DE1006425B - Process for the preparation of the isomeric racemic Dihydrolysergsaeuren and their homologues - Google Patents

Process for the preparation of the isomeric racemic Dihydrolysergsaeuren and their homologues

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DE1006425B
DE1006425B DES43251A DES0043251A DE1006425B DE 1006425 B DE1006425 B DE 1006425B DE S43251 A DES43251 A DE S43251A DE S0043251 A DES0043251 A DE S0043251A DE 1006425 B DE1006425 B DE 1006425B
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dihydro
methyl ester
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ecm
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Dr Arthur Stoll
Dr Juerg Rutschmann
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Description

DEUTSCHESGERMAN

Es wurde gefunden, daß man zu den isomeren racemischen Dihydrolysergsäuren und ihren Homologen der allgemeinen Formel a gelangen kannIt has been found that the isomeric racemic Dihydrolysergsäuren and their homologues of general formula a can arrive

COOR2 COOR 2

H2 4 H 2 4 HH \\ I
S I.
S. \
6 \
6th 1010 5\5 \ 33 N —N - R1 R 1 \\
44th
// 22 HH >H2 > H 2 NHNH Alkyl;Alkyl; = H= H R2 =R 2 = a, R1 =a, R 1 =

1010

b, R1 = H; R2 = Methylb, R 1 = H; R 2 = methyl

in dem man Dihydro-nor-lysergsäureester der Formel b in Gegenwart eines Überschusses aliphatischer Aldehyde katalytisch mit Wasserstoff hydriert und die Estergruppe verseift. In der Formel a bedeutet R1 gleich Alkyl und R2 gleich Wasserstoff; in den Ausgangsstoffen der Formel b dagegen R1 gleich Wasserstoff und R2 gleich Methyl.in which dihydro-nor-lysergic acid ester of the formula b is catalytically hydrogenated with hydrogen in the presence of an excess of aliphatic aldehydes and the ester group is saponified. In formula a, R 1 is alkyl and R 2 is hydrogen; in contrast, in the starting materials of formula b, R 1 is hydrogen and R 2 is methyl.

Die einzige bisher bekannte Methode zur Einführung einer Alkylgruppe in 6-Stellung der Dihydro-nor-lysergsäure, die Ummethylierung der Dihydro-nor-lysergsäureester durch Erhitzen (A. Stoll, J. Rutschmann und W. Schlientz, Helvetica Chimica Acta, Bd. 33, 1950, S. 375; A. Stoll und J. Rutschmann, Helvetica Chimica Acta, Bd. 36, 1953, S. 1512) ist auf die Darstellung der Dihydrolysergsäuren selbst durch Erhitzen der entsprechenden Dihydro- nor -lysergsäuremethylester beschränkt und läßt sich nicht auf höhere Homologe ausdehnen. The only previously known method for introducing an alkyl group in the 6-position of the dihydro-nor-lysergic acid, the re-methylation of the dihydro-nor-lysergic acid ester by heating (A. Stoll, J. Rutschmann and W. Schlientz, Helvetica Chimica Acta, Vol. 33, 1950, p. 375; A. Stoll and J. Rutschmann, Helvetica Chimica Acta, Vol. 36, 1953, p. 1512) is based on the representation of the Dihydrolysergsäuren itself by heating the corresponding Dihydro- nor -lysergsäuremethylester limited and cannot be extended to higher homologs.

COOCH,COOCH,

Verfahren zur Herstellung der isomerenProcess for the preparation of the isomers

racemischen Dihydrolysergsäurenracemic dihydrolysergic acids

und ihren Homologenand their homologues

Anmelder:
Sandoz A.-G., Basel (Schweiz)Applicant:
Sandoz A.-G., Basel (Switzerland)

Vertreter: M. M. Wirth, Dr. W. Schalk,Representative: M. M. Wirth, Dr. W. Schalk,

und Dipl.-Ing. P. Wirth, Patentanwälte,and Dipl.-Ing. P. Wirth, patent attorneys,

Frankfurt/M., Große !Eschenheimer Str. 39Frankfurt / M., Grosse! Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 7. April 1954Claimed priority:
Switzerland from April 7, 1954

Dr. Arthur Stoll, Ariesheim,Dr. Arthur Stoll, Ariesheim,

und Dr. Jürg Rutschmann, Basel (Schweiz),and Dr. Jürg Rutschmann, Basel (Switzerland),

