DE10121741A1 - Verfahren zur Synthese trägerarmer ·18·F markierter Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Synthese trägerarmer ·18·F markierter VerbindungenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von trägerarmen ·18·F markierten Verbindungen. DOLLAR A Die nukleophile, phasentransfer-katalysierte ·18·F-Fluorierung ist die bislang einzige Möglichkeit, ·18·F-markierte Radiotracer hoher molarer Aktivität (> 3,7 È 10·16· Bq/mol) für die nuklearmedizinische Diagnostik herzustellen. DOLLAR A Diese Methode der Markierung setzt jedoch voraus, daß Edukte mit Abgangsgruppen hoher Nukleofugie zugänglich sind und die notwendige chemische Stabilität dieser Verbindungen unter den Markierungsbedingungen gewährleistet ist. Komplexe Naturstoffe und deren Derivate erfüllen diese Bedingungen nicht. Sie werden irreversibel geschädigt bzw. denaturiert. DOLLAR A Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nunmehr möglich, unter schonenden Reaktionsbedingungen Naturstoffe und deren Derivate mit ·18·F, insbesondere stereoselektiv, zu markieren. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können trägerarme ·18·F-markierte Verbindungen synthetisiert werden, indem Perfluoralkylsulfonimide ·18·F-fluoriert und anschließend mit einer Hydroxyfunktion verestert werden. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es weiterhin möglich, mit geringen Eduktmengen zu arbeiten und damit die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens zu erhöhen.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von
trägerarmen 18F markierten Verbindungen.
Die Herstellung 18F-markierter Radiopharmaka für die
nuklearmedizinische Diagnostik mittels Positronen-
Emissions-Tomographie steht im Mittelpunkt der
radiopharmazeutischen Forschung und Entwicklung. Die
nukleophile, phasentransfer-katalysierte (PTK)
18F-Fluorierung ist die bislang einzige Möglichkeit,
18F-markierte Radiotracer hoher molarer Aktivität
(< 3,7.1016 Bq/mol) für die nuklearmedizinische
Diagnostik herzustellen.
Diese Methode der Markierung setzt jedoch voraus, daß
Edukte mit Abgangsgruppen hoher Nukleofugie zugänglich
sind und die notwendige chemische Stabilität dieser
Verbindungen unter den Markierungsbedingungen
gewährleistet ist. Komplexe Naturstoffe und deren
Derivate erfüllen diese Bedingungen nicht. Durch die
basischen Reaktionsbedingungen der PTK-gestützten
18F-Fluorierung bei Reaktionstemperaturen von 50 bis
160°C, besteht die Gefahr, daß die (chiralen)
Naturstoffe racemisiert werden bzw. denaturieren.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zu
schaffen, mit dem es möglich ist, organische
Verbindungen ohne Strukturveränderungen oder
Veränderung ihrer ursprünglichen Funktion mit 18F zu
markieren.
Ausgehend vom Oberbegriff des Anspruchs 1 wird die
Aufgabe erfindungsgemäß gelöst mit den im
kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen
Merkmalen.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nunmehr
möglich, unter schonenden Reaktionsbedingungen
Naturstoffe und deren Derivate mit 18F, insbesondere
stereoselektiv, zu markieren. Weiterhin ist es möglich,
mit geringen Eduktmengen zu arbeiten und damit die
Wirtschaftlichkeit des Verfahrens zu erhöhen.
Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteran
sprüchen angegeben.
Im folgenden soll die Erfindung beispielhaft be
schrieben werden.
Perfluoralkylsulfonimide der allgemeinen Formel
(CnF2n+1SO2)2N-R mit R = substituierte oder
unsubstituierte aromatische Reste (z. B. Phenyl,
Dimethylphenyl) oder Alkylarylreste (z. B. p-Tolyl, 1-
N-Naphthyl, 2-N-Naphthyl) und n ≧ 1, bevorzugt 1 bis 4,
werden unter den Bedingungen einer nucleophilen,
phasentransfer-katalysierten, trägerarmen Fluorierung
bei Temperaturen von beispielsweise 100°C bis 150°C,
bevorzugt 130°C, mit oder ohne Lösungsmittel zu dem
entsprechenden Perfluoralkyl-1-sulfonyl-[18F]fluorid
umgesetzt.
Zunächst wird eine Lösung aus 18F haltigem Wasser und
einem Phasentransferkatalysator, z. B. bestehend aus
Kaliumcarbonat und Kryptofix® oder Tetraalkylammonium
carbonat bzw. Tetraalkylammoniumhydrogencarbonat sowie
dem Lösungsmittel Acetonitril in einem Inertgas (z. B.
He, Ar) bei einer Temperatur von 80 bis 100°C
getrocknet.
