DE10056902A1

DE10056902A1 - Recovery of pure terpenes from plants, for use as pharmaceutical or cosmetic active agents, by extracting with solvent at elevated pressure and temperature then cooling and depressurizing to induce crystallization

Info

Publication number: DE10056902A1
Application number: DE10056902A
Authority: DE
Inventors: Armin Scheffler
Original assignee: Birken AG
Current assignee: Amryt GmbH
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2000-11-16
Publication date: 2002-05-23

Abstract

Recovery of triterpenes (I) from (parts of) plants involves: (a) washing the plant parts at 20-70 deg C using a solvent in which (I) is insoluble or sparingly soluble; (b) extracting (I) using a solvent under elevated pressure and temperature; (c) cooling and depressurizing the solution, so that (I) crystallizes out from the solvent; (d) filtering off (I) at room temperature. Independent claims are also included for: (1) an emulsion in which the aqueous and lipid (i.e. oil and/or fat) phases are emulsified by a plant extract containing at least one compound (I') selected from triterpenes and their derivatives, where (I') acts as preservative, emulsifier and active agent; (2) preparation of emulsions as in (1), by dispersing (I') in oil and/or fat, emulsifying with water and homogenizing the emulsion to give the required consistency; and (3) use of (I) for preparing cosmetics or medicaments, specifically for treating disorders of the skin and/or scalp or for inhalation in the treatment of asthmatic attacks and/or as replacement for corticosteroids.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Triterpenen aus Pflanzen und/oder deren Bestandteilen, sowie die Verwendung der Triterpene zur Herstellung von Kosmetika und Arzneimitteln.The present invention relates to a method for extraction of triterpenes from plants and / or their components, and the use of triterpenes for the production of cosmetics and Drugs.

Natürliche Inhalts-, Aroma- und Wirkstoffe werden seit langer Zeit mittels verschiedener Extraktionstechniken aus vollständigen Pflanzen und deren Teilen, wie Blättern, Wurzeln, Früchten oder Rinde isoliert. Als einer der ersten Naturstoffe wurde Betulin, der Farbstoff der Birkenrinde, im Jahre 1788 aus Pflanzenmaterial gewonnen (Lowitz, M., Chemische Analysen, Hrsg. Crell, L., Vol. 2, S. 312). An diese erste Isolierung schlossen sich wissenschaftliche Studien einschließlich elementarer Analysen von Betulin an, die U. Hausmann 1876 publizierte (Hausmann, U., Annalen der Chemie, 182, S. 368).Natural ingredients, aromas and active ingredients have been around for a long time Time using various extraction techniques whole plants and their parts, such as leaves, roots, Fruit or rind isolated. As one of the first natural products Betulin, the dye of the birch bark, was made in 1788 Plant material obtained (Lowitz, M., Chemical analyzes, ed. Crell, L., Vol. 2, p. 312). Connected to this first insulation scientific studies including elementary ones Analyzes of Betulin, which U. Hausmann published in 1876 (Hausmann, U., Annalen der Chemie, 182, p. 368).

Betulin-haltige Pflanzen sind im Pflanzenreich weit verbreitet. Sie gehören vorwiegend zu den Bedecktsamern (= Angiosperme Pflanzen), wobei in einigen Spezies der Ordnung Fagales (Buchenverwandte) und hier insbesondere in der Familie der Betulaceen (Birken) der Gehalt an Betulin in der äußeren Rinde kulminiert (Übersichtsartikel: Hayek, E. W. et al., (1989), A Bicentennial of Betulin, Phytochemistry, 28(9), S. 2229-2242). Der weiße Teil der Birkenrinde, insbesondere der Spezies Betula pendula, Betula verrucosa und Betula papyfera kann mehr als 30% Betulin enthalten. Genauere Untersuchungen liegen von Rainer Ekman aus dem Jahre 1983 vor, wonach aus der trockenen äußeren Rinde von Betula verrucosa 21-40% Triterpene bzw. 16,7-34% Betulin extrahiert wurden (Ekman, R. (1983a) Holzforschung, 37, S. 205-211). Die innere Rinde enthält dagegen nur Spuren von Triterpenen im Bereich von ca. 0,37-0,43% (Ekman, R. (1983b), Finn. Chem. Letters, S. 162).Plants containing betulin are widespread in the plant kingdom. They mainly belong to the covered semen (= angiosperm Plants), being in some species of the order Fagales (Beech relatives) and especially in the family of Betulaceae (birch) the content of betulin in the outer bark culminated (review: Hayek, E. W. et al., (1989), A Bicentennial of Betulin, Phytochemistry, 28 (9), pp. 2229-2242). The white part of the birch bark, especially the Betula species pendula, Betula verrucosa and Betula papyfera can be more than 30% Betulin included. Rainer is responsible for more detailed investigations Ekman from 1983 before, from which the dry outer Bark of Betula verrucosa 21-40% triterpenes or 16.7-34% Betulin extracted (Ekman, R. (1983a) Holzforschung, 37, Pp. 205-211). The inner bark contains only traces of Triterpenes in the range of approx. 0.37-0.43% (Ekman, R. (1983b), Finn. Chem. Letters, p. 162).

