DE10050995A1 - Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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DE10050995A1
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Gerd Morschhaeuser
Helmut Pieper
Gerald Pohl
Richard Reichl
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Anticholinergika der Formel 1 DOLLAR F1 worin A, X·-· und die Reste R·1·, R·2·, R·3·, R·4·, R·5·, R·6·, die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Anticholinergika der allgemeinen Formel 1
worin A, X- und die Reste R1, R2, R3, R4, R5 und R6, die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
Anticholinergika können bei einer Vielzahl von Erkrankungen therapeutisch sinnvoll eingesetzt werden. Hervorzuheben sind hier beispielsweise die Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung). Zur Therapie dieser Erkrankungen werden durch die WO 921/6528 Anticholinergika vorgeschlagen, die ein Scopin-, Tropenol- oder auch Tropin-Grundgerüst aufweisen.
Die der WO 92/16528 zugrunde liegende Aufgabe zielt auf die Bereitstellung von anticholinerg wirksamen Verbindungen, die durch eine lang andauernde Wirksamkeit gekennzeichnet sind. Zur Lösung dieser Aufgabe werden durch die WO 92/16528 unter anderem Benzilsäureester des Scopins, Tropenols oder auch Tropins offenbart.
Zur Therapie chronischer Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, daß die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei. Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, daß der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann.
Um als einmal täglich anwendbares Medikament zum Einsatz kommen zu können, sind an den zu applizierenden Wirkstoff besondere Anforderungen zu stellen. Zunächst sollte der nach Gabe des Arzneimittels erwünschte Wirkungseintritt relativ schnell erfolgen und im Idealfall über einen sich daran anschließenden längeren Zeitraum eine möglichst konstante Wirksamkeit aufweisen. Andererseits sollte die Wirkdauer des Arzneimittels einen Zeitraum von etwa einem Tag nicht wesentlich überschreiten. Im Idealfall zeigt ein Wirkstoff ein derart geartetes Wirkungsprofil, daß sich die Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels, welches den Wirkstoff in therapeutisch sinnvollen Dosen enthält, gezielt steuern läßt.
Es wurde gefunden, daß die in der WO 92/16528 offenbarten Benzilsäureester des Scopins, Tropenols oder auch Tropins diesen erhöhten Anforderungen nicht genügen. Sie sind aufgrund ihrer extrem langen Wirkungsdauer, die den vorstehend genannten Zeitraum von etwa einem Tag deutlich überschreiten, nicht als Einmalgabe pro Tag therapeutisch nutzbar.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Anticholinergika bereitzustellen, die aufgrund ihres Wirkungsprofils die Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels erlauben. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die durch einen relativ raschen Wirkungseintritt gekennzeichnet sind. Es ist des weiteren Aufgabe der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die nach raschem Wirkungseintritt über einen sich daran anschließenden längeren Zeitraum eine möglichst konstante Wirksamkeit aufweisen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, deren Wirkdauer einen Zeitraum von etwa einem Tag bei therapeutisch sinnvoll einsetzbaren Dosierungen nicht wesentlich überschreitet. Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die ein Wirkungsprofil aufweisen, welches eine gute Steuerbarkeit des therapeutischen Effekts (das heißt volle therapeutische Wirkung ohne Nebenwirkung durch Kumulation der Substanz im Organismus) gewährleistet.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden, in denen wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff bedeutet.
Dementsprechend zielt die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- ein einfach negativ geladenes Anion,
R1 und R2 C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, CF3, CN, NO2 oder Halogen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid, Methylsulfat, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid,
R1 und R2 gleich oder verschieden ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl, der gegebenenfalls durch Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann, bevorzugt unsubstituiertes Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF3 oder NO2, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- Bromid;
R1 und R2 gleich oder verschieden Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Fluor, Chlor oder Brom, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- Bromid;
R1 und R2 gleich oder verschieden Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- Bromid;
R1 und R2 gleich oder verschieden Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- Bromid;
R1 und R2 Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können die Reste R3, R4, R5 und R6, sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho, meta oder para bezüglich der Verknüpfung zur "-C-OH"-Gruppe angeordnet sein. Sofern keiner der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeutet, sind R3 und R5 bevorzugt in para-Position und R4 und R6 bevorzugt in ortho- oder meta-Position, besonders bevorzugt in meta- Position verknüpft. Sofern einer der Reste R3 und R4 und einer der Reste R5 und R6 Wasserstoff bedeutet, ist der jeweils andere Rest bevorzugt in meta- oder para- Position, besonders bevorzugt in para-Position verknüpft. Sofern keiner der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeutet, sind erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besonders bevorzugt, in denen die Reste R3, R4, R5 und R6 die selbe Bedeutung aufweisen.
Von besonderer Bedeutung sind erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen der Ester-substituent am Stickstoff-bicylus α- konfiguriert ist. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 1-α
Die nachfolgenden Verbindungen sind erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung:
  • - 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid;
  • - 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid;
  • - 4,4'-Dichlorbenzilsäurescopinester-Methobromid;
  • - 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.
Als Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gilt Brom als bevorzugtes Halogen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie nachstehend erläutert, zum Teil in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen (Schema 1).