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die Einführung nicht nur einer Methylgruppe, sondern auch höherer Alkylgruppen an dieser Stelle des Moleküls durch katalytische Hydrierung der Dihydro-nor-lysergsäure-It has surprisingly been found that the introduction not only of a methyl group, but also higher alkyl groups at this point of the molecule by catalytic hydrogenation of the dihydro-nor-lysergic acid

ester in Gegenwart eines Überschusses aliphatischer Aldehyde glatt gelingt, ohne daß störende Nebenreaktionen von Seiten des Indolsystems eintreten, wenn die Reaktion in neutraler Lösung und mit wasserfreien Aldehyden ausgeführt wird. Die Alkylierung verläuft nach folgendem Schema:Ester succeeds smoothly in the presence of an excess of aliphatic aldehydes, without disruptive side reactions occur on the part of the indole system when the reaction is in neutral solution and with anhydrous Aldehydes running. The alkylation proceeds according to the following scheme:

COOCH,COOCH,

H IHI

H,H,

H-H-

H,H,

NHNH

■R —CHO-§*■ R —CHO-§ *

NiNi

R=H oder AlkylR = H or alkyl

NCH2R
: HNCH 2 R
: H

NHNH

Das Verfahren wird beispielsweise folgendermaßen ausgeführt: Man hydriert die Lösung eines D, L-Dihydronor-lysergsäuremethylesters und eines aliphatischen Aldehydes in einem Alkohol in Gegenwart von Raneynickel bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck und gewinnt aus der Lösung den alkylierten Ester, der durch Behandlung mit Alkali zur freien Säure verseift werden kann.The process is carried out, for example, as follows: The solution of a D, L-dihydronolysergic acid methyl ester is hydrogenated and an aliphatic aldehyde in an alcohol in the presence of Raney nickel at room temperature under atmospheric pressure and wins the alkylated ester from the solution, which saponifies to the free acid by treatment with alkali can be.

Die nach dem beanspruchten Verfahren dargestellten Derivate der Dihydrolysergsäure und ihrer Isomeren sind wertvolle Ausgangsstoffe zur Herstellung von Heilmitteln. Beispielsweise können die Methylester auf dem Weg überThe derivatives of dihydrolysergic acid and its isomers prepared by the claimed process are valuable raw materials for the manufacture of medicinal products. For example, the methyl ester can be on the way over

509 869/414509 869/414

die Hydrazide in die Azide und diese durch Kondensation mit Glycinamid in die entsprechenden Glycylamide umgewandelt werden, die sich durch starke wehenerregende (oxytocische) Wirkung auszeichnen.the hydrazides into the azides and these into the corresponding glycylamides by condensation with glycine amide which are characterized by a strong labor-inducing (oxytocic) effect.

Zur Bezeichnung der isomeren Dihydrolysergsäuren siehe A. Stoll und J. Rutschmann Helvetica Chimica Acta, Bd. 36, 1953, S. 1512.For the designation of the isomeric dihydrolysergic acids, see A. Stoll and J. Rutschmann Helvetica Chimica Acta, Vol. 36, 1953, p. 1512.

Wird Palladium oder Platin als Hydrierungskatalysator verwendet, dann liegen die Ausbeuten tiefer, also zwischen 35 bis 50 % der Theorie. Aus diesem Grunde und auch aus Kostengründen ist Nickel der bevorzugte Katalysator. Mit ihm können Ausbeuten von 70 bis 95 % der Theorie erzielt werden.If palladium or platinum is used as the hydrogenation catalyst, the yields are lower, i.e. between 35 to 50% of theory. For this reason and also for reasons of cost, nickel is the preferred catalyst. With it, yields of 70 to 95% of theory can be achieved.

Beispiel 1 D, L-Dihydrolysergsäure(I)-rnethylesterExample 1 D, L-Dihydrolysergic acid (I) methyl ester