Betulin ist ein pentazyklisches Triterpen mit einem Lupan- Gerüst, das auch als Betulinol, Trochoton, Birkenkampher und (Coryli-)resinol bezeichnet wird. Das charakteristische Merkmal der Lupan-Gruppe ist ein Ring mit fünf Kohlenstoffatomen innerhalb des pentazyklischen Systems, der eine α- Isopentenylgruppe an der Position C-19 besitzt. Betulin zeichnet sich weiterhin durch eine hohe thermische Stabilität aus, sein Schmelzpunkt liegt zwischen 250 und 261°C, wobei noch höhere Werte nach der Sublimation des rekristallisierten Produktes erhalten werden. Sein Molelkulargewicht beträgt 442,7, es ist löslich in Pyridin und Tetrahydrofuran, aber nur gering löslich in Dichlormethan, Chloroform und kalten organischen Lösungsmitteln, wobei sich die Löslichkeit mit steigender Temperatur erheblich erhöht. In Wasser und kaltem n-Hexan (Petrolether) ist Betulin vollständig unlöslich. Kinetische Untersuchungen haben außerdem eine sehr geringe Reaktivität der Hydroxygruppen von Betulin gezeigt (Übersichtsartikel: Jääskeläinen, P. (1981), Paperi ja Puu - Papper och Trä 10, S. 599-603).Betulin is a pentacyclic triterpene with a lupan Framework that also as Betulinol, Trochoton, Birkenkampher and (Coryli-) resinol is called. The characteristic feature the Lupan group is a ring with five carbon atoms within the pentacyclic system, which is an α- Has isopentenyl group at position C-19. Betulin draws continue to be characterized by high thermal stability Melting point is between 250 and 261 ° C, with even higher ones Values after sublimation of the recrystallized product be preserved. Its molecular weight is 442.7, it is soluble in pyridine and tetrahydrofuran, but only slightly soluble in dichloromethane, chloroform and cold organic Solvents, whereby the solubility increases with increasing Temperature increased significantly. In water and cold n-hexane (Petroleum ether) betulin is completely insoluble. kinetic Investigations also have a very low reactivity of the Hydroxy groups of betulin shown (review article: Jääskeläinen, P. (1981), Paperi ja Puu - Papper och Trä 10, p. 599-603).

Bereits im Jahre 1899 hat J. Wheeler die antiseptischen Eigenschaften von Betulin nachgewiesen, es wurde daher für die Sterilisierung von Wundverbänden und Pflastern verwendet (Wheeler, J., (1899), Pharm. J., Die Darstellung des Betulin durch Sublimation, 494, Ref. Chem. Centr. 1900 I, S. 353). In der Naturmedizin und in der Volksheilkunde wurden und werden noch heute Abkochungen von Birkenrinde gewonnen, wobei meist jedoch nur der innere Teil verwendet wird, der nur Reste der weißen Birkenrinde und wegen mangelnder Löslichkeit wohl kein Betulin enthält. Der so gewonnene Sud wird zur Behandlung von Wechselfieber, Wassersucht, Gicht und bei Hautkrankheiten sowie als Tinktur für Umschläge gegen Abszesse verwendet. Weiterhin wird Birkenrinde zur Herstellung des Birkenrindenöls, das auch zur Behandlung von Rheuma eingesetzt wurde und als Aromatikum verwendet (Hänsel, R. et al., (Hrsg.), (1994), Drogen A-D, Springer Verlag, Kapitel Betula, S. 502-511; Hayek, E. W. supra). Außerdem ist die Verwendung von Birkenextrakten als Badezusatz zur Behandlung speziell von Fußschweiß sowie als Zusatz zu Shampoos als Haarpflegemittel bekannt (Nowak, G. A., (1966), Cosmetic and Medicinal Properties of the Birch, Amer. Perfumer Cosmet., 81, S. 37). Jedoch sind auch hier nur wässrige Auszüge aus Birkenblättern verwendet worden, die praktisch kein Betulin enthalten.As early as 1899, J. Wheeler had the antiseptic Properties of betulin demonstrated, it was therefore for the Sterilization of wound dressings and plasters used (Wheeler, J., (1899), Pharm. J., The Representation of Betulin by sublimation, 494, Ref. Chem. Centr. 1900 I, p. 353). In natural medicine and folk medicine have been and will be Decoctions of birch bark are still obtained today, mostly however, only the inner part is used, which is only remnants of the white birch bark and probably not due to the lack of solubility Contains betulin. The brew obtained in this way is used to treat Alternating fever, dropsy, gout and skin diseases as well used as a tincture for envelopes against abscesses. Farther Birch bark is used to produce birch bark oil, which also was used to treat rheumatism and as an aromatic used (Hansel, R. et al., (ed.), (1994), drugs A-D, Springer Verlag, chapter Betula, pp. 502-511; Hayek, E. W. supra). In addition, the use of birch extracts as Bath additive for the treatment of foot sweat as well as Additive to shampoos known as hair care products (Nowak, G.A., (1966), Cosmetic and Medicinal Properties of the Birch, Amer. Perfumer Cosmet., 81, p. 37). However, here too, only watery ones Extracts from birch leaves have been used which are practically none Betulin included.

