DE10121741A1 - Verfahren zur Synthese trägerarmer ·18·F markierter Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Synthese trägerarmer ·18·F markierter Verbindungen

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Kurt Hamacher
Marianne Jelinski
Heinz H Prof Dr Coenen
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von trägerarmen ·18·F markierten Verbindungen. DOLLAR A Die nukleophile, phasentransfer-katalysierte ·18·F-Fluorierung ist die bislang einzige Möglichkeit, ·18·F-markierte Radiotracer hoher molarer Aktivität (> 3,7 È 10·16· Bq/mol) für die nuklearmedizinische Diagnostik herzustellen. DOLLAR A Diese Methode der Markierung setzt jedoch voraus, daß Edukte mit Abgangsgruppen hoher Nukleofugie zugänglich sind und die notwendige chemische Stabilität dieser Verbindungen unter den Markierungsbedingungen gewährleistet ist. Komplexe Naturstoffe und deren Derivate erfüllen diese Bedingungen nicht. Sie werden irreversibel geschädigt bzw. denaturiert. DOLLAR A Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nunmehr möglich, unter schonenden Reaktionsbedingungen Naturstoffe und deren Derivate mit ·18·F, insbesondere stereoselektiv, zu markieren. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können trägerarme ·18·F-markierte Verbindungen synthetisiert werden, indem Perfluoralkylsulfonimide ·18·F-fluoriert und anschließend mit einer Hydroxyfunktion verestert werden. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es weiterhin möglich, mit geringen Eduktmengen zu arbeiten und damit die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens zu erhöhen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von trägerarmen 18F markierten Verbindungen.
Die Herstellung 18F-markierter Radiopharmaka für die nuklearmedizinische Diagnostik mittels Positronen- Emissions-Tomographie steht im Mittelpunkt der radiopharmazeutischen Forschung und Entwicklung. Die nukleophile, phasentransfer-katalysierte (PTK) 18F-Fluorierung ist die bislang einzige Möglichkeit, 18F-markierte Radiotracer hoher molarer Aktivität (< 3,7.1016 Bq/mol) für die nuklearmedizinische Diagnostik herzustellen.
Diese Methode der Markierung setzt jedoch voraus, daß Edukte mit Abgangsgruppen hoher Nukleofugie zugänglich sind und die notwendige chemische Stabilität dieser Verbindungen unter den Markierungsbedingungen gewährleistet ist. Komplexe Naturstoffe und deren Derivate erfüllen diese Bedingungen nicht. Durch die basischen Reaktionsbedingungen der PTK-gestützten 18F-Fluorierung bei Reaktionstemperaturen von 50 bis 160°C, besteht die Gefahr, daß die (chiralen) Naturstoffe racemisiert werden bzw. denaturieren.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zu schaffen, mit dem es möglich ist, organische Verbindungen ohne Strukturveränderungen oder Veränderung ihrer ursprünglichen Funktion mit 18F zu markieren.
Ausgehend vom Oberbegriff des Anspruchs 1 wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst mit den im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen Merkmalen.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nunmehr möglich, unter schonenden Reaktionsbedingungen Naturstoffe und deren Derivate mit 18F, insbesondere stereoselektiv, zu markieren. Weiterhin ist es möglich, mit geringen Eduktmengen zu arbeiten und damit die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens zu erhöhen.
Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteran­ sprüchen angegeben.
Im folgenden soll die Erfindung beispielhaft be­ schrieben werden.
Perfluoralkylsulfonimide der allgemeinen Formel (CnF2n+1SO2)2N-R mit R = substituierte oder unsubstituierte aromatische Reste (z. B. Phenyl, Dimethylphenyl) oder Alkylarylreste (z. B. p-Tolyl, 1- N-Naphthyl, 2-N-Naphthyl) und n ≧ 1, bevorzugt 1 bis 4, werden unter den Bedingungen einer nucleophilen, phasentransfer-katalysierten, trägerarmen Fluorierung bei Temperaturen von beispielsweise 100°C bis 150°C, bevorzugt 130°C, mit oder ohne Lösungsmittel zu dem entsprechenden Perfluoralkyl-1-sulfonyl-[18F]fluorid umgesetzt.
Zunächst wird eine Lösung aus 18F haltigem Wasser und einem Phasentransferkatalysator, z. B. bestehend aus Kaliumcarbonat und Kryptofix® oder Tetraalkylammonium­ carbonat bzw. Tetraalkylammoniumhydrogencarbonat sowie dem Lösungsmittel Acetonitril in einem Inertgas (z. B. He, Ar) bei einer Temperatur von 80 bis 100°C getrocknet.