Schema 1
Ausgehend von den Verbindungen der Formel 2 gelingt der Zugang zu den Estern der allgemeinen Formel 4 durch Umsetzung mit den Benzilsäureestern der Formel 3, in denen R beispielsweise für einen C1-C4-Alkylrest steht. Diese Umsetzung kann beispielsweise in einer Natriumschmelze bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei ca. 50-150°C, besonders bevorzugt bei etwa 90-100°C bei niedrigem Druck, bevorzugt bei unter 500 mbar, besonders bevorzugt bei unter 75 mbar durchgeführt werden. Alternativ dazu können statt der Benzilsäureester 3 auch die entsprechenden α- Chlor-Verbindungen (Cl statt OH) eingesetzt werden. In diesem Fall kann die Umsetzung in Analogie zu den in der WO 92/16528 offenbarten Synthesebeispielen, auf die an dieser Stelle voll inhaltlich Bezug genommen wird, durchgeführt werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel 4 lassen sich durch Umsetzung mit den Verbindungen R2-X, in denen R2 und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben können, in die Zielverbindungen der Formel 1 überführen. Auch die Durchführung dieses Syntheseschritts kann in Analogie zu den in der WO 92/16528 offenbarten Synthesebeispielen erfolgen.
Alternativ zu der in Schema 1 dargestellten Vorgehensweise zur Synthese der Verbindungen der Formel 4 lassen sich die Derivate 4, in denen der Stickstoffbicyclus ein Scopin-Derivat darstellt, durch Oxidation von Verbindungen der Formel 4 erhalten, in denen der Stickstoffbicyclus ein Tropenyl-Rest ist. Hierzu kann erfindungsgemäß wie folgt vorgegangen werden.
Die Verbindung 4, in der A für -CH=CH- steht, wird in einem polaren organischen Lösemittel, bevorzugt in einem Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe N-Methyl-2- pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid und Dimethylformamid, bevorzugt Dimethylformamid suspendiert und anschließend erwärmt auf eine Temperatur von ca. 30-90°C, vorzugsweise 40-70°C. Anschließend wird ein geeignetes Oxidationsmittel zugegeben und bei konstanter Temperatur 2 bis 8 Stunden, bevorzugt 3 bis 6 Stunden gerührt. Als Oxidationsmittel kommt bevorzugt Vanadiumpentoxid im Gemisch mit H2O2, besonders bevorzugt H2O2- Harnstoffkomplex in Kombination mit Vanadiumpentoxid zur Anwendung. Die Aufarbeitung erfolgt auf üblichem Wege. Die Reinigung der Produkte kann je nach Kristallisationsneigung durch Kristallisation oder Chromatographie erfolgen.
Wie in Schema 1 ersichtlich, kommt den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel 4 eine zentrale Bedeutung zu. Dementsprechend zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die Intermediate der Formel 4
worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
R1 C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, CF3, CN, NO2 oder Halogen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Bevorzugt sind die Intermediate der allgemeinen Formel 4, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl und iso-Propyl, der gegebenenfalls durch Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann, bevorzugt unsubstituiertes Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF3 oder NO2, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind die Intermediate der allgemeinen Formel 4, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
R1 Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Fluor, Chlor oder Brom, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind die Intermediate der allgemeinen Formel 4, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
R1 Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind ferner die Intermediate der allgemeinen Formel 4, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
R1 Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind die Intermediate der allgemeinen Formel 4, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
R1 Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Wie in den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch in den Intermediaten der Formel 4 die Reste R3, R4, R5 und R6, sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho, meta oder para bezüglich der Verknüpfung zur "-C-OH"-Gruppe angeordnet sein. Sofern keiner der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeutet, sind R3und R5 bevorzugt in para-Position und R4 und R6 bevorzugt in ortho- oder meta-Position, besonders bevorzugt in meta-Position verknüpft. Sofern einer der Reste R3 und R4 und einer der Reste R5 und R6 Wasserstoff bedeutet, ist der jeweils andere Rest bevorzugt in meta- oder para- Position, besonders bevorzugt in para-Position verknüpft. Sofern keiner der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeutet, sind erfindungsgemäß die Intermediate der allgemeinen Formel 4 besonders bevorzugt, in denen die Reste R3, R4, R5 und R6 die selbe Bedeutung aufweisen.
Zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 4 werden entsprechend substituierte Benzilsäure-Derivate der allgemeinen Formel 3 eingesetzt. Diese werden in Analogie zu im Stand der Technik bekannten Verfahren durch Umsetzung von aus den Bromiden 5 in situ generierten Grignard-Reagentien mit den aromatischen α-Carbonyl-carbonsäureestern 6 erhalten.
Schema 2
Die Reaktion wird in wasserfreien organischen Lösemitteln, bevorzugt in etherischen Lösemitteln, besonders bevorzugt in einem Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran (THF), wovon letzterem besondere Bedeutung zukommt, geführt. Die Generierung des Grignardreagenzes erfolgt aus den Bromiden 5 durch Umsetzung mit Mg-Spänen. Gegebenenfalls kann der Zusatz eines Reaktionsstarters wie Jod oder Dibromethan erforderlich sein. Zur Vervollständigung der Bildung des Grignard-Reagenzes kann es erforderlich sein, die Reaktion über einen Zeitraum von 0,5 bis 2 Stunden zu erwärmen, bevorzugt auf über 30°C, besonders bevorzugt auf über 50°C. Die Obergrenze des hierzu wählbaren Temperaturbereichs bestimmt sich naturgemäß aus der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels. Das so erhaltene Grignard-Reagenz wird dann zu einer Lösung von 6 in einem der vorstehend genannten Lösemittel langsam zugetropft. Hierbei kann bei Raumtemperatur, vorzugsweise aber bei einer Temperatur im Bereich von 0-15°C gearbeitet werden. Die Reaktion ist in der Regel nach 1 bis 4 Stunden vollständig. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Die Reinigung der Produkte erfolgt je nach Kristallisationsneigung der Verbindungen 3 durch Kristallisation oder mittels Säulenchromatographie.