Für die Gewinnung von Betulin aus Birkenrinde, insbesondere aus dem Birkenkork kommt neben der Sublimation (Lowitz, M. supra) vor allem die Extraktion in siedenden Lösungsmitteln in Betracht. Als Lösungsmittel werden dabei hauptsächlich Alkohole und chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet (Ukkonen, K. und Erä, V., (1979), Kemia-Kemi 5, S. 217-220; Ekman, R. (1983a), supra; Eckermann, C. und Ekman, R. (1985); Paperi ja Puu - Papper och Trä 3, S. 100-106; O'Connell, M. M. et al., (1988), Phytochemistry 7, S. 2175-2176; Hua, Y. et al., (1991), Journal of Wood Chemistry and Technology 11(4), S. 503-516).For the production of betulin from birch bark, especially from the birch cork comes next to the sublimation (Lowitz, M. supra) especially extraction in boiling solvents Consideration. The main solvents used are alcohols and chlorinated hydrocarbons (Ukkonen, K. and Erä, V., (1979), Kemia-Kemi 5, pp. 217-220; Ekman, R. (1983a), supra; Eckermann, C. and Ekman, R. (1985); Paperi ja Puu - Papper och Trä 3, pp. 100-106; O'Connell, M.M. et al., (1988), Phytochemistry 7, pp. 2175-2176; Hua, Y. et al., (1991), Journal of Wood Chemistry and Technology 11 (4), pp. 503-516).

Besonders nachteilig an der Sublimationstechnik ist die Tatsache, daß die Inhaltsstoffe nur mit sehr geringer Ausbeute erhalten werden, was den Einsatz von großen Ausgangsmengen erforderlich macht. Bei Anwendung der Extraktionsmethode ist insbesondere nachteilig, daß Betulin in den genannten Lösungsmitteln (Alkohole und chlorierte Kohlenwasserstoffe) relativ schlecht löslich ist und die Extraktion daher nur mit hohem Zeitaufwand und unter Verwendung großer Lösungsmittelmengen angewandt werden kann. Lösungsmittel, in denen Betulin gut löslich ist, wie beispielsweise Pyridin und Tetrahydrofuran, werden allgemein als giftig eingestuft. Sie scheiden aufgrund der gesundheitlichen Risiken und der nicht unerheblichen Handhabungsgefahren für die Extraktion in großem Maßstab aus. Ein weiterer Nachteil der genannten Lösungsmittel ist, daß erhebliche Mengen bräunlicher, unerwünschter Substanzen mit gelöst werden, deren spätere Abtrennung extrem aufwendig und unwirtschaftlich ist. Damit steht bis heute kein effizientes Verfahren zur Gewinnung von Betulin aus Birkenkork zur Verfügung, bei dem Betulin in großer Menge, mit einem hohen Reinheitsgrad und ohne Verwendung von stark gesundheitsgefährdenden Lösungsmitteln erhalten werden kann.This is particularly disadvantageous with sublimation technology The fact that the ingredients have a very low yield be obtained what the use of large starting quantities makes necessary. When using the extraction method particularly disadvantageous that betulin in the above Solvents (alcohols and chlorinated hydrocarbons) is relatively poorly soluble and the extraction therefore only with time consuming and using large Amounts of solvent can be applied. Solvent, in which betulin is readily soluble, such as pyridine and Tetrahydrofuran, are generally classified as toxic. she depart due to health risks and not insignificant handling risks for the extraction in large Scale out. Another disadvantage of the solvents mentioned is that significant amounts of brownish, undesirable substances to be solved, their later separation extremely expensive and is uneconomical. So far there is no efficient one Process for the production of betulin from birch cork for Available, in large quantities, with a high betulin Purity and without using strong solvents that are hazardous to health can be obtained.

