, Prenylbromid, Allyltosylat und Methallyltosylat. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um leicht zugängliche technische Produkte. Diese Halogenide oder Arylsulfonsäureester werden in annähernd äquimolaren Mengen bis zu einem geringfügigen molaren Überschuss in bezug auf das Phenol der allgemeinen Formel II eingesetzt. Examples of halides or arylsulfonic acid esters of the general formula II ¹ which are used as reactants in the above-mentioned process are allyl chloride, allyl bromide, crotyl chloride, crotyl bromide, propargyl bromide, methallyl chloride, methallyl bromide, prenyl chloride, prenyl bromide, allyl bromide, allyl tosylate. These compounds are easily accessible technical products. These halides or arylsulfonic acid esters are used in approximately equimolar amounts up to a slight molar excess with respect to the phenol of the general formula II.

809837/0^87809837/0 ^ 87

281054281054

Die Umsetzung in der ersten Stufe wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für entsprechende Basen sind anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Metallalkoholate, wie Natrium- und Kaliumalkoholate, und organische Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin und Dimethylanxlxn. Anorganische Basen iverden bevorzugt, da sie besonders leicht zugänglicheThe reaction in the first stage is generally carried out in the presence of a base. Examples of corresponding Bases are inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide, metal alcoholates, such as sodium and potassium alcoholates, and organic amines such as trimethylamine, triethylamine and dimethylamine. Inorganic Bases are preferred because they are particularly easily accessible

technische Produkte sind und eine hohe Selektivität der Reaktion gewährleisten. Diese Basen können in annähernd äquimolaren Mengen bis zu einem geringen Überschuss in bezug auf das Phenol der allgemeinen Formel II eingesetzt werden.are technical products and ensure a high selectivity of the reaction. These bases can be approximately equimolar Amounts used up to a slight excess with respect to the phenol of the general formula II will.

Bei der Durchführung der 1. Stufe wird vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, Ether, wie Diethylether und Tetrahydrofuran, und Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Hexan.When carrying out the 1st stage, an inert organic solvent is preferably used. Examples of corresponding Solvents are ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and hydrocarbons such as benzene, toluene and hexane.

Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur glatt, jedoch wird sie zur Beschleunigung und zur Ausbeuteverbesserung vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der angewendeten Reaktionstemperatur ab, beträgt aber im allgemeinen etwa 3 bis etwa 24 Stunden.The reaction proceeds smoothly at room temperature, but it is preferred for speeding up and improving the yield carried out at the reflux temperature of the solvent. The reaction time depends on the reaction temperature used, but is generally about 3 to about 24 hours.

Unter den angegebenen Reaktionsbedingungen lassen sich die 2,2,2-Trihalogen-1-arylethanole der allgemeinen Formel III in hohen Ausbeuten herstellen. Die erhaltenen Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch isoliert oder ohne vorherige Isolierung aus dem Reaktionsgemisch direkt in der nächsten Stufe eingesetzt werden.The 2,2,2-trihalogeno-1-arylethanols of the general formula III produce in high yields. The compounds obtained can be isolated from the reaction mixture or without prior Isolation from the reaction mixture can be used directly in the next stage.

8G9S17/G9878G9S17 / G987

281054281054

Nachstehend sind Beispiele für 2,2,2-Trihalogen-1-arylethanole der Erfindung angegeben:The following are examples of 2,2,2-trihalo-1-arylethanols of the invention stated:

2,2,2-Trichlor-1 - (4-allyloxy-3-chlorphenyl )-ethanol, 2,2,2-Trichlor-T-(4-propargyloxy-3-chlorphenyl)-ethanol, 2,2,2-Trichlor-1-(4-crotyloxy-3-chlorphenyl)-ethanol, 2,2,2-Trichlor-1-(4-prenyloxy-3-chlorphenyl)-ethanol, 2,2,2-Trichlor-1-(4-methallyloxy-3-chlorphenyl)-ethanol, 2,2,2-TrIchlor-1-(4-allyloxy-3-methylphenyl)-ethanol, 2,2,2-Trichlor-1-(4-alIyIoxy-3,5-dichlorphenyl)-ethanol, 2,2,2-Trichlor-1-(4-allyloxy-3,5-iimethylphenyl )-e thanol, 2,2,2-Trichlor-1-(4-allyloxy-3,5-dimethoxyphenyl)-ethanol und 2,2,2-Tribrom-1-(4-allyl oxy-3-chlorphenyl)-ethanol.2,2,2-trichloro-1 - (4-allyloxy-3-chlorophenyl) -ethanol, 2,2,2-trichloro-T- (4-propargyloxy-3-chlorophenyl) -ethanol, 2,2,2-trichloro-1- (4-crotyloxy-3-chlorophenyl) -ethanol, 2,2,2-trichloro-1- (4-prenyloxy-3-chlorophenyl) -ethanol, 2,2,2-trichloro-1- (4-methallyloxy-3-chlorophenyl) -ethanol, 2,2,2-trichloro-1- (4-allyloxy-3-methylphenyl) -ethanol, 2,2,2-trichloro-1- (4-allyoxy-3,5-dichlorophenyl) -ethanol, 2,2,2-trichloro-1- (4-allyloxy-3,5-iimethylphenyl) ethanol, 2,2,2-trichloro-1- (4-allyloxy-3,5-dimethoxyphenyl) -ethanol and 2,2,2-tribromo-1- (4-allyl oxy-3-chlorophenyl) ethanol.

2. Stufe2nd stage

In der 2. Stufe wird das auf die vorstehende Weise erhaltene 2,2,2-Trichlor-1-arylethanol der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III¹ umgesetzt. Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel III' sind Wasser (R = OH), Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol (R = Alkoxy), und Thiole, wie Methylmercaptan, Ethylmercaptan, Isopropylmercaptan, Thiophenol und Tolylmercaptan (R = Alkylthio oder Arylthio).In the 2nd stage, the 2,2,2-trichloro-1-arylethanol of the general formula II obtained in the above manner is reacted with a compound of the general formula III ¹ . Examples of compounds of the general formula III 'are water (R = OH), alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and butanol (R = alkoxy), and thiols such as methyl mercaptan, ethyl mercaptan, isopropyl mercaptan, thiophenol and tolyl mercaptan (R = alkylthio or Arylthio).

Die 2. Stufe wird im allgemeinen in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids als Kondensationsmittel durchgeführt, wobei aus wirtschaftlichen Gründen Natriumoder Kaliumhydroxid bevorzugt werden.The 2nd stage is generally carried out in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide as the condensing agent carried out, with sodium or Potassium hydroxide are preferred.

Das Kondensationsmittel wird vorzugsweise in Mengen von mindestens 3 Mol, insbesondere 3 tis 4 Mol, pro 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III eingesetzt, um die Verbindung der allgemeinen Formel IV in hoher Ausbeute zu erhalten»The condensing agent is preferably used in amounts of at least 3 moles, especially 3 to 4 moles, per 1 mole of the compound of general formula III used to obtain the compound of general formula IV in high yield »

281ObAl281 ObAl

Bei der Durchführung der 2. Stufe ist es aus wirtschaftlichen Gründen zweckmässig, die gleichen Lösungsmittel wie in der Ί. Stufe, mit Ausnahme von Kohlenwasserstoffen, zu verwenden. Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel III¹ beispielsweise Alkohole sind (R = Alkoxy), können diese Alkohole im Überschuss verwendet werden, so dass sie sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel dienen. Bei der Verwendung von Thiolen als Verbindungen der allgemeinen Formel III¹ (R = Alkylthio oder Arylthio) können ebenfalls Alkohole als Lösungsmittel verwendet werden, da diese Thiole mit der Verbindung der allgemeinen Formel III im Vergleich zu den als Alkohol verwendeten Lösungsmitteln bevorzugt reagieren.When carrying out the 2nd stage, it is advisable for economic reasons to use the same solvents as in the Ί. Stage, with the exception of hydrocarbons. If the compounds of the general formula III ^{1 are,} for example, alcohols (R = alkoxy), these alcohols can be used in excess so that they serve both as reactants and as solvents. When thiols are used as compounds of general formula III ¹ (R = alkylthio or arylthio), alcohols can also be used as solvents, since these thiols react preferentially with the compound of general formula III compared to the solvents used as alcohol.

