DE10135009A1

DE10135009A1 - Triazinderivate

Info

Publication number: DE10135009A1
Application number: DE2001135009
Authority: DE
Inventors: Hans-Michael Eggenweiler; Michael Wolf; Norbert Beier; Joachim Leibrock; Pierre Schelling; Michael Gassen; Thomas Ehring
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2001-07-18
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2003-02-06
Also published as: ZA200401276B

Abstract

Triazinderivate der Formel I DOLLAR F1 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate, worin R·1·, R·2·, A und R·5· die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zeigen eine Phosphodiesterase IV-Hemmung und können zur Behandlung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Atherosklerose und AIDS eingesetzt werden, ferner zur Hemmung der Bildung von TNFalpha.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, OH, OR⁶, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, Hal oder zusammen auch -O-CH₂-O-,
A durch R³ und R⁴ substituiertes Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4- oder 5-Pyrimidyl, 3- oder 4-Pyridazyl, 2- oder 3-Pyrazinyl,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, OH, OR⁶, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, R⁶, Hal oder zusammen auch -O-CH₂-O-,
R⁵ H oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen,
R⁶ Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl- Atome substituiert sein kann,
Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Alkylencycloalkyl mit 5-10 C- Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

Ähnliche Verbindungen sind bereits bekannt (z. B. CAS Reg. No. 292057- 55-7). Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den bekannten in der Art und der Lage der Substituenten.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Insbesondere zeigen sie eine selektive Phosphodiesterase IV-Hemmung, die mit einer intrazellulären Erhöhung von cAMP verbunden ist (N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)).

Die PDE IV-Hemmung kann z. B. analog C. W. Davis in Biochim. biophys. Acta 797, 354-362 (1984) nachgewiesen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von asthmatischen Erkrankungen eingesetzt werden. Die antiasthmatische Wirkung der PDE IV-Hemmer ist z. B. von T. J. Torphy et al. in Thorax, 46, 512-523 (1991) beschrieben und kann z. B. nach der Methode von T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971), bestimmt werden.

Da cAMP knochenabbauende Zellen hemmt und knochenaufbauende Zellen stimuliert (S. Kasugai et al., M 681 und K. Miyamoto, M 682, in Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18^th Annual Meeting, 1996), können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden.

Die Verbindungen zeigen außerdem eine antagonistische Wirkung auf die Produktion von TNFα (Tumor Nekrose Faktor) und eignen sich daher zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Krankheiten, Autoimmunkrankheiten, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie und Sepsis.

Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen und ihre Wirksamkeit zur Behandlung von z. B. Autoimmunerkrankungen wie multipler Sklerose oder rheumatoider Arthritis, kann analog den Methoden von N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) oder L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995) bestimmt werden.

Die Verbindungen können zur Behandlung von Kachexie eingesetzt werden. Die anti-kachektische Wirkung kann in TNF-abhängigen Modellen der Kachexie geprüft werden (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367ff. (1995); J. M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477ff. (1997)).

PDE IV-Inhibitoren können auch das Wachstum von Tumorzellen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet (D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75ff. (1998)). Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Tumorbehandlung ist z. B. in der WO 95 35 281, WO 95 17 399 oder WO 96 00 215 beschrieben.

PDE IV-Inhibitoren können die Mortalität in Modellen für Sepsis verhindern und eignen sich daher für die Therapie von Sepsis (W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol. 45, 2399ff. (1993)).

Sie können weiterhin zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, Atherosklerose, atopische Dermatitis und AIDS eingesetzt werden.

Die Wirkung von PDE IV-Hemmern bei der Behandlung von Asthma, entzündlichen Erkrankungen, Diabetes mellitus, atopischer Dermatitis, Psoriasis, AIDS, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen ist z. B. in der EP 77 92 91 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

worin
R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III

worin
A und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.

Die neuen Verbindungen der Formel III sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Vor- und nachstehend haben die Reste R¹, R², A, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

R⁶ bedeutet vorzugsweise Alkyl, weiter bevorzugt durch 1 bis 5 Fluor- und/oder Chloratome substituiertes Alkyl, weiter bevorzugt Cycloalkyl.

In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.

Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclopropyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, ferner auch für Cycloheptyl, besonders bevorzugt ist Cyclopentyl.

Alkenyl steht vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.- Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl.

Alkylen ist vorzugsweise unverzweigt und bedeutet bevorzugt Methylen oder Ethylen, ferner bevorzugt Propylen oder Butylen.

Alkylencycloalkyl hat vorzugsweise 5-10 C-Atome und steht bevorzugt für Methylencyclopropyl, Methylencyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Methylencyclopentyl, Methylencyclohexyl oder Methylencycloheptyl, ferner auch für Ethylencyclopropyl, Ethylencyclobutyl, Ethylencyclopentyl, Ethylencyclohexyl oder Ethylencycloheptyl, Propylencyclopentyl, Propylencyclohexyl, Butylencyclopentyl oder Butylencyclohexyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.