Im Stand der Technik sind weiterhin lediglich Verfahren zur Extraktion von lipophilen Naturstoffen unter hohem Druck und hoher Temperatur bekannt. Beispielsweise wird in der US 5,843,311 ein Verfahren zur Isolierung von organischen Stoffen mittels organischer Lösungsmittel beschrieben. Mit Hilfe dieses analytischen Verfahrens, das hauptsächlich im kleinen Maßstab angewandt wird, können Proben auf Kontaminationen, Verunreinigungen oder Zusätze untersucht werden. Anwendung findet dieses Analyseverfahren vorwiegend zur Kontrolle in der Nahrungs- und Genußmittelindustrie, in der pharmazeutischen Industrie und bei der Analyse von Bodenproben. Nachteilig an diesem Verfahren ist seine auf den analytischen Maßstab beschränkte Anwendung.In the prior art, only methods for Extraction of lipophilic natural products under high pressure and known high temperature. For example, in US 5,843,311 a process for the isolation of organic substances described using organic solvents. With the help of this analytical process, mainly on a small scale samples can be used for contamination, Impurities or additives are examined. application finds this analysis method mainly for control in the Food and luxury food industry, in the pharmaceutical Industry and in the analysis of soil samples. Disadvantageous this procedure is its on the analytical scale limited application.

In der US 5,647,976 ist ein Reaktionsgefäß beschrieben, das für die Extraktion von Inhaltsstoffen mittels Lösungsmittel unter erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur verwendet werden kann. Dieses Reaktionsgefäß zeichnet sich durch einen Verschluß aus, der es erlaubt, Lösungsmittel in das Reaktionsgefäß einzuführen und aus ihm zu entfernen, ohne daß der Verschluß zerstört werden muß. Auf diese Weise werden. Kontaminationen des Lösungsmittels wirkungsvoll verhindert. Ferner kann das Reaktionsgefäß einfach gehandhabt werden, so daß die Verwendung auch ungeschultem Personal offensteht. Die US 5,647,976 beschreibt lediglich das genannte Reaktionsgefäß, jedoch ergeben sich aus ihr keine Hinweise für die Durchführung des Extraktionsverfahrens. Sie enthält außerdem keine Angaben über die Qualität und Reinheit der in dem Reaktionsgefäß isolierten Inhaltsstoffe. Die US 5,660,727 beschreibt die Verwendung des Reaktionsgefäßes aus der US 5,647,976 in einer automatischen Rotationseinheit, welche die gleichzeitige Analyse von mehreren Proben erlaubt. Das Volumen der Reaktionsgefäße, die in die Rotationseinheit eingesetzt werden können, liegt zwischen 10 und 30 ml. Daher ist die Anwendung dieser Gegenstände auf den Analysemaßstab beschränkt und ist für den Einsatz im großtechnischen Rahmen nicht geeignet.In US 5,647,976 a reaction vessel is described which for the extraction of ingredients using solvent under increased pressure and temperature can be used. This reaction vessel is characterized by a closure, which allows solvent to be introduced into the reaction vessel and remove from it without destroying the closure got to. That way. Contamination of the solvent effectively prevented. Furthermore, the reaction vessel can be simple be handled so that the use even untrained Staff is available. US 5,647,976 only describes this mentioned reaction vessel, but none result from it Instructions for performing the extraction process. she also contains no information about the quality and purity of the ingredients isolated in the reaction vessel. US 5,660,727 describes the use of the reaction vessel from the US 5,647,976 in an automatic rotation unit which the simultaneous analysis of multiple samples allowed. The volume of the reaction vessels that are inserted into the rotation unit can be between 10 and 30 ml Use of these items limited to the analytical scale and is not for use in an industrial scale suitable.

In der US 5,785,856, die eine Teilanmeldung der US 5,660,727 darstellt, ist neben der Rotationseinheit auch ein Verfahren zur Extraktion von Inhaltsstoffen unter Verwendung von Lösungsmitteln beschrieben. Das Verfahren wird unter erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur durchgeführt. Hierfür wird das Reaktionsgefäß mit zu analysierendem Probenmaterial befüllt, in die Rotationseinheit eingesetzt und automatisch mit Lösungsmittel versetzt. Anschließend wird der Druck und die Temperatur auf vorgegebene Werte erhöht. Nach erfolgter Extraktion wird das Lösungsmittel in einen Aufnahmebehälter abgeführt. Das Reaktionsgefäß einschließlich der Zuführ- und Abführleitungen kann mit einem inerten Gas wie beispielsweise Stickstoff, zur Reinigung gespült werden. Nachteilig an diesem Verfahren ist insbesondere, daß es sich zwar zum Nachweis von lösbaren Stoffen in einer Analyseprobe, aber nicht oder nur schlecht für die präparative Darstellung und Gewinnung von Inhaltsstoffen in großer Menge und Reinheit eignet, weil sich gerade hierbei Kontaminationen der Probe sehr störend auf den Reinheitsgrad des extrahierten Inhaltsstoffs auswirken. Ferner ist das in der US 5,785,856 beschriebene Verfahren aufgrund seiner Konzeption auf den analytischen Maßstab beschränkt. Das Dokument enthält keine Angaben über erzielbare Reinheitsgrade und die Möglichkeit zum großtechnischen Einsatz.In US 5,785,856, which is a divisional application of US 5,660,727 is, in addition to the rotation unit, a method for Extraction of ingredients using Solvents described. The procedure is under increased Pressure and elevated temperature performed. For that it will Reaction vessel filled with sample material to be analyzed, in the rotation unit inserted and automatically with Solvent added. Then the print and the Temperature increased to specified values. After done The solvent is extracted into a receptacle dissipated. The reaction vessel including the feed and Drain lines can be filled with an inert gas such as Nitrogen, to be purged for cleaning. Disadvantage of this In particular, the method is that it is for the detection of soluble substances in an analysis sample, but not or only bad for the preparative presentation and extraction of Ingredients in large quantities and purity are suitable because Contamination of the sample is very annoying Affect the degree of purity of the extracted ingredient. Further is due to the method described in US 5,785,856 its conception limited to the analytical scale. The The document does not contain any information about achievable levels of purity and the possibility of large-scale use.