Die Reaktion verläuft glatt bei Raumtemperatur. Zur Beschleunigung der umsetzung und zur Verbesserung der Ausbeuten am gewünschten Produkt kann die Umsetzung jedoch auch bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatür ab, beträgt aber im allgemeinen etwa 3 bis etwa 24- Stunden.The reaction proceeds smoothly at room temperature. To speed up However, the implementation and to improve the yields of the desired product can also be carried out at the reflux temperature of the solvent. The reaction time depends on the reaction temperature but generally about 3 to about 24 hours.

Die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV können aus dem Reaktionsgemisch isoliert oder direkt in der nächsten Stufe ohne eine vorherige Isolierung eingesetzt werden.The resulting compounds of the general formula IV can be isolated from the reaction mixture or directly in the next Stage can be used without prior insulation.

Beispiele für Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel IV sind nachstehend angegeben:Examples of phenylacetic acid derivatives of the general formula IV are given below:

3-Chlor-4-allyloxy-a-methoxyphenylessigsäure_r 3-ChIOr-^-allyloxy-oc-e thoxyphenyle ssigsäure, 3-Chlor-4—allyl oxy-oc-isoprop oxyphenylessigsäure, 3-Chl or-4-al IyI oxy-a-me thyl thi ophenyle s si gsäur e, 3-Chlor-4~allyloxy-a-ethylthiophenylessigsäure, J-Chlor-^-allyloxy-a-phenylthiophenylessigsäure,3-chloro-4-allyloxy-a-methoxyphenylacetic _{acid r} 3-chloro - ^ - allyloxy-oc-e thoxyphenylsacetic acid, 3-chloro-4-allyl oxy-oc-isoprop oxyphenylacetic acid, 3-chloro-4-allyoxy -a-methyl thi ophenyle si gsäur e, 3-chloro-4 ~ allyloxy-a-ethylthiophenylacetic acid, J-chloro - ^ - allyloxy-a-phenylthiophenylacetic acid,

009837/0987009837/0987

J-Clilor-^-allyloxy-a-hydroxyplienylessigsa-ure, 3-Ciilor-^-propargyloxy-a-metlioxyplienyle ssigsäure, 3-Chlor-4-propargyloxy-a-methylthiophenylessigsäure, 3-Ch.lor-^/l~propargyloxy-a-plierLyltiLioph.enyle ssigsäure, 3-Chlor-4-crotyloxy-α-methoxyphenylessigsäure, 3-Chlor-4-crotyloxy-aHiiethylthiophenyle ssigsäure, 3-Chlor-4—crotyloxy-a-phenylthiophenyle ssigsäure, 3-Chlor-4-methallyloxy-a-metho:)qyphenylessigsäure, 3-Ctilor-4~metliallyloxy-a-methylth.iop]ienylessigsäure, 3-Chlor-4-methallyloxy-a-phenylthiophenylessigsäure, 3-Meth.oxy-4-allyloxy-a-methoxyplienyle ssigsäure, 3-Methoxy-^zl~allyloxy-a-metliylt]iioplienylessigsäure, 3-Methoxy-4-allylo:xy-a-phenylthiophenyle ssigsäure, 3-Me thyl-4-allyloxy-a-methoxyphenyle ssigsäure, 3-Me thyl— ¹L- allyl oxy-oc-me thy 1 th.i opheny 1 e s s i gs äur e, 3-Methyl-^zl~allyloxy-a-plienylth.ioph.enylessigsäure, 3-Brom-4— allyl oxy-a-meth.oxyph.enylessigsäure, 3-Brom-4—allyloxy-a-methylthioptLenylessigsaure, 3-Brom-^—allyloxy-a-plienylth.ioplienyle ssigsäure, 3, ^-Dichlor-^-allyloxy-a-metlioxyplienyle ssigsäure, 3,5-Dichlor-4~allyloxy-a-methylthiopherLylessigsäure, 3,5-BiciLlor-^/1~allyloxy-a-phenyltliioplienyle ssigsäure, 3,5-Kinietliyl-^zl—allyl oxy-a-methoxyphenyle ssigsäure, 3,5-Dime thyl-4~allyloxy-a-me thyl thiophenyle ssigsäure, 3,5-Dimethyl-4—allyloxy-a-phenylthiophenylessigsäure, 3-Chlor-4~ (3,3-dimethylallyloxy)-a-methoxyphenyle ssigsäure, 3-ChIOr-^-C3,3-cLimethylallyloxy)-a-methylthiophenylessigsäure und 3-Chlor-4—(3,3-dimethylallyloxy)-a-phenylthiophenylessigsäure.J-Clilor - ^ - allyloxy-a-hydroxyplienylessigsa-ure, 3-Ciilor - ^ - propargyloxy-a-metlioxyplienyle ssigsäure, 3-Chloro-4-propargyloxy-a-methylthiophenylessigsäure, 3-Ch.lor- ^/ l ~ propargyloxy- a-plierLyltiLioph.enyl acetic acid, 3-chloro-4-crotyloxy-α-methoxyphenylacetic acid, 3-chloro-4-crotyloxy-a-diethylthiophenyl acetic acid, 3-chloro-4-crotyloxy-a-phenylthiophenylsacetic acid, 3-chloro-4-haloxyacetic acid -a-metho:) qyphenylacetic acid, 3-ctilor-4-metliallyloxy-a-methylth.iop] ienylacetic acid, 3-chloro-4-methallyloxy-a-phenylthiophenylacetic acid, 3-meth.oxy-4-allyloxy-a-methoxyplienyl acetic acid , 3-Methoxy- ^z l ~ allyloxy-a-methylt] iioplienyl acetic acid, 3-methoxy-4-allylo: xy-a-phenylthiophenyl acetic acid, 3-methyl-4-allyloxy-a-methoxyphenyl acetic acid, 3-methyl- ¹ L- allyl oxy-oc-me thy 1 th.i opheny 1 essi gs CDCR e, 3-methyl-l ^z ~ allyloxy-a-plienylth.ioph.enylessigsäure, 3-bromo-4-oxy-allyl-a-meth .oxyphylene acetic acid, 3-bromo-4-allyloxy-a-methylthioptlenylacetic acid, 3-bromo - ^ - allyloxy-a-plienylth.ioplienyl acetic acid, 3, ^ -Dichlor- ^ - allyloxy-a-metlioxyplienyl acetic acid, 3,5-dichloro-4-allyloxy-a-methylthiopherLylacetic acid, 3,5-bicilloro- ^/ 1-allyloxy-a-phenyltliioplienyl acetic acid, 3, 5-Kinietliyl- ^z l-allyl oxy-a-methoxyphenyl acetic acid, 3,5-dimethyl-4-allyloxy-a-methylthiophenyl-thiophenyl-acetic acid, 3,5-dimethyl-4-allyloxy-a-phenylthiophenylacetic acid, 3-chloro -4 ~ (3,3-dimethylallyloxy) -a-methoxyphenyl acetic acid, 3-chloro - ^ - C3,3-c-limethylallyloxy) -a-methylthiophenylacetic acid and 3-chloro-4- (3,3-dimethylallyloxy) -a-phenylthiophenylacetic acid .

3. Stufe3rd stage

Bei der 3· Stufe wird das Phenylessigsäurederivat der allgemeinen !Formel IV der Reduktion unterworfen. Diese Reduktion kann je nach Art des Substituenten R nach verschiedenenAt the 3x stage, the phenylacetic acid derivative becomes the general one ! Formula IV subjected to the reduction. This reduction can be different depending on the nature of the substituent R