Man kondensiert in einer mit 500 mg D, L-Dihydronor-lysergsäure(I)-methylester und 25 ecm wasserfreiem Methanol beschickten, mit Trockeneis-Aceton gekühlten Hydrierungsvorrichtung den durch Erhitzen von 5 g Paraformaldehyd im Stickstoffstrom auf 180 bis 190° gebildeten Formaldehyd und hydriert das Gemisch 15 Stunden bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck in Gegenwart von Raneynickel (erhalten aus 2 g 50%iger Nickel-Aluminium-Legierung). Man dampft die filtrierte Lösung im Vakuum zur Trockne ein und trennt den Rückstand durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid und nachfolgende Verteilung zwischen Chloroform und 10°/0iger Weinsäure in das wasserlösliche Tartrat der tertiären Base und die in Chloroform lösliche Acetylverbindung des nicht methylierten Ausgangsstoffes. Durch den Zusatz von Soda zur wäßrigen sauren Lösung und Ausschütteln mit Chloroform erhält man den D, L-Dihydrolysergsäure(I)-methylester, der nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 148 bis 150° und in allen Eigenschaften mit dem auf andere Weise hergestellten übereinstimmt. Die Ausbeute betrug 70°/0 der Theorie.The formaldehyde formed by heating 5 g of paraformaldehyde in a stream of nitrogen to 180 ° to 190 ° is condensed in a hydrogenation device charged with 500 mg of D, L-dihydronorlysergic acid (I) methyl ester and 25 ecm of anhydrous methanol and cooled with dry ice-acetone the mixture for 15 hours at room temperature under atmospheric pressure in the presence of Raney nickel (obtained from 2 g of 50% nickel-aluminum alloy). The filtered solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is separated by heating with acetic anhydride and subsequent distribution between chloroform and 10 ° / 0 tartaric acid in the water-soluble tartrate of a tertiary base and the soluble in chloroform acetyl compound of the unmethylated starting material. Adding soda to the aqueous acidic solution and shaking it out with chloroform gives the D, L-dihydrolysergic acid (I) methyl ester, which, after recrystallization from benzene at 148 ° to 150 °, corresponds in all properties to that prepared in another way. The yield was 70 ° / 0 of theory.

Durch Erwärmen des Methylesters mit verdünnter Alkalilauge und Neutralisieren der erhaltenen Lösung erhält man die bekannte D, L-Dihydrolysergsäure(I).By heating the methyl ester with dilute alkali and neutralizing the resulting solution the well-known D, L-dihydrolysergic acid (I) is obtained.

Beispiel 2Example 2

D, L-Dihydro-isolysergsäure(I)-methylester Man kondensiert in einer mit 500 mg D, L-Dihydronor-isolysergsäure(I)-methylester und 25 ecm wasserfreiem Methanol beschickten, mit Trockeneis-Aceton gekühlten Hydriervorrichtung den durch Erhitzen von 5 g Paraformaldehyd im Stickstoffstrom auf 180 bis 190° gebildeten Formaldehyd und hydriert das Gemisch 15 Stunden bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck in Gegenwart von Raneynickel (erhalten aus 2 g 50°/0iger Nickel-Aluminium-Legierung). Man dampft die filtrierte Lösung im Vakuum zur Trockne ein und trennt den Rückstand durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid und nachfolgende Verteilung zwischen Chloroform und 10°/0iger Weinsäure in das wasserlösliche Tartrat der tertiären Base und die in Chloroform lösliche Acetylverbindung des nicht methylierten Ausgangsstoffes. Durch den Zusatz von Soda zur wäßrigen sauren Lösung und Ausschütteln mit Chloroform erhält man den D, L-Dihydro-.isolysergsäure(I)-methylester, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 156 bis 158° schmilzt und in allen Eigenschaften mit dem auf andere Weise hergestellten übereinstimmt. Die Verseifung des Methylesters zur entsprechenden Säure erfolgt wie im Beispiel 1. methylester und 25 ecm wasserfreiem Methanol beschickten, mit Trockeneis-Aceton gekühlten Hydriervorrichtung den durch Erhitzen von 5 g Paraformaldehyd im Stickstoffstrom auf 180 bis 190° gebildeten Formaldehyd und hydriert das Gemisch 15 Stunden bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck in Gegenwart von Raneynickel (erhalten aus 2 g' 50 %iger Nickel-Aluminium-Legierung). Man dampft die filtrierte Lösung im Vakuum zur Trockne ein und arbeitet den Rückstand wie im ίο Beispiel 1 auf. Der D, L-Dihydrolysergsäure(II)-methylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan bei 168 bis 171°. Die Verseifung des Methylesters zur entsprechenden Säure erfolgt wie im Beispiel 1.D, L-dihydro-isolysergic acid (I) methyl ester The condensation is carried out in a hydrogenation device which is charged with 500 mg of D, L-dihydronor-isolysergic acid (I) methyl ester and 25 ecm of anhydrous methanol and is cooled by heating 5 g Paraformaldehyde in a stream of nitrogen to 180 ° to 190 ° and hydrogenated the mixture for 15 hours at room temperature under atmospheric pressure in the presence of Raney nickel (obtained from 2 g of 50 ° / 0 nickel-aluminum alloy). The filtered solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is separated by heating with acetic anhydride and subsequent distribution between chloroform and 10 ° / 0 tartaric acid in the water-soluble tartrate of a tertiary base and the soluble in chloroform acetyl compound of the unmethylated starting material. By adding soda to the aqueous acidic solution and shaking it out with chloroform, the D, L-dihydro-.isolysergic acid (I) -methyl ester is obtained, which after recrystallization from methanol melts at 156 ° to 158 ° and in all properties with the other Way manufactured matches. The saponification of the methyl ester to the corresponding acid is carried out as in Example 1. methyl ester and 25 ecm of anhydrous methanol, charged with dry ice-acetone, hydrogenation device, the formaldehyde formed by heating 5 g of paraformaldehyde in a stream of nitrogen to 180 to 190 ° and hydrogenated the mixture for 15 hours Room temperature under atmospheric pressure in the presence of Raney nickel (obtained from 2 g of 50% nickel-aluminum alloy). The filtered solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is worked up as in Example 1. The D, L-dihydrolysergic acid (II) methyl ester melts after recrystallization from benzene-cyclohexane at 168 to 171 °. The methyl ester is saponified to give the corresponding acid as in Example 1.