Alle im Stand der Technik beschriebenen Verfahren arbeiten diskontinuierlich, d. h. eine bestimmte Menge wird jeweils in einem zu befüllenden und anschließend zu entleerenden Gefäß extrahiert. Bisher ist kein kontinuierliches Verfahren verwirklicht worden, bei dem das Pflanzenmaterial und das frische Lösungsmittel kontinuierlich zugeführt, die Extraktion im Gegenstromverfahren durchgeführt und das extraktgesättigte Lösungsmittel sowie das vollständig extrahierte Pflanzenmaterial gleichmäßig abgeführt werden.All of the methods described in the prior art work discontinuous, d. H. a certain amount is in each a container to be filled and then emptied extracted. So far it is not a continuous process has been realized in which the plant material and fresh solvent fed continuously, the extraction carried out in countercurrent and the extract-saturated Solvent and the fully extracted plant material be dissipated evenly.

Diese Nachteile im Stand der Technik haben trotz der in großen Mengen bei der Holzgewinnung als Abfallprodukt anfallenden Birkenrinde bis heute zu keiner nennenswerten technischen Aufarbeitung, Nutzung oder Verwertung der im Birkenkork enthaltenen Triterpene, insbesondere des in großen Mengen enthaltenen Betulins geführt.These drawbacks in the prior art have been great in spite of that Amounts arising from wood extraction as a waste product Birch bark to this day is not a noteworthy technical Processing, use or recycling in the birch cork contained triterpenes, especially those in large quantities contained betulin.

Die Mengen derzeit ungenutzten Betulins sind gewaltig. Allein in einer einzigen Zellstoffabrik in Finnland (UPM Kymmene, Lappeenranta, Finnland) wird eine extrahierbare Menge von ca. 4.000 bis 5.000 t Betulin pro Jahr verbrannt. In Schweden, Finnland, Rußland und Kanada sind zahlreiche Zellstoffabriken dieser Größenordnung tätig. Eine wirtschaftliche Nutzung dieses nachwachsenden Rohstoffes steht und fällt mit einem wirtschaftlichen Gewinnungsverfahren, das bisher nicht beschrieben ist und das durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt wird.The amount of currently unused betulin is huge. Alone in a single pulp mill in Finland (UPM Kymmene, Lappeenranta, Finland) an extractable amount of approx. 4,000 to 5,000 t of betulin burned per year. In Sweden, Finland, Russia and Canada are numerous pulp mills of this magnitude. An economic use of this renewable raw material stands and falls with one economic extraction process that has not so far and is described by the present invention for Is made available.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren vorzuschlagen, das unter vertretbarem Lösungsmittelverbrauch die Gewinnung von großen Mengen an Triterpenen mit hohem Reinheitsgrad sowohl im Chargenbetrieb als auch kontinuierlich erlaubt. Mit Hilfe des Verfahrens soll außerdem eine Möglichkeit eröffnet werden, die in der Zellstoffindustrie als Abfallprodukt anfallende Birkenrinde zu verwerten. Zudem soll das Verfahren einfach, kostengünstig und schnell durchführbar sein.The present invention is therefore based on the object Propose a procedure that is acceptable Solvent consumption to obtain large quantities Triterpenes with a high degree of purity both in batch operation and also allowed continuously. With the help of the procedure in addition, a possibility will be opened that in the Birch bark accumulating as a waste product recycle. In addition, the process should be simple, inexpensive and be quick to implement.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Gewinnung von Triterpenen aus Pflanzen und/oder deren Bestandteilen die Triterpene zunächst bei 20°C bis 70°C mit einem Lösungsmittel gewaschen werden, in dem sie nicht oder nur gering löslich sind. Anschließend werden die Triterpene mit einem Lösungsmittel unter erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur im überkritischen Bereich extrahiert. Daran schließt sich die Abkühlung und gleichzeitige Entspannung der triterpenhaltigen Lösung an, wobei die Triterpene in dem Lösungsmittel in extrem kleinen Partikeln ausfallen und weitere Triterpene bei fortschreitender Abkühlung an diesen Partikeln auskristallisieren. Um die Reinheit der Triterpene zusätzlich zu erhöhen, werden sie nach der Filtration bei Raumtemperatur mit einem frischen Lösungsmittel gewaschen. Durch dieses Verfahren wird insbesondere erreicht, daß Triterpene auf einfache Weise im großtechnischen Maßstab gewonnen werden können.This object is achieved in that the inventive Process for obtaining triterpenes from plants and / or whose components the triterpenes initially at 20 ° C to 70 ° C. be washed with a solvent in which they are not or are only slightly soluble. Then the triterpenes with a solvent under increased pressure and temperature extracted in the supercritical range. This is followed by the Cooling and simultaneous relaxation of the triterpene Solution, with the triterpenes in the solvent in extreme small particles precipitate and additional triterpenes progressive cooling on these particles crystallize. To add to the purity of the triterpenes increase after filtration at room temperature washed with a fresh solvent. Through this procedure is achieved in particular that triterpenes in a simple manner industrial scale can be obtained.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Waschen (. . .) in einem Lösungsmittel, in dem die Triterpene (. . .) nicht oder nur gering löslich sind", daß die Löslichkeit der Triterpene nicht mehr als 1 g/Liter beträgt. Durch diesen ersten Waschschritt werden vorteilhafterweise leicht lösliche Verunreinigungen entfernt.In the context of the present invention, the expression means "Wash (...) In a solvent in which the triterpenes (...) are not or only slightly soluble ", that the solubility the triterpene is not more than 1 g / liter. Through this first wash step are advantageously easily soluble Impurities removed.