281054281054

Verfahren durchgeführt werden. Wenn R einen Alkoxyrest "bedeutet, kann die Reduktion in Gegenwart eines für die katalytisch^ Hydrierung von Benzylethern üblichen Katalysators, wie Nickelkatalysatoren, beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkatalysatoren, beispielsweise Palladiummoor oder Platinkatalysatoren, durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel, die für die vorstehende Reduktion verwendet werden können, sind Wasser, Aceton, Kohlenwasserstoffe und Ether. Die Reduktion kann bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Zur Verbesserung der Selektivität der Reduktion können anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder anorganische oder organische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Eatriumacetat, Kaliumacetat, Triethylamin oder Pyridin, verwendet werden. Die Verwendung derartiger Säuren oder Basen ist jedoch nicht wesentlich. Anstelle der vorgenannten katalytischen Hydrierung kann auch eine übliche Reduktionsreaktion unter Verwendung eines Halogenwasserstoffs durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Reduktion unter Verwendung von Jodwasserstoff, einer Kombination von rotem Phosphor und Jodivasserstoff (oder Jod) oder einer Kombination von rotem Phosphor und Salzsäure durchgeführt v/erden. Diese Reduktion kann in Wasser oder Essigsäure als Lösungsmittel ausgeführt werden. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel, die an der Reduktion nicht teilnehmen, beispielsweise Kohlenwasserstoffe oder Ether, zusammen mit Wasser oder Essigsäure verwendet werden. Die Reduktion kann durch etwa 1- bis etwa 24— stündiges Erhitzen des Systems auf die Rückflusstemperatür vollendet werden.Procedures are carried out. When R is an alkoxy radical ", the reduction in the presence of a catalyst customary for the catalytic hydrogenation of benzyl ethers, such as nickel catalysts, for example Raney nickel, palladium catalysts, for example palladium moor or platinum catalysts. Examples of solvents used for the Above reduction can be used are water, acetone, hydrocarbons and ethers. The reduction can be at Ambient temperature and atmospheric pressure. To improve the selectivity of the reduction, inorganic Acids, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or inorganic or organic bases, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, Sodium acetate, potassium acetate, triethylamine or pyridine can be used. The use of such acids or However, bases is not essential. Instead of the aforementioned catalytic hydrogenation, it is also possible to carry out a customary reduction reaction using a hydrogen halide will. For example, the reduction using hydrogen iodide, a combination of red phosphorus and Hydrogen iodide (or iodine) or a combination of red Phosphorus and hydrochloric acid carried out v / ground. This reduction can be carried out in water or acetic acid as the solvent will. However, other solvents which do not take part in the reduction, for example hydrocarbons, can also be used or ethers, can be used together with water or acetic acid. The reduction can be by about 1- to about 24- heating the system to the reflux temperature for hours to be accomplished.

Venn. R eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann die Reduktion durch katalytische Hydrierung gemäss dem vorstehend für die Verbindungen, bei denen R einen Alkoxyrest bedeutet, angegebenen Verfahren durchgeführt werden. Ausserdem kann diese Venn. R denotes a hydroxyl group, the reduction can be carried out by catalytic hydrogenation according to the process given above for the compounds in which R denotes an alkoxy radical. In addition, this

809837/09S7809837 / 09S7

Reduktion auch unter Verwendung von Zinn oder Zinn(II)-chlorid und Salzsäure durchgeführt werden. Es kann auch eine kata-Iy ti sehe Hydrierung unter Verwendung von Katalysatoren, wie Kupfer, Chromoxide oder Molybdänsulfide,durchgeführt werden.Reduction also using tin or tin (II) chloride and hydrochloric acid. It can also see a kata-Iy ti hydrogenation using catalysts, such as Copper, chromium oxides or molybdenum sulfides.

Wenn R einen Alkyl thio- oder Arylthiorest bedeutet, kann ein übliches Verfahren zur reduktiven Entschwefelung von a-Thiocarbonsäuren angewendet werden. Ein derartiges Verfahren kann in Gegenwart von Mcke!katalysatoren, wie Raney-Nickel, einer Kombination von Zink und Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder von Amalgamen, wie Aluminiumamalgam, Zinkamalgam oder Natriumamalgam, durchgeführt werden.When R denotes an alkyl thio or arylthio radical, a Usual process for the reductive desulfurization of α-thiocarboxylic acids be applied. Such a process can in the presence of Mcke! Catalysts, such as Raney nickel, a Combination of zinc and acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid, or of amalgams such as aluminum amalgam, Zinc amalgam or sodium amalgam.

Bei der Durchführung der Reduktion ist es wichtig, dass gegebenenfalls vorhandene Substituenten am aromatischen Rest der Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel IV unter den Reduktionsbedingungen nicht verändert werden. Unter diesem Gesichtspunkt wird in der Praxis eine Kombination aus Zink und Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure oder Natriumamalgam in einem Alkohol bevorzugt,In carrying out the reduction, it is important that if necessary existing substituents on the aromatic radical of the phenylacetic acid derivatives of the general formula IV below the reduction conditions are not changed. From this point of view, a combination is used in practice from zinc and acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid or sodium amalgam in an alcohol preferred,

ZlZl

wenn R im Phenylessigsäurederivat einen Alkylthio- oder Arylthiorest bedeutet.when R in the phenylacetic acid derivative is an alkylthio or arylthio radical means.

Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur glatt. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit und zur Verbesserung der Ausbeuten am gewünschten Produkt kann die Reaktion jedoch auch bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.The reaction proceeds smoothly at room temperature. To increase the reaction rate and to improve the yields however, the reaction can also be carried out on the desired product at the reflux temperature of the solvent.

Die Reaktionszeit hängt von der angewendeten Reaktionstemperatur ab, beträgt jedoch im allgemeinen etwa 1 bis etwa 24 Stunden.The reaction time depends on the reaction temperature used but is generally about 1 to about 24 hours.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich alle Prozent-, Teil- und Verhältnisangaben auf das Gewicht.The examples illustrate the invention. Unless otherwise stated, all percentages, parts and ratios relate to on weight.

B09837/0987B09837 / 0987

Beispiel AExample A.

25,70 g (0,02 Mol) o-Chlorphenol und 44,44- g (0,05 Mol) Chloral werden in einem 200 ml-Dreihalskolben bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren mit 1,4- g (0,001 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Räch 1 Stunde v/erden weitere 1,4- g Kaliumcarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 12 Stunden in einem Ölbad bei einer Temperatur unterhalb 40⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur v/erden 50 ml Wasser und anschliessend 200 ml Chloroform zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 1 η Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über xvasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 46,01 g (85 % d.Th.) 1-(5-Chlor-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol vom Kp. 128°C/0,1 Torr.25.70 g (0.02 mol) of o-chlorophenol and 44.44 g (0.05 mol) of chloral are stirred in a 200 ml three-necked flask at room temperature. 1.4 g (0.001 mol) of potassium carbonate are added to the mixture obtained while stirring. After 1 hour a further 1.4 g of potassium carbonate are added. The mixture obtained is stirred in an oil bath at a temperature below 40 ^° C. for 12 hours. After the reaction mixture has cooled to room temperature, 50 ml of water and then 200 ml of chloroform are added. The resulting mixture is acidified with 1 η hydrochloric acid and extracted with chloroform. The aqueous phase is extracted with 200 ml of chloroform. The combined chloroform extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained after evaporation of the solvent is distilled under reduced pressure. 46.01 g (85% of theory) of 1- (5-chloro-4-hydroxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol with a boiling point of 128 ° C./0.1 torr are obtained.

NMR-Absorptionsspektrum (CCl₄)£ : 5,90 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 6,15 (s, 111), 6,9 - 7,7 (m,5H).NMR Absorption Spectrum (CCl ₄ ) £: 5.90 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 6.15 (s, 111), 6.9-7.7 (m, 5H).

Example B.

80 ml Benzol werden mit 1,38 g (10 mMol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschliessend wird eine Lösung von 1,29 g (10 mMol) o-Chlorphenol in 10 ml Benzol bei Raumtemperatur zugetropft. Fach 1-stündigem Rühren wird das Gemisch auf 50⁰C erwärmt und mit einer Lösung von 1,61 g (11 mMol) Chloral in 10 ml Benzol versetzt. Anschliessend wird 15 Stunden unter Rühren erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wird es mit 1 η Salzsäure angesäuert. Die Benzolphase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzο!extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhält man 1,24- g 1-(5-Chlor-4-80 ml of benzene are mixed with 1.38 g (10 mmol) of potassium carbonate. A solution of 1.29 g (10 mmol) of o-chlorophenol in 10 ml of benzene is then added dropwise at room temperature. Tray 1 hours of stirring the mixture is heated at 50 ⁰ C and treated with a solution of 1.61 g (11 mmol) of chloral in 10 ml of benzene. The mixture is then heated for 15 hours with stirring. After the reaction mixture has cooled to room temperature, it is acidified with 1 η hydrochloric acid. The benzene phase is separated off. The aqueous phase is extracted with benzene. The combined benzo! Extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate. After removal of the solvent by distillation, 1.24 g of 1- (5-chloro-4-

809837/0937809837/0937

hydroxyphenyl)-2,2,2-trichiorethano1 als Rohprοdukt.hydroxyphenyl) -2,2,2-trichiorethano1 as a raw product.

example 1

10,5 g (0,1 MoI) Prenylchlorid und 15,0 g (0,1 Mol) Natriumiodid werden in 16 ml Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wird 4-5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt* Anschliessend werden 27,6 g (0,1 Mol) 1-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol, gelöst in 40 ml Aceton, und 6,91 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Das erhaltene Gemisch v/ird 24 Stunden unter Erwärmen auf 55°C gerührt. Anschliessend werden 1,05 g (0,01 Mol) Prenylchlorid und 2,0 g Kaliumcarbonat zugesetzt.10.5 g (0.1 mol) prenyl chloride and 15.0 g (0.1 mol) sodium iodide are dissolved in 16 ml of acetone. The resulting solution is stirred for 4-5 hours at room temperature * Then 27.6 g (0.1 mol) of 1- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol, dissolved in 40 ml of acetone, and 6.91 g (0.05 mol) of potassium carbonate were added. The resulting mixture will last 24 hours stirred while warming to 55 ° C. Then 1.05 g (0.01 mole) prenyl chloride and 2.0 g potassium carbonate added.