Anschließend wird eine Lösung aus N-Aryl-perfluoralkyl­ sulfonimid in Lösungsmittel (z. B. Toluol, Dichlor­ methan, n-Pentan, Trichlorfluormethan) oder alternativ in Ether gelöst zugegeben und erwärmt. Als Lösungs­ mittel eignen sich alle aprotischen Lösungsmittel (z. B. Toluol) oder niedrig siedende Lösungsmittel (z. B. Diethylether), die keine Reaktion mit den N-Aryl­ perfluoralkylsulfonimiden eingehen. Auf Grund des hohen Dampfdrucks der sich bildenden Perfluoralkyl-1- sulfonyl-[18F]fluoride verdampft das Aktivprodukt bereits im Verlauf der Fluorierungsreaktion und kann auf diese Art destillativ aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Zur weiteren Umsetzung kann das Produkt in einem zweiten Reaktionsgefäß kondensiert werden.
Das Perfluoralkyl-1-sulfonyl-[18F]fluorid kann mit Hilfe eines Inertgasstroms aus dem Gemisch ausgetrieben werden. Wenn das N-Aryl-perfluoralkylsulfonimid in Ether (z. B. Diethylether) gelöst zugegeben wurde, kann der Ether bereits bei etwa 0°C innerhalb weniger Minuten (ca. 2 min) im Inertgasstrom verdampft werden.
Anschließend kann das Perfluoralkyl-1-sulfonyl- [18F]fluorid, das sich beim Erwärmen des lösungs­ mittelfreien Rückstands von ca. 40°C auf 130°C bildet, beispielsweise durch Absorption in ein organisches Lösungsmittel oder Adsorption an eine polymere Phase (z. B. Polystyrol) durch Tieftemperaturkondensation (z. B. bei -60 bis -180°C) isoliert werden. Wenn die Umsetzung der N-Aryl-perfluoralkyl-sulfonimide unter lösungsmittelfreien Bedingungen durchgeführt wird, kann eine besonders gute Abscheidbarkeit und Isolation der Perfluoralkyl-1-sulfonyl-[18F]fluoride gewährleistet werden, da insbesondere bei der Adsorption des Produktes an eine polymere Phase die Porösität des Polymers nicht beeinträchtigt wird.
Die folgende Reaktionsgleichung (A) zeigt schematisch die Synthese von Perfluoralkyl-1-sulfonyl- [18F]fluoriden aus Perfluoralkylsulfonimiden. Dabei soll die in der Gleichung verwendete Bezeichnung "(PTK)" den Phasentransferkatalysator symbolisieren.
(CnFn+1SO2)2N-R + (PTK)18F →
Das 18F-markierte Perfluoralkyl-1-sulfonyl-[18F]fluorid wird mit Perfluoralkyl-1-sulfonyl-[19F]fluorid geträgert und in einer Veresterungsreaktion mit Hydroxyverbindungen, wie z. B. Alkohole, partiell geschützte, hydroxyaminosäurehaltige Peptide bzw. Proteine und Zucker, in Gegenwart einer Base, z. B. DBU (= 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), zum entsprechenden Perfluoralkyl-1-sulfonsäureester umgesetzt. Dabei kommt es zur Freisetzung von Fluorid. In einer Folgereaktion substituiert das Fluorid die nucleofuge Gruppe, so daß die entsprechende Fluorverbindung resultiert. Die Stoffmengen werden so bemessen, daß die zugesetzte Menge des Perfluoralkyl-1- sulfonyl-[19F]fluorids annähernd äquimolar zu der Hydroxyverbindung ist, unabhängig von der Aktivitätsmenge des Perfluoralkyl-1-sulfonyl- [18F]fluorids. Damit trotz der notwendigen Trägermenge eine relativ hohe molare Aktivität des 18F-markierten Perfluoralkylsulfonsäurefluorids erreicht werden kann, wird die Reaktion mit möglichst kleinen Stoffmengen der Edukte der Hydroxyverbindungen und Perfluoralkylsulfon­ säurefluoriden in kleinen Reaktionsvolumina (z. B. < 0,3 ml) durchgeführt. Bei Raumtemperatur verläuft die Reaktion innerhalb weniger Minuten (ca. 5 min) mit einer radiochemischen Ausbeute von ca. 40-50%.