Die Extraktion der Triterpene erfolgt mit einem Lösungsmittel unter erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur gegebenenfalls im überkritischen Bereich. Hierfür können als Lösungsmittel beispielsweise überkritisches Kohlendioxid sowie Kohlenwasserstoffe im überkritischen Bereich als auch flüssige unter erhöhtem Druck oder Gemische verschiedener Kohlenwasserstoffe verwendet werden.The triterpenes are extracted with a solvent under increased pressure and temperature, if necessary in supercritical area. This can be done as a solvent for example supercritical carbon dioxide as well Supercritical and liquid hydrocarbons under increased pressure or mixtures of different Hydrocarbons are used.

Vor Schritt (e) des erfindungsgemäßen Verfahrens muß der Filterkuchen vorteilhafterweise nicht in einem weiteren Verfahrensschritt getrocknet werden. Dadurch ist das Verfahren besonders einfach durchzuführen. Before step (e) of the method according to the invention, the Filter cake advantageously not in another Process step are dried. This is the procedure particularly easy to carry out.

Schritt (e) selbst kann außerdem, um das erfindungsgemäße Verfahren besonders wenig aufwendig und kostengünstig zu gestalten, unter Normalbedingungen durchgeführt werden.Step (e) itself can also to achieve the inventive The process is particularly inexpensive and inexpensive design, be carried out under normal conditions.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt. Dazu wird das Pflanzenmaterial und kaltes Lösungsmittel durch Pumpen in ein druckfestes Rohr gefördert und im Gegenstrom bei 20°C bis 70°C gewaschen. Durch ein zweites Pumpsystem wird das gewaschene Pflanzenmaterial in ein zweites, ebenfalls druckfestes und heizbares Rohr gefördert und im Gegenstrom mit frischem, überkritisch erhitztem oder flüssigem Lösungsmittel extrahiert. Die Ausleitung der Wasch- und der Extraktlösung erfolgt jeweils über ein Filtersystem. Die Pflanzenteile werden aufgrund ihres Dichteunterschiedes gegen den Lösungsmittelstrom geführt und am entgegengesetzten Ende vom Lösungsmittel-auslaß ausgeschleust. Die Extraktlösung wird - unter Aufrechterhaltung des Druckes im Extraktionssystem - über ein Ventilsystem Sprühdüsen zugeführt und erst hier entspannt.In a particularly preferred embodiment, the The method according to the invention is carried out continuously. To the plant material and cold solvent is pumped conveyed into a pressure-resistant tube and countercurrent at 20 ° C to Washed 70 ° C. The washed is washed by a second pump system Plant material in a second, also pressure-resistant and heatable pipe conveyed and countercurrent with fresh, Extracted supercritically heated or liquid solvent. The washing and extract solutions are discharged in each case via a filter system. The plant parts are due to their Difference in density against the solvent flow and on opposite end discharged from the solvent outlet. The extract solution is - while maintaining the pressure in the Extraction system - spray nozzles supplied via a valve system and only relaxed here.