Das Gemisch wird 2 Stunden bei 55⁰C gerührt. Nach dem AbkühlenThe mixture is ^{stirred at 55 °} C. for 2 hours. After cooling down

entstandeneresulting

des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur v/ird der/Niederschlag abfiltriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zusatz von Diethylether und verdünnter Salzsäure zum eingedampften Produkt wird die Etherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration v/ird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (34,0 g) v/ird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 23,4 g (68,1 % d.Th.) 1-(3-Chlor-4-prenyloxyphenyl)-2,2,2-trichiorethano1.the reaction mixture to room temperature v / ird the / precipitate filtered off. The filtrate is evaporated under reduced pressure. After adding diethyl ether and dilute hydrochloric acid The ether phase is separated off from the evaporated product, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate dried. After filtration, the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue (34.0 g) is by column chromatography cleaned. 23.4 g (68.1% of theory) of 1- (3-chloro-4-prenyloxyphenyl) -2,2,2-trichiorethano1 are obtained.

IR-Absorptionsspektrum (cm~¹): 3450, 2925, 1610, 1503, 1386,IR absorption spectrum (cm ~ ¹ ): 3450, 2925, 1610, 1503, 1386,

1290, 1265, 1200, 1063, 990, 920, 820.1290, 1265, 1200, 1063, 990, 920, 820.

NMR-Absorptionsspektrum (CDGl₅) ff : 1,75 (br, s, 6H), 3,53NMR absorption spectrum (CDGl ₅ ) ff: 1.75 (br, s, 6H), 3.53

(d, J=4Hz, 1H), 4,57 (d, J=6Hz, 2H), 5,06 (d, J=4Hz, 1H), 5,25 - 5,65 (br, t, J=6Hz, 1H), 6,78 - 7,58 (m,(d, J = 4Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6Hz, 2H), 5.06 (d, J = 4Hz, 1H), 5.25-5.65 (br, t, J = 6Hz, 1H), 6.78 - 7.58 (m,

3^1 t\p 3 ^ 1 t \ p

^2
ber.: 45,38 % 4,10 % ^ 2
ber .: 45.38 % 4.10%

gef.: 45,49 4,24Found: 45.49 4.24

Beispiel 2Example 2

Das gemäss Beispiel A erhaltene rohe 1-(3-Chlor-4—hydroxyphenyl)-^, 2,2-trichlorethanol wird in 200 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 27,64 g (0,20 Mol) Kaliumcarbonat und 25,0 g (0,20 Mol) Allylbrcmid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird auf 40⁰C erwärmt und 12 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur werden 50 ml Wasser zugesetzt, um anorganische Salze zu lösen. Sodann wird das Gemisch unter Abdestillier en des Acetons unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 η Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 36,3 g (57,5 Prozent d.Th., bezogen auf 0,20 Mol des als Ausgangsmaterial verblendeten o-Chlorphenols) 1-(3-ChIor-4-allyloxyphenyl)-2,2,2-trichlorethane1 vom Kp. 146 bis 14S°C/0,2 Torr.The crude 1- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) - ^, 2,2-trichloroethanol obtained according to Example A is dissolved in 200 ml of acetone. 27.64 g (0.20 mol) of potassium carbonate and 25.0 g (0.20 mol) of allyl chloride are added to the solution. The resulting mixture is stirred for 3 hours at room temperature. It is then ^{warmed to 40 °} C. and stirred for 12 hours. After the reaction mixture has cooled to room temperature, 50 ml of water are added in order to dissolve inorganic salts. The mixture is then concentrated under reduced pressure while distilling off the acetone. The residue is acidified with 1 η hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract is dried. The residue obtained after the solvent has been distilled off is distilled under reduced pressure. 36.3 g (57.5 percent of theory, based on 0.20 mol of the o-chlorophenol blended as starting material) of 1- (3-chloro-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethane1 are obtained B.p. 146 to 14S ° C / 0.2 Torr.

HMR-Absorptionsspektrum (CDCl₅)6 : 3,65 (d, J=4Hz, 1H), 4,60HMR Absorption Spectrum (CDCl ₅ ) 6 : 3.65 (d, J = 4Hz, 1H), 4.60

(breit d, J"=4Hz, 2H), 5,10 (d, J=4Hz, 1H)₁ 5,00-5,67 (m, 2H), 5,67-6,43 (m, 1H), 6,70-7,73 (m, 3H).(wide d, J "= 4Hz, 2H), 5.10 (d, J = 4Hz, 1H) ₁ 5.00-5.67 (m, 2H), 5.67-6.43 (m, 1H) , 6.70-7.73 (m, 3H).

IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film, cm~ ): 3500, 3075,IR absorption spectrum (liquid film, cm ~): 3500, 3075,

29ΟΟ, 1610, 1505, 1265, 1060, 995, 930, 820.29ΟΟ, 1610, 1505, 1265, 1060, 995, 930, 820.

Example 3

Gemäss Beispiel A werden 45,47 g rohes 1-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol aus 0,20 Mol o-Chlorphenol und 0,30 Mol Chloral in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumcarbonat hergestellt. Das erhaltene Rohprodukt wird in 200 ml Aceton gelöst und mit 27,64 g Kaliumcarbonat undAccording to Example A, 45.47 g of crude 1- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol are used from 0.20 mol of o-chlorophenol and 0.30 mol of chloral in the presence of a catalytic amount Potassium carbonate produced. The crude product obtained is dissolved in 200 ml of acetone and treated with 27.64 g of potassium carbonate and

809837/0987809837/0987

^5,3 g Allylchlorid anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Allylbromids versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf JO bis 40⁰C erwärmt und 12 Stunden gerührt. Anschliessend wird das Gemisch gemäss Beispiel 2 aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird der quantitativen gaschromatographischen Analyse (1 m Diasolid ZS, 160⁰C) unterworfen. Die gaschromatographische Analyse ergibt die Bildung von 1-(3-Chlor-4-allyloxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol in einer Ausbeute von 41 % d.Th.^ 5.3 g of allyl chloride were added instead of the allyl bromide used in Example 1. The reaction mixture is ^{warmed to JO to 40 °} C. and stirred for 12 hours. The mixture is then worked up according to Example 2. The crude product obtained is subjected to quantitative analysis by gas chromatography (1 m Diasolid ZS, 160 ⁰ C). Gas chromatographic analysis shows the formation of 1- (3-chloro-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol in a yield of 41% of theory.

Example 4

6,38 g 1-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-2_>2,2-trichlorethanol werden in 50 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 3,5 g Kaliumcarbonat und 3»02 g Allylbromid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 30 bis 40⁰C erwärmt und 15 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Aceton wird durch Destillation entfernt. Der Rückstand vrird mit 1 η Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureethylester und n-Hexan (1:1 Volumteile) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 6,14 g (84 % d. Th.) reines 1-(3-Chlor-4-allyloxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol. 6.38 g of 1- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -2 _> 2,2-trichloroethanol are dissolved in 50 ml of acetone. The solution is mixed with 3.5 g of potassium carbonate and 3.02 g of allyl bromide. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and then ^{heated to 30 to 40 °} C. and stirred for 15 hours. The reaction mixture is then diluted with 50 ml of water. The acetone is removed by distillation. The residue is acidified with 1 η hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract is dried and evaporated. The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of ethyl acetate and n-hexane (1: 1 parts by volume) as the eluent. 6.14 g (84% of theory) of pure 1- (3-chloro-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol are obtained.