Beispiel 4 D, L-Dihydro-isolysergsäure(II)-methylesterExample 4 D, L-dihydro-isolysergic acid (II) methyl ester

Man behandelt 450 mg im Hochvakuum getrockneten ao D, L-Dihydro-nor-isolysergsäure(II)-methylester wie im Beispiel 3, dampft die filtrierte Lösung im Vakuum zur Trockne ein und arbeitet den Rückstand wie im Beispiel 1 auf. Der D, L-Dihydro-isolysergsäure(II)-methylester ist amorph. Zur Charakterisierung kann er durch Erwärmen mit wasserfreiem Hydrazin in das Hydrazid übergeführt werden, das bei 227 bis 229° schmilzt. Die Verseifung des Methylesters zur entsprechenden Säure erfolgt wie im Beispiel 1.450 mg of ao D, L-dihydro-nor-isolysergic acid (II) methyl ester, dried in a high vacuum, are treated as in Example 3, the filtered solution evaporates to dryness in vacuo and the residue works as in Example 1 on. The D, L-dihydro-isolysergic acid (II) methyl ester is amorphous. It can be characterized by heating be converted with anhydrous hydrazine into the hydrazide, which melts at 227 to 229 °. The saponification of Methyl ester to the corresponding acid is carried out as in Example 1.

Beispiel 5Example 5

D, L-6-Äthyl-dihydro-nor-lysergsäure(I)D, L-6-ethyl-dihydro-nor-lysergic acid (I)

Man hydriert 500 mg D, L-Dihydro-nor-lysergsäure(I)-methylester in 25 ecm wasserfreiem Äthanol zusammen mit 5 ecm Acetaldehyd in Gegenwart von Raneynickel (erhalten aus 2 g 50%iger Nickel-Aluminium-Legierung) 20 Stunden bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck, dampft die filtrierte Lösung im Vakuum zur Trockne ein und arbeitet den Rückstand wie im Beispiel 1500 mg of D, L-dihydro-nor-lysergic acid (I) methyl ester are hydrogenated together in 25 ecm of anhydrous ethanol with 5 ecm of acetaldehyde in the presence of Raney nickel (obtained from 2 g of 50% nickel-aluminum alloy) 20 hours at room temperature under atmospheric pressure, the filtered solution evaporates in vacuo Dry up and work the residue as in Example 1

auf. Der D, L-6-Äthyl-dihydro-nor-lysergsäure(I)-methylester bildet nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Cyclohexan feine Blättchen vom F. = 153 bis 154°.on. The D, L-6-ethyl-dihydro-nor-lysergic acid (I) methyl ester After recrystallization from benzene-cyclohexane, it forms fine flakes with a melting point of 153 to 154 °.

C18H22O2N2; Molekulargewicht 298,37C 18 H 22 O 2 N 2 ; Molecular weight 298.37

Berechnet C 72,45, H 7,43, N 9,39%;Calculated C 72.45, H 7.43, N 9.39%;

gefunden C 72,35, H 7,14, N 9,42%.found C 72.35, H 7.14, N 9.42%.

Man erwärmt 100 mg des Methylesters mit 3 ecm 2n-Natronlauge und etwas Äthanol 1 Stunde auf dem Wasserbad und fällt hierauf die freie Säure durch Neutralisieren mit Essigsäure aus. D, L-6-Äthyl-dihydro-norlysergsäure(I) kristallisiert aus viel siedendem Wasser in rhombischen Blättchen, die sich bei 305° zersetzen. Die Verbindung hält auch beim Trocknen bei 120° 2 Mol Wasser zurück.100 mg of the methyl ester are heated with 3 ecm 2N sodium hydroxide solution and a little ethanol for 1 hour Water bath and then the free acid is precipitated by neutralization with acetic acid. D, L-6-ethyl-dihydro-norlysergic acid (I) crystallizes from a lot of boiling water in rhombic leaves that decompose at 305 °. the Compound retains 2 moles of water even when dried at 120 °.

