DE10065986A1 - Kompatible Solute als Stabilisatoren für Impfstoffe und Vakzine - Google Patents

Kompatible Solute als Stabilisatoren für Impfstoffe und Vakzine

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Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Impfstoffe/Vakzine und der Anwendung Kompatibler Solute aus extremophilen Mikroorganismen zur Herstellung und/oder der stabilen Lagerung sowie dem Transport von Impfstoffen/Vakzinen. DOLLAR A Traditionelle Vakzine sind zumeist vollständig abgetötete oder relativ geschwächte Krankheitserreger. Diese Vakzine sind oft relativ stabil und können problemlos gelagert und verschickt werden. Oft handelt es sich aber um Lyophylisate, die nach der Rekonstitution sehr schnell verarbeitet werden müssen. DOLLAR A Im Gegensatz zu den traditionellen Impfstoffen enthalten die meisten der modernen Vakzine synthetische, rekombinante oder hochgereinigte Antigene in Form von Proteinen oder Peptiden. Diese Vakzine gelten in ihrer gezielten Impfwirkung als sicherer, weisen jedoch im allgemeinen den Nachteil geringerer Stabilität und Immunogenität auf. DOLLAR A Um diesen Nachteil zu kompensieren, werden den Vakzinen Additive beigegeben, um die Stabilität und optional auch die spezifische Immunantwort auf Antigene zu verstärken und zu verlängern. DOLLAR A Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. eine Vakzine, die die Mischung eines Impfstoffs und einer oder mehrerer Verbindungen der Gruppe der Kompatiblen Solute aus extremophilen Mikroorganismen umfasst. Die Gruppe der in der Erfindung benannten Kompatiblen Solute umfasst verschiedene niedermolekulare Substanzen aus extremophilen Mikroorganismen, namentlich Ectoin, Hydroxyectoin, ...