Example 5

3,72 g (13,5 mMol) 1-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol und 1,64 g (13,5 mMol) Allylbromid werden in 40 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird unter Kühlung mit Wasser kräftig gerührt. Nach 48stündigem Rühren in Gegenwart von 1,87 g (13,5 mMol) Kaliumcarbonat ist die Reaktion beendet. Ein Grossteil des Lösungsmittels wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das Gemisch wird sodann mit Diethylether versetzt.3.72 g (13.5 mmol) 1- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol and 1.64 g (13.5 mmol) allyl bromide are dissolved in 40 ml acetone. The solution is vigorously stirred while cooling with water. After stirring for 48 hours in the presence of 1.87 g (13.5 mmol) of potassium carbonate, the reaction has ended. Most of the solvent is removed by distillation under reduced pressure. Diethyl ether is then added to the mixture.

#09837/0987# 09837/0987

281054)281054)

Mach Zersetzen des Gemisches mit verdünnter Salzsäure wird die JEfcherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Mach Filtration der organischen Phase wird das FiItrat eingedampft. Man erhält 3,30 g {77 % d.Th.) 1-(3-Chlor-4~allyloxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol als viskose ölige Substanz.After the mixture has been decomposed with dilute hydrochloric acid, the fan phase is separated off, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the organic phase has been filtered, the filtrate is evaporated. 3.30 g (77 % of theory) 1- (3-chloro-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol are obtained as a viscous oily substance.

Example 6

Eine Lösung von 6,37 g (114 mMol) Kaliumhydroxid in 40 ml Methanol wird unter Eiswasserkühlung und unter Argon als Schutzgas mit einer Lösung von 5,93 g (18_f8 mMol) 1-(3-Chlor-4-allyloxyphenyl)—2,2,2—trichlorMthanol in 5 ml Methanol versetzt'und gerührt. Anschließend wird die Temperatur desA solution of 6.37 g (114 mmol) of potassium hydroxide in 40 ml of methanol is mixed with a solution of 5.93 g (18 _f 8 mmol) 1- (3-chloro-4-allyloxyphenyl) - while cooling with ice water and under argon as protective gas 2,2,2-trichloromethanol in 5 ml of methanol are added and the mixture is stirred. Then the temperature of the

Gemisches langsam erhöht. Mach 30 Minuten wird 2 ömtnden unter Bückfluss erwärmt. Sodann wird das Beaktionsgemisch auf Baumteiaperatur abgekühlt. Der Grossteil des Lösungsmittels wird durch Destillation entfernt. Der Eückstand wird mit Diethylether versetzt. Haeh Zersetzung mit verdünnter Salzsäure wird die Etherphase abgetrennt, mit Vasser gewaschen und über xvasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 4,05 g oc-Methoxy-3—chlor-4—allyloxyphenylessigsäure als viskoses öl. Ein Teil des erhaltenen Produkts wird destilliert. Man erhält ein reines Produkt vom Kp. 15O°C/O,7 Torr als öl, das beim Stehenlassen kristallisiert; F- 65 bis 67°C. Die Rohausbeute beträgt 84 % d.Th.Mixture slowly increased. Do 30 minutes will be 2 hours heated under reflux. The reaction mixture is then cooled to tree-slice temperature. Most of the solvent is removed by distillation. Diethyl ether is added to the residue. Haeh decomposition with dilute hydrochloric acid the ether phase is separated off, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration the solvent is removed from the filtrate by distillation under reduced pressure. 4.05 g of oc-methoxy-3-chloro-4-allyloxyphenylacetic acid are obtained as a viscous oil. Part of the product obtained is distilled. A pure product with a boiling point of 150 ° C./0.7 Torr is obtained as an oil which crystallizes on standing; F- 65 to 67 ° C. The crude yield is 84% of theory.

IR-Äbsorptionsspektrum (cm ^¹): 3075, 1725, 1645, 1603, 1500,IR absorption spectrum (cm ^ ¹ ): 3075, 1725, 1645, 1603, 1500,

1260, 1200, 1100, 1057, 990, 930, 810.1260, 1200, 1100, 1057, 990, 930, 810.

MHR-Absorptionsspektrum (CDGU )£: 3,34 (s, 3H), 4,54 (breitMHR Absorption Spectrum (CDGU) £: 3.34 (s, 3H), 4.54 (broad

d, J=4Hz, 2H), 4,64 (s, 1H), 5,04-5,54 (m, 2H), 5,75 - 6,22 (m, 1H), 6,72 7,48 (m, 3H), 10,06 (breit s, 1H).d, J = 4Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 5.04-5.54 (m, 2H), 5.75-6.22 (m, 1H), 6.72 7.48 (m, 3H), 10.06 (broad s, 1H).

809837/0987809837/0987

Beispiel 7Example 7

Eine Lösung von 1,0 g (18 mMol) Kaliumhydroxid in 5 ml Methanol wird unter Eiswasserkühlung und unter Argon als Schutzgas mit 364 mg (3,3 mi-Iol) Thiophenol versetzt und gerührt. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 948 mg (3 iriMol) 1- (3-Chlor-4-allyloxyphenyl)-2,2,2-trichloräthanol in 1,5 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktions-A solution of 1.0 g (18 mmol) of potassium hydroxide in 5 ml of methanol 364 mg (3.3 ml-Iol) of thiophenol are added while cooling with ice-water and under argon as protective gas, and the mixture is stirred. After 10 minutes a solution of 948 mg (3 mol) 1- (3-chloro-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol added in 1.5 ml of methanol. The mixture is refluxed for 2 1/2 hours. After this Cooling the reaction

gemisch.es auf Raumtemperatur und nach Entfernung eines Gross— teils des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Diethylether versetzt. Das Gemisch wird sodann mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Die Etherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach !Filtration wird das Filtrat eingedampft. Man erhält 870 mg a-Phenylthio-3-chlor-4-allyloxyphenylessigsäure als öl. Die Rohausbeutemixed. to room temperature and after removal of a large partly of the solvent by distillation under reduced pressure, diethyl ether is added to the residue. The mixture is then decomposed with dilute hydrochloric acid. The ether phase is separated off, washed with water and dried over anhydrous Dried magnesium sulfate. After filtration, the filtrate is evaporated. 870 mg of a-phenylthio-3-chloro-4-allyloxyphenylacetic acid are obtained as oil. The raw booty

beträgt 87 %-d. Th.;is 87% -d. Th .;

IR-Absorptionsspektrum (cm ): 3060, 1712, 164-5, 1600, 1500,IR absorption spectrum (cm): 3060, 1712, 164-5, 1600, 1500,

1262, 1060, 995, 930, 807, 7^5, 690.1262, 1060, 995, 930, 807, 7 ^ 5, 690.

HMR-Absorptionsspektrum (CDCl,,) 6 : 4,57 (breit d, J=4Hz, 2H),HMR absorption spectrum (CDCl ,,) 6 : 4.57 (broad d, J = 4Hz, 2H),

4,77 (s, 1H), 5,10-5,63 (m, 2H), 5,73-6,47 (m, 1H), 6,67-7,65 (m, 3H), 10,40 (breit s, 1H).4.77 (s, 1H), 5.10-5.63 (m, 2H), 5.73-6.47 (m, 1H), 6.67-7.65 (m, 3H), 10.40 (broad s, 1H).

Beispiel 8Example 8

5 ml Methanol werden mit einer 20prozentigen wäßrigen Lösung von 2,0 g (5,70 mMol) des Natriumsalzes von Methylmercaptan und 670 mg (12 mMol) Kaliumhydroxid versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 948 mg (3 rtiMol) 1- (3-Chlor-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichloräthanol in 1,5 ml Methanol unter Eiswasserkühlung und unter Argon als Schutzgas zugegeben und gerührt. Das erhaltene5 ml of methanol with a 20 percent aqueous solution of 2.0 g (5.70 mmol) of the sodium salt of methyl mercaptan and 670 mg (12 mmol) of potassium hydroxide were added. Then a Solution of 948 mg (3 rtiMol) 1- (3-chloro-4-allyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol added in 1.5 ml of methanol with ice-water cooling and under argon as protective gas and stirred. The received

809837/3987809837/3987

Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Abdampfen des Grossteils des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Diethylether versetzt. Sodann wird mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Die Etherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Filtrat eingedampft. Man erhält 670 mg (82 % d. Th.) kristallines c^-Methylthio-3-chlor-4-allyloxyphenylessigsäure. Für Analysenzwecke wird ein Teil dieses Produkts aus einer Mischung von Essigsäureethylester und η-Hexan umkristallisiert. Man erhält ein Produkt vom F. 94 bis 95⁰C.The mixture is refluxed for 2 1/2 hours. It is then cooled to room temperature. After most of the solvent has evaporated off under reduced pressure, diethyl ether is added to the residue. It is then decomposed with dilute hydrochloric acid. The ether phase is separated off, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate is evaporated. 670 mg (82% of theory) of crystalline C ^ -Methylthio-3-chloro-4-allyloxyphenylacetic acid are obtained. For analysis purposes, part of this product is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and η-hexane. A product with a melting point of 94 to 95 ^° C. is obtained.