C17H20O2N2-2 H2O; Molekulargewicht 302,37C 17 H 20 O 2 N 2 -2 H 2 O; Molecular weight 302.37

Berechnet C 63,73, H 7,55, N 8,74%;Calculated C 63.73, H 7.55, N 8.74%;

gefunden C 64,29, H 7,87, N 8,80%.found C 64.29, H 7.87, N 8.80%.

Die Ausbeute betrug 90% der Theorie.The yield was 90% of theory.

Beispiel 3Example 3

D, L-Dihydrolysergsäure(II)-methylester Man kondensiert in einer mit 450 mg im Hochvakuum bei 100° getrocknetem D, L-Dihydro-nor-lysergsäure(II)-Beispiel 6
g D, L-6-(n-Propyl)-dihydro-nor-lysergsäure(I)D, L-dihydrolysergic acid (II) methyl ester is condensed in a D, L-dihydrolysergic acid (II) example 6 which has been dried with 450 mg in a high vacuum at 100 °
g D, L-6- (n-propyl) -dihydro-nor-lysergic acid (I)

Man hydriert 500 mg D, L-Dihydro-nor-lysergsäure(I)-methylester in 25 ecm wasserfreiem Äthanol zusammen mit 5 ecm n-Propionaldehyd in Gegenwart von Raneynickel (erhalten aus 2 g 50%iger Nickel-Aluminium-Legierung) 20 Stunden bei Zimmertemperatur unter500 mg of D, L-dihydro-nor-lysergic acid (I) methyl ester are hydrogenated together in 25 ecm of anhydrous ethanol with 5 ecm n-propionaldehyde in the presence of Raney nickel (obtained from 2 g of 50% nickel-aluminum alloy) for 20 hours at room temperature

5 65 6

Atmosphärendruck, dampft die filtrierte Lösung im Beispiel 8Atmospheric pressure, the filtered solution evaporates in Example 8

Vakuum zur Trockne ein und arbeitet den Rückstand wie _, T . , π „ .., ,Vacuum to dryness and work the residue like _, T. , π "..,,

im Beispiel 1 auf. Der D, L-6-(n-Propyl)-dihydro-nor- D1 L-6-(n-Pentyl)-dihydro-nor-lysergsäure(I)in example 1. The D, L-6- (n-propyl) -dihydro-nor- D 1 L-6- (n-pentyl) -dihydro-nor-lysergic acid (I)

lysergsäuer(I)-methylester bildet nach dem Umkristalli- Man hydriert 1 g Dihydro-nor-lysergsäure(I)-methyl-Lysergic acid (I) methyl ester forms after recrystallization. 1 g of dihydro-nor-lysergic acid (I) methyl is hydrogenated

sieren aus Essigester Kristallblättchen vom F. = 184 bis S ester in 50 ecm wasserfreiem Äthanol zusammen mitsieren from ethyl acetate crystal flakes from F. = 184 to S ester in 50 ecm anhydrous ethanol together with

186°. 10 ecm n-Pentylaldehyd in Gegenwart von Raneynickel186 °. 10 ecm of n-pentylaldehyde in the presence of Raney nickel

(erhalten aus 4 g 50%iger Nickel-Aluminium-Legierung)(obtained from 4 g of 50% nickel-aluminum alloy)

C19H24O2N2; Molekulargewicht 312,40 20 Stunden bei Zimmertemperatur unter Atmosphären-C 19 H 24 O 2 N 2 ; Molecular weight 312.40 20 hours at room temperature under atmospheric

_ druck, dampft die filtrierte Lösung im Vakuum zur_ pressure, the filtered solution evaporates in vacuo

Berechnet C 73,04, H 7,74, N 8,97%; 10 Trockne dn und kristaUisiert den Rückstand, in demCalculated C 73.04, H 7.74, N 8.97%; 10 Dry and crystallize the residue in which

Senden C 72'77' H 7'86' N 9'24 /o- sich kein unverändertes Ausgangsmaterial mehr nach-Send C 72 ' 77 ' H 7 ' 86 ' N 9 '24 / o- no more unchanged original material after-

weisen läßt, aus Essigester um. D, L-6-(n-Pentyl)-di-can be converted from ethyl acetate. D, L-6- (n-pentyl) -di