Alternativ dazu sind die Verbindungen der Formel 3 auch in Analogie zu anderen aus dem Stand der Technik bekannte Syntheseverfahren zugänglich. Sind beispielsweise geeignet substituierte Benzilsäuren bereits im Stand der Technik bekannt und kommerziell erhältlich, können die Verbindungen der Formel 3 auch direkt aus diesen durch Säure- oder Basen-katalysierte Veresterung mit den entsprechenden Alkoholen R-OH erhalten werden. Sind geeignet substituierte Benzile bereits im Stand der Technik bekannt und kommerziell erhältlich, können die Verbindungen der Formel 3 auch direkt aus diesen durch Benzilsäureumlagerung und anschließende Säure- oder Basen-katalysierte Veresterung mit den entsprechenden Alkoholen R-OH erhalten werden.
Wie aus Schema 1 ersichtlich, kommt den Benzilsäurederivaten der allgemeinen Formel 3 eine zentrale Bedeutung bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 4 und somit auch 1 zu.
Dementsprechend zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf Benzilsäurederivate der Formel 3
worin
R C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, CN, CF3, NO2 oder Halogen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Bevorzugt sind Benzilsäurederivate der allgemeinen Formel 3, worin
R Methyl oder Ethyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF3 oder NO2, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Benzilsäurederivate der allgemeinen Formel 3, worin
R Methyl oder Ethyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Fluor, Chlor oder Brom, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Benzilsäurederivate der allgemeinen Formel 3, worin
R Methyl oder Ethyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind die Intermediate der allgemeinen Formel 3, worin
R Methyl oder Ethyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist, bedeuten.
Wie in den Verbindungen der allgemeinen Formel 4 und 1 können auch in den Benzilsäurederivaten der Formel 3 die Reste R3, R4, R5 und R6, sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho, meta oder para bezüglich der Verknüpfung zur "-C-OH"-Gruppe angeordnet sein. Sofern keiner der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeutet, sind R3 und R5 bevorzugt in para-Position und R4 und R6 bevorzugt in ortho- oder meta-Position, besonders bevorzugt in meta-Position verknüpft. Sofern einer der Reste R3 und R4 und einer der Reste R5 und R6 Wasserstoff bedeutet, ist der jeweils andere Rest bevorzugt in meta- oder para- Position, besonders bevorzugt in para-Position verknüpft. Sofern keiner der Reste R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeutet, sind erfindungsgemäß die Benzilsäurederivate der allgemeinen Formel 3 besonders bevorzugt, in denen die Reste R3, R4, R5 und R6 die selbe Bedeutung aufweisen.
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
I. Synthese der Benzilsäurederivate der Formel 3 I.1.: 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäureethylester 3a
Die Herstellung des Grignard-Reagenzes erfolgt aus 2,24 g (0,092 mol) Magnesiumspäne, einigen Körnchen Jod und 17,80 g (0,092 mol) 1-Brom-3,4- difluor-benzol in 100 ml THF bei 50°C. Nach beendeter Zugabe des Halogenids wird noch eine Stunde nachgerührt. Das so erhaltene Grignard-Reagenz wird zu 18,81 g (0,088 mol) 3,4-Difluorphenylglyoxylsäureethylester in 80 ml THF bei 10°-15°C tropfenweise zugesetzt und die erhaltene Mischung 2 Stunden bei 5°C gerührt. Die weiße Suspension wird zur Aufarbeitung auf Eis/Schwefelsäure gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Säulenchromatographie (Laufmittel: Toluol).
Ausbeute: 10,80 g Öl 1 (= 38% d. Th.)
I.2.: 2,2'-Dichlorbenzilsäuremethylester 3b
Zu frisch hergestellter Natriumethanolatlösung aus 0,78 g (0,034 mol) Natrium und 100 ml Ethanol wird bei 20°C eine Lösung aus 10,0 g (0,034 mol) 2,2'- Dichlorbenzilsäure in 50 ml Ethanol zugetropft und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand in DMF gelöst und bei 20°C tropfenweise mit 9,57 g (0,0674 mol) Methyljodid versetzt, 72 h nachgerührt. In die entstandene Suspension wurden unter Eiskühlung 300 ml Wasser getropft, mit Diethylether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 10,48 g 8 (= 100% d. Th.)
I.3.: 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylester 3c I.3.1.: 4,4'-Difluorbenzilsäure
Zu einer Lösung aus 49,99 g (1,25 mol) NaOH-Plätzchen in 300 ml Wasser wird bei ca. 100°C eine Lösung aus 24,62 g (0,1 mol) 4,4'-Difluorbenzil in 250 ml Dioxan zugetropft und 2 h gerührt. Das Dioxan wird größtenteils abdestilliert und die verbleibende wässrige Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Beim Ansäuern der wässrigen Lösung mit Schwefelsäure fällt ein Niederschlag aus, der abgesaugt, gewaschen und getrocknet wird. Das Filtrat wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 25,01 g (= 95% d. Th.); Smp.: 133°-136°C
I.3.2.: 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylester
Zu frisch hergestellter Natriumethanolatlösung aus 2,17 g (0,095 mol) Natrium und 200 ml Ethanol werden bei 20°C 25,0 g (0,095 mol) 4,4'-Difluorbenzilsäure zugegeben und 3 h gerührt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in DMF gelöst, bei 20°C tropfenweise mit 22,57 g (0,16 mol) Methyljodid versetzt und 24 h gerührt. Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgt in Analogie zu Verbindung 3b. Ausbeute: 21,06 g 11 (= 80% d. Th.)