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Vakzine und die Anwendung Kompatibler Solute aus extremophilen Mikroorganismen zur Herstellung und/oder stabilen Lagerung und/oder Transport von Vakzinen und Impfstoffen. Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren die Verwendung von Kompatiblen Soluten zur Haltbarkeitsverbesserung und/oder Stabilisierung von Impfstoffen und Vakzinen.
Traditionelle Vakzine sind zumeist abgetötete oder geschwächte Krankheitserreger. Diese Vakzine sind in der Regel relativ stabil und können problemlos in die Anwendung gebracht werden. Im Gegensatz zu den traditionellen Impfstoffen enthalten die meisten der modernen Vakzine synthetische, rekombinante oder hochgereinigte Antigene in Form von Proteinen oder Peptiden. Diese Vakzine gelten in ihrer gezielten Impfwirkung als sicherer, weisen jedoch im allgemeinen den Nachteil geringerer Stabilität und Immunogenität auf.
Um diesen Nachteil zu kompensieren, werden den Vakzinen Additive beigegeben, um die Stabilität und optional auch die spezifische Immunantwort auf Antigene zu verstärken und zu verlängern.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. eine Vakzine, die die Mischung eines Impfstoffs und einem oder mehreren Verbindungen der Gruppe der Kompatiblen Solute aus extremophilen Mikroorganismen umfasst. Die Gruppe der in der Erfindung benannten Kompatiblen Solute umfasst verschiedene niedermolekulare Substanzen aus extremophilen Mikroorganismen, namentlich Ectoin, Hydroxyectoin, Di-myo- inositolphosphat (DIP), cyclisches 2,3 Diphosphoglycerat (cDPG), 1,1-Di-Glycerin-Phosphat (DGP), β-Mannosylglycerat (Firoin), β-Mannosylglyceramid (Firoin-A) oder/und Di-mannosyl­ di-inositolphosphat (DMIP) und/oder ein Derivat, z. B. eine Säure, ein Salz oder Ester dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Kombinationspräparaten aus Kompatiblen Soluten und Impfstoffen bzw. Vakzinen, oder anderen chemischen oder biologischen Substanzen oder Strukturen zur Immunisierung einschließlich der damit in Zusammenhang stehenden Zwischenstufen, bzw. Konstrukte, Herstellungsverfahren und Verwendungen.
Diese Verbindungen werden Vakzinen zur Erhöhung der Stabilität während der Herstellung, des Transports, der Lagerung und/oder in der Anwendung beigegeben.
Stand der Technik
Vakzine die zum Schutz der Resistenzsituation dienen, müssen fast mehr noch als andere Pharmazeutika eine hohe Stabilität haben. Problematisch sind besonders der Transport und die Distribution der Ware bis zum Endverbraucher. Der Verbraucher erwartet darüber hinaus, dass das erworbene Produkt auch nach dem Kauf nicht sofort verdirbt, sondern, je nach Produkt, einige Tage oder Wochen auf Vorrat gehalten werden kann. Herkömmlicherweise werden daher labile Impfstoffe bzw. Pharmazeutika mit Stabilisierungsmitteln oder durch Lyophylisation haltbar gemacht, die meist in Form von chemischen Monosubstanzen oder deren Kombinationen eingesetzt werden. Dem Aspekt der Bioverfügbarkeit und der optimalen biologischen Halbwertzeit wird oft neben der Galenik auch durch bestimmte Formulierungen Rechnung getragen.
Traditionelle Vakzine sind zumeist abgetötete oder geschwächte Krankheitserreger. Diese Vakzine sind in der Regel relativ stabil und können problemlos in die Anwendung gebracht werden. Im Gegensatz zu den traditionellen Impfstoffen zielen die meisten der modernen Vakzine auf die Verwendung von synthetischen, rekombinanten und hochgereinigten Antigenen in Form von Proteinen oder Peptiden ab. Diese Vakzine gelten in ihrer gezielten Impfwirkung als sicherer, weisen jedoch im allgemeinen den Nachteil geringerer Stabilität und Immunogenität auf.
Die Grundvoraussetzung für die Verwendung eines Stabilisators ist die Sicherheit. Weitere wichtige Faktoren, welche die Auswahl von Stabilisatoren für Impfstoffe beeinflussen, sind die Kosten und die Komplizierbarkeit der Herstellung, die Wirkungen und/oder Nebenwirkungen bei der Anwendung sowie die Akzeptanz als Bestandteil in Arzneimitteln.
Aus dem Stand der Technik ist eine Vielzahl von Additiven zur Stabilisierung von pharmazeutischen Produkten bekannt. Hierzu zählen z. B. Additive auf der Basis von Aromastoffen, Alkoholen, organischen Säuren, Aldehyden, phenolischen Stoffen und ätherischen Ölen.
Einige der bekannten Stabilisatoren verbessern die Haltbarkeit wesentlich. Sie werden jedoch von vielen Verbrauchern abgelehnt, da ihre Auswirkungen auf die Gesundheit des Verbrauchers nicht bekannt sind, bzw. schädliche Einflüsse, insbesondere bei wiederholter Aufnahme über einen langen Zeitraum, nicht ausgeschlossen werden können. Die meisten der bisher verwendeten Stabilisatoren weisen jedoch Nebeneffekte auf, auch erfüllen diese Substanzen nicht die Anforderungen, die an die Sicherheit von Stabilisatoren gestellt werden, wie Stabilität im Hinblick auf Stabilisationswirkung, minimale Toxizität ohne Wechselwirkung mit dem Antigen, ferner Abbaufähigkeit im Organismus sowie Fehlen einer eigenen immunogenen Wirkung.
Werden labile proteinbasierende Vakzine gelagert, so kann es ebenfalls zu Eintrübungen oder Adsorption der Proteine an Gefäßwandungen kommen, welche die Qualität dieser Produkte erheblich verschlechtern. Um die Haltbarkeit labiler Komponenten wie beispielsweise Antigene und Vakzine zu gewährleisten, können diese lyophilisiert und/oder bei niedriger Temperatur, bevorzugterweise (4°C; -2 bis -8°C; -20°C; -80°C) gelagert werden. Die oben genannten Instabilitäten können sich jedoch während des Lyophylisations-, Einfrier-, Solubilisierungs- und Auftauvorgangs verstärken.
Von großer Bedeutung für die Stabilisatorentwicklung ist die Sicherheit. Obwohl eine ganze Reihe von Adjuvantien in fortgeschrittenen klinischen Versuchen waren und eine hohe Wirkung zeigten, erwiesen sie sich als zu toxisch für eine Routineanwendung. Neben der Sicherheit ist für die Anwendung eines neuen Stabilisators auch die Biostabilität, die Verabreichung, die Kosten, die Bioverteilung und die Universalität wichtig.
Erfindung
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine Vakzineformulierung bereit zustellen, die die Stabilität von Vakzinen z. B. auf der Grundlage von Antigenen in Form von Peptiden oder Proteinen verstärkt. Bezüglich der Peptid bzw. Proteinantigene unterliegt die erfindungsgemäße Vakzine keinerlei Beschränkungen. Bei den Antigenen kann es sich um natürlich vorkommende immunogene Proteine, z. B. von viralen oder bakteriellen Erregern stammende Proteine bzw. Fragmente oder zelluläre Abbauprodukte in Form von Peptiden handeln; oder um Tumorantigene bzw. Fragmente davon. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Antigen ein Tumorantigen bzw. ein davon abgeleitetes natürliches oder synthetisches Peptid, in diesem Fall liegt die Vakzine als Tumorvakzine vor.
Überraschenderweise konnte durch Zusatz von Kompatiblen Soluten zu Vakzinpräparaten eine Stabilisierung der Vakzine gegenüber vielfältigen Stressbedingungen wie Lyophylisation, Einfrieren, Auftauen, Resuspendieren, erhöhte Temperatur usw. gezeigt werden, ohne dass sich die Substanzen selber als instabil, toxisch, wechselwirkend mit dem Antigen, nicht-abbaufähig im Organismus oder immunogen erwiesen hätten. Überraschenderweise wurden bei der Verwendung der Kompatiblen Solute keine Nebenwirkungen festgestellt. Auch nach Lyophilisation mit Kompatiblen Soluten versetzter Impfstofflösungen erhält man nach Auflösen ein klares Produkt.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Kompatiblen Soluten aus extremophilen Mikroorganismen, namentlich Ectoin, Hydroxyectoin, Di-myo-inositolphosphat (DIP), cyclisches 2,3 Diphosphoglycerat (cDPG), 1,1-Di-Glycerin-Phosphat (DGP), β- Mannosylglycerat (Firoin), β-Mannosylglyceramid (Firoin-A) oder/und Di-mannosyl-di- inositolphosphat (DMIP) und/oder ein Derivat, z. B. eine Säure, ein Salz oder Ester dieser Verbindungen zur Langzeitstabilisierung von biologischen Flüssigkeiten, insbesondere auch solchen, die durch Lyophilisation und anschließende Rekonstitution erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. eine Vakzine, die die Mischung eines Impfstoffs und einem oder mehreren Verbindungen der Gruppe der Kompatiblen Solute umfasst. Die Gruppe der in der Erfindung benannten Kompatiblen Solute umfasst verschiedene niedermolekulare Substanzen aus extremophilen Mikroorganismen, namentlich Ectoin, Hydroxyectoin, Di-myo-inositolphosphat (DIP), cyclisches 2,3 Diphosphoglycerat (cDPG), 1,1-Di-Glycerin-Phosphat (DGP), β- Mannosylglycerat (Firoin), β-Mannosylglyceramid (Firoin-A) oder/und Di-mannosyl-di- inositolphosphat (DMIP) und/oder oder ein Derivat, z. B. eine Säure, ein Salz oder Ester dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Kombinationspräpaparaten aus Kompatiblen Soluten und Impfstoffen bzw. Vakzinen, einschließlich der damit in Zusammenhang stehenden Zwischenstufen, bzw. Konstrukte, Herstellungsverfahren und Verwendungen.
Im Sinn der Erfindung können solche biologischen Flüssigkeiten auch synthetisch zusammengesetzte Lösungen aus eine dem Fachmann in sich bekannten artifiziellen oder auch natürlichen Flüssigkeitsmatrix (z. B. Serum oder phosphatgepufferter NaCl-Lösung) und zugesetzten biologischen Substanzen, die ihrerseits gentechnisch hergestellt sein können, sein.
Die Menge an wirksamem Antigen in der erfindungsgemäßen Vakzine kann über eine breiten Bereich variieren. Die Menge an Peptid hängt u. a. von der Verarbeitungsart oder der jeweiligen Formulierung ab. Die zu verabreichende Menge an Peptid kann ca. 0.1 µg bis ca. 5000 µg pro Vakzinierungsdosis betragen, im allgemeinen 1.0 µg bis ca. 1000 µg, insbesondere ca. 10 µg bis ca. 500 µg.