Man erwärmt 100 mg des Methylesters mit 3 ecm hydro-nor-lysergsäure (I)-methylester bildet quadratische 2n-Natronlauge und etwas Äthanol 1 Stunde auf dem Blättchen vom F. = 151 bis 153°.
Wasserbad und fällt hierauf die freie Säure durch Neutra- 15100 mg of the methyl ester are heated with 3 ecm of hydro-nor-lysergic acid (I) -methyl ester, 2N squared sodium hydroxide solution and a little ethanol are formed on the leaves for 1 hour with a temperature of 151 to 153 °.
Water bath and then the free acid falls through neutral 15

lisieren mit Essigsäure aus. Das Rohprodukt wird in der C21H28O2N2; Molekulargewicht 340,45
etwa 200fachen Menge siedendem Methanol auf geschlämmtlize out with acetic acid. The crude product is in the C 21 H 28 O 2 N 2 ; Molecular weight 340.45
Slurried about 200 times the amount of boiling methanol

und durch Zusatz von etwas mehr als einem Äquivalent Berechnet L 74,08, H S,2y, N °·«7< >;and by adding a little more than one equivalent Calculates L 74.08, H S, 2y, N ° · «7 < >;

2n-Natronlauge in Lösung gebracht. Man filtriert diese gefunden C 73,86, H 8,41, N 8,37%.2N sodium hydroxide solution brought into solution. This is filtered off. Found C 73.86, H 8.41, N 8.37%.

Lösung mit etwas Kohle und stellt mit Essigsäure ihren aoSolution with a little charcoal and make its ao with acetic acid

pH-Wert auf 6 ein. Beim Abkühlen fällt die reine Man erwärmt 100 mg des Methylesters mit 3 ecmp H value to 6. On cooling, the pure man warms 100 mg of the methyl ester with 3 ecm

D, L-6-(n-Propyl)-dihydro-nor-lysergsäure(I) in Form von 2n-Natronlauge und etwas Äthanol 1 Stunde auf dem prächtig glitzernden Blättchen vom F. = 279 bis 280° Wasserbad und fällt hierauf die freie Säure durch Neu-(unter Zersetzung) aus. tralisieren mit Essigsäure aus. Das Rohprodukt wird inD, L-6- (n-propyl) -dihydro-nor-lysergic acid (I) in the form of 2N sodium hydroxide solution and a little ethanol for 1 hour on the splendidly glittering leaves from the F. = 279 to 280 ° water bath and then the free acid falls through new (under Decomposition). neutralize with acetic acid. The raw product is in

25 der etwa 200fachen Menge siedendem Methanol auf-C18H22O2N2; Molekulargewicht 298,37 geschlämmt und durch Zusatz von etwas mehr als einem25 of about 200 times the amount of boiling methanol on-C 18 H 22 O 2 N 2 ; Molecular weight 298.37 and slurried by adding a little more than one

Berechnet C 72,45, H 7,43, N 9,39%; Äquivalent 2n-Natronlauge in Lösung gebracht. ManCalculated C 72.45, H 7.43, N 9.39%; Equivalent of 2N sodium hydroxide solution brought into solution. Man

gefunden C 72,04, H 7,41, N 9,21%. filtriert diese Lösung mit etwas Kohle und stellt mitfound C 72.04, H 7.41, N 9.21%. filter this solution with some charcoal and make with

Essigsäure ihr pH auf 6 ein. Beim Abkühlen fällt dieAcetic their p H 6, a. When it cools down, the

Die Ausbeute betrug 95% der Theorie. 30 reine D, L-6-(n-Pentyl)-dihydro-nor-lysergsäure (I) inThe yield was 95% of theory. 30 pure D, L-6- (n-pentyl) -dihydro-nor-lysergic acid (I) in

Form von quadratischen Blättchen vom F. = 261 bis 263° aus.
Beispiel 7Form of square leaflets from F. = 261 to 263 °.
Example 7

C20H26O2N2-H2O; Molekulargewicht 344,44
D, L-6-(n-Butyl)-dihydro-nor-lySergsäure(I) 35 C 20 H 26 O 2 N 2 -H 2 O; Molecular weight 344.44
D, L-6- (n-Butyl) -dihydro-nor-ly S ergic acid (I) 35

Man hydriert Ig Dihydro-nor-lysergsäure(I)-methyl- gefunden C 69,77, H 8,13, N 8,04%.Ig dihydro-nor-lysergic acid (I) -methyl- found C 69.77, H 8.13, N 8.04%.

ester in 50 ecm wasserfreiem Äthanol zusammen mitester in 50 ecm anhydrous ethanol together with

10 ecm n-Butyraldehyd in Gegenwart von Raneynickel Die Ausbeute betrug 80 % der Theorie.10 ecm of n-butyraldehyde in the presence of Raney nickel. The yield was 80% of theory.