I.4.: 2,2',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuremethylester 3d I.4.1: 2,4-Difluorphenylglyoxylsäuremethylester
50 g (0,44 mol) 1,3-Difluorbenzol werden bei 20°C in 135 ml Schwefelkohlenstoff gelöst, mit 73,5 g (0,55 mol) AlCl3 und anschließend 55,15 g (0,45 mol) Oxalsäuremethylesterchlorid zugegeben und 2,5 h bei 20°C gerührt. Unter Kühlung wird eiskalte 2 N wässrige Salzsäure tropfenweise zugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser und 10%iger wässriger Na2CO3-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 38,0 g Öl 14 (= 43% d. Th.)
I.4.2.: 2,2',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuremethylester
Ausgehend von dem gemäß vorstehender Vorschrift erhaltenen 2,4-Difluorphenyl­ glyoxylsäuremethylester erfolgt die Herstellung der Titelverbindung analog zu 3a; Ausbeute: 7,55 g 15 (= 13% d. Th.).
I.5.: 4,4'-Dimethylbenzilsäuremethylester 3e
Zu frisch hergestellter Natriumethanolatlösung aus 1,1 g (0,045 mol) Natrium und 100 ml Ethanol werden bei 20°C 12,43 g (0,048 mol) 4,4'-Dimethylbenzilsäure in 50 ml Ethanol zugetropft und 30 min. gerührt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 50 ml DMF gelöst, bei 20°C tropfenweise 9,08 g (0,064 mol) Methyljodid zugegeben und weitere 24 h gerührt. In die entstandene Suspension werden unter Eiskühlung 300 ml Wasser getropft, mit Diethylether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 8,6 g (= 99% d. Th.); Smp.: 83-84°C.
I.6.: 3,3',4,4'-Tetramethoxybenzilsäuremethylester 3f I.6.1: 3,4-Dimethoxyglyoxylsäuremethylester
14,00 g (0,11 mol) AlCl3 werden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 5°C mit 12,86 g (0,11 mol) Oxalsäuremonomethylesterchlorid versetzt. Zu der orangefarbenen Lösung werden bei 0°C 1,2-Dimethoxybenzol getropft, 1 h bei 0°C, dann 24 h bei 20°C nachgerührt, auf Eis/Salzsäure gegossen, extrahiert, die organische Phase mit Wasser und NAHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 13,55 g (= 60% d. Th.); Smp.: 65°-66°C.
I.6.2: 3,3',4,4'-Tetramethoxybenzilsäuremethylester
Die Herstellung des Grignard-Reagenzes erfolgt aus 1,58 g (0,065 mol) Magnesiumspäne, etwas Jod und 14,10 g (0,065 mol) Bromveratrol in 50 ml THF bei 50°C. Es wird 1 h nachgerührt. 11,28 g (0,05 mol) 3,4-Dimethoxyglyoxylsäure­ methylester werden in 80 ml THF vorgelegt und bei 10°-15°C mit dem Grignard- Reagenz tropfenweise versetzt, 2 h bei 20°C gerührt, auf Eis/Schwefelsäure gegossen, mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Aceton/Diethylether.
Ausbeute: 7,62 g (= 42% d. Th.); Smp.: 129°-130°C.
I.7.: 4,4'-Dimethoxybenzilsäuremethylester 3g I.7.1: 4-Methoxyglyoxylsäuremethylester
Die Synthese erfolgt in Analogie zu Stufe I.6.1 ausgehend von 21.65 g (0,20 mol) Anisol; Ausbeute: 16,45 g (= 60% d. Th.); Smp.: 52°C.
I.7.2: 3,4-Dimethoxybenzilsäuremethylester
Die Herstellung erfolgt in Analogie zu Stufe I.6.2, ausgehend von 16,45 g (0,085 mol) 4-Methoxyglyoxysäuremethylester. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Isopropanol; Ausbeute: 12,28 g (= 48% d. Th.); Smp.: 111°C.
I.8.: 3,3'-Dimethyl-4,4'-dimethoxybenzilsäuremethylester 3h I.8.1: 3-Methyl-4-methoxyglyoxylsäuremethylester
Die Synthese erfolgt in Analogie zu Stufe I.6.1 ausgehend von 26,88 g (0,22 mol) 2- Methylanisol; Ausbeute: 21,0 g (= 46% d. Th.); Smp.: 49°C.
I.8.2: 3,4-Dimethoxybenzilsäuremethylester
Die Herstellung erfolgt in Analogie zu Stufe I.6.2, ausgehend von 21,0 g (0,1 mol) 3- Methyl-4-methoxyglyoxylsäuremethylester. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Petrolether/Diethylether; Ausbeute: 11,1 g (= 33% d. Th.); Smp.: 134°C.
I.9.: 4,4'-Dichlorbenzilsäureethylester 3i
Die Synthese kann in Analogie zu Stufe I.5 erfolgen.
II. Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel 4 II.1.: 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester 4a
4,27 g (0,013 mol) 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäureethylester 3a, 1,81 g (0,013 mol) Tropenol und 0,03 g Natrium werden als Schmelze bei 75 mbar 4 h auf kochendem Wasserbad unter gelegentlichem Schütteln erhitzt. Nach Abkühlung werden die Natriumreste mit Acetonitril aufgelöst, die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit Diethylether/Petrolether 1 : 9 versetzt, abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 2,50 g (= 46% d. Th.);
DC: Rf-Wert: 0,29 (Laufmittel: sek. Butanol/Ameisensäure/Wasser 75 : 15 : 10); Smp.: 147°-148°C.