Anschließend wird eine Lösung aus N-Aryl-perfluoralkyl
sulfonimid in Lösungsmittel (z. B. Toluol, Dichlor
methan, n-Pentan, Trichlorfluormethan) oder alternativ
in Ether gelöst zugegeben und erwärmt. Als Lösungs
mittel eignen sich alle aprotischen Lösungsmittel (z. B.
Toluol) oder niedrig siedende Lösungsmittel (z. B.
Diethylether), die keine Reaktion mit den N-Aryl
perfluoralkylsulfonimiden eingehen. Auf Grund des hohen
Dampfdrucks der sich bildenden Perfluoralkyl-1-
sulfonyl-[18F]fluoride verdampft das Aktivprodukt
bereits im Verlauf der Fluorierungsreaktion und kann
auf diese Art destillativ aus dem Reaktionsgemisch
entfernt werden. Zur weiteren Umsetzung kann das
Produkt in einem zweiten Reaktionsgefäß kondensiert
werden.
Das Perfluoralkyl-1-sulfonyl-[18F]fluorid kann mit
Hilfe eines Inertgasstroms aus dem Gemisch ausgetrieben
werden. Wenn das N-Aryl-perfluoralkylsulfonimid in
Ether (z. B. Diethylether) gelöst zugegeben wurde, kann
der Ether bereits bei etwa 0°C innerhalb weniger
Minuten (ca. 2 min) im Inertgasstrom verdampft werden.
Anschließend kann das Perfluoralkyl-1-sulfonyl-
[18F]fluorid, das sich beim Erwärmen des lösungs
mittelfreien Rückstands von ca. 40°C auf 130°C bildet,
beispielsweise durch Absorption in ein organisches
Lösungsmittel oder Adsorption an eine polymere Phase
(z. B. Polystyrol) durch Tieftemperaturkondensation
(z. B. bei -60 bis -180°C) isoliert werden. Wenn die
Umsetzung der N-Aryl-perfluoralkyl-sulfonimide unter
lösungsmittelfreien Bedingungen durchgeführt wird, kann
eine besonders gute Abscheidbarkeit und Isolation der
Perfluoralkyl-1-sulfonyl-[18F]fluoride gewährleistet
werden, da insbesondere bei der Adsorption des
Produktes an eine polymere Phase die Porösität des
Polymers nicht beeinträchtigt wird.
Die folgende Reaktionsgleichung (A) zeigt schematisch
die Synthese von Perfluoralkyl-1-sulfonyl-
[18F]fluoriden aus Perfluoralkylsulfonimiden. Dabei
soll die in der Gleichung verwendete Bezeichnung
"(PTK)" den Phasentransferkatalysator symbolisieren.
(CnFn+1SO2)2N-R + (PTK)18F →
Das 18F-markierte Perfluoralkyl-1-sulfonyl-[18F]fluorid
wird mit Perfluoralkyl-1-sulfonyl-[19F]fluorid
geträgert und in einer Veresterungsreaktion mit
Hydroxyverbindungen, wie z. B. Alkohole, partiell
geschützte, hydroxyaminosäurehaltige Peptide bzw.
Proteine und Zucker, in Gegenwart einer Base, z. B. DBU
(= 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), zum
entsprechenden Perfluoralkyl-1-sulfonsäureester
umgesetzt. Dabei kommt es zur Freisetzung von Fluorid.
In einer Folgereaktion substituiert das Fluorid die
nucleofuge Gruppe, so daß die entsprechende
Fluorverbindung resultiert. Die Stoffmengen werden so
bemessen, daß die zugesetzte Menge des Perfluoralkyl-1-
sulfonyl-[19F]fluorids annähernd äquimolar zu der
Hydroxyverbindung ist, unabhängig von der
Aktivitätsmenge des Perfluoralkyl-1-sulfonyl-
[18F]fluorids. Damit trotz der notwendigen Trägermenge
eine relativ hohe molare Aktivität des 18F-markierten
Perfluoralkylsulfonsäurefluorids erreicht werden kann,
wird die Reaktion mit möglichst kleinen Stoffmengen der
Edukte der Hydroxyverbindungen und Perfluoralkylsulfon
säurefluoriden in kleinen Reaktionsvolumina (z. B. <
0,3 ml) durchgeführt. Bei Raumtemperatur verläuft die
Reaktion innerhalb weniger Minuten (ca. 5 min) mit
einer radiochemischen Ausbeute von ca. 40-50%.
Die folgende Reaktionsgleichung (B) zeigt schematisch
die Reaktion der 18F-Markierung von Hydroxyver
bindungen. Die in der Reaktion verwendete Base wurde
mit "B" abgekürzt:
R-OH + (CnF2n+1SO2)18F + B → [R-O-SO2CnF2n+1 + 18F- + HB+]
→ R-18F + CnF2n+1SO3 - HB+ (B)
Die Veresterungsreaktion kann mit aliphatischen
Hydroxyfunktionen durchgeführt werden. Mit dem
erfindungsgemäßen Verfahren können so beispielsweise
Peptide mit aliphatischen Hydroxyfunktionen z. B. den
Aminosäureeinheiten Threonin, Serin, oder
Hydroxyprolin, sowie partiell geschützte Zucker (z. B.