Birkenrinde steht als kostengünstiger Rohstoff insbesondere als Abfallprodukt der Zellstoffindustrie in großen Mengen zur Verfügung. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Betulin aus Birkenrinde, vorzugsweise aus dem weißen Teil der Birkenrinde, besonders bevorzugt aus separiertem Birkenkork, gewonnen.Birch bark is available as an inexpensive raw material, especially as Waste product from the pulp industry in large quantities Available. In a preferred embodiment of the present Invention Betulin is made from birch bark, preferably from the white part of the birch bark, particularly preferably from separated Birch cork, won.

Unter dem Begriff "separierter Birkenkork" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl die von Hand abgezogene weiße äußere Schicht verstanden, die als Korkhaut die Stämme von Birken nach außen abschießt und daher außerhalb der eigentlichen Rinde liegt, als auch der nachträglich beispielsweise mit Hilfe einer Hammermühle und eines Flotationsverfahrens von einer Gesamtschälung abgetrennte (= separierte) Birkenkork.The term "separated birch cork" is used in the context of present invention both the hand peeled white understood outer layer, which as the cork skin the stems of Shoots birches outwards and therefore outside of the actual ones Bark lies, as well as afterwards, for example with the help a hammer mill and a flotation process from one Total peeling of separated (= separated) birch cork.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann Betulin in einem Reinheitsgrad von mindestens 80%, vorzugsweise 85%, insbesondere 90%, besonders bevorzugt von über 90% erhalten werden.In a particularly preferred embodiment, betulin in a degree of purity of at least 80%, preferably 85%, in particular 90%, particularly preferably over 90% become.

Es ist besonders vorteilhaft, für den ersten Waschschritt, für die eigentliche Extraktion und für den abschließenden Waschschritt das gleiche Lösungsmittel zu verwenden. Auf diese Weise können die besten Reinheitswerte erzielt werden. Zudem ist das Verfahren bei Verwendung nur eines Lösungsmittels besonders einfach durchzuführen.It is particularly advantageous for the first washing step, for the actual extraction and for the final one Wash step to use the same solvent. To this The best purity values can be achieved in this way. In addition is the procedure especially when using only one solvent easy to do.

Als Lösungsmittel eignet sich besonders ein niedrig siedender Kohlenwasserstoff oder ein Gemisch, das einen niedrig siedenden Kohlenwasserstoff aufweist. Der Siedepunkt des verwendeten Kohlenwasserstoffs, bzw. des Gemisches liegt dabei vorzugsweise unter 100°C. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von n-Hexan, welches kostengünstig ist, keine speziellen gesundheitlichen Risiken birgt und in ausreichenden Mengen in guter Qualität zur Verfügung steht.A low-boiling solvent is particularly suitable Hydrocarbon or a mixture that has a low boiling point Has hydrocarbon. The boiling point of the used Hydrocarbon or the mixture is preferably below 100 ° C. The use of n-hexane is particularly preferred, which is inexpensive, no special health Risks involve and in sufficient quantities in good quality Available.