II.2.: 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester 4b
Die Darstellung von 4b erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1; Ausbeute: 1,75 g (= 36% d. Th.) ausgehend von 3,61 g (0,011 mol) 3a und 1,71 g (0.011 mol) Scopin; DC: Rf-Wert: 0,22 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 178-179°C.
II.3.: 4,4'-Dichlorbenzilsäuretropenolester 4c
Die Darstellung von 4c erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1; Ausbeute: 6,95 g (= 83% d. Th.) ausgehend von 6,5 g (0,02 mol) 3i und 2,78 g (0.02 mol) Tropenol; DC: Rf-Wert: 0,30 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 197-199°C.
II.4.: 2,2'-Dichlorbenzilsäuretropenolester 4d
Die Darstellung von 4d erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1; das Produkt wurde als Hydrochlorid gefällt und aus Acetonitril umkristallisiert;
Ausbeute: 1,13 g (= 8% d. Th.) ausgehend von 9,3 g (0,03 mol) 3b und 8,32 g (0.06 mol) Tropenol; DC: Rf-Wert: 0,26 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 253-256°C (Hydrochlorid).
II.5.: 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester 4e
Die Darstellung von 4e erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1;
Ausbeute: 8,71 g (= 69% d. Th.) ausgehend von 8,35 g (0,03 mol) 3c und 4,18 g (0.03 mol) Tropenol; DC: Rf-Wert: 0,34 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 167-169°C.
II.6.: 2,2',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester 4f
Die Darstellung von 4f erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1;
Ausbeute: 1,80 g (= 27% d. Th.) ausgehend von 4,00 g (0,013 mol) 3d und 3,54 g (0.036 mol) Tropenol; Smp.: 190°C.
II.7.: 4,4'-Dichlorbenzilsäurescopinester 4g
3,78 g (0,01 mol) 4,4'-Dichlorbenzilsäuretropenolester 4c werden in 40 ml DMF suspendiert, auf 60°C erhitzt, bis eine klare Lösung entsteht. Bei ca. 40°C Innentemperatur wird eine Lösung aus 1,92 g (0,0216 mol) H2O2-Harnstoff in 10 ml Wasser, sowie 0,183 g (0,0011 mol) Vanadium-(V)-oxid zugegeben und 4,5 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf 20°C wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, das Filtrat mit 4 N Salzsäure auf pH 3 gestellt, mit 0,437 g (0,0023 mol) Na2S2O7 in 10 ml Wasser versetzt. Die dadurch entstandene grüne Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser extrahiert. Die saure Wasserphase wird mit Na2CO3 basisch gestellt, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und konzentriert.
Anschließend erfolgte die Zugabe von 0,5 ml Acetylchlorid bei ca. 15°C und 1,5 h Rühren. Nach Extraktion mit 0,1 N Salzsäure wird die Wasserphase basisch gestellt, mit Dichlormethan extahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Aus dem Rückstand wird das Hydrochlorid gefällt und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,92 g 18 (= 45% d. Th.); DC: Rf-Wert: 0,29 (Laufmittel wie in II.1); Smp.: 238-239°C (Hydrochlorid).
II.8.: 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester 4h
Die Darstellung von 4h erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.7;
Ausbeute: 2,60 g (= 70% d. Th.) ausgehend von 3,27 g (0,09 mol) 4e; DC: Rf-Wert: 0,25 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 243-244°C (Hydrochlorid).
II.9.: 2,2',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester 4i
Die Darstellung von 4i erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1;
Ausbeute: 2,36 g (= 19% d. Th.) ausgehend von 9,9 g (0,023 mol) käuflich erhältlichem 4,4'-Dibrombenzilsäureisopropylester und 3,21 g (0.023 mol) Tropenol; zur Reinigung wurde das Hydrochlorid gefällt und dieses aus Acetonitril umkristallisiert; DC: Rf-Wert: 0,30 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 205-207°C (Hydrochlorid).
II.10.: 4,4'-Dimethylbenzilsäuretropenolester 4j
Die Darstellung von 4j erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1;
Ausbeute: 3,55 g (= 81% d. Th.) ausgehend von 2,87 g (0,01 mol) 3e und 1,48 g (0.01 mol) Tropenol; zur Reinigung wurde das Hydrochlorid gefällt und dieses aus Acetonitril umkristallisiert; Smp.: 232-233°C (Hydrochlorid).
II.11.: 4,4'-Dimethylbenzilsäurescopinester 4k
Die Darstellung von 4k erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1;
Ausbeute: 1,02 g (= 24% d. Th.) ausgehend von 2,87 g (0,01 mol) 3e und 1,65 g (0.01 mol) Scopin; zur Reinigung wurde das Hydrochlorid gefällt; Smp.: 181-183°C (Hydrochlorid).
II.12.: 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropinester 4l
Die Darstellung von 4l erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1;
Ausbeute: 2,35 g (= 53% d. Th.) ausgehend von 3,45 g (0,01 mol) 3a und 1,49 g (0.01 mol) Tropin; Smp.: 142-144°C.
II.13.: 3,3',4,4'-Tetramethoxybenzilsäuretropenolester 4m
2,60 g (0,007 mol) 3f, 1,00 g (0,007 mol) Tropenol und 0,03 g Natrium werden in 15 ml Toluol vorgelegt und 4 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird mit ca. 100 ml Toluol verdünnt, mit Wasser extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1,60 g Öl (= 47% d. Th.)