Die Reste R¹ und R² können gleich oder verschieden sein. R² steht vorzugsweise in der 3-Position des Phenylrings. Die Reste R¹ und R² bedeuten unabhängig voneinander beispielsweise Hydroxy, -S-CH₃, -SO- CH₃, -SO₂CH₃, F, Cl, Br oder I oder zusammen Methylendioxy. Bevorzugt stehen sie aber jeweils für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy, oder aber für Fluor-, Difluor-, Trifluormethoxy, 1-Fluor-, 2-Fluor-, 1,2-Difluor-, 2,2-Difluor-, 1,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trifluorethoxy.

R¹ steht besonders bevorzugt für Methoxy, Ethoxy, Cyclopentoxy oder Isopropoxy.

R² steht besonders bevorzugt für Methoxy oder Ethoxy.

A bedeutet vorzugsweise Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4- oder 5-Pyrimidyl. Besonders bevorzugt Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, insbesondere Phenyl oder 3-Pyridyl.

R³ und R⁴ stehen am Ring A bevorzugt in ortho- und para-Position zur Gruppe -CH₂S-. Die Reste R³ und R⁴ sind auch im Falle, daß A einen Heteroaromaten darstellt, stets an ein Kohlenstoff-Atom im Ring gebunden. Besonders bevorzugt bedeuten R³ und R⁴ in diesem Fall jeweils ein H- Atom.

R³ und R⁴ nehmen unabhängig voneinander vorzugsweise die Bedeutung von R⁶ oder eine der für R¹ und R² genannten Bedeutungen an. Besonders bevorzugt bedeutet R³ Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy, oder aber für Fluor-, Difluor-, Trifluormethoxy, 1-Fluor-, 2-Fluor-, 1,2-Difluor-, 2,2- Difluor-, 1,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trifluorethoxy. R⁴ bedeutet besonders bevorzugt Alkoxy oder Alkyl, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclopentoxy oder Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n- Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.

R⁵ bedeutet vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H oder Methyl, insbesondere Methyl.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander OR⁶ bedeuten;
in Ib R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander OR⁶,
R⁶ Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen
bedeuten;
in Ic R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander OR⁶,
R⁶ Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen,
A Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4- oder 5-Pyrimidyl,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander R⁶, H, Cl, CF₃ oder OR⁶
bedeuten;
in Id R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander OR⁶,
R⁶ Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen,
A Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4- oder 5-Pyrimidyl,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, Cl, F, CF₃ oder OR⁶,
R⁵ H oder Methyl
bedeuten;
in Ie R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander OR⁶,
R⁶ Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen,
A Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4- oder 5-Pyrimidyl,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, Cl, F, CF₃ oder OR⁶,
R⁵ Methyl
bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise bekannt (z. B. U.S. 3,905,801). Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Im einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III können wasserentziehende Mittel eingesetzt werden, wie sie für ähnliche Umsetzungen von Carbonyl- mit Aminoverbindungen bekannt sind, um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite der Produkte zu verschieben. Beispielsweise können Silicagel, Molekularsieb, hygroskopische Salze, Lösungsmittel oder Säuren verwendet werden. Ebenso kann während der Reaktion gebildetes Wasser durch übliche Methoden wie Verdampfen oder Auskreisen aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Zur Gleichgewichtsverschiebung ist es ferner ebenfalls möglich, ein Lösungsmittel zu verwenden, in dem zwar die Ausgangsverbindungen II und III gelöst werden, nicht aber die Verbindungen der Formel I, so daß gebildetes Produkt dem Gleichgewicht entzogen wird.

Der für die Umsetzung erforderliche pH-Wert kann in Anlehnung an für ähnliche Umsetzungen von Carbonyl- mit Aminoverbindungen gewählte pH-Werte eingestellt werden. Vorzugsweise eignet sich als Säurezusatz eine Carbonsäure, insbesondere Essigsäure.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in Freiheit gesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Phosphodiesterase IV-Hemmer.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate können bei der Bekämpfung von Krankheiten eingesetzt werden, wobei eine Erhöhung des cAMP(cyclo-Adenosin-monophosphat)- Spiegels erreicht wird, der zu Entzündungshemmung oder -verhinderung und Muskelentspannung führt. Besondere Verwendung können die erfindungsgemäßen PDE IV-Inhibitoren bei der Behandlung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Atherosklerose und AIDS finden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen entsprechend der Verbindung Rolipram zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Die Angaben ortho (o), meta (m) und para (p) beziehen sich auf die an den Ringen befindliche Gruppe -CH₂S- bzw. -CHN-.