IR-Absorptionsspektrum (KBr, cm): 1720, 1700, 1647, 1570,IR absorption spectrum (KBr, cm): 1720, 1700, 1647, 1570,

1500, 1290, 1262, 1174-, 1000, 987, 922,1500, 1290, 1262, 1174-, 1000, 987, 922,

NMR-Absorptionsspektrum (CDCl,) <f: 2,07 (s, 3H), 4,35 (s, 1H),NMR absorption spectrum (CDCl,) <f: 2.07 (s, 3H), 4.35 (s, 1H),

4,54 (breit d, J=4Hz, 2H), 5,14-5,51 (m, 2H), 5,80-6,29 (m, 1H), 6,78-7,51 (m, 3H), 10,75 (breit s, 1H).4.54 (broad d, J = 4Hz, 2H), 5.14-5.51 (m, 2H), 5.80-6.29 (m, 1H), 6.78-7.51 (m, 3H), 10.75 (broad s, 1H).

Beispiel 9Example 9

1 ml Essigsäure wird mit 40 mg (1,3 mMol) rotem Phosphor, 30 mg 57prozentiger Jodwasserstoffsäure und 256 mg (1 mMol) o^-Methoxy-S-chlor^-allyloxyphenylessigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß und unter kräftigem Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur werden Diäthyläther und Wasser zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. In der organischen Phase vorhandene saure Bestandteile werden mit Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extra1 ml of acetic acid is mixed with 40 mg (1.3 mmol) of red phosphorus, 30 mg of 57 percent hydriodic acid and 256 mg (1 mmol) o ^ -Methoxy-S-chloro ^ allyloxyphenylacetic acid added. That The resulting mixture is refluxed for 5 hours with vigorous stirring. After the mixture has cooled down Diethyl ether and water are added to room temperature. The organic phase is separated off and washed with water. Acid constituents present in the organic phase are extracted with sodium hydroxide solution. The aqueous phase is separated off, acidified with dilute hydrochloric acid and extra diethyl ether

liiert. Die Etherphase wird mit Wasser gexvaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach. Filtration wird das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 113 mg (50% d.Th.) . 3-Chlor-4-allyloxyphenylessigsäure (Alclofenac).in a relationship. The ether phase is washed over with water dried anhydrous magnesium sulfate. To. Filtration the filtrate is evaporated. The residue obtained is Purified by column chromatography on silica gel. You get 113 mg (50% of theory). 3-chloro-4-allyloxyphenylacetic acid (Alclofenac).

Example 10

400 mg (1,2 mMol) der gemäss Beispiel 6 hergestellten a-Phenylthio^-chlor^-allyloxyphenylessigsäure werden in 2 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 235 mg (3,6 mMol) Zinkpulver versetzt und anschliessend 4 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur werden Diethylether und Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird die organische Phase filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Man erhält 256 mg (94- Prozent d.Th.) 3-Chlor-4-allyloxyphenylessigsäure (Alclofenac) in Form von Kristallen. Das auf diese V/eise erhaltene Produkt wird aus einer Mischung von Essigsäureethylester und η-Hexan umkristallisiert. Man erhält ein Reinprodukt vom F. 91 bis 92°G. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung wird in der Literatur mit 92 bis 94°C angegeben.400 mg (1.2 mmol) of the α-phenylthio ^ -chloro ^ -allyloxyphenylacetic acid prepared according to Example 6 are dissolved in 2 ml of acetic acid. The solution is made with 235 mg (3.6 mmol) of zinc powder added and then heated under reflux for 4 1/2 hours and stirred vigorously. After the Diethyl ether and water are added to the reaction mixture at room temperature. The organic phase is separated washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic phase is then filtered. That The filtrate is evaporated. 256 mg (94 percent of theory) are obtained 3-chloro-4-allyloxyphenylacetic acid (Alclofenac) in the form of crystals. The product obtained in this way is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and η-hexane. A pure product with a melting point of 91 to 92 ° C. is obtained. The melting point of this compound is used in the literature 92 to 94 ° C stated.

Example 11

417 mg (1,53 mMol) der gemäss Beispiel 8 hergestellten rohen a-Methylthio-3-chlor-4-allyloxyphenylessigsäure werden in 2 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 300 mg (4^6 mMol) Zinkpulver versetzt und anschliessend 4 1/2 Stunden unter Rück-417 mg (1.53 mmol) of the crude prepared according to Example 8 α-Methylthio-3-chloro-4-allyloxyphenylacetic acid are dissolved in 2 ml of acetic acid. The solution is made with 300 mg (4 ^ 6 mmol) of zinc powder and then for 4 1/2 hours under re-

und
fluss unter kräftigem Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur werden Diethylether und Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. In der organischen Phase enthaltene saureand
river heated with vigorous stirring. After the reaction mixture has cooled to room temperature, diethyl ether and water are added. The organic phase is separated off and washed with water. Acid contained in the organic phase

Bestandteile werden mit Kalilauge extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Filtration erhaltene Filtrat wird eingedampft. Man erhält 246 mg (71 ^% d.Th.) kristalline 3-0hlop-4-allyloxyphenylessigsäure (Alclofenac). Nach TJmkristallisation aus einer Mischung von Essigsäureethylester und η-Hexan weist das Produkt einen F. von 91 bis °,2°C auf.Components are extracted with potassium hydroxide solution. The aqueous phase is separated off, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The ether phase is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The filtrate obtained after filtration is evaporated. 246 mg (71 ^{% of} theory) of crystalline 3-0hlop-4-allyloxyphenylacetic acid (Alclofenac) are obtained. After crystallization from a mixture of ethyl acetate and η-hexane, the product has a melting point of 91 to 2.2 ° C.

Example 12

7,33 g (21,3 mMol) 1-(3-Chlor-4-prenyloxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol werden in 22 ml Methanol gelöst. Eine Lösung von 18,3 g (12,8 mMol) Kaliumhydroxid in 22 ml Methanol wird innerhalb von 2 Stunden unter Erwärmen auf 50⁰C und unter Rühren zugetropft. Nach weiterem 1-stündigem Rühren des Gemisches bei 50⁰C wird auf Raumtemperatur abgekühlt und etwa 16 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit werden vereinigt und eingedampft. Das eingeengte Produkt wird in einer geringen Menge Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Diethylether gewaschen und mit Salzsäure zersetzt. Die organische Phase wird mit Diethylether extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 5,74- g (94,6 % d.Th.) kristallines Rohprodukt, das aus einem Gemisch von η-Hexan und Essigsäureethylester umkristallisiert werden. Man erhält 4,02 g (66,2 % d.Th.) a-Methoxy-3-chlor-4-prenyloxyphenylessigsäure vom F. 88 bis 89°C.7.33 g (21.3 mmol) of 1- (3-chloro-4-prenyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol are dissolved in 22 ml of methanol. A solution of 18.3 g (12.8 mmol) of potassium hydroxide in 22 ml of methanol is added dropwise over 2 hours while heating at 50 ⁰ C and with stirring. After stirring the mixture for a further 1 hour at 50 ^° C., it is cooled to room temperature and stirred for about 16 hours. The reaction mixture is then filtered off. The filter residue is washed with methanol. The filtrate and washing liquid are combined and evaporated. The concentrated product is dissolved in a small amount of water. The solution obtained is washed with diethyl ether and decomposed with hydrochloric acid. The organic phase is extracted with diethyl ether, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, 5.74 g (94.6% of theory) of crystalline crude product are obtained, which are recrystallized from a mixture of η-hexane and ethyl acetate. 4.02 g (66.2% of theory) of a-methoxy-3-chloro-4-prenyloxyphenylacetic acid with a melting point of 88 to 89 ° C. are obtained.

809837/0987809837/0987

2810528105

IR-Absorptionsspektrum (KBr, cm ): 3050, 1770, 1735, 1675,IR absorption spectrum (KBr, cm): 3050, 1770, 1735, 1675,

1605, I505, 14-70, I45O, 1400, 1295, 1270, 1250, 1180, 1100, 1060, 990, 820, 750, 690.1605, I505, 14-70, I45O, 1400, 1295, 1270, 1250, 1180, 1100, 1060, 990, 820, 750, 690.

