DE10034098C2 - Hydrophobe mikroporöse Hohlfasermembran und Verfahren zur Herstellung dieser Membran sowie deren Verwendung in der Membranoxygenierung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstel­ len einer biokompatiblen, hydrophoben Membran sowie die mit diesem Verfahren hergestellte Membran und deren Ver­ wendung. Im besonderen betrifft die Erfindung eine mikro­ poröse Polysulfon-Polyvinylpyrrolidon-Hohlfasermem­ bran, die durch Beschichtung mit Silikon hydrophob wurde. Derartige Membranen eignen sich zur Herstellung eines Moduls zur Oxygenierung.

Die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) ist ein Verfahren, um einen Patienten zu beatmen. Das Kernstück ist ein Filter oder Oxygenator als Modul, welches eine Gasseite und eine Blutseite aufweist, die durch eine Membran voneinander getrennt sind. Heutzutage liegt die Membran meist in Form einer Hohlfaser vor, deren Au­ ßenseite von Blut umströmt und deren Innenseite mit Gas beschickt wird. Speziell für die Anwendung bei Kindern sind auch Membranen in Form von Hohlfasern bekannt, die innen mit Blut durchflossen werden und deren Außenseite mit Gas beschickt wird. Bei der ECMO wird einem Patien­ ten über ein Schlauchsystem Blut entnommen und durch den Oxygenator geleitet, wo es gleichzeitig mit Sauerstoff angereichert wird und Kohlendioxid abgibt, um dann wieder dem Patienten zurückgegeben zu werden. Die dieses Verfah­ ren durchführende Maschine ist als künstliche Lunge be­ kannt.

In der Regel werden im Stand der Technik zur Oxygenierung hydrophobe Filtermaterialien verwendet, um ein Durchfließen von wässrigem Plasma durch die Membran zu verhindern. Ein Beispiel für ein verwendetes, hydropho­ bes Membranmaterial ist Polypropylen, welches jedoch schlechte Verträglichkeit mit Blut besitzt, also schlechte Bio- oder spezieller Hämokompatibilitätseigenschaften auf­ weist.

Die Membran mit den besten Blutverträglichkeiten ist eine Polysulfon-Polyvinylpyrrolidon-Membran, die be­ kanntermaßen für die Dialyse, Hämo(dia)filtration oder den Plasmaaustausch in extracorporalen Blutkreisläufen einge­ setzt wird, beispielsweise in der künstlichen Niere. Polysul­ fon selbst ist zwar ein hydrophobes Material, die Membran weist jedoch zusätzlich ein hydrophilisierendes Material, meist Polyvinylpyrrolidon auf, welches zur Porenbildung zugesetzt wird und daher während der Herstellung größten­ teils wieder ausgewaschen wird. Die in der Membran ver­ bliebene Menge führt dabei zu einer Hydrophilierung der Membran. Eine derartige Membran ist beispielsweise aus der EP 0 941 760 bekannt.

Es ist jedoch auch bekannt, diese hydrophile Mem­ bran bei der ECMO einzusetzen, wobei die Gasseite mit ei­ nem Überdruck beaufschlagt wird, um ein Durchschlagen von Plasma von der Blut- auf die Gasseite zu verhindern. Ein Beispiel dieses Verfahrens ist in der DE 43 20 198 A be­ schrieben. Dieses Verfahren erlaubt nun die Verwendung von hydrophilisierten Polysulfon-Membranen, welche die am besten blutverträglichen Membranen sind, in der ECMO.

Obgleich das Verfahren mit einer Polysulfonmem­ bran praktizierbar ist, sind jedoch größere Schwierigkeiten technischer Art zu überwinden. Zum einen darf der Druck auf der Gasseite nicht zu gering sein, da sonst der Übertritt von Plasma durch die Membran erfolgt. Abgesehen davon, daß die einmal vollständig benetzte Membran den Gasaus­ tausch erheblich erschwert, würde der Patient entwässert werden, was natürlich verhindert werden muß. Ist der Gas­ druck zu hoch, entstehen auf der Blutseite Gasblasen, die zu Thrombosen führen können. Daher ist eine Überwachungs­ einrichtung vonnöten, die den Gasdruck kontrolliert regelt sowie die Gasblasenbildung im Blut zu detektieren in der Lage ist und die Anwendung stoppt, um die Blutrückfüh­ rung in den Patienten zu stoppen.