(erhalten aus 4 g 50%iger Nickel-Aluminium-Legierung)(obtained from 4 g of 50% nickel-aluminum alloy)

20 Stunden bei Zimmertemperatur unter Atmosphären- 4020 hours at room temperature below atmospheric 40

druck, dampft die filtrierte Lösung im Vakuum zur Beispiel 9pressure, the filtered solution evaporates in vacuo for example 9

Trockne ein und kristaUisiert den Rückstand, in dem sich T ., TT ,.,.,.Dry up and crystallize the residue, in which T. , TT ,.,.,.

kein unverändertes Ausgangsmaterial mehr nachweisen D' L-6-(n-Hexyl)-dihydro-nor-lysergsäure(I)no more unchanged starting material can be detected D 'L-6- (n-hexyl) -dihydro-nor-lysergic acid (I)

läßt, aus Methanol oder Essigester um. D, L-o-(n-Butyl)- Man hydriert 500 mg D, L-Dihydro-nor-lysergsäure (I)-leaves, from methanol or ethyl acetate. D, L-o- (n-butyl) - 500 mg of D, L-dihydro-nor-lysergic acid (I) are hydrogenated -

dihydro-nor-lysergsäure(I)-methylester bildet quadra- 45 methylester in 25 ecm Äthanol zusammen mit 5 ecm tische Platten vom F. = 175 bis 176°. n-Hexylaldehyd in Gegenwart von Raneynickel (erhaltenDihydro-nor-lysergic acid (I) methyl ester forms quadra-45 methyl ester in 25 ecm ethanol together with 5 ecm table tops from F. = 175 to 176 °. n-Hexylaldehyde in the presence of Raney nickel (obtained

aus 2 g 50%iger Nickel-Aluminium-Legierung) 20 Stun-from 2 g 50% nickel-aluminum alloy) 20 hours

C20H26O2N2; Molekulargewicht 326,42 den bei Zimmertemperatur unter Atmosphärendruck,C 20 H 26 O 2 N 2 ; Molecular weight 326.42 den at room temperature under atmospheric pressure,

-o , , r ~~ cn ti o no χι ο con; dampft die filtrierte Lösung im Vakuum zur Trockne-o ,, r ~~ cn ti on o χι ο con; the filtered solution evaporates to dryness in vacuo

Be/ec5net C 73,59, H 8,03, N 8,58%; ei löst den Rückstand in Äther und reini t die Lö Be / ec 5 net C 73.59, H 8.03, N 8.58%; Egg dissolves the residue in ether and purifies the solution

Sefunden C73>58> H7<96' N 8,85%. durch Filtration über etwas Aluminiumoxyd. Der Found C73 > 58 > H7 < 96 'N 8.85%. by filtration over some aluminum oxide. Of the

D, L-6-(n-Hexyl)-dihydro-nor-lysergsäure (I)-methylesterD, L-6- (n-Hexyl) -dihydro-nor-lysergic acid (I) -methyl ester

Man erwärmt 100 mg des Methylesters mit 3 ecm kristaUisiert aus wenig Cyclohexan in kleinen Kristall-2n-Natronlauge und etwas Äthanol 1 Stunde auf dem haufen, die bei 106 bis 108° schmelzen.
Wasserbad und fällt hierauf die freie Säure durch Neutra- 55100 mg of the methyl ester is heated with 3 ecm crystallized from a little cyclohexane in small crystals of 2N sodium hydroxide solution and a little ethanol for 1 hour on the pile, which melts at 106-108 °.
Water bath and then the free acid falls through neutral

lisieren mit Essigsäure aus. Das Rohprodukt wird in der C22H30O2N2; Molekulargewicht 354,48
etwa 200fachen Menge siedendem Methanol auf geschlämmt η ~> ca „ on lize out with acetic acid. The crude product is in the C 22 H 30 O 2 N 2 ; Molecular weight 354.48
about 200 times the amount of boiling methanol slurried η ~> ca " on

und durch Zusatz von etwas mehr als einem Äquivalent Berechnet C 74,54, H 8,53, N 7,90 % Iand by adding slightly more than one equivalent. Calculated C 74.54, H 8.53, N 7.90% I

2n-Natronlauge in Lösung gebracht. Man filtriert diese gefunden C 74,44, H 8,83, N 8,00%.2N sodium hydroxide solution brought into solution. This found C 74.44, H 8.83, N 8.00% is filtered off.