EMR-Absorptionsspektrum (CDGl^)cf: 1,72 (breit s, 6H), 3,30EMR absorption spectrum (CDGl ^) cf: 1.72 (broad s, 6H), 3.30

(s, 3H), 4,53 (breit d, J=6Hz, 2H), 4,63 (s, 1H), 5,4-3 (breit t, J=6Hz, 1H), 6,75-7,4-3 (m, 3H), 8,95 (breit s, 1H).(s, 3H), 4.53 (broad d, J = 6Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 5.4-3 (broad t, J = 6Hz, 1H), 6.75-7.4-3 (m, 3H), 8.95 (broad s, 1H).

ber.:
gef.:ber .:
found:

CC. HH 59,0659.06 6,026.02 59,1159.11 6,126.12

Example 13

In eine Lösung von 12,5 g (224 mKol) Kaliumhydroxid in 56 ml Äthanol werden unter Argon als Schutzgas und unter Eiswasserkühlung 4/9 g (101 HiMoI) Methylmercaptan eingeleitet. Die erhaltene Kaliummethylmercaptid-Lösung wird einige Minuten stehengelassen und sodann mitIn a solution of 12.5 g (224 mKol) potassium hydroxide in 56 ml ethanol 4/9 g (101 HiMoI) of methyl mercaptan are introduced under argon as protective gas and with ice-water cooling. The obtained potassium methyl mercaptide solution is left to stand for a few minutes and then with

11,6 g (33,7 mMol) 1-(3-Chlor-4-prenyloxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol in 20 ml Ethanol versetzt. Das erhaltene Gemisch, wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Eeaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert, wobei mit Eisiirasser gekühlt wird. Das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und mit 1,90 g (34 mMol) Kaliumhydroxid alkalisch gemacht. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Diethylether gewaschen. Sodann wird die wässrige Phase wieder angesäuert. Die organische Phase wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die nach dem Abdampfen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck erhaltenen Kristalle11.6 g (33.7 mmoles) of 1- (3-chloro-4-prenyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol added in 20 ml of ethanol. The resulting mixture is stirred for 2 days at room temperature. Then will the reaction mixture acidified with hydrochloric acid, with Eisiirasser is cooled. The mixture is extracted with diethyl ether, washed with water and with 1.90 g (34 mmol) potassium hydroxide made alkaline. The aqueous phase is separated off and washed with diethyl ether. Then the aqueous phase acidified again. The organic phase is extracted with diethyl ether. The extract is saturated with an aqueous Sodium hydroxide solution and washed over anhydrous magnesium sulfate dried. The crystals obtained after evaporation of the solvent by distillation under reduced pressure

809837/0987809837/0987

(9,3 g ; 92,1 % d.Th.) v/erden säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 8,1 g Produkt (80,2 % d.Th.) Dieses Produkt wird durch Umkristallisation aus η-Hexan weitergereinigt. Man erhält reine a-Methylthio-3-chlor—4~prenyloxyphenylessigsäure vom F. 83 his 85°C in einer Ausheute von 69,7 % d.Th.(9.3 g; 92.1% of theory) v / earth by column chromatography cleaned. 8.1 g of product are obtained (80.2% of theory). This product is purified further by recrystallization from η-hexane. Pure α-methylthio-3-chloro-4-prenyloxyphenylacetic acid is obtained from 83 to 85 ° C in a day of 69.7% of theory

IR-Absorptionsspektrum (KBr, cm"¹): 2900, 1690, 1600, 1500,IR absorption spectrum (KBr, cm " ¹ ): 2900, 1690, 1600, 1500,

1465, 1435, 1400, 1290, 1255, 1180, 1060, 1000, 915, 810, 745, 685.1465, 1435, 1400, 1290, 1255, 1180, 1060, 1000, 915, 810, 745, 685.

EMR-Absorptionsspektrum (CDCl₅)^ : 1,68 (s, 3H), 1,74 (s, 3H),EMR Absorption Spectrum (CDCl ₅ ) ^: 1.68 (s, 3H), 1.74 (s, 3H),

2,06 (s, 3H), 4,36 (s, 1H), 4,52 (d, J-3,5 Hz, 2H), 5,41 (breit t, <T=3,5 Hz, 1H), 6,78-7,46 (m, 3H), 11,14 (s, 1H).2.06 (s, 3H), 4.36 (s, 1H), 4.52 (d, J-3.5 Hz, 2H), 5.41 (broad t, <T = 3.5 Hz, 1H), 6.78-7.46 (m, 3H), 11.14 (s, 1H).

C₁₄H₁₇ClSO₅ C ₁₄ H ₁₇ ClSO ₅ CC. HH her.:her .: 55,9055.90 5,705.70 gef.:found: 55,9855.98 5,685.68

Example 14

1,79 g (6 mMol) α-Methylthio-3-chlor-4-prenyloxyphenylessigsäure werden in 10 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wird mit 8 g öprozentigem Natriumamalgam versetzt und anschliessend 24 Stunden hei Raumtemperaturkräftig gerührt. Hierauf wird das Gemisch zur Losung von festen Bestandteilen mit Wasser versetzt und anschliessend zur Entfernung des Quecksilbers abgenutscht. Das Ethanol wird aus dem Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Die organische Phase wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,5"! g Kristalle, die säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureethylester und n-Hexan1.79 g (6 mmoles) of α-methylthio-3-chloro-4-prenyloxyphenylacetic acid are dissolved in 10 ml of ethanol. The solution is mixed with 8 g of 0% sodium amalgam and then 24 Vigorously stirred at room temperature for hours. The mixture is then mixed with water to dissolve solid constituents and then sucked off to remove the mercury. The ethanol is reduced from the filtrate by distillation Pressure removed. The residue is decomposed with dilute hydrochloric acid. The organic phase is made with diethyl ether extracted. The extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. You get 1.5 "! G crystals, which are subjected to column chromatography on silica gel Use of a mixture of ethyl acetate and n-hexane

809837/0987809837/0987

(1:4 Volumteile) als Elutionsmittel gereinigt werden. Man erhält 1,39 g (91 % d.Th.) 3-Clilor-4-prenyloxyphenylessigsäure. Dieses Produkt wird aus einen Gemisch von Essigsäureethylester und η-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,02 g (67 % d.Th.) reines Produkt vom F. 81 bis 82°C.(1: 4 parts by volume) as eluent. Man receives 1.39 g (91% of theory) of 3-chloro-4-prenyloxyphenylacetic acid. This product is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and η-hexane. 1.02 g is obtained (67% of theory) pure product with a melting point of 81 to 82 ° C.

IR-Absorptionsspektrum (KBr, cm"¹): 3100 - 2500, 1700, 1605,IR absorption spectrum (KBr, cm " ¹ ): 3100 - 2500, 1700, 1605,

1500, 1415, 1390, 1300, 1270, 1250_T 1200, 1170, IO55, 995, 810.1500, 1415, 1390, 1300, 1270, 1250 _T 1200, 1170, IO55, 995, 810.

NMR-Absorptionsspektrum (CCl^) if : 1,75 (breit s, 6H), 3,47NMR Absorption Spectrum (CCl ^) if: 1.75 (broad s, 6H), 3.47

(s, 2H), 4,47 (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,43 (breit t, J=6,5Hz, 1H), 6,6-7,27 (m, 3H), 11,8 (s, 1H)..(s, 2H), 4.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.43 (wide t, J = 6.5Hz, 1H), 6.6-7.27 (m, 3H), 11.8 (s, 1H) ..

C₁₃H₁₅ClO₃ C ₁₃ H ₁₅ ClO ₃ 6161 CC. 55 HH ber.:ber .: 6161 ,30, 30 55 ,94, 94 gef.:found: ,51, 51 ,96, 96

Beispiel 15Example 15

6,5 g (116 mMol) Kaliumhydroxid, 3,84 g (34,9 mMol) Thiophenol und 8,0 g (23 mMol) 1-(3-Chlor-4-prenyloxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol werden in 50 ^ml Ethanol gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Fässer gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 5,42 g (64 % d.Th.) a-Phenylthio-3-chlor-4-prenyloxyphenylessigsäure vom P. 92 bis 94°C.6.5 g (116 mmoles) of potassium hydroxide, 3.84 g (34.9 mmoles) of thiophenol and 8.0 g (23 mmoles) of 1- (3-chloro-4-prenyloxyphenyl) -2,2,2-trichloroethanol dissolved in 50 ^m l of ethanol. The solution is stirred for 24 hours at room temperature. The mixture is then acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with barrels and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography. 5.42 g (64% of theory) of a-phenylthio-3-chloro-4-prenyloxyphenylacetic acid with a temperature of 92 to 94 ° C. are obtained.

