DE10052658A1 - New pyranoside derivatives - Google Patents

New pyranoside derivatives

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DE10052658A1
DE10052658A1 DE10052658A DE10052658A DE10052658A1 DE 10052658 A1 DE10052658 A1 DE 10052658A1 DE 10052658 A DE10052658 A DE 10052658A DE 10052658 A DE10052658 A DE 10052658A DE 10052658 A1 DE10052658 A1 DE 10052658A1
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DE
Germany
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compounds
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propyl
carboximidamide
hydroxyphenoxy
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Withdrawn
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Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Franz Birke
Hans Michael Jennewein
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

The invention relates to novel pyranoside derivatives of general formula (I), to methods for the production thereof, and to their use as medicaments.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyranosididderivate, Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die neuen Pyranosidderivate entsprechen der allgemeinen Formel I
The present invention relates to new pyranosidide derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments. The new pyranoside derivatives correspond to the general formula I.

worin
l, m und n eine ganze Zahl 0, 1, 2, 3 und 4 bedeuten und l + m + n ≦ 4 bedeuten - in Form ihrer Racemate, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form, gegebenenfalls als Diastereomerenpaare und jeweils als freie Basen oder Salze, vorzugsweise mit physiologisch verträglichen Säuren, vorliegen.wherein
l, m and n represent an integer 0, 1, 2, 3 and 4 and l + m + n ≦ 4 mean - in the form of their racemates, in enantiomerically pure or enriched form, optionally as diastereomer pairs and in each case as free bases or salts , preferably with physiologically compatible acids.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin
m 3 ist,
l und n jeweils 0 oder 1 sind, und
l + n1 ist.Preferred compounds of the formula I are those in which
m 3 is
l and n are each 0 or 1, and
is l + n1.

Besonders bevorzugte Verbindungen entsprechen der Formel IA,
Particularly preferred compounds correspond to the formula IA,

worin R für COOH oder CH2OH steht.where R is COOH or CH 2 OH.

Insbesondere die erfindungsgemäßen Verbindungen 3'-n-Propyl-4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)- ethoxy]-1,1'-biphenyl-4-carboximidamid-O-β-D-glucuronid und 3'-n-Propyl-4'-[2-(3- hydroxyphenoxy)-ethoxy]-1,1'-biphenyl-4-carboximidamid -O-glucose sind potente LTB4- Antagonisten.In particular, the compounds according to the invention 3'-n-propyl-4 '- [2- (3-hydroxyphenoxy) ethoxy] -1,1'-biphenyl-4-carboximidamide-O-β-D-glucuronide and 3'-n- Propyl-4 '- [2- (3-hydroxyphenoxy) ethoxy] -1,1'-biphenyl-4-carboximidamide -O-glucose are potent LTB 4 antagonists.

Die Verbindung aus Beispiel 1 entsteht in vivo als Metabolit einer LTB4-antagonistischen Verbindung und hat im Rezeptorbindungstest einen Ki-Wert von 3,6 nM.The compound from Example 1 is formed in vivo as a metabolite of an LTB 4 -antagonistic compound and has a K i value of 3.6 nM in the receptor binding test.

Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die LTB4-rezeptorantagonistischen Eigenschaften eine Rolle spielen. Hier sind insbesondere zu nennen:
Arthritis, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, etwa chronische Bronchitis, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierte Gastro- oder Enteropathie, cystische oder pulmonäre Fibrose, Alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschäden/Ischämien wie Schlaganfall oder Herzinfarkt, Atherosklerose, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankungen, maligne Neoplasien, Alveolitis.As has been found, the compounds of the formula I are distinguished by a wide range of possible uses in the therapeutic field. Emphasis should be placed on those applications for which the LTB 4 receptor antagonistic properties play a role. The following are particularly worth mentioning:
Arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary diseases, such as chronic bronchitis, psoriasis, ulcerative colitis, gastro- or enteropathy induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs, cystic or pulmonary fibrosis, Alzheimer's disease, shock, reperfusion damage / ischemia such as stroke or heart attack, multiple atherosclerosis, atheros. Autoimmune diseases, malignant neoplasms, alveolitis.

Auch lassen sich mit den neuen Verbindungen Krankheiten oder Zustände behandeln, bei denen die Passage von Zellen aus dem Blut über das vaskuläre Endothelium in das Gewebe von Bedeutung ist (etwa Metastasis) oder Krankheiten und Zustände, bei denen die Kombination des LTB4 oder eines anderen Wirkstoffs (beispielsweise 12-HETE) mit dem LTB4-Rezeptor einen Einfluß auf die Zell-Proliferation hat (etwa chronische myelozytische Leukämie).The new compounds can also be used to treat diseases or conditions in which the passage of cells from the blood via the vascular endothelium into the tissue is important (for example metastasis) or diseases and conditions in which the combination of LTB 4 or another Active ingredient (for example 12-HETE) with the LTB 4 receptor has an influence on cell proliferation (for example chronic myelocytic leukemia).

Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, etwa solchen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, oder z. B. mit Antiallergika, Sekretolytika, β2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden, Antihistaminika, PDE4 Hemmern, Peptido-leukotrien-antagonisten und/oder PAF- Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder inhalativ erfolgen.The new compounds can also be used in combination with other active ingredients, such as those used for the same indications, or e.g. B. with antiallergics, secretolytics, β 2 -adrenergics, inhaled steroids, antihistamines, PDE 4 inhibitors, peptido-leukotriene antagonists and / or PAF antagonists. Administration can be topical, oral, transdermal, nasal, parenteral or inhalative.

Zur pharmakologischen und biochemischen Untersuchung der Wirkungsverhältnisse eigenen sich Tests, wie sie beispielsweise in der WO 93/16036, S. 15 bis 17 - auf die hier inhaltlich Bezug genommen wird - dargestellt sind.Own pharmacological and biochemical analysis of the effects tests, such as those in WO 93/16036, pp. 15 to 17 - refer to the content here Reference is made - are shown.

Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes. Bei oraler Anwendung liegt die Dosis zwischen 10 und 500 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 250 mg. Bei inhalativer Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff zugeführt.The therapeutic or prophylactic dose is - except for the potency of the individual connections and the body weight of the patient - depending on the Condition and seriousness of the disease. When used orally, the Dose between 10 and 500 mg, preferably between 20 and 250 mg. With inhalation The patient will use between about 0.5 and 25, preferably between about 2 and 20 mg of active ingredient added.

Inhalationslösungen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 5% Wirkstoff. Die neuen Verbindungen können in üblichen Zubereitungen verabreicht werden, etwa als Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien.Inhalation solutions generally contain between about 0.5 and 5% active ingredient. The new compounds can be administered in conventional preparations, for example as Tablets, dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, Inhalation aerosols, ointments, suppositories.

Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten für die Formulierung der Darreichungsformen:The examples below show some possibilities for the formulation of the Dosage forms:

FormulierungsbeispieleFormulation examples 1. Tabletten1. tablets Zusammensetzung composition

Wirkstoff gemäß der ErfindungActive ingredient according to the invention 20 Gew.-Teile20 parts by weight StearinsäureStearic acid 6 Gew.-Teile6 parts by weight Traubenzuckerglucose 474 Gew.-Teile474 parts by weight

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.The ingredients become tablets of 500 mg weight in the usual way processed. If desired, the active ingredient content can be increased or decreased and the The amount of glucose can be reduced or increased accordingly.

2. Suppositorien2. Suppositories Zusammensetzungcomposition

Wirkstoff gemäß der ErfindungActive ingredient according to the invention 100 Gew.-Teile100 parts by weight Laktose, gepulvertLactose, powdered 45 Gew.-Teile45 parts by weight Kakao-ButterCocoa butter 1555 Gew.-Teile1555 parts by weight

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.The ingredients become suppositories weighing 1.7 g in the usual way processed.

3. Inhalationspulver3. Inhalation powder

Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 µm) werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z. B. gemäß DE-A 33 45 722, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, inhaliert.Micronized active ingredient powder (compound of formula I; particle size approx. 0.5 to 7 µm) are in an amount of 5 mg, optionally with the addition of micronized lactose filled in hard gelatin capsules. The powder is from conventional inhalers, e.g. B. according to DE-A 33 45 722, to which reference is hereby made, inhaled.

Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach Methoden die an und für sich aus dem Stand der Technik bekannt sind. So können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Art und Weise hergestellt werden, dass man das aus der WO 98/11062 bekannte 3'-n-Propyl-4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)-ethoxy]-1,1'-biphenyl-4-carboximidamid der Formel II in Form des entsprechenden Phenolats
The compounds according to the invention are prepared by methods which are known per se from the prior art. Thus, the compounds of general formula I can be prepared in such a way that the 3'-n-propyl-4 '- [2- (3-hydroxyphenoxy) ethoxy] -1 known from WO 98/11062 1'-biphenyl-4-carboximidamide of the formula II in the form of the corresponding phenolate

mit einem Glucosederivat der allgemeinen Formel III umsetzt,
reacted with a glucose derivative of the general formula III,

worin l, m und n die voranstehende Bedeutung aufweisen, und in dem im Falle n < 0 die Carboxylgruppe gegebenenfalls in Form eines C1-C4-Alkylesters und die Hydroxylgruppen in Form von Acylgruppen mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure geschützt sind, und
X eine durch einen Phenolatsauerstoff substituierbare Austrittsgruppe bedeutet, als Phenolat umsetzt und gegebenenfalls die Estergruppen verseift.wherein l, m and n are as defined above, and in which, if n <0, the carboxyl group, optionally in the form of a C 1 -C 4 alkyl ester and the hydroxyl groups in the form of acyl groups, are protected with an aliphatic or aromatic carboxylic acid, and
X denotes a leaving group which can be substituted by a phenolate oxygen, is converted as a phenolate and, if appropriate, the ester groups are saponified.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus hergestellt werden aus einem gegebenenfalls geschützten Glucosederivat (III) und dem oben genannten Phenol (II) mit Hilfe von basischen Schwermetallverbindungen wie z. B. Ag2O oder CdCO3 in inerten Solventien wie Toluol oder Dichlormethan. Gegebenenfalls wird das Produkt durch Verseifung der Schutzgruppen freigesetzt.The compounds of the invention can also be prepared from an optionally protected glucose derivative (III) and the above-mentioned phenol (II) using basic heavy metal compounds such as. B. Ag 2 O or CdCO 3 in inert solvents such as toluene or dichloromethane. If necessary, the product is released by saponification of the protective groups.

Die Verbindungen (I) können auch hergestellt werden aus Derivaten der Formel (III) und dem oben genannten Phenol (II) mit Hilfe von Lewis-Säuren wie z. B. BF3, AlCl3, ZnCl2, SnCl4, oder TiCl4, oder aus Alkoholat-derivaten dieser Lewissäuren in inerten Solventien wie Toluol, Dichlormethan etc.The compounds (I) can also be prepared from derivatives of the formula (III) and the above-mentioned phenol (II) with the aid of Lewis acids such as, for. B. BF 3 , AlCl 3 , ZnCl 2 , SnCl 4 , or TiCl 4 , or from alcoholate derivatives of these Lewis acids in inert solvents such as toluene, dichloromethane etc.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt werden aus einem gegebenenfalls geschützten Derivat (III) mit X = OH und dem obengenannten Phenol mit Hilfe saurer Katalysatoren wie z. B. Methansulfonsäure oder Tetrafluoroborsäure oder mit Hilfe von Lewis-Säuren wie z. B. BF3, AlCl3, ZnCl2, SnCl4, oder TiCl4, oder aus Alkoholat-derivaten dieser Lewissäuren in inerten Solventien wie aliphatischen, aromatischen, alkylsubstituierten Aromaten oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff - vorzugsweise in Toluol oder in Dichlormethan.Furthermore, the compounds of the invention can be prepared from an optionally protected derivative (III) with X = OH and the above-mentioned phenol with the aid of acidic catalysts such as. B. methanesulfonic acid or tetrafluoroboric acid or with the help of Lewis acids such as. B. BF 3 , AlCl 3 , ZnCl 2 , SnCl 4 , or TiCl 4 , or from alcoholate derivatives of these Lewis acids in inert solvents such as aliphatic, aromatic, alkyl-substituted aromatics or in a halogenated hydrocarbon - preferably in toluene or in dichloromethane.

Dabei steht C1-C4-Alkyl im Sinne der o. a. Herstellungsverfahren im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl.In the context of the abovementioned production processes, C 1 -C 4 -alkyl generally represents a branched or unbranched hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms, which can optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, which can be the same or different from one another. The following hydrocarbon radicals may be mentioned as examples: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and 1,1-dimethylethyl.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 4'- [2-(3-Hydroxyphenoxy)ethoxy]-3'-propyl-1,1'-biphenyl]-4-carboximidamide oder dessen Säureadditionssalz mit einem Acetobromo-α-D-glucuronsäurealkylester in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Metallalkoxides, insbesondere Natriummethylat, meist bevorzugt in Form einer als 30%igen Lösung in Methanol, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether wie zum Beispiel Diethylether oder Tetrahydrofuran, einem Polyether wie zum Beispiel Dimethoxyethan, einem Alkohol wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol, odere einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von -80 bis +100°C, von -40 bis +80°C, insbesondere von bei -25 bis +40°C umgesetzt. Bei den genannten bevorzugten Bedingungen ist die Reaktion in der Regel in 2 bis 36 Stunden, vorzugsweise 6 bis 18 Stunden beendet.In a particularly preferred embodiment of the method according to the invention, 4'- [2- (3-Hydroxyphenoxy) ethoxy] -3'-propyl-1,1'-biphenyl] -4-carboximidamide or its Acid addition salt with an acetobromo-α-D-glucuronic acid alkyl ester in the presence of a Base, preferably a metal alkoxide, especially sodium methylate, most preferably in Form as a 30% solution in methanol, in an inert solvent, preferably an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, a polyether such as Example dimethoxyethane, an alcohol such as methanol or ethanol, or a mixture of these solvents at a temperature of -80 to + 100 ° C, from -40 to + 80 ° C, especially from -25 to + 40 ° C. With the preferred mentioned Conditions, the reaction is usually in 2 to 36 hours, preferably 6 to 18 Hours ended.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgehend von aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen u. a. nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen der Verfahren werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß diese Beispiele und die diesen zugeordnete Beschreibung lediglich zum Zweck der Erläuterung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind. The compounds according to the invention are based on from the prior art known connections u. a. following the procedures described in the following examples producible. Different, different refinements of the methods are for the One skilled in the art can be seen from the present description. However, it is expressly stated noted that these examples and the description associated with them are only for Purpose of the explanation provided and not to be regarded as a limitation of the invention are.  

Beispiel 1 example 1

3'-n-Propyl-4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)-ethoxy]-1,1'-biphenyl-4-carboximidamid-O-β-D- glucuronid3'-n-propyl-4 '- [2- (3-hydroxyphenoxy) ethoxy] -1,1'-biphenyl-4-carboximidamide-O-β-D- glucuronide

4 g, 4'-[2-(3-Hydroxyphenoxy)ethoxy]-3'-propyl-1,1'-biphenyl]-4-carboximidamide Monochlorid, 3,8 ml Natriummethylat (als 30%ige Lösung in Methanol) in 100 ml Dimethoxyethan werden bei -20-30°C in zwei Portionen langsam 3-5 g Acetobromo-α-D­ glucuronsäuremethylester in 50 ml Methanol gegeben und 12 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit Ether versetzt und der Überstand abgegossen. Das Öl wird in Essigsäureethylester/Methanol über wenig Kieselgel filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol und einer Lösung von 0,5 g LiOH in 5 ml Wasser 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung werden 1,1 g der Zielverbindung erhalten. Fp. < 100°C (Zersetzung).4 g, 4 '- [2- (3-hydroxyphenoxy) ethoxy] -3'-propyl-1,1'-biphenyl] -4-carboximidamide Monochloride, 3.8 ml sodium methylate (as a 30% solution in methanol) in 100 ml Dimethoxyethane are slowly at 3-5 ° C in -20-30 ° C 3-5 g acetobromo-α-D added methyl glucuronate in 50 ml of methanol and stirred for 12 hours. The mixture ether is added and the supernatant is poured off. The oil is in Filter ethyl acetate / methanol over a little silica gel and evaporate. The residue is added in 100 ml of methanol and a solution of 0.5 g of LiOH in 5 ml of water for 90 minutes Stirred at room temperature and evaporated. After chromatographic purification, 1.1 g received the target connection. Mp <100 ° C (decomposition).

Beispiel 2 Example 2

3'-n-Propyl-4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)-ethoxy]-1,1'-biphenyl-4-carboximidamid-O-glucose3'-n-Propyl-4 '- [2- (3-hydroxyphenoxy) ethoxy] -1,1'-biphenyl-4-carboximidamide-O-glucose

Die Verbindung wird nach dem Verfahren aus Beipiel 1 aus 3'-n-Propyl-4'-[2-(3- hydroxyphenoxy)-ethoxy]-1,1'-biphenyl-4-carboximidamid und Tetraacetylbromglucose hergestellt.The compound is prepared from 3'-n-propyl-4 '- [2- (3- hydroxyphenoxy) ethoxy] -1,1'-biphenyl-4-carboximidamide and tetraacetyl bromoglucose produced.

Claims (12)

1. Neue Pyranosidderivate der allgemeinen Formel I
worin
l, m und n eine ganze Zahl 0, 1, 2, 3 und 4 bedeuten und l + m + n ≦ 4 bedeuten - in Form ihrer Racemate, in enantiomerenreiner bzw. angereicherter Form, gegebenenfalls als Diastereomerenpaare und jeweils als freie Basen oder Salze, vorzugsweise mit physiologisch verträglichen Säuren.1. New pyranoside derivatives of the general formula I
wherein
l, m and n represent an integer 0, 1, 2, 3 and 4 and l + m + n ≦ 4 mean - in the form of their racemates, in enantiomerically pure or enriched form, optionally as diastereomer pairs and in each case as free bases or salts , preferably with physiologically acceptable acids. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
m 3 ist,
l und n jeweils 0 oder 1 sind, und
l + n 1 ist.2. Compounds of formula I according to claim 1, wherein
m 3 is
l and n are each 0 or 1, and
l + n is 1. 3. Verbindungen der Formel IA
worin R für COOH oder CH2OH steht.3. Compounds of formula IA
where R is COOH or CH 2 OH. 4. 3'-n-Propyl-4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)-ethoxy]-1,1'-biphenyl-4- carboximidamid-O-β-D-glucuronid.4. 3'-n-propyl-4 '- [2- (3-hydroxyphenoxy) ethoxy] -1,1'-biphenyl-4- carboximidamide-O-β-D-glucuronide. 5. 3'-n-Propyl-4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)-ethoxy]- 1,1'-biphenyl-4- carboximidamid -O-glucose.5. 3'-n-propyl-4 '- [2- (3-hydroxyphenoxy) ethoxy] - 1,1'-biphenyl-4- carboximidamide -O-glucose. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder IA nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxybenzamidin der Formel II,
mit einem Glucosederivat der allgemeinen Formel III umsetzt
in dem l, m und n die in den Ansprüchen 1 genannten Bedeutungen haben, und in dem im Falle n < 0 die Carboxylgruppe gegebenenfalls in Form eines C1-C4-Alkylesters und die Hydroxylgruppen in Form von Acylgruppen mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure geschützt sind, und
X eine durch einen Phenolatsauerstoff substituierbare Austrittsgruppe bedeutet, als Phenolat umsetzt und gegebenenfalls die Estergruppen verseift. 6. A process for the preparation of compounds of general formulas I or IA according to any one of claims 1 to 5, characterized in that a hydroxybenzamidine of formula II,
reacted with a glucose derivative of the general formula III
in which l, m and n have the meanings given in claims 1, and in which in the case of n <0 the carboxyl group optionally in the form of a C 1 -C 4 -alkyl ester and the hydroxyl groups in the form of acyl groups with an aliphatic or aromatic carboxylic acid are protected, and
X denotes a leaving group which can be substituted by a phenolate oxygen, is converted as a phenolate and, if appropriate, the ester groups are saponified. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von einer sauer reagierenden Katalysatoren bzw. einer Lewis-Säure durchgeführt wird.7. The method according to claim 6, characterized in that the implementation in In the presence of an acid-reacting catalyst or a Lewis acid becomes. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer basisch reagierenden Übergangsmetallverbindung durchgeführt wird.8. The method according to claim 6, characterized in that the implementation in Presence of a basic reaction transition metal compound is carried out. 9. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und pharmazeutisch annehmbare Träger und Excipienten.9. Pharmaceutical preparation containing a compound according to of claims 1 to 5 and pharmaceutically acceptable carriers and excipients. 10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittel.10. Use of compounds according to one of claims 1 to 5 for Manufacture of a drug. 11. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels mit LTB4-antagonistischer Wirkung.11. Use of compounds according to claim 10 for the manufacture of a medicament with LTB 4 -antagonistic effect. 12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder IA nach einem der Ansprüche 1 bis 5, deren Stereoisomere sowie deren Säureadditionssalze zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von Arthiritis, Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierter Gastro- oder Enteropathie, cystischer oder pulmonäre Fibrose, Alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschäden/Ischämien, Atherosklerose, multipler Sklerose, Autoimmunerkrankungen, maligne Neoplasien, Alveolitis.12. Use of compounds of general formulas I or IA according to one of claims 1 to 5, their stereoisomers and their acid addition salts for the preparation a drug for the therapeutic treatment of arthiritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, psoriasis, ulcerative colitis, due to nonsteroidal Anti-inflammatory drugs induced gastro- or enteropathy, cystic or pulmonary fibrosis, Alzheimer's disease, shock, reperfusion damage / ischemia, atherosclerosis, multiple Sclerosis, autoimmune diseases, malignant neoplasms, alveolitis.
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