DE1014115B

DE1014115B - Process for the preparation of 3,5-dioxopyrazolidines

Info

Publication number: DE1014115B
Application number: DEF16254A
Authority: DE
Inventors: Dr Kuno Wagner; Dr Erwin Mueller; Dr H C Dr E H Otto Bayer Dr; Dr Med Werner Grab
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1954-11-29
Filing date: 1954-11-29
Publication date: 1957-08-22
Also published as: DK87752C

Description

Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dioxopyrazolidinen Bekanntlich entstehen die 3, 5-Dioxopyrazolidine, indem man reaktionsfähige Derivate der Malonsäure bzw. C-substitnierter Malonsäuren, wie deren Ester, Halogenide oder Esterchloride, mit Hydrazin oder substituierten Hydrazinen in Gegenwart eines Kondensationsmittels bzw. eines säurebindenden Mittels zur Reaktion bringt.Process for the preparation of 3,5-dioxopyrazolidines It is known that the 3, 5-dioxopyrazolidines are formed by reacting reactive derivatives of malonic acid or C-substituted malonic acids, such as their esters, halides or ester chlorides, with hydrazine or substituted hydrazines in the presence of a condensing agent or of an acid-binding agent to react.

Es wurde nun gefunden, daß auch Hydrazinderivate mit geringer Basizität, wie z. B. die Hydrazin-1, 2-dicarbonsäureester, zum Aufbau von 3, 5-Dioxopyrazolidindicarbonsäureestern verwendet werden können, wenn man sie mit Säurehalogeniden der Malonsäure oder C-substituierter Malonsäuren umsetzt. So entsteht z. B. bei der Reaktion von Malonylchlorid mit in Benzol suspendiertem Hydrazin-1, 2-dicarbonsäurediäthylester unter Chlorwasserstoffabspaltung das 1, 2-Carbäthoxy-3, 5-dioxopyrazolidin.It has now been found that hydrazine derivatives with low basicity, such as. B. the hydrazine-1, 2-dicarboxylic acid esters can be used to build 3, 5-dioxopyrazolidinedicarboxylic acid esters if they are reacted with acid halides of malonic acid or C-substituted malonic acids. So z. B. in the reaction of malonyl chloride with hydrazine-1, 2-dicarboxylic acid diethyl ester suspended in benzene with elimination of hydrogen chloride, the 1, 2-carbethoxy-3, 5-dioxopyrazolidine.

Es gelingt somit erfindungsgemäß, neue Derivate des 3, 5-Dioxopyrazolidins oder seiner tautomeren Form zu erhalten, wenn man Hydrazinderivate, die mindestens eine Carbonsäureestergruppe am Stickstoff tragen, zur Ringschlußreaktion verwendet.It is therefore possible according to the invention, novel derivatives to obtain the 3, 5-Dioxopyrazolidins or its tautomeric form when hydrazine derivatives which carry at least one Carbonsäureestergruppe on nitrogen, is used for the ring closure reaction.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 3,5-Dioxopyrazolidincarbonsäureester sind in der Lage, die eine Carbonsäureestergruppe in Gegenwart von Wasser und alkalisch reagierenden Verbindungen verhältnismäßig leicht abzuspalten. Die Beständigkeit dieser Carbonsäureestergruppe ist abhängig von den übrigen, im Pyrazolidinring enthaltenen Substituenten. Man erhält z. B. leicht aus 3, 5-Dioxopyrazolidindicarbonsäureestern Monocarbonsäureester und aus 1, 4-substituierten Pyrazolidinmonocarbonsäureestern die 3, 5-Dioxopyrazolidine, welche frei von Carbonestergruppen sind.The 3,5-dioxopyrazolidine carboxylic acid esters obtainable according to the invention are able to split off one carboxylic acid ester group relatively easily in the presence of water and alkaline compounds. The stability of this carboxylic acid ester group depends on the other substituents contained in the pyrazolidine ring. One obtains z. B. from 3, 5-Dioxopyrazolidindicarbonsäureestern Monocarbonsäureester and 1, 4-substituted Pyrazolidinmonocarbonsäureestern, which are free from Carbo nests groups readily 3, 5-Dioxopyrazolidine.