IR-Absorptionsspektrum (KBr, cm~¹): 3100 - 2500, 1705, 1600,IR absorption spectrum (KBr, cm ~ ¹ ): 3100 - 2500, 1705, 1600,

I5OO, 1466, 1436, 1380, 1280, 1255, 1055, 975, 750, 685.I500, 1466, 1436, 1380, 1280, 1255, 1055, 975, 750, 685.

809837/0987809837/0987

NMR-Absorptionsspektrum (CCl^)(T: 1,70 (s, 1H), 1,76 (s,NMR Absorption Spectrum (CCl ^) (T: 1.70 (s, 1H), 1.76 (s,

4,44 (d, J=7Hz, 2H), 4,59 Cs, 1H),4.44 (d, J = 7Hz, 2H), 4.59 Cs, 1H),

5,39 (breit t, 1H), 6,62 - 7,40 (m, 8H),5.39 (wide t, 1H), 6.62 - 7.40 (m, 8H),

11,50 (breit s, 1H).11.50 (broad s, 1H).

C₁₉H₁₉GlO₃SC ₁₉ H ₁₉ GlO ₃ S

ber.:ber .:

CC. ,89, 89 55 HH 6262 ,80, 80 55 ,20, 20 6262 ,23, 23

809837/0987809837/0987

Claims

u.z .: M 623 (Vo / DP) March 10, 1978

Case: S-208i

SAGAMI CHEMICAL EESEAECH CENTEE

Tokyo, Japan

"Phenylacetic acid derivatives, process for their preparation and their use as intermediates for the production of pharmacologically active phenylacetic acids "

Priority: March 11, 1977, Japan, No. 26051/77 March 11, 1977, Japan, No. 26052/77 March 1977, Japan, No. 26980/77

1. A 2,2,2-trihalo-1-arylethanole of the general formula III

-CHCX

3 CHI)

1 2

in which E and E each have a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 "to 4 carbon atoms, an alkenyl radical with

«09837/0317«09837/0317

]üt>4 i] üt> 4 i

2 to 4 carbon atoms, an alkoxy radical with 1 to 4
Carbon atoms or a halogen atom, Έ / an alkenyl radical with 2 to 4 carbon atoms or an alkynyl radical with 2 to 4 carbon atoms and X is a chlorine or bromine atom.

2. Phenylacetic acid derivatives of the general formula IV

CH-CO ₂ H

1 2

in which E and E each have a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy radical with 1 to 4
Carbon atoms or a halogen atom, E an alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms or an alkynyl radical

Zj.

having 2 to 4 carbon atoms and B is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, a
Alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms or one
Arylthio radical means.

3. Process for the preparation of phenylacetic acid derivatives
the general IOrmel I

CH ₂ CO ₂ H

1 2
in which E and E o " ^ewei l ^s a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy radical with 1 to 4

ORIGINAL INSPECTED

■ζ■ ζ

Carbon atoms or a halogen atom and Ir is an alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms or an alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms "means thereby denoted that one is a general phenol Formula II

HO (CJ/ ^CHCX3 CU)HO (CJ / ^CHCX 3 CU)

Ί 2

in which R and R have the above meanings and X is a chlorine or bromine atom, with a halide or an arylsulfonic acid ester of the general formula II ¹

R ³ Y (II ¹ )

in which R has the above meaning and Y is a halogen atom or an arylsulfonyloxy group in the presence a base implements,

the 2,2,2-trihalogeno-1-arylethanol formed of the general Formula III

CIII)

Λ ? ³ y

in which R, R, R and X have the above meaning with a compound of the general formula III ¹

R ^ H (III ¹ )

in which R is an alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms, represents a hydroxyl group, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms or an arylthio group, in the presence an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide and

the phenylacetic acid derivative formed of the general Formula IV

CH-CO ₂ H (IV)

λ ρ ~ * \ 4
in which R, R, Ir and R are as defined above, subject to reduction.

4. Process for the preparation of 2,2,2-TrUIaIOgCn-I-arylethanols of the general formula III

R ¹

R ^{2 0H}

Λ 2
in which R and R each represent a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom, R an alkenyl radical with 2 to 4 carbon atoms or an alkynyl radical with 2 to 4 carbon atoms and X is a chlorine or bromine atom, characterized in that a phenol of the general formula II

^09837/0987^ 09837/0987

on

"1 2
in which R and R have the above meanings and X is a chlorine or bromine atom ", with a halide or an arylsulfonic acid ester of the general formula II ¹

R ⁵ Y (II)

in which R ^ dxe has the preceding meaning and Y is a halogen atom or an arylsulfonyloxy group is reacted in the presence of a base.

5. Process for the preparation of phenylacetic acid derivatives of the general formula IV

1 2

xn where R and R each have a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group with 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to carbon atoms or a halogen atom, R ^{5 is} an alkenyl group with 2 to 4 carbon atoms or an alkynyl group with 2 up to 4 carbon atoms and R ^ denotes an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkylthio group with 1 to 4 carbon atoms or an arylthio group, characterized in that

that you have a 2,2,2-trihalogeno-1-arylethanol of the general Formula III

R¹ lR ¹ l

on

Ί 2 ^{7 y}

in which R, R and R have the representative meaning and X is a chlorine or bromine atom, with a compound of the general formula III ¹

R ⁴ H (III ¹ )

in which R has the above meaning, is reacted in the presence of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide.

6. Process for the preparation of phenylacetic acid derivatives of the general formula IV

C [I-CO ₂ II (IV)

1 2

in which R and R each have a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl radical with 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom, Έ? an alkenyl group with 2 to 4 carbon atoms or an alkynyl group with 2 to 4 carbon atoms and R is an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkyl

609857/0987

thio radical with 1 to 4 carbon atoms or an arylthio radical "means, characterized in that a phenol of the general formula II

HO ((j) CIiCX ₃ (II)

12 "Ι

in which R, R and R ^ have the above meaning and X denotes a chlorine or bromine atom with a halide or an arylsulfonic acid ester of the general formula

R ³ T (II ¹ )

in which R has the above meaning and Y is a halogen atom or an arylsulfonyloxy group in the presence a base converts, and

the 2,2,2-trihalogeno-1-arylethanol formed of the general Formula III

R ^{2 0Π}

Λ 2 ^ 5

r \ (in)

in which R has the preceding meaning in the presence of a

809831/09 «?

Reacts alkali metal or alkaline earth metal hydroxide.

7- Process for the preparation of phenylacetic acid derivatives of the general formula I.

(I)

1 2
xn where E and R are each a hydrogen atom, an alkyl group with Λ "to 4 carbon atoms, an alkenyl group with 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom and R an alkenyl group with 2" to 4 - means carbon atoms or an alkynyl radical with 2 "to 4 carbon atoms, characterized in that a phenylacetic acid derivative of the general formula IV

R ¹

^r3 - ° - <^)> CH-CO ₂ H

R ^{2 R}

Λ 2 "5
in which R, R and R "are as defined above and R is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms or an arylthio group which is subjected to reduction.

8. Process for the preparation of phenylacetic acid derivatives of general formula I.

309837/0987

1 2

wherein R and R each ^e i ⁿ hydrogen atom, an alkyl group having 1 to M- carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom and R is an alkenyl radical having 2 to M- carbon atoms or an alkynyl radical having 2 to M carbon atoms, characterized in that a 2,2,2-trihalogeno-1arylethanol of the general formula III

(III)

Ί 2 ~ *)

in which R, R and R are as defined above and X is a chlorine or bromine atom, with a compound of the general formula III ¹

R ⁴ H (III ¹ )

in which R an alkoxy radical with Λ to M carbon atoms, a hydroxyl group, an alkylthio radical with 1 to M carbon atoms or an aryl thio radical means the presence of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide

the phenylacetic acid derivative of the general formula formed

009837/0987009837/0987

281054)

R ³ -0

CH-CO ₉ HR ⁴

Λ Ο "Z₁ Λ Ο "Z ₁ IlIl

in which R, R, R ^ and R have the representational meaning, subject to reduction.

«09837/0987