Die folgende Reaktionsgleichung (B) zeigt schematisch die Reaktion der 18F-Markierung von Hydroxyver­ bindungen. Die in der Reaktion verwendete Base wurde mit "B" abgekürzt:
R-OH + (CnF2n+1SO2)18F + B → [R-O-SO2CnF2n+1 + 18F- + HB+] → R-18F + CnF2n+1SO3 - HB+ (B)
Die Veresterungsreaktion kann mit aliphatischen Hydroxyfunktionen durchgeführt werden. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können so beispielsweise Peptide mit aliphatischen Hydroxyfunktionen z. B. den Aminosäureeinheiten Threonin, Serin, oder Hydroxyprolin, sowie partiell geschützte Zucker (z. B. 1.3.4.6-Tetra-O-acetyl-β-D-mannose) oder Oligosaccharide oder auch OH-haltige Peptidmimetika mit 18F markiert werden. Darüber hinaus können nicht nur natürlich vorkommende Peptide mit einer aliphatischen Hydroxyfunktion mit 18F markiert werden, sondern es können auch Peptide mit Hydroxyfunktionen synthetisiert werden. So kann beispielsweise der Ort der 18F Markierung festgelegt werden. Dabei können bereits vorhandene, nicht zu fluorierende Hydroxyfunktionen zunächst geschützt werden bevor die gezielte Substitution der gewünschten Hydroxyfunktion durch 18F erfolgt.
Ausführungsbeispiel Synthese von trägerarmem Nonafluorbutan-1-sulfonyl [18F]Fluorid
  • A) 0,1-0,3 ml 18F haltiges Wasser, 1,7 mg Kaliumcarbonat (suprapur) und 10 mg Kryptofix® 2.2.2 sowie 1 ml Acetonitril werden in einem zylindrischen Gefäß aus Glaskohlenstoff bei einer Temperatur von 80 bis 100°C im Inertgasstrom (z. B. He) getrocknet. Anschließend wird eine Lösung von 10 mg N,N-Bis(perfluorbutansulfonyl)anilin in 0,5 ml Toluol zugegeben. Der Reaktor wird auf 130°C erwärmt und das entstehende trägerarme Nonfluorbutan-1-sulfonyl-[18F]fluorid mit Hilfe des Inertgasstroms ausgetrieben. Das Aktivprodukt kann sowohl in einem organischen Lösungsmittel absorbiert werden als auch auf polymerer Phase (vernetztes Polystyrol) oder an der Wandung einer Kapillarleitung durch Tieftemperaturkondensation (-60 bis -180°C) adsorbiert werden.
  • B) In einem zweiten Verfahrensabschnitt wird das trägerarme Nonafluorbutan-1-sulfonyl-[18F]fluorid mit einem hydroxylierten Tetrapeptid umgesetzt. Dazu werden 10 mg Z-Pro-Leu-Gly-Hyp-OMe mit 240 µl trägerarmem Nonafluorbutan-1-sulfonyl-[18F]fluorid gelöst in Toluol (absolut), 9 µl 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en als Base und einer äquimolaren Menge (3,5 µl) an Nonafluorbutan-1- sulfonyl-[19F]fluorid versetzt. Bei Raumtemperatur verläuft die Fluorierungsreaktion innerhalb von 5 min mit einer radiochemischen Ausbeute von 40 ± 8%.

Claims (14)

1. Verfahren zur Synthese von trägerarmen 18F- markierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß Perfluoralkylsulfonimide der allgemeinen Formel
(CnF2n+1SO2)2N-R (I)
mit n ≧ 1 und
R: substituierte oder unsubstituierte aromatische bzw. Alkylarylreste,
18F-fluoriert und anschließend mit einer Hydroxyverbindung verestert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 18F-Fluorierung der Perfluoralkylsulfonimide der allgemeinen Formel
(CnF2n+1SO2)2N-R (I)
unter Erwärmung in An- oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung N,N-Bis(perfluorbutansulfonyl)anilin eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierung bei einer Temperatur von 100 bis 150°C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Fluorierung aprotische Lösungsmittel eingesetzt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Toluol eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Fluorierung niedrig siedende Lösungsmittel eingesetzt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Ether eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß für die Veresterung aliphatische Hydroxyverbindungen eingesetzt werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Zuckerderivate oder OH-haltige Peptide und Proteine eingesetzt werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß Alkohole eingesetzt werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Basen eingesetzt werden.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß DBU eingesetzt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß annähernd äquimolare Mengen an Hydroxyverbindungen und Perfluoralkylsulfonylfluoriden eingesetzt werden.
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