1.3.4.6-Tetra-O-acetyl-β-D-mannose) oder
Oligosaccharide oder auch OH-haltige Peptidmimetika mit
18F markiert werden. Darüber hinaus können nicht nur
natürlich vorkommende Peptide mit einer aliphatischen
Hydroxyfunktion mit 18F markiert werden, sondern es
können auch Peptide mit Hydroxyfunktionen synthetisiert
werden. So kann beispielsweise der Ort der 18F
Markierung festgelegt werden. Dabei können bereits
vorhandene, nicht zu fluorierende Hydroxyfunktionen
zunächst geschützt werden bevor die gezielte
Substitution der gewünschten Hydroxyfunktion durch 18F
erfolgt.
- A) 0,1-0,3 ml 18F haltiges Wasser, 1,7 mg Kaliumcarbonat (suprapur) und 10 mg Kryptofix® 2.2.2 sowie 1 ml Acetonitril werden in einem zylindrischen Gefäß aus Glaskohlenstoff bei einer Temperatur von 80 bis 100°C im Inertgasstrom (z. B. He) getrocknet. Anschließend wird eine Lösung von 10 mg N,N-Bis(perfluorbutansulfonyl)anilin in 0,5 ml Toluol zugegeben. Der Reaktor wird auf 130°C erwärmt und das entstehende trägerarme Nonfluorbutan-1-sulfonyl-[18F]fluorid mit Hilfe des Inertgasstroms ausgetrieben. Das Aktivprodukt kann sowohl in einem organischen Lösungsmittel absorbiert werden als auch auf polymerer Phase (vernetztes Polystyrol) oder an der Wandung einer Kapillarleitung durch Tieftemperaturkondensation (-60 bis -180°C) adsorbiert werden.
- B) In einem zweiten Verfahrensabschnitt wird das trägerarme Nonafluorbutan-1-sulfonyl-[18F]fluorid mit einem hydroxylierten Tetrapeptid umgesetzt. Dazu werden 10 mg Z-Pro-Leu-Gly-Hyp-OMe mit 240 µl trägerarmem Nonafluorbutan-1-sulfonyl-[18F]fluorid gelöst in Toluol (absolut), 9 µl 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en als Base und einer äquimolaren Menge (3,5 µl) an Nonafluorbutan-1- sulfonyl-[19F]fluorid versetzt. Bei Raumtemperatur verläuft die Fluorierungsreaktion innerhalb von 5 min mit einer radiochemischen Ausbeute von 40 ± 8%.
Claims (14)
1. Verfahren zur Synthese von trägerarmen 18F-
markierten Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet,
daß Perfluoralkylsulfonimide der allgemeinen
Formel
(CnF2n+1SO2)2N-R (I)
mit n ≧ 1 und
R: substituierte oder unsubstituierte aromatische bzw. Alkylarylreste,
18F-fluoriert und anschließend mit einer Hydroxyverbindung verestert werden.
(CnF2n+1SO2)2N-R (I)
mit n ≧ 1 und
R: substituierte oder unsubstituierte aromatische bzw. Alkylarylreste,
18F-fluoriert und anschließend mit einer Hydroxyverbindung verestert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die 18F-Fluorierung der
Perfluoralkylsulfonimide der allgemeinen Formel
(CnF2n+1SO2)2N-R (I)
unter Erwärmung in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels erfolgt.
(CnF2n+1SO2)2N-R (I)
unter Erwärmung in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung
N,N-Bis(perfluorbutansulfonyl)anilin eingesetzt
wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Fluorierung bei einer Temperatur von 100
bis 150°C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß bei der Fluorierung aprotische Lösungsmittel
eingesetzt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 5,
dadurch gekennzeichnet,
daß Toluol eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
daß bei der Fluorierung niedrig siedende
Lösungsmittel eingesetzt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet,
daß Ether eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet,
daß für die Veresterung aliphatische
Hydroxyverbindungen eingesetzt werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet,
daß Zuckerderivate oder OH-haltige Peptide und
Proteine eingesetzt werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 10,
dadurch gekennzeichnet,
daß Alkohole eingesetzt werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11,
dadurch gekennzeichnet,
daß Basen eingesetzt werden.
13. Verfahren nach Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet,
daß DBU eingesetzt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13,
dadurch gekennzeichnet,
daß annähernd äquimolare Mengen an
Hydroxyverbindungen und
Perfluoralkylsulfonylfluoriden eingesetzt werden.
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