Es hat sich als besonders vorteilhaft herausgestellt, für den ersten Waschschritt das Lösungsmittel zu verwenden, das als Filtrat nach der Hauptextraktion anfällt. Auf diese Weise werden grobe Verunreinigungen des Ausgangsmaterials vorab wirksam entfernt, ohne zusätzlich frisches Lösungsmittel einsetzen zu müssen. Diese Kontaminationen oder Nebenbestandteile würden bei der Extraktion den Reinheitsgrad negativ beeinflussen. Um den Reinheitsgrad weiter zu steigern, können die extrahierten Inhaltsstoffe ferner durch frisches Lösungsmittel abschließend nachgewaschen werden.It has proven to be particularly advantageous for the first washing step to use the solvent that as Filtrate accrues after the main extraction. That way Coarse contamination of the starting material is effective in advance removed without using fresh solvent have to. These contaminants or minor components would help the extraction has a negative impact on the degree of purity. To the The extracted can further increase the degree of purity Ingredients also finished with fresh solvent be washed.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird der erste Waschschritt unter einem Druck von 30 bis 150 bar, vorzugsweise 100 bar, durchgeführt. Die eigentliche Extraktion erfolgt vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 50 bis 200°C, vorzugsweise 150°C und unter einem Druck von 30 bis 150 bar, vorzugsweise 100 bar. Bei diesen Extraktionsbedingungen werden große Mengen an reinen Triterpenen, insbesondere reines Betulin erhalten.In a preferred embodiment, the first washing step under a pressure of 30 to 150 bar, preferably 100 bar, carried out. The actual extraction takes place advantageously at a temperature of 50 to 200 ° C, preferably 150 ° C. and under a pressure of 30 to 150 bar, preferably 100 bar. With these extraction conditions large amounts of pure triterpenes, especially pure betulin receive.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Triterpene zur Herstellung eines Kosmetikums, vorzugsweise in Form einer Salbe, einer Lotion, einer Creme, eines Gels, eines Gelees, einer Tinktur, eines Shampoos, eines Puders und/oder eines Pulvers, insbesondere zum Auftragen auf die Haut, die Kopfhaut und/oder zum Inhalieren. Aufgrund ihrer chemischen Verwandtschaft mit Sterolen eignen sich die Triterpene, insbesondere das gewonnene Betulin zur Haut- und Kopfhautpflege. Es beruhigt und glättet die Haut, mindert den Wasserverlust und beugt Reizungen und Rötungen vor.Another object of the present invention is Use of triterpenes for the production of a cosmetic, preferably in the form of an ointment, a lotion, a cream, a gel, a jelly, a tincture, a shampoo, one Powder and / or a powder, in particular for application the skin, the scalp and / or for inhalation. Because of your chemical relationships with sterols are suitable Triterpenes, especially the betulin obtained for skin and Scalp care. It soothes and smoothes the skin, reduces it Loss of water and prevents irritation and redness.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Triterpene zur Herstellung eines Arzneimittels, vorzugsweise in Form einer Salbe, einer Lotion, einer Creme, eines Gels, eines Gelees, einer Tinktur, eines Shampoos, eines Puders und/oder eines Pulvers, insbesondere zum Auftragen auf die Haut, die Kopfhaut und/oder zum Inhalieren, besonders bevorzugt bei dermatologischen Veränderungen der Haut und/oder der Kopfhaut, vor allem bei Neurodermitis, Psoriasis, seborrhoischem Ekzem, Melanodermie, Präcancerosen der Haut sowie zum Inhalieren bei asthmatischen Anfällen und/oder zur Substitution von Glucocorticoiden. Ebenfalls aufgrund der großen Reinheit sind die gewonnenen Triterpene, insbesondere das gewonnene Betulin für den therapeutischen Einsatz bei vorgeschädigter Haut geeignet.Another object of the present invention is Use of triterpenes for the manufacture of a medicament, preferably in the form of an ointment, a lotion, a cream, a gel, a jelly, a tincture, a shampoo, one Powder and / or a powder, in particular for application the skin, the scalp and / or for inhalation, especially preferred for dermatological changes in the skin and / or the scalp, especially with neurodermatitis, psoriasis, seborrheic eczema, melanoderma, precancerous skin as well to inhale for asthmatic attacks and / or to Substitution of glucocorticoids. Also because of the big The triterpenes obtained are purity, especially that Betulin obtained for therapeutic use suitable for damaged skin.

Claims

1. A method for obtaining triterpenes from plants and / or their constituents, which comprises the steps:

a) washing the triterpenes with a solvent at 20 ° C to 70 ° C, in which the triterpenes are insoluble or only slightly soluble;
b) extracting the triterpenes with a solvent under elevated pressure and temperature;
c) cooling and relaxing the triterpenes, whereby the triterpenes crystallize out in the solvent from step (b);
d) filtering the triterpenes at room temperature; and
e) washing the triterpenes with a solvent.

2. The method according to claim 1, characterized in that it done continuously.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that Betulin from birch bark, preferably from the white part of the Birch bark, particularly preferably made of separated birch cork is won.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized characterized in that betulin in a purity of at least 80%, preferably 85%, in particular 90%, particularly is preferably obtained from over 90%.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized characterized in that in steps (a), (b) and (e) same solvent is used.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that supercritical CO ₂ , a low-boiling hydrocarbon or a mixture which has a low-boiling hydrocarbon is used as the solvent.

7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized characterized in that n-hexane is used as solvent.

8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized characterized in that the solvent is used for step (a) that arises after step (b).

9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized characterized in that the washing in step (a) under pressure from 30 to 150 bar, preferably 100 bar.

10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized characterized in that the extraction in step (b) at a Temperature of 50 to 200 ° C, preferably 150 ° C and below one Pressure from 30 to 150 bar, preferably 100 bar.

11. Use of the triterpenes for the production of a cosmetic, preferably in the form of an ointment, a lotion, a cream, a gel, a jelly, a tincture, a shampoo Powder and / or a powder, in particular for application the skin, the scalp and / or for inhalation.

12. Use of the triterpenes to produce a Drug, preferably in the form of an ointment, a lotion, a cream, a gel, a jelly, a tincture, one Shampoos, a powder and / or a powder, in particular for Application to the skin, scalp and / or for inhalation, particularly preferred for dermatological changes in the skin and / or the scalp, especially for neurodermatitis, psoriasis, seborrheic eczema, melanoderma, precancerous skin as well to inhale for asthmatic attacks and / or to Substitution of glucocorticoids.