II.14.: 4,4'-Dimethoxybenzilsäuretropenolester 4n
Die Darstellung von 4n erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1;
Ausbeute: 3,3 g (= 78% d. Th.) ausgehend von 3,0 g (0,01 mol) 3 g und 1,39 g (0.01 mol) Tropenol; Smp.: 146-147°C.
II.15.: 3,3',4,4'-Tetramethoxybenzilsäuretropinester 4o
Die Darstellung von 4o erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1;
Ausbeute: 1,65 g (= 32% d. Th.; Öl) ausgehend von 4,0 g (0,02 mol) 3f und 3,12 g (0.02 mol) Tropin.
II.16.: 3,3',4,4'-Tetramethoxybenzilsäurescopinester 4p
Die Darstellung von 4p erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.7;
Ausbeute: 0,8 g (= 41% d. Th., Öl) ausgehend von 1,857 g (0,004 mol) 4n.
II.17.: 3.3'-Dimethyl-4,4'-Dimethoxybenzilsäuretropenolester 4q
Die Darstellung von 4q erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.1; die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Diethylether; Ausbeute: 2,30 g (= 35% d. Th.) ausgehend von 5,0 g (0,015 mol) 3h und 4,21 g (0.03 mol) Tropenol; Smp.: 126°C.
II.18.: 3.3'-Dimethyl-4,4'-Dimethoxybenzilsäurescopinester 4r
Die Darstellung von 4r erfolgt in Analogie zum Verfahren nach II.7;
Ausbeute: 0,6 g (= 44% d. Th., Öl) ausgehend von 1,3 g (0,003 mol) 4q.
III. Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Beispiel 1
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
2,00 g (0,0048 mol) 4a, 30 ml Acetonitril, 10 ml Dichlormethan und 2,88 g (0,0143 mol) 46,92%iges Brommethan in Acetonitril werden bei 20°C zusammengegeben und 3 Tage stehen gelassen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute: 1,95 g (= 80% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,12 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 238°C.
C23H22F4NO3xBr (516,33);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (53,50); H (4,29); N (2,71);
gefunden:
C (53,52); H (4,30); N (2,65).
Beispiel 2
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
1,5 g (0,0034 mol) 4b,20 ml Acetonitril, 20 ml Dichlormethan und 2,08 g (0,01 mol) 46,92%iges Brommethan in Acetonitril werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt.
Ausbeute: 1,40 g (= 77% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,16 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 227°C.
C23H22F4NO4xBr (532,33);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (51,90); H (4,17); N (2,63);
gefunden:
C (51,91); H (4,16); N (2,60).
Beispiel 3
4,4'-Dichlorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
2,09 g (0,005 mol) 4c werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden abesaugt, mit Dichlormethan gewaschen, getrocknet und anschließend aus Methanol/Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,72 g (= 67% d. Th.)
C23H24Cl2NO3xBr (513,26);
DC: Rf-Wert: 0,12 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 195-196°C.
Elementaranalyse:
berechnet:
C (53,82); H (4,71); N (2,73);
gefunden:
C (53,54); H (4,80); N (2,73).
Beispiel 4
2,2'-Dichlorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
0,86 g (0,0021 mol) der freien Base von 4d werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton gewaschen, getrocknet und anschließend aus Methanol/Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 0,99 g (= 94% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,14 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 260-261°C.
C23H24Cl2NO3xBr (513,26);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (53,82); H (4,71); N (2,73);
gefunden:
C (53,62); H (4,76); N (2,69).
Beispiel 5
4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
1,9 g (0,005 mol) der freien Base von 4e werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt.
Ausbeute: 2,1 g (= 89% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,14 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 219-220°C.
C23H24F2NO3xBr (480,35);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (57,51); H (5,04); N (2,92); gefunden:
C (57,33); H (4,86); N (2,90).
Beispiel 6
2,2',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
1,60 g (0,004 mol) 4f werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden abesaugt und aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 1,70 g (= 87% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,13 (Laufmittel: n-Butanol/Wasser/Ameisensäure (konz.)/Aceton/­ Dichlormethan 36 : 15 : 15 : 15 : 5); Smp.: 241-242°C.
C23H22F4NO3xBr (516,33);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (53,50); H (4,29); N (2,71);
gefunden:
C (53,55); H (4,33); N (2,73).
Beispiel 7
4,4'-Dichlorbenzilsäurescopinester-Methobromid
1,54 g (0,0035 mol) der freien Base von 4g werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden abesaugt, mit Aceton gewaschen, getrocknet und anschließend aus Methanol/Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,68 g (= 90% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,22 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 209-210°C.
C23H24Cl2NO4xBr (529,26);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (52,20); H (4,57); N (2,65);
gefunden:
C (51,25); H (4,83); N (2,49).
Beispiel 8
4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
1,50 g (0,003 mol) der freien Base von 4h werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden abesaugt, mit Aceton gewaschen, getrocknet und anschließend aus Methanol/Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,73 g (= 93% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,19 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 224-225°C.
C23H24F2NO4xBr (496,35);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (55,66); H (4,87); N (2,82);
gefunden:
C (55,20); H (4,81); N (2,82).
Beispiel 9
2,2',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
1,50 g (0,003 mol) der freien Base von 4i werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,53 g (= 86% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,14 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 175-177°C.
C23H24Br2NO3xBr (602,16);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (45,88); H (4,02); N (2,33);
gefunden:
C (45,46); H (4,42); N (2,18).