Als reaktionsfähige Derivate der C-substituierten Malonsäure können erfindungsgemäß z. B. Malonylchlorid oder Phenylmalonylchlorid verwendet werden. Geeignete Hydrazinderivate, die mindestens eine Carbonsäureestergruppe am Stickstoff tragen, sind beispielsweise Hydrazin-1, 2-dicarbonsäurediäthylester und Hydrazinmonocarbonsäureäthylester bzw. Phenylhydrazinearbonsäureäthylester.As reactive derivatives of C-substituted malonic acid can according to the invention z. B. malonyl chloride or phenylmalonyl chloride can be used. Suitable hydrazine derivatives which contain at least one carboxylic acid ester group on the nitrogen Wear are, for example, hydrazine-1,2-dicarboxylic acid diethyl ester and hydrazine monocarboxylic acid ethyl ester or ethyl phenylhydrazine carboxylate.

Wie gefunden wurde, führt die Umsetzung von 3, 5-Dioxopyrazolidinen mit Chlorameisensäureestern hauptsächlich zu den Enolderivaten der Pyrazolidine. Die 3, 5-Dioxopyrazolidincarbonsäureester können mit anorganischen oder organischen Basen in mehr oder weniger leicht wasserlösliche Salze übergeführt werden. Die nach vorliegender Erfindung herstellbaren 3, 5-Dioxopyrazolidine eignen sich als Lösungsvermittler zur Herstellung von Lösungen in Wasser schwerlöslicher oder unlöslicher Arzneistoffe wie Chinin, ferner Purinderivate wie Coffein, Antibiotika wie Chloramphenicol, Salicylsäureester wie Acetylsalicylsäure, Malariamittel wie 2-Methoxy-6-chlor-9-a-diäthylamino-b-pentylaminoacridin oder N-Diäthylamino-isopentyl-8-amino-6-methoxy-chinolin. Als besonderer Vorteil ist bei der Verwendung der erfindungsgemäß erhältlichen 3, 5-Dioxopyrazolidin-N-carbonsäurederivate als Lösungsvermittler an Stelle der bekannten Salze von 3, 5-Dioxopyrazolidinen festzustellen, daß den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die starke osmotische Wirkung in der Lösung fehlt, die bei den bekannten Verbindungen vermutlich auf die Dissoziation der Salze zurückzuführen ist.Was found to be the reaction of 3, 5-Dioxopyrazolidinen leads with Chlorameisensäureestern primarily to Enolderivaten the pyrazolidines. 3, 5-Dioxopyrazolidincarbonsäureester can less readily water-soluble salts can be converted into more or with inorganic or organic bases. The according to the present invention can be prepared 3, 5-Dioxopyrazolidine are suitable as a solubilizer for the preparation of solutions in water of poorly soluble or insoluble drugs, such as quinine, further purine derivatives such as caffeine, antibiotics such as chloramphenicol, salicylates such as acetylsalicylic acid, antimalarials such as 2-methoxy-6-chloro- 9-a-diethylamino-b-pentylaminoacridine or N-diethylamino-isopentyl-8-amino-6-methoxy-quinoline. A particular advantage of using the 3 according to the invention available to determine 5-dioxo-pyrazolidin-N-carboxylic acid derivatives as solubilizer instead of the known salts of 3, 5-Dioxopyrazolidinen that the invention be prepared according to the compounds of the strong osmotic effect in the solution is lacking, the in the known compounds is probably due to the dissociation of the salts.

Beispiel 1 In eine Suspension von 88,1 Gewichtsteilen gepulvertem Hydrazin-1, 2-dicarbonsäurediäthylester in 250 Volumteilen wasserfreien Benzols läßt man unter Rühren bei Raumtemperatur 70,5 Gewichtsteile Malonylchlorid zutropfen und erhöht die Temperatur im Verlauf einer Stunde auf 50', wobei Chlorwasserstoffentwicklung einsetzt und der Hydrazin-1, 2-dicarbonsäurediäthylester langsam in Lösung geht. Nach etwa 6 bis 8 Stunden ist der Hydrazoester vollständig gelöst. Es wird 2 Stunden weiter bei 50' gehalten und anschließend ein trockener Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet und reichlich gelöster Chlorwasserstoff abgeblasen. Nach kurzer Zeit erfolgt Abscheidung des 1, 2-Carbäthoxy-3, 5-dioxopyrazolidins in gut ausgebildeten, leicht gelblichen Nadeln. Aus wenig wasserfreiem Benzol kristallisiert es in farblosen Nadeln vom Schmp. 90 bis 91', die Benzol einschließen. Benzolfrei schmilzt die Verbindung bei 113 bis 114'. Ausbeute: 90 g = 74 0/, der Theorie.Example 1 Into a suspension of 88.1 parts by weight of powdered hydrazine-1, 2-dicarbonsäurediäthylester in 250 parts by volume of anhydrous benzene is allowed under stirring at room temperature, 70.5 parts by weight of malonyl chloride is added dropwise and the temperature is raised over one hour to 50 ', wherein evolution of hydrogen chloride starts and the hydrazine-1,2-dicarboxylic acid diethyl ester slowly goes into solution. The hydrazoester is completely dissolved after about 6 to 8 hours. It is kept at 50 ' for a further 2 hours and then a stream of dry nitrogen is passed through the solution and copious amounts of dissolved hydrogen chloride are blown off. After a short time the deposition is carried out 1, formed 2-carbethoxy-3, 5-dioxopyrazolidins in good, slightly yellowish needles. From a little anhydrous benzene, it crystallizes in colorless needles with a melting point of 90 to 91 ', which include benzene. Benzene-free the compound melts at 113 to 114 '. Yield: 90 g = 74 % of theory.