Lösung mit etwas Kohle und stellt mit Essigsäure ihren 60Solution with a little charcoal and turns 60 with acetic acid

pH-Wert auf 6 ein. Beim Abkühlen fällt die reine Man erwärmt 100 mg des Methylesters mit 3 ecmp H value to 6. On cooling, the pure man warms 100 mg of the methyl ester with 3 ecm

D, L-6-(n-Butyl)-dihydro-nor-lysergsäure(I) in Form glit- 2n-Natronlauge und etwas Äthanol 1 Stunde auf dem zernder quadratischer Blättchen vom F. = 253° (unter Wasserbad und fällt hierauf die freie Säure durch Neu-Zersetzung) aus. tralisieren mit Essigsäure aus. Das Rohprodukt wird inD, L-6- (n-butyl) -dihydro-nor-lysergic acid (I) in the form of glit- 2N sodium hydroxide solution and some ethanol for 1 hour on the tearing square leaflets with a temperature of 253 ° (under a water bath and then the free acid falls through new decomposition) the end. neutralize with acetic acid. The raw product is in

65 der etwa 200fachen Menge siedendem Methanol auf-C18H24O2N2 -H2O; Molekulargewicht 312,40 geschlämmt und durch Zusatz von etwas mehr als einem65 of about 200 times the amount of boiling methanol on-C 18 H 24 O 2 N 2 -H 2 O; Molecular weight 312.40 and slurried by adding a little more than one

Berechnet C 69,06, H 7,93, N 8,48%; Äquivalent 2n-Natronlauge in Lösung gebracht. ManCalculated C 69.06, H 7.93, N 8.48%; Equivalent of 2N sodium hydroxide solution brought into solution. Man

gefunden C 68,63, H 7,95, N 8,71 %. filtriert diese Lösung mit etwas Kohle und stellt mitfound C 68.63, H 7.95, N 8.71%. filter this solution with some charcoal and make with

Essigsäure ihren pH-Wert auf 6 ein. Beim Abkühlen Die Ausbeute betrug 80% der Theorie. 70 fällt die reine D, L-6-(n-Hexyl)-dihydro-nor-lysergsäure(I)Acetic their pH-value at 6 a. On cooling the yield was 80% of theory. 70 falls the pure D, L-6- (n-hexyl) -dihydro-nor-lysergic acid (I)

in Form von quadratischen Blättchen vom F. = 251°in the form of square leaflets from F. = 251 °

C21H28O2N2 ■ H2O; Molekulargewicht 358,47C 21 H 28 O 2 N 2 · H 2 O; Molecular weight 358.47

Berechnet C 70,36 H 8,44, N 7,82%;Calculated C 70.36 H 8.44, N 7.82%;

gefunden C 69,96, H 8,49, N 8,04%.found C 69.96, H 8.49, N 8.04%.

Die Ausbeute betrug 70% der Theorie.The yield was 70% of theory.

dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydro-norlysergsäureester der allgemeinen Formel bcharacterized in that dihydro-norlysergic acid esters of the general formula b

COOR2 COOR 2

\ Η,\ Η,

H,H,

H-H-

■2\■ 2 \

N-R1
HNR 1
H

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung der isomeren racemischen Dihydrolysergsäuren und ihrer Homologen der allgemeinen Formel a, .Process for the preparation of the isomeric racemic dihydrolysergic acids and their homologues of the general Formula a,. COOR2
H0 COOR 2
H 0 H9 <■H 9 <■ Ν— RjΝ— Rj : H : H NHNH NHNH zusammen mit wasserfreien aliphatischen Aldehyden in neutraler Lösung katalytisch mit Wasserstoff hydriert, wobei in der Formel a R1 gleich Alkyl und R2 gleich Wasserstoff, in den Ausgangsstoffen der Formel b dagegen R1 gleich Wasserstoff und R2 gleich Methyl ist.catalytically hydrogenated with hydrogen together with anhydrous aliphatic aldehydes in neutral solution, where in formula a R 1 is alkyl and R 2 is hydrogen, in the starting materials of formula b, however, R 1 is hydrogen and R 2 is methyl. In Betracht gezogene Druckschriften:
Organic Reactions, Bd. 4, 2. Auflage, 1949, S. 175 bis 255, besonders S. 244 bis 253;Considered publications:
Organic Reactions, Vol. 4, 2nd Edition, 1949, pp. 175 to 255, especially pp. 244 to 253; Helvetica Chimica Acta, Bd. 33, 1950, S. 67; Bd. 36, 1953, S. 1512.Helvetica Chimica Acta, Vol. 33, 1950, p. 67; Vol. 36, 1953, p. 1512. © 509 859/414 4.57© 509 859/414 4.57
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2454619A1 (en) * 1973-11-28 1975-06-05 Sandoz Ag PROCESS FOR PRODUCING NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS

Non-Patent Citations (1)

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None *

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DE2454619A1 (en) * 1973-11-28 1975-06-05 Sandoz Ag PROCESS FOR PRODUCING NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS

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