Beispiel 10
4,4'-Dimethylbenzilsäuretropenolester-Methobromid
2,60 g (0,007 mol) der freien Base von 4j werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,16 g (= 97% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,14 (Laufmittel analog Stufe II.1);
C25H30NO3xBr (472,42);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (63,56); H (6,40); N (2,96);
gefunden:
C (62,88); H (6,87); N (2,74).
Beispiel 11
4,4'-Dimethylbenzilsäurescopinester-Methobromid
0,56 g (0,0014 mol) der freien Base von 4k werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Methanol/Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 0,55 g (= 80% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,19 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 221-222°C;
C25H30NO4xBr (488,42);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (61,48); H (6,19); N (2,87);
gefunden:
C (60,61); H (6,31); N (2,80).
Beispiel 12
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropinester-Methobromid
1,80 g (0,004 mol) der freien Base von 4l werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt.
Ausbeute: 1,73 g (= 78% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,10 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 157°C;
C23H24F4NO3xBr (518,34);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (53,30); H (4,67); N (2,70);
gefunden:
C (53,39); H (4,53); N (2,73).
Beispiel 13
3,3',4,4'-Tetramethoxybenzilsäuretropenolester-Methobromid
1,20 g (0,003 mol) 4m werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Acetonitril/Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,05 g (= 73% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,10 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 212°C;
C27H34NO7xBr (564,47);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (57,45); H (6,07); N (2,48);
gefunden:
C (56,91); H (6,05); N (2,45).
Beispiel 14
4,4'-Dimethoxybenzilsäuretropenolester-Methobromid
1,13 g (0,003 mol) 4n werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Acetonitril/Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,21 g (= 87% d. Th.)
C25H30NO5xBr (504,42);
DC: Rf-Wert: 0,01 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 180-181°C;
Elementaranalyse:
berechnet:
C (59,53); H (5,99); N (2,78);
gefunden:
C (59,29); H (6,24); N (2,84).
Beispiel 15
3,3',4,4'-Tetramethoxybenzilsäuretropinester-Methobromid
1,65 g (0,004 mol) 4o werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 1,70 g (= 86% d. Th.); Smp.: 148-150°C;
C27H36NO7xBr (566,49);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (57,25); H (6,41); N (2,47);
gefunden:
C (56,41); H (6,75); N (2,45).
Beispiel 16
3,3',4,4'-Tetramethoxybenzilsäurescopinester-Methobromid
0,80 g (0,0017 mol) 4p werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 0,35 g (= 37% d. Th.); Smp.: 211-212°C;
C27H34NO8xBr (580,47);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (55,87); H (5,90); N (2,41);
gefunden:
C (55,62); H (6,09); N (2,53).
Beispiel 17
3,3'-Dimethyl-4,4'-Dimethoxybenzilsäuretropenolester-Methobromid
1,00 g (0,003 mol) 4q werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt.
Ausbeute: 0,85 g (= 70% d. Th.); Smp.: 217°C;
C27H34NO5xBr (532,47);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (60,90); H (6,51); N (2,63);
gefunden:
C (59,83); H (6,51); N (2,93).
Beispiel 18
3,3'-Dimethyl-4,4'-Dimethoxybenzilsäurescopinester
0,60 g (0,0013 mol) 4r werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Die Reingigung erfolgt durch Kristallisation aus Aceton;
Ausbeute: 0,40 g (= 56% d. Th.);
C27H34NO6xBr (548,47);
Elementaranalyse:
berechnet:
C (59,13); H (6,25); N (2,55);
gefunden:
C (58,69); H (6,54); N (2,61).
Beispiel 19
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Ethylbromid
2,00 g (0,0048 mol) 4a wird in 20 ml Dichlormethan und 20 ml Acetonitril gelöst, mit 2,59 g (0,0238 mol) Bromethan versetzt und das Reaktionsgefäß verschlossen. Das Reaktionsgefäß wird unter Lichtausschluß bei etwa 20°C 3 Wochen stehen gelassen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute: 1,96 g 3 (= 78% d. Th.)
DC: Rf-Wert: 0,11 (Laufmittel analog Stufe II.1); Smp.: 247°C.
Elementaranalyse:
berechnet:
C (54,35); H (4,56); N (2,64);
gefunden:
C (53,93); H (4,59); N (2,60).
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Anticholinergikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Dies sind beispielsweise die Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung). Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können ferner zur Behandlung vagal bedingter Sinusbradykardien und zur Behandlung von Herz-Rhythmus-Störungen zum Einsatz gelangen. Generell lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ferner zur Behandlung von Spasmen beispielsweise im Gastrointestinaltrakt mit therapeutischem Nutzen einsetzen. Sie können ferner bei der Behandlung von Spasmen in harnableitenden Wegen sowie beispielsweise bei Menstruationsbeschwerden zum Einsatz gelangen.
Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Indiaktionsgebieten, kommt der Therapie von Asthma und COPD mittels der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 ein besondere Bedeutung zu.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei insbesondere um Betamimetica, Antiallergika, PAF- Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und Steroide sowie Wirkstoffkombinationen davon.
Als Beispiel für Betamimetika, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Formoterol, Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Procaterol, Ibuterol, Pirbuterol, Salmeterol, Tulobuterol, Reproterol, Salbutamol, Sulfonterol und Terbutalin.
Als Beispiel für Antiallergika, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt:
Dinatriumcromoglicat, Nedocromil, Epinastin.
Als Beispiel für PAF-Antagonisten, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt
4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H- thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin,
6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo­ penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
Als Beispiel für Steroide, die erfindungsgemäß mit den Verbindungen der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Flunisolid, Dexamethason-21-isonicotinat, Seratrodast, Mycophenolat mofetil, Pranlukast, Zileuton, Butixocort, Deflazacort, Budesonid, Fluticason, Promedrol, Mometason furoat, Tipredan, Beclometason (bzw. das 17,21-Dipropionat), Beclomethason, Douglas, Icomethasonenbutat, Ciclometason, Cloprednol, Fluocortinbutyl, Halometason, Deflazacort, Alclometason, Ciclometason, Alisactid, Prednicarbat, Hydrocortison-butyratpropionat, Tixocortol-pivalat, Alclometason-dipropionat, Lotrison, Canesten-HC, Deprodon, Fluticason-propionat, Methylprednisolon- Aceponat, Halopredon-acetat, Mometason, Mometason-furoat, Hydrocortison­ aceponat, Mometason, Ulobetasol-propionat, Aminoglutethimid, Triamcinolon, Hydrocortison, Meprednison, Fluorometholon, Dexamethason, Betamethason, Medryson, Fluclorolon acetonid, Fluocinolonacetonid, Paramethason-acetat, Deprodon Propionat, Aristocort-diacetat, Fluocinonid, Mazipredon, Difluprednat, Betamethason valerat, Dexamethasonisonicotinat, Beclomethason-Dipropionat, Fluocortoloncapronat, Formocortal, Triamcinolon-Hexacetonid, Cloprednol, Formebolon, Clobetason, Endrison, Flunisolid, Halcinonid, Fluazacort, Clobetasol, Hydrocortison-17-Butyrat, Diflorason, Fluocortin, Amcinonid, Betamethason Dipropionat, Cortivazol, Betamethasonadamantoat, Fluodexan, Trilostan, Budesonid, Clobetason, Demetex, Trimacinolon Benetonid, 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-11.beta.17.alpha.-dihydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo- 1,4-androstadien-17.beta.-carboxylsäure-methylester-17-propionat.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt, ist von den vorstehend genannten Verbindungsklassen die Kombination mit Steroiden oder Betamimetika besonders bevorzugt. Der Kombination mit Betamimetika, insbesondere mit langwirksamen Betamimetika kommt dabei eine besondere Bedeutung zu. Als besonders bevorzugt ist die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 mit Salmeterol oder Formoterol anzusehen, wobei die Kombination mit Formoterol höchst bevorzugt ist.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen etc.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist (insbesondere bei der Behandlung von Asthma oder COPD) die inhalative Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z. B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z. B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z. B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, bei der Therapie von Asthma oder COPD vorzugsweise inhalativ.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z. B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im µg- Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des µg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen. Insbesondere bei nicht inhalativer Applikation können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit höherer Dosierung appliziert werden (beispielsweise, aber nicht limitierend im Bereich von 1 bis 1000 mg).
Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A) Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 190 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natriumcarboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
D) Dosieraerosol
Wirkstoff 0,005
Sorbitantrioleat 0,1
Monofluortrichlormethan und Difluordichlormethan 2 : 3 ad 100
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 µl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z. B. 0.02 Gew.-%).
E) Lösungen (in mg/100 ml)
Wirkstoff 333.3 mg
Formoterolfumarat 333.3 mg
Benzalkoniumchlorid 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HCl (1n) ad pH 3.4
Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.
F) Inhalationpulver
Wirkstoff 6 µg
Formoterolfumarat 6 µg
Lactose Monohydrat ad 25 mg
Die Herstellung des Inhaltionspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims (14)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- ein einfach negativ geladenes Anion,
R1 und R2 C1-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Hydroxy, CF3, CN, NO2 oder Halogen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist,
bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid, Methylsulfat, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat;
R1 und R2 gleich oder verschieden ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl, der gegebenenfalls durch Hydroxy oder Fluor substituiert sein kann;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF3 oder NO2, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist,
bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- Bromid;
R1 und R2 gleich oder verschieden Methyl oder Ethyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Fluor, Chlor oder Brom, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist,
bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- Bromid;
R1 und R2 gleich oder verschieden Methyl oder Ethyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist,
bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- Bromid;
R1 und R2 gleich oder verschieden Methyl oder Ethyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist,
bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
X- Bromid;
R1 und R2 Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff ist,
bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate.
7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als Arzneimittel.
8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen Anticholinergika einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma, COPD, vagal bedingter Sinusbradykardien, Herz-Rhythmus-Störungen, Spasmen im Gastrointestinaltrakt, Spasmen in harnableitenden Wegen und Menstruationsbeschwerden.
10. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder deren physiologisch verträgliche Salze gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
11. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß diese neben einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel 1 ferner wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthalten, der ausgewählt ist aus der Gruppe der Betamimetica, Antiallergika, PAF-Antagonisten, Leukotrien-Antagonisten und Steroide.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
worin A, X- und die Reste R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben können, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt eine Verbindung der allgemeinen Formel 3
worin die Reste R3, R4, R5 und R6, die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben können und R C1-C4-Alkyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel 2
worin A und R1 die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben können, zu einer Verbindung der Formel 4
worin A und die Reste R1, R3, R4, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben können, umsetzt und diese anschließend durch Umsetzung mit einer Verbindung R2-X, worin R2 und X die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben können, zu einer Verbindung der Formel 1 quarternisiert.
13. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 4
worin A und die Reste R1, R3, R4, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben können.
14. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel 3
worin R C1-C4-Alkyl bedeutet und die Reste R3, R4, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben können.
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