Beispiel 2 In eine Lösung von 54,7 Gewichtsteilen Phenylhydrazincarbonsäureäthylester in 400 Volumteilen absolutem Äther werden unter Eiskühlung und Rühren 42,3 Gewichtsteile Malonylchlorid eingetropft. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung des 1-Phenyl-2-carbäthoxy-3, 5-dioxopyrazolidins, das nach 2 bis 3 Stunden abgetrennt wird. Es wird aus wenig Benzol umkristallisiert und in farblosen Nadeln vom Schmp. 110 bis Ill' erhalten. Ausbeute etwa 58"/,.EXAMPLE 2 42.3 parts by weight of malonyl chloride are added dropwise to a solution of 54.7 parts by weight of ethyl phenylhydrazine carboxylate in 400 parts by volume of absolute ether, while cooling with ice and stirring. After a short time, the deposition of 1-phenyl-2-carbethoxy-3,5-dioxopyrazolidine begins, which is separated off after 2 to 3 hours. It is recrystallized from a little benzene and obtained in colorless needles with a melting point of 110 to III '. Yield about 58 "/ ,.

Beispiel 3 In eine Suspension von 35,2 Gewichtsteilen pulverisiertem Hydrazin-1, 2-dicarbonsäurediäthylester in 200 Volumteilen wasserfreiem Benzol werden unter Rühren bei Raumtemperatur 43,4 Gewichtsteile Phenylmalonylchlorid eingetropft; man erhöht die Temperatur im Verlauf 1 Stunde auf 50', wobei die Reaktion unter Chlorwasserstoffentwicklung einsetzt. Nach 12 Stunden wird die gelbgefärbte klare Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und die konzentrierte viskose Lösung mit 200Volumteilen Äther verdünnt. Durch Schütteln der ätherischen Lösung mit n-Natronlauge wird das 1,2-Carbätho-xy-3,5-dioxo-4-phenylpyrazolidin als Natriumsalz aus der ätherischen Lösung extrahiert. Schon bei längerem Stehen bei Raumtemperatur erfolgt Abspaltung einer Carbonestergruppe in Form von C02 und Alkohol, die durch kurzes Erwärmen auf 50' vervollständigt wird. Beim Ansäuern der wäßrigen Lösung wird das 1-Carbäthoxy-3, 5-dioxo-4-phenylpyrazolidin in pulvriger Form gefällt und gebundenes CO, in Freiheit gesetzt. Aus Benzol wird die Verbindung in perlmutterartig glänzenden Blättchen vom Schmp. 210' erhalten. Ausbeute etwa 550/, der Theorie.Example 3 43.4 parts by weight of phenylmalonyl chloride are added dropwise with stirring at room temperature to a suspension of 35.2 parts by weight of pulverized hydrazine-1,2-dicarboxylic acid diethyl ester in 200 parts by volume of anhydrous benzene; the temperature is increased to 50 ' in the course of 1 hour, the reaction commencing with evolution of hydrogen chloride. After 12 hours, the yellow-colored clear solution is concentrated in vacuo at room temperature and the concentrated viscous solution is diluted with 200 parts by volume of ether. The 1,2-carbethoxy-3,5-dioxo-4-phenylpyrazolidine is extracted from the ethereal solution as the sodium salt by shaking the ethereal solution with sodium hydroxide solution. Even when standing at room temperature for a long time, a carbon ester group is split off in the form of CO 2 and alcohol, which is completed by briefly heating to 50 ' . When the aqueous solution is acidified, the 1-carbethoxy-3,5-dioxo-4-phenylpyrazolidine is precipitated in powder form and bound CO 2 is released. The compound is obtained from benzene in pearlescent leaves with a melting point of 210 '. Yield about 550 /, the theory.