Claims (11)

1. Verwendung von kompatiblen Soluten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ectoin, Hydroxyectoin, Di-myo-inositolphosphat (DIP), cyclisches 2,3 Diphosphoglycerat (cDPG), 1,1-Di-Glycerin-phosphat (DGP), β-Mannosylglycerat (Firoin), β-Mannosylglyceramid (Firoin-A) oder/und Di-mannosyl-di-inositolphosphat (DMIP) und/oder Derivaten dieser Verbindungen oder Kombinationen davon zur Stabilisierung von Impfstoffen/Vakzinen gegenüber Stressbedingungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Kombinationspräparate aus Kompatiblen Soluten und Impfstoffen/Vakzinen und/oder anderen chemischen oder biologischen Substanzen, Flüssigkeiten oder Strukturen gegenüber Stressbedingungen stabilisiert werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1 bis 2, wobei Impfstoffe/Vakzine und/oder Kombinations­ präparate in isolierten Bestandteilen von Organismen gegenüber Stressbedingungen stabilisiert werden.
4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei die Impfstoffe/Vakzine protein- und/oder peptidbasierende Vakzine sind.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei die Impfstoffe/Vakzine synthetische, rekombinante oder hochgereinigte Antigene sind.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 5, wobei die Stressbedingungen insbesondere erhöhte Temperatur, Lyophylisations-, Einfrier-, Solubilisierungs- und/oder Auftauvorgänge sind.
7. Verwendung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass optional die spezifische Immunantwort auf Antigene verstärkt und/­ oder verlängert wird.
8. Verwendung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Stabilisierung gegenüber Stressbedingungen während der Herstellung, des Transports, der Lagerung und/oder in der Anwendung erfolgt.
9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei der Stabilisierung gegenüber Stressbedingungen um eine Langzeitstabilisierung handelt.
10. Verwendung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Impfstoff um ein Tumorvakzin, insbesondere ein tumorassoziiertes oder tumor­ spezifisches Antigen, handelt.
11. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die zu verabreichende Antigenmenge ca. 0,1 µg bis ca. 5000 µg pro Vakzinierungsdosis, im allgemeinen 1,0 µg bis ca. 1000 µg, insbesondere ca. 10 µg bis ca. 500 µg beträgt.
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