Beispiel 1

0,272 g 4-Amino-3-mercapto-6-methyl-4H-[1,2,4]triazin-5-on (herstellbar nach A. Dornow, H. Menzel, P. Marx, Chem. Ber. 97, 2173 (1964)) wurden in 0,86 ml einer 2 N Lösung von Natriumhydroxid in Wasser suspendiert. Anschließend tropfte man eine Lösung von 0,218 g Benzylchlorid in Ethanol hinzu und erhitzte die Mischung für 30 min. auf 80°C. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, wodurch 4-Amino-3- benzylsulfanyl-6-methyl-4H-[1,2,4]triazin-5-on erhalten wurde.
Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden Verbindungen der Formel IIIa erhalten:
Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden Verbindungen der Formel IIIb erhalten:
Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden Verbindungen der Formel IIIc erhalten:

Beispiel 193

Eine Lösung von 0.080 g 4-Amino-3-(2-fluor-benzylsulfanyl)-6-methyl-4H- [1,2,4]triazin-5-on in 4 ml Ethanol wurden mit 0.054 g 3-Ethoxy-4-methoxy- benzaldehyd und 0.017 ml Essigsäure versetzt und bei 65°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, wodurch 4-[(3-Ethoxy-4- methoxy-benzylidene)-amino]-3-(2-fluor-benzylsulfanyl)-6-methyl-4H- [1,2,4]triazin-5-on erhalten wurde.
Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel Ia erhalten:
Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel Ib erhalten:
Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel Ic erhalten:
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A

Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B

Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C

Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄.2H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄.12H₂O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D

Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E

Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F

Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G

Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H

Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Beispiel I

Inhalations-Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.

Claims

1. Verbindungen der Formel I

worin
R¹, R² jeweils unabhängig voneinander H, OH, OR⁶, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, Hal oder zusammen auch -O-CH₂-O-,
A durch R³ und R⁴ substituiertes Phenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 4- oder 5-Pyrimidyl, 3- oder 4-Pyridazyl, 2- oder 3-Pyrazinyl,
R³, R⁴ jeweils unabhängig voneinander H, OH, OR⁶, SR⁶, SOR⁶, SO₂R⁶, R⁶, Hal oder zusammen auch -O-CH₂-O-,
R⁵ H oder Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen,
R⁶ Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, das durch 1 bis 5 F- und/oder Cl-Atome substituiert sein kann,
Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Alkylencycloalkyl mit 5-10 C-Atomen oder Alkenyl mit 2-8 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

2. Verbindungen der Formel (a) bis (h) gemäß Anspruch 1:

a) 4-[(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-3-(benzylsulfanyl)- 6-methyl-4H-[1,2,4]triazin-5-on

b) 4-[(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-3-(2-fluor- benzylsulfanyl)-6-methyl-4H-[1,2,4]triazin-5-on

c) 4-[(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-3-(2-chlor-6-fluor- benzylsulfanyl)-6-methyl-4H-[1,2,4]triazin-5-on

d) 4-[(3-Ethoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-6-methyl-3-(pyridin- 3-ylmethylsulfanyl)-4H-[1,2,4]triazin-5-on

e) 4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-3- (benzylsulfanyl)-6-methyl-4H-[1,2,4]triazin-5-on

f) 4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-3-(2-fluor- benzylsulfanyl)-6-methyl-4H-[1,2,4]triazin-5-on

g) 4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-3-(2-chlor- 6-fluor-benzylsulfanyl)-6-methyl-4H-[1,2,4]triazin-5-on

h) 4-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-6-methyl-3- (pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-4H-[1,2,4]triazin-5-on

sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander OR⁶ bedeuten.

4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 3, worin R⁶ Alkyl mit 1-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen bedeutet.

5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, 3 oder 4, worin A Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 4- oder 5-Pyrimidyl und R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander R⁶, H, Cl, F, CF₃ oder OR⁶ bedeuten.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, 3, 4 oder 5, worin R⁵ die Bedeutung Methyl aufweist.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

worin
R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III

worin
A und R⁵ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.

8. Verbindungen der Formel III

worin
A und R⁵ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel III, worin A Phenyl und R³ und R⁴ gleichzeitig H bedeuten, ausgenommen ist.

9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.

10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Phosphodiesterase IV- Hemmer.

11. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Solvate.

12. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

13. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Bekämpfung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Atherosklerose und AIDS.

14. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von allergischen Krankheiten, Asthma, chronischer Bronchitis, atopischer Dermatitis, Psoriasis und anderer Hautkrankheiten, entzündlichen Krankheiten, Autoimmunerkrankungen, wie z. B. rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Morbus Crohn, Diabetes mellitus oder ulzerative Kolitis, Osteoporose, Transplantatabstoßungsreaktionen, Kachexie, Tumorwachstum oder Tumormetastasen, Sepsis, Gedächtnisstörungen, Atherosklerose und AIDS.