Beispiel 4 In eine Lösung von 10,4Gewichtsteilen Hydrazinmonocarbonsäureäthylester in 200Volumteilen wasserfreiem Äther wird bei 0 bis 5' unter Rühren eine Lösung von 21,7 Gewichtsteilen Phenylmalonylchlorid in 100 Volumteilen Äther zugetropft. Die Abscheidung des 1-Carbäthoxy-3, 5-dioxo-4-phenylpyrazolidins zusammen mit Hvdrazinmonocarbonsäureäthylesterhydrochlorid setzt sofort ein. Nach 1 Stunde wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, in n-NaOH gelöst und durch Ansäuern wieder ausgefällt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Benzol wird reines 1-Carbäthoxy-3, 5-dioxo-4-phen371pyrazolidin vom Schmp. 210' erhalten (vgl. Beispiel 3). Ausbeute an Reinstprodukt 40,3 "/, der Theorie. Beispiel 5 Einer Lösung von 36,4 Gewichtsteilen Phenylhydrazinmonocarbonsäureäthylester in 200 Volumteilen wasserfreiem Äther wird unter Rühren bei 0 bis 5' eine Lösung von 43,4 Gewichtsteilen Phenylmalonylchlorid in 50 Volumteilen Äther zugetropft und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die ätherische, gelblichgefärbte Lösung wird in 300 Volumteile Eiswasser gegossen und die freie Salzsäure unter Rühren mit 400 Volumteilen n-Natronlauge bei 0' neutralisiert, schließlich weitere 200 Volumteile n-Na OH zugetropft und so das 1-Phenyl-2-carbäthoxy-3,5-dioxo-4-phenylpyrazolidin aus der ätherischen Lösung als Natriumsalz herausgelöst. Nach Abtrennung der wäßrigen Schicht und Einleiten eines kräftigen Luftstroms zur Vertreibung des gelösten Äthers erfolgt nach dem Ansäuern Abscheidung des Pyrazolidins in pulvriger, gut filtrierbarer Form. Durch Extraktion mit Äther wird es von beigefügten, ätherlöslichen Verunreinigungen gereinigt. Schmp. 70 bis 73'. Ausbeute an reinem Produkt 60 11/0.EXAMPLE 4 A solution of 21.7 parts by weight of phenylmalonyl chloride in 100 parts by volume of ether is added dropwise at 0 to 5 'to a solution of 10.4 parts by weight of ethyl hydrazine monocarboxylic acid in 200 parts by volume of anhydrous ether. The deposition of 1-carbethoxy-3, 5-dioxo-4-phenylpyrazolidine together with Hvdrazine monocarboxylic acid ethyl ester hydrochloride begins immediately. After 1 hour, the precipitated product is filtered off, dissolved in n-NaOH and reprecipitated by acidification. After three recrystallization from benzene, pure 1-carbethoxy-3,5-dioxo-4-phen371pyrazolidine with a melting point of 210 'is obtained (cf. Example 3). Yield of pure product 40.3 "/, of theory. EXAMPLE 5 A solution of 36.4 parts by weight of phenylhydrazine monocarboxylic acid ethyl ester in 200 parts by volume of anhydrous ether is added dropwise to a solution of 43.4 parts by weight of phenylmalonyl chloride in 50 parts by volume of ether while stirring at 0 to 5 minutes held for 3 hours at room temperature. the ethereal, yellowish solution is poured in 300 parts by volume of ice water and the free hydrochloric acid N sodium hydroxide at 0 'neutralized under stirring with 400 parts by volume, and finally n-Na additional 200 parts by volume O H were added dropwise and then the 1-phenyl -2-carbethoxy-3,5-dioxo-4-phenylpyrazolidine dissolved out of the ethereal solution as the sodium salt.After separation of the aqueous layer and introduction of a vigorous stream of air to expel the dissolved ether, after acidification the pyrazolidine is separated in powdery, easily filterable form By extracting it with ether, it is cleaned of any accompanying ether-soluble impurities igt. M.p. 70 to 73 '. Yield of pure product 60 11/0.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 3, 5-dioxopyrazolidines of the general formula in which R, a phenyl or carbalkoxy radical, R, hydrogen or a carbalkoxy radical and R, hydrogen or a phenyl radical, where R, and R, may not be hydrogen at the same time, characterized in that malonic acid or phenylmalonic acid halides with appropriately substituted hydrazines reacted with cooling or at a moderately elevated temperature without a condensing agent.

2. The method according to claim 1, characterized in that the halides of the malonic acids used are their chlorides. Documents considered: German Patent No. 903 578; Chem. Ztg., 1954, pp. 270, 271; Kaufmann, Arzneimittelynthese (1953), p. 69.