Aus der WO 81/00522 ist eine Membran für die Oxygenierung bekannt, die aus zwei Lagen besteht, wobei eine der beiden Lagen aus Silikon ist. Jedoch besitzt diese Membran auf der Blutseite Silikon, welches als Träger für ein poröses gasdruchlässiges Material dient. Insofern ist sie nicht in der Lage, die geforderte Hämokompatibilität zu ge­ währleisten.

Die EP 0 941 760 beschreibt eine Mosaikmembran aus mindestens einem der Polymere Polysulfon, Silikon und anderen. Daher ist auch hier eine Membran beschrieben, die sowohl. Polysulfon als auch Silikon enthält, jedoch gelangt das Silikon auch auf die Blutseite, wodurch ebenfalls die Hemokompatibilitätsanforderungen nicht erfüllt sind.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine für die ECMO einsetzbare Membran zur Verfügung zu stellen, welche sehr gute Bio- und Hämokompatibilitätsei­ genschaften aufweist und die obigen Nachteile nicht auf­ weist.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine Membran, vorzugsweise eine Hohlfasermembran, auf Basis von Polysulfon, welches mit Zusätzen von PVP hydrophilisiert ist, zur Verfügung gestellt wird, deren dem Gas zugekehrte Seite im Gegensatz zu der dem Blut zugekehrten Seite mit einer hydrophoben Schicht überzogen ist. Damit wird erreicht, daß die Membran auf der dem Blut zugewandten Seite einerseits über eine hohe Hä­ mokompatibilität verfügt, während das Blutplasma wegen der Hydrophobizität auf der dem Gas zugewandten Seite aufgetragenen Schicht nicht bis zu dieser Gasseite hindurch treten kann.

Prinzipiell ist jedes hydrophobe Beschichtungsma­ terial geeignet, vorzugsweise wird jedoch als Beschichtung ein Material aus Silikon eingesetzt.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Membran wird von einer im Stand der Technik bekannten hydrophilen Polysulfon-Ultrafiltrationsmembran oder -Mikrofiltrations­ membran, wie sie für die Nierendialyse oder Hemo(dia)fil­ tration beschrieben sind, ausgegangen. Hierbei wird unter dem Begriff Polysulfon stets auch Polyarylsulfon und Poly­ ethersulfon subsumiert, wobei bei letzterem üblicherweise wie in der vorliegenden Beschreibung auf die Erwähnung der Etherfunktion verzichtet wird. Dennoch beschränkt sich die Erfindung keineswegs nur auf Polysulfonmembranen, sondern erfaßt ebenso Polyarylsulfon- und Polyethersulfon­ membranen.

Diese Polysulfonmembranen bestehen üblicher­ weise - wie beispielsweise in der EP 0 168 783 A1 be­ schrieben - aus einem Gemisch von hydrophobem Polysul­ fon (PSU) oder Polyethersulfon (PES) und hydrophilem Po­ lyvinylpyrrolidon (PVP) im Verhältnis von 90 : 10 bis 99,9 : 1, so daß wegen des hohen Polysulfonüberschusses die Membran lediglich als Polysulfonmembran bezeichnet wird. Dementsprechend wird diese Bezeichnung auch in der vorliegenden Beschreibung beibehalten, wobei dann zu be­ achten ist, daß die PSU-Membranmatrix immer noch einen gewissen Anteil an hydrophilem PVP aufweist.

Die Herstellung einer zu beschichtenden PSU- Hohlfasermembran selbst erfolgt durch Extrusion einer Spinnlösung mit einem Gehalt von vorzugsweise 12 bis 20 Gew.-% PSU und vorzugsweise 2 bis 10 Gew.-% PVP in einem aprotischen polaren Lösungsmittel. Die Lösung soll bei der Extrusion eine Viskosität von 0,5 bis 3 Pa aufweisen. Gleichzeitig mit der Extrusion der PSU/PVP-Lösung wird ein Fällmittel für PSU entweder in das Innenlumen des ge­ rade extrudierten PSU-Matrixmaterials und/oder an dessen Peripherie extrudiert. Dieses Fällmittel besteht aus einer Mi­ schung von mindestens 35 Vol-% Nichtlösungsmittel für das PSU mit dem sich zu 100 Vol.-% ergänzenden Rest des aprotischen polaren Lösungsmittels für die Spinnlösung. Das Herstellungsverfahren erfolgt unter im Stand der Tech­ nik bekannten Umständen so, daß das PSU in der extrudier­ ten Spinnlösung vor Auftreffen auf ein Waschbad von dem im Fällmittel enthaltenen Nichtlösungsmittel vollständig durchgefällt ist. Im Waschbad wird sodann der größte Teil des PVP sowie das aprotische Lösungsmittel von der Waschflüssigkeit ausgewaschen.

Das polare aprotische Lösungsmittel wird vorzugs­ weise ausgewählt aus der Gruppe Dimethylacetamid, Dime­ thylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon oder Mischungen daraus. Das Fällmittel enthält vorzugsweise bis zu 45 Vol.-% polares aprotisches Lösungsmittel. Die Extru­ sion der Spinnlösung erfolgt vorzugsweise ohne Spinnver­ zug.

Die mit diesem Verfahren erhaltenen PSU-Hohlfa­ sern weisen dann einen Gehalt von 90 bis 99 Gew.-% an PSU und 10 bis 1 Gew.-% PVP auf, wobei sich die Summe der beiden Polymere zu 100% addiert.

In der EP 0 168 783 A1, auf deren Offenbarung hier ausdrücklich Bezug genommen wird, ist die Herstel­ lung einer Polysulfonmembran als asymmetrische Hohlfa­ sermembran beschrieben. Dabei wird das Polysulfon-Poly­ vinylpyrrolidon-Gemisch durch den innersten Spinndüsen­ ring von konzentrisch angelegten Spinndüsen in Form einer Hohlfaser gesponnen, wobei das Fällmedium lediglich im Inneren der Hohldüse fließt, so daß die Membran von innen nach außen durchgefällt wird. Dadurch wird eine asymme­ trische Hohlfasermembran mit von innen nach außen zuneh­ mender Porengröße erreicht, so daß in diesem Falle die In­ nenseite für die Trenncharakteristik der Membran verant­ wortlich ist und bei einem Einsatz für die ECMO die dem Blut zugewandte Seite darstellt.

Es ist jedoch auch möglich, durch eine im Stand der Technik bekannte Anordnung der Düse beim Extrudie­ ren zu erreichen, daß die Polysulfonmatrix durch das Fall­ mittel von außen nach innen durchgefällt wird, womit dann eine asymmetrische PSU-Hohlfaser mit außenseitiger Trenncharaktristik erhalten wird. In diesem Falle wird für einen Einsatz in der ECMO die dann dem Gas zugewandte Innenseite mit dem hydrophoben Beschichtungsmittel über­ zogen, während die Außenseite die dem Blut zugewandte Seite darstellt.

Wenngleich die asymmetrische Membran die be­ vorzugte Ausführungsform ist, so ist die Erfindung jedoch keineswegs auf asymmetrische Membranen beschränkt. Die Herstellung von symmetrischen Polysulfonmembranen liegt dabei im durchschnittlichen Können des Fachmanns. Auch in diesem Falle ist dann wieder die mit dem hyrophoben Be­ schichtungsmittel überzogene Seite dem Gas zugewandt, während die unbeschichtet bleibende, nach wie vor hydro­ phile Seite, dem Blut zugewandt ist.

Vorteilhafterweise beträgt der Außendurchmesser einer derartigen Hohlfaser etwa 0,1-0,3 mm während die Wandstärke der Membran selbst 10-100 µm, vorzugsweise 15-50 µm beträgt. Die Porosität auf der inneren und äußeren Oberfläche liegt im Bereich von 10 bis 90%, bestimmt durch Flächenvermessung auf REM-Aufnahmen, wobei im Falle einer asymmetrischen Membran die Poren vorzugsweise auf der dem Blut zugewandten Seite einen Durchmesser im Be­ reich von 1-400 nm und auf der dem Gas zugewandten mit der hydrophoben Beschichtung überzogenen Seite im Be­ reich von 1 nm bis 5 µm aufweisen. Der eigentliche Oxyge­ nierungsvorgang findet dann an der dem Blut zugewandten Seite innerhalb einer aktiven Schichttiefe der Membran statt, welche bis in eine Tiefe von ca. 1-2 µm reicht.

Die Außenseitenbeschichtung einer erfindungsge­ mäßen Membran kann vorzugsweise in einem inline-Ver­ fahren erfolgen, wobei die Hohlfaser nach dem Trocknungs­ schritt und vor dem Aufhaspeln durch eine Beschichtungs­ düse geführt wird, deren Durchgangsbohrung 2 µm bis 40 µm größer ist als der Außendurchmesser der Hohlfaser.

In der Beschichtungsdüse wird dann eine Be­ schichtungslösung gleichmäßig auf die Faseraußenseite auf­ getragen. Durch die benetzende Eigenschaft der Beschich­ tungslösung kann diese in die Faserwand eindringen und sich gleichmäßig auf die Schaumstruktur der Polysulfon­ membran legen. Dabei bleiben die Poren unverschlossen. Direkt anschließend an die Beschichtung erfolgt dann ein Trocknungsschritt, in welchem das Lösungsmittel der Be­ schichtungslösung verdampft wird.

In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens kann die Beschichtung auch im Filtermodul selbst erfolgen. Dabei wird die Beschichtungslösung im Falle einer Außen­ seitenbeschichtung durch den Faseraußenraum oder im Falle einer Innenseitenbeschichtung durch das Innenlumen der Fasern entweder einmalig oder auch zirkulierend ge­ pumpt. Anschließend wird die überschüssige Beschich­ tungslösung entfernt.

Je nach Dosierung der Beschichtungslösung erhält man unterschiedliche Eindringtiefen in die jeweils zu be­ schichtende Seite der PSU-Hohlfaser. Nach dem Beschich­ ten mit Beschichtungslösung und dem Entfernen von über­ schüssiger Beschichtungslösung wird das hydrophobe Be­ schichtungsmittel vernetzt und/oder ausgehärtet.

Als Beschichtungsmittel wird bevorzugt Silikon verwendet, doch ist jede andere hydrophobe Substanz geeig­ net, die die Poren der Membran nicht vollständig zusetzt. Die Beschichtungslösung besteht vorzugsweise aus minde­ stens einem Lösungsmittel für ein- oder zweikomponentige Silikone und den jeweiligen Bestandteilen eines vernetzen­ den Silikons. Dabei liegt der Silikonanteil in der Beschich­ tungslösung zwischen 0.5 und 40 Gew.-%, bevorzugt zwi­ schen 1 und 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 5-6 Gew.-%. Je größer die Poren auf der zu beschichtenden Seite der PSU-Matrix sind, desto höher sollte der Anteil des Silikons sein. Als Lösungsmittel für Silikon dient vorzugsweise Pe­ trolether, oder Petrolether mit einem Anteil an Kohlenwas­ serstoffen (n-Pentan, n-Hexan oder Cyclohexan, n-Heptan, n-Octan, Isooctan oder Gemische daraus), aliphatische Ether (Diethylether, Diisopropylether, Methylisopropylet­ her, t-Butylether oder Gemische daraus), aliphatische Alko­ hole (Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Isobutanol oder Ge­ mische daraus), Fluorkohlenwasserstoffe oder Fluorchlor­ kohlenwasserstoffe (Trichlorfluormethan, Trichlortrifluoret­ han oder Gemische daraus).

Beispiel 1

6 Gew.-% Silikon (Silicone EL 4647, Fa. Wacker) werden in 20 Gew.-% Petrolether 50/70 (Fa. Merck) und 74 Gew.-% Isopropanol (Merck) gelöst und in einem inline- Spinnverfahren auf die Außenseite einer asymmetrischen PSU-Faser mit 0,2 mm Außendurchmesser aufgebracht. Die Wandstärke der Membran selbst beträgt etwa 40 µm. Die Größe der Poren auf der Außenseite der Faser betragen etwa 3 µm, während sich die aktive Schichtdicke auf der Innen­ seite auf ca. 1 µm und die Größe der Poren auf etwa 10 nm belaufen.

Die Bilder 1 bis 3 geben elektronenmikroskopi­ sche Aufnahmen einer auf der Außenseite beschichteten asymmetrischen Membran wieder.

Bild 1 zeigt eine 20000-fache Vergrößerung der Innenseite;

Bild 2 zeigt eine 5000-fache Vergrößerung der be­ schichteten Außenseite; und

Bild 3 zeigt eine 1500-fache Vergrößerung der asymmetrischen Wandstruktur mit deutlich erkennbarer Si­ likonschicht der Außenseite.

Die hohe Biokompatibilität dieser Membran zeigt sich im (nicht gezeigten) geringen Anstieg der C3a Konzen­ tration im Blut. Die erfindungsgemäße Membran steht in ih­ ren Biokompatibilitätseigenschaften der besonders blutver­ träglichen Polysulfonmembran, wie sie für die Dialyse ein­ gesetzt wird, erwartungsgemäß in nichts nach.

Claims (21)

1. Verfahren zur Herstellung einer mikroporösen Poly­ sulfon-Hohlfasermembran zur Membranoxygenierung, indem
eine Spinnlösung aus 12 bis 20 Gew.-% Polysulfon und 2 bis 10 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon in einem aproti­ schem, polarem Lösungsmittel, bei einer Viskosität von 0,5 bis 3 Pas aus einer Ringdüse extrudiert wird,
ein Fällmittel, welches eine Mischung aus dem aproti­ schen polaren Lösungsmittel mit mindestens 35% Vol.- % Nichtlösungsmittel für das Polysulfon ist, gleichzei­ tig derart extrudiert wird, daß das Polysulfon in der als Hohlfaden extrudierten Spinnlösung vor dem Auftref­ fen auf eine Waschflüssigkeit vollständig ausgefällt ist, und der vom Fällmittel aus der Spinnlösung herausge­ löste Teil an Polyvinylpyrrolidon sowie das Lösungs­ mittel für Polysulfon in der Waschflüssigkeit ausgewa­ schen werden,
dadurch gekennzeichnet, daß die für die Oxygenierung dem Gas zugewandte Seite der gebildeten Hohlfaser­ membran einer Beschichtung mit einer ein hydropho­ bes Material enthaltenden Beschichtungslösung unter­ zogen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß das Polysulfon ein Polyarylsulfon und/oder ein Polyethersulfon ist.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe Material Silikon ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß das Lösungsmittel für die Spinnlösung ausge­ wählt wird aus der Gruppe Dimethylacetamid, Dime­ thylformamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon oder Mischungen daraus.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß das Fällmittel bis zu 45% aprotisches Lösungs­ mittel enthält.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Hohlfaser ohne Fadenverzug extru­ diert wird.

7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung mit hydrophobem Material in-line nach dem Trocknen der Hohlfäden und vor deren Aufhaspeln erfolgt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeich­ net, daß die Beschichtung mit hydrophobem Material mittels einer Beschichtungsdüse erfolgt, deren Durch­ gangsbohrung 2-40 µm großer ist als der Außendurch­ messer der Hohlfäden.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtung mit hydrophobem Material in einem Filtermodul er­ folgt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich­ net, daß die Beschichtungslösung im Falle einer Au­ ßenseitenbeschichtung durch