JP2004513100A

JP2004513100A - New pyranoside derivatives

Info

Publication number: JP2004513100A
Application number: JP2002537751A
Authority: JP
Inventors: アンデルスケヴィッツ　ラルフ; シュロム　クルト; ビルケ　フランツ; ユンネヴァイン　ハンス　ミハエル
Priority date: 2000-10-24
Filing date: 2001-10-19
Publication date: 2004-04-30
Also published as: MXPA03003466A; CA2426564A1; WO2002034761A1; DE10052658A1; AU2002215965A1; EP1332151A1

Abstract

本発明は、一般式Ｉの新規ピラノシド誘導体、それらの製造方法及び医薬としての使用に関する。
【化１】

The present invention relates to novel pyranoside derivatives of the general formula I, their preparation and their use as medicaments.
Embedded image

Description

【０００１】
本発明は、新規ピラノシド誘導体、それらの製造方法及び医薬としての使用に関する。本発明の新規ピラノシド誘導体は、一般式Ｉに対応する。本発明の化合物は、ラセミ化合物の形態、鏡像異性的に純粋であるか豊富な形態であり、また、ジアステレオマーの対としてでもよく、及び遊離塩基又は塩、好ましくは医薬的に許容できる酸との塩でもよい。
【０００２】
【化５】

【０００３】
（式中、ｌ、ｍ及びｎは、整数０、１、２、３又は４を表し、ｌ＋ｍ＋ｎ＜４である。）
式Ｉの好ましい化合物は、式中、ｍが３であり、ｌ及びｎが各々０又は１であり、ｌ＋ｎが１である化合物である。
特に好ましい化合物は、式ＩＡに対応する。
【０００４】
【化６】

【０００５】
（式中、ＲはＣＯＯＨ又はＣＨ_２ＯＨを示す。）
特に、本発明の化合物３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド及び３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド−Ｏ−グルコースは、強力なＬＴＢ_４−拮抗剤である。
実施例１の化合物は、ＬＴＢ_４−拮抗的な化合物の代謝物質として生体内でつくられ、レセプター結合試験で３．６ｎＭのＫｉ−値を有する。
式Ｉの化合物は治療分野において用途が広いことを特徴とすることが分かった。特に強調すべきなのは、ＬＴＢ_４−レセプター拮抗特性が役割を果たす用途である。特に、以下に言及すべきである：
関節炎、喘息、慢性気管支炎等の慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、非ステロイド性消炎剤によって誘発される胃−又は腸疾患、嚢胞性又は肺線維症、アルツハイマー病、ショック、再灌流障害／虚血（例えば卒中又は心筋梗塞）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、自己免疫疾患、悪性腫瘍、肺胞炎。
【０００６】
本発明の新規化合物を使用して、脈管内皮を通って血液から組織に細胞が通過するのが重要である疾患又は状態（例えば転移）、或いはＬＴＢ_４又は他の有効成分（例えば１２−ＨＥＴＥ）とＬＴＢ_４レセプターとの組合せが細胞増殖に影響を与える疾患又は状態（例えば慢性脊髄性白血病）を治療することもできる。
本発明の新規化合物は、他の有効成分と共に、例えば同じ徴候に使用されるものと共に、又は例えば抗アレルギー剤、分泌溶解剤（ｓｅｃｒｅｔｏｌｙｔｉｃｓ）、β２−アドレナリン作動剤、吸入により摂取されるステロイド、抗ヒスタミン剤、ＰＤＥ_４阻害剤、ペプチド−ロイコトリエン拮抗剤及び／又はＰＡＦ拮抗剤と共に使用することができる。本発明の化合物は、局所的、経口的、経皮的、経鼻的、非経口的又は吸入により投与することができる。
【０００７】
活性は、例えば、ＷＯ９３／１６０３６、１５〜１７頁に開示されている試験を使用して、薬理学的及び生化学的に調べることができる；該文献の内容は、本明細書に含まれるものとする。
治療又は予防のための投与量は、個々の化合物の効力及び患者の体重は別として、状態の性質及び重さに依存する。経口投与としては、投与量は１０〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜２５０ｍｇである。吸入により、患者に送達される有効成分の量は、約０．５〜２５ｍｇ、好ましくは約２〜２０ｍｇである。
吸入用溶液は、一般的に、約０．５〜５％の有効成分を含有する。本発明の新規化合物は、慣用の製剤として、例えば、素錠又は被覆錠、カプセル、ロゼンジ、散剤、顆粒剤、溶液、エマルション、シロップ、吸入用エアゾール、軟膏剤及び座剤として投与することができる。
【０００８】
以下の実施例により、製剤を処方する可能ないくつかの方法を示す：
処方例
１．　　　錠剤
組成：
本発明の有効成分　　２０重量部
ステアリン酸　　　　６重量部
グルコース　　　　４７４重量部
これらの成分を、通常の方法で処理して重量５００ｍｇの錠剤を製造する。所望により、有効成分の含有量を、増やすか又は減らすことができ、それに伴い、グルコースの量を減らすか又は増やすことができる。
【０００９】
２．　　　座剤
組成：
本発明の有効成分　　１００重量部
粉末化乳糖　　　　　４５重量部
カカオ脂　　　　　１５５５重量部
これらの成分を、通常の方法で処理して重量１．７ｇの座剤を製造する。
【００１０】
３．　　　吸入用粉末
微粉化した粉末状の有効成分（式Ｉの化合物；粒径約０．５〜７μｍ）を、５ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。このとき、微粉化乳糖を添加してもよい。粉末は慣用の吸入器から、例えば、ＤＥ−Ａ３３４５７２２に準じて吸入する。該文献は本明細書に含まれるものとする。
本発明の化合物は、従来技術からそれ自体公知の方法を使用して製造される。従って、一般式Ｉの化合物は、ＷＯ９８／１１０６２から公知の式ＩＩの３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミドを、対応するフェノキシドの形態で、
【００１１】
【化７】

【００１２】
一般式ＩＩＩのグルコース誘導体と反応させることにより製造することができる。
【００１３】
【化８】

【００１４】
（式中、ｌ、ｍ及びｎは、先に定義したとおりであり、
ｎ＞０のとき、カルボキシル基は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステルの形態で保護されていてもよく、
ヒドロキシル基は、脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸によりアシル基の形態で保護されていてもよく、及び
Ｘは、フェノキシド酸素によって置換され得る脱離基を示す。）
該フェノキシドをケン化し、エステル基をケン化してもよい。
【００１５】
本発明の化合物は、さらに、保護されていてもよいグルコース誘導体（ＩＩＩ）及び既述のフェノール（ＩＩ）から、不活性溶媒、例えばトルエン又はジクロロメタン中で、塩基性（ｂａｓｉｃ）重金属化合物、例えばＡｇ_２Ｏ又はＣｄＣＯ_３を使用して製造することができる。所望により、保護基をケン化することにより、生成物から保護基を除くことができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、また、不活性溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン等中で、式（ＩＩＩ）の誘導体及び既述のフェノール（ＩＩ）から、ルイス酸、例えばＢＦ_３、ＡｌＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＳｎＣｌ_４又はＴｉＣｌ_４を使用して、又はこれらのルイス酸のアルコキシド誘導体から製造することができる。
【００１６】
さらに、本発明の化合物は、不活性溶媒、例えば脂肪族化合物、芳香族化合物、アルキル−置換芳香族化合物中で、又はハロゲン化炭化水素、好ましくはトルエン又はジクロロメタン中で、酸触媒、例えばメタンスルホン酸又はテトラフルオロホウ酸を使用することにより、又はルイス酸、例えばＢＦ_３、ＡｌＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＳｎＣｌ_４又はＴｉＣｌ_４を使用することにより、保護されていてもよい誘導体（ＩＩＩ）（式中、ＸはＯＨである）及び既述のフェノールから、また、これらのルイス酸のアルコキシド誘導体から製造することができる。
製造方法について上に記載したＣ_１−Ｃ_４アルキルは、一般的に、炭素数１〜４の分岐又は非分岐炭化水素基を示し、一以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素により置換されていてもよく、互いに同一でも異なっていても良い。以下の炭化水素基を、例として記載する：
メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び１，１−ジメチルエチル。
【００１７】
本発明の方法の特に好ましい態様において、４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］−３’−プロピル−１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシイミダミド又はその酸付加塩を、アルキルアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロネート（ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）と、塩基の存在下、好ましくは金属アルコキシド、特に好ましくはナトリウムメトキシドの存在下、最も好ましくはメタノール中３０％溶液の形態で、不活性溶媒中で、好ましくはエーテル（例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）、ポリエーテル（例えばジメトキシエタン）、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）、又はこれらの混合物中で、−８０〜＋１００℃、−４０〜＋８０℃、特に−２５〜＋４０℃の温度で反応させる。上述した好ましい状態の下で、反応は一般的に、２〜３６時間、好ましくは６〜１８時間で終了する。
【００１８】
本発明の化合物は、従来技術から公知の化合物から出発し、とりわけ、以下の実施例に記載した方法を使用して、製造することができる。本発明の方法の多様な他の実施態様は、本明細書から当業者には明らかである。しかし、これらの実施例及び関連する記載は、単に具体的に説明する目的の為に記載するのであって、本発明を限定するものではないことを特に指摘しておく。
実施例１
３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド
【００１９】
【化９】

【００２０】
１００ｍｌのジメトキシエタン中、４ｇの４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］−３’−プロピル−１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシイミダミド一塩化物、３．８ｍｌのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液として）を、２つのバッチに、−２０〜３０℃において、５０ｍｌメタノール中、３−５ｇのメチルアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロネートにゆっくりと添加し、１２時間撹拌した。混合物をエーテルと一緒にし、上澄を流し捨てた。油は、少量のシリカゲル上、酢酸エチル／メタノールで濾過し、エバポレーションにより濃縮した。残渣を、１００ｍｌメタノール及び５ｍｌ水中０．５ｇＬｉＯＨ溶液中で、９０分間、周囲温度において撹拌し、エバポレーションによって濃縮した。クロマトグラフィーにより精製した後、１．１ｇの目的化合物を得た。
融点　＞１００℃（分解）
実施例２
３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド−Ｏ−グルコース
【００２１】
【化１０】

【００２２】
該化合物を、３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド及びテトラアセチルブロモグルコースから実施例１における方法を使用して製造した。[0001]
The present invention relates to novel pyranoside derivatives, their production methods and their use as medicaments. The novel pyranoside derivatives according to the invention correspond to the general formula I. The compounds of the invention may be in racemic form, in enantiomerically pure or enriched form, and as diastereomeric pairs, and in free bases or salts, preferably pharmaceutically acceptable acids. And salt.
[0002]
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[0003]
(Where l, m, and n represent integers 0, 1, 2, 3, or 4 and 1 + m + n <4)
Preferred compounds of formula I are those wherein m is 3, l and n are each 0 or 1, and l + n is 1.
Particularly preferred compounds correspond to formula IA.
[0004]
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[0005]
(In the formula, R represents COOH or CH ₂ OH.)
In particular, the compounds 3′-n-propyl-4 ′-[2- (3-hydroxyphenoxy) -ethoxy] -1,1′-biphenyl-4-carboxyimidamide-O-β-D-glucuronide of the invention 3′-n-propyl-4 ′-[2- (3-hydroxyphenoxy) -ethoxy] -1,1′-biphenyl-4-carboximidamide-O-glucose is a potent LTB ₄ -antagonist. .
The compound of Example 1, LTB 4 _- made in vivo as a metabolite of antagonistic compound, it has a Ki- value of 3.6nM in the receptor binding test.
The compounds of formula I have been found to be versatile in the therapeutic field. Of particular be emphasized, LTB 4 _- is a receptor-antagonistic properties play a role applications. In particular, the following should be mentioned:
Chronic obstructive pulmonary disease such as arthritis, asthma, chronic bronchitis, psoriasis, ulcerative colitis, gastric or bowel disease induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs, cystic or pulmonary fibrosis, Alzheimer's disease, shock, relapse Perfusion injury / ischemia (eg, stroke or myocardial infarction), atherosclerosis, multiple sclerosis, autoimmune disease, malignancy, alveolitis.
[0006]
Using the novel compounds of the present invention, it is important disease or condition (e.g., metastasis) from passing through the cells in the tissue from the blood through the vascular endothelium, or LTB ₄ or other active ingredient (e.g., 12-HETE ) and may be combined with the LTB ₄ receptor is treatment of a disease or condition affecting cell proliferation (such as chronic myeloid leukemia).
The novel compounds of the present invention may be used with other active ingredients, for example with those used for the same indications, or for example with antiallergic agents, secretolytics, β2-adrenergic agonists, steroids taken by inhalation, antihistamines , PDE ₄ inhibitors, peptides - can be used with leukotriene antagonists and / or PAF antagonist. The compounds of the present invention can be administered topically, orally, dermally, nasally, parenterally or by inhalation.
[0007]
Activity can be determined pharmacologically and biochemically using, for example, the tests disclosed in WO 93/16036, pages 15 to 17; the contents of which are included herein. Shall be.
The dosage for treatment or prevention will depend on the nature and severity of the condition, apart from the potency of the individual compounds and the weight of the patient. For oral administration, the dosage is 10-500 mg, preferably 20-250 mg. The amount of active ingredient delivered to a patient by inhalation is about 0.5-25 mg, preferably about 2-20 mg.
Inhalable solutions generally contain about 0.5-5% of the active ingredient. The novel compounds of the present invention can be administered as conventional formulations, for example, as uncoated or coated tablets, capsules, lozenges, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, aerosols for inhalation, ointments and suppositories. .
[0008]
The following examples illustrate some possible ways of formulating the formulation:
Formulation Example 1. Tablet composition:
Active ingredient of the present invention 20 parts by weight Stearic acid 6 parts by weight Glucose 474 parts by weight These components are treated in a usual manner to produce a tablet weighing 500 mg. If desired, the content of the active ingredient can be increased or decreased, and accordingly the amount of glucose can be reduced or increased.
[0009]
2. Suppositories <br/> composition:
Active ingredient of the present invention 100 parts by weight Powdered lactose 45 parts by weight Cocoa butter 1555 parts by weight These components are treated in a usual manner to produce a suppository weighing 1.7 g.
[0010]
3. Powder for inhalation The finely divided powdered active ingredient (compound of formula I; particle size about 0.5-7 μm) is filled into hard gelatin capsules in an amount of 5 mg. At this time, micronized lactose may be added. The powder is inhaled from a conventional inhaler, for example according to DE-A 33 45 722. The document is included in the present specification.
The compounds of the present invention are prepared using methods known per se from the prior art. Thus, compounds of the general formula I are known from WO 98/11062 from 3'-n-propyl-4 '-[2- (3-hydroxyphenoxy) -ethoxy] -1,1'-biphenyl-4 of the formula II. -Carboximidamide in the form of the corresponding phenoxide,
[0011]
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[0012]
It can be produced by reacting with a glucose derivative of the general formula III.
[0013]
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[0014]
(Where l, m and n are as defined above;
When n> 0, the carboxyl group may be protected in the form of a C ₁ -C ₄ alkyl ester,
The hydroxyl group may be protected in the form of an acyl group by an aliphatic or aromatic carboxylic acid, and X represents a leaving group that can be replaced by a phenoxide oxygen. )
The phenoxide may be saponified to saponify the ester group.
[0015]
The compounds according to the invention can furthermore be prepared from optionally protected glucose derivatives (III) and the previously mentioned phenols (II) in an inert solvent such as toluene or dichloromethane in a basic heavy metal compound such as Ag. It can be manufactured using ₂ O or CdCO ₃ . If desired, the protecting group can be removed from the product by saponifying the protecting group.
The compound (I) of the present invention can also be prepared from a derivative of the formula (III) and the above-mentioned phenol (II) by using a Lewis acid such as BF ₃ , AlCl ₃ , ZnCl 2 in an inert solvent such as toluene or dichloromethane. _2, SnCl ₄ or using TiCl _4, or may be prepared from the alkoxide derivatives of these Lewis acids.
[0016]
Further, the compounds of the present invention can be used in an inert solvent such as an aliphatic compound, an aromatic compound, an alkyl-substituted aromatic compound, or in a halogenated hydrocarbon, preferably toluene or dichloromethane, in an acid catalyst such as methanesulfone. Derivatives (III), which may be protected by using an acid or tetrafluoroboric acid, or by using a Lewis acid such as BF ₃ , AlCl ₃ , ZnCl ₂ , SnCl ₄ or TiCl ₄ , X is OH) and phenols as described above, and also from alkoxide derivatives of these Lewis acids.
The C ₁ -C ₄ alkyl described above for the production method generally represents a branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and may be substituted with one or more halogen atoms, preferably fluorine. They may be the same or different. The following hydrocarbon groups are described by way of example:
Methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and 1,1-dimethylethyl.
[0017]
In a particularly preferred embodiment of the method of the present invention, 4 '-[2- (3-hydroxyphenoxy) ethoxy] -3'-propyl-1,1'-biphenyl] -4-carboximidamide or an acid addition salt thereof is Alkyl acetobromo-α-D-glucuronate and a base, preferably in the presence of a metal alkoxide, particularly preferably sodium methoxide, most preferably in the form of a 30% solution in methanol, in an inert solvent , Preferably in ethers (e.g. diethyl ether or tetrahydrofuran), polyethers (e.g. dimethoxyethane), alcohols (e.g. methanol or ethanol), or mixtures thereof -80 to + 100C, -40 to + 80C, especially- The reaction is carried out at a temperature of 25 to + 40 ° C. Under the preferred conditions described above, the reaction is generally completed in 2 to 36 hours, preferably 6 to 18 hours.
[0018]
The compounds of the present invention can be prepared starting from compounds known from the prior art and, inter alia, using the methods described in the examples below. Various other embodiments of the method of the invention will be apparent to those skilled in the art from the specification. However, it is specifically pointed out that these examples and the associated description are merely for illustrative purposes and do not limit the present invention.
Example 1
3′-n-propyl-4 ′-[2- (3-hydroxyphenoxy) -ethoxy] -1,1′-biphenyl-4-carboximidamide-O-β-D-glucuronide
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[0020]
4 g of 4 '-[2- (3-hydroxyphenoxy) ethoxy] -3'-propyl-1,1'-biphenyl] -4-carboxyimidamide monochloride in 100 ml of dimethoxyethane, 3.8 ml of sodium Methoxide (as a 30% solution in methanol) is added slowly to the two batches at -20 to 30 ° C in 3-5 g of methyl acetobromo-α-D-glucuronate in 50 ml of methanol and stirred for 12 hours did. The mixture was combined with ether and the supernatant was poured off. The oil was filtered over a small amount of silica gel with ethyl acetate / methanol and concentrated by evaporation. The residue was stirred in a solution of 0.5 g LiOH in 100 ml methanol and 5 ml water for 90 minutes at ambient temperature and concentrated by evaporation. After purification by chromatography, 1.1 g of the target compound were obtained.
Melting point> 100 ° C (decomposition)
Example 2
3'-n-propyl-4 '-[2- (3-hydroxyphenoxy) -ethoxy] -1,1'-biphenyl-4-carboximidamide-O-glucose
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[0022]
The compound was prepared from 3′-n-propyl-4 ′-[2- (3-hydroxyphenoxy) -ethoxy] -1,1′-biphenyl-4-carboximidamide and tetraacetylbromoglucose according to the method of Example 1. It was manufactured using

Claims

Novel pyranoside derivatives of the general formula I (their racemic, enantiomerically pure or enriched forms, and also as diastereomeric pairs, and free bases or salts, preferably pharmaceutically Or a salt with an acid that is acceptable).

(Where l, m and n represent integers 0, 1, 2, 3 or 4 and 1 + m + n ≦ 4)

Where:
m is 3,
l and n each represent 0 or 1,
2. The compound of formula I according to claim 1, wherein and l + n is 1.

A compound of formula IA.

(In the formula, R represents COOH or CH ₂ OH.)

3'-n-propyl-4 '-[2- (3-hydroxyphenoxy) -ethoxy] -1,1'-biphenyl-4-carboximidamide-O-β-D-glucuronide.

3'-n-propyl-4 '-[2- (3-hydroxyphenoxy) -ethoxy] -1,1'-biphenyl-4-carboximidamide-O-glucose.

A compound of formula I or IA according to any one of claims 1 to 5 for use as a pharmaceutical composition.

A hydroxybenzamidine of formula II is

Reacting with a glucose derivative of general formula III,

(Wherein l, m and n are as defined in claim 1, when n> 0, the carboxyl group may be protected in the form of a C ₁ -C ₄ alkyl ester, and the hydroxyl group Is protected in the form of an acyl group by an aliphatic or aromatic carboxylic acid and X represents a leaving group which can be displaced by a phenoxide oxygen)
A process for preparing a compound of general formula I or IA according to any one of claims 1 to 5, wherein the phenoxide may be saponified and the ester group may be saponified.

The method according to claim 6, wherein the reaction is carried out in the presence of an acid-reactive catalyst or a Lewis acid.

The method according to claim 6, wherein the reaction is performed in the presence of a base-reactive transition metal compound.

A pharmaceutical preparation comprising the compound according to any one of claims 1 to 5, and a pharmaceutically acceptable carrier and excipient.

Use of a compound according to any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament.

LTB 4 _- Use according to claim 10 A compound according for the manufacture of a medicament having an antagonistic activity.

Arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, psoriasis, ulcerative colitis, gastric or bowel disease induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs, cystic or pulmonary fibrosis, Alzheimer's disease, shock, reperfusion injury / ischemia The general formula I according to any one of claims 1 to 5, for producing a medicament for treating atherosclerosis, multiple sclerosis, autoimmune disease, malignancy, and alveolitis. Or the use of IA compounds, their stereoisomers and acid addition salts.

Therapeutic antagonist _- one or more compounds of general formula I according to any one of claims 1 to 5 a therapeutically effective amount, LTB 4 which comprises administering a stereoisomer thereof or an acid addition salt thereof A method for treating and / or preventing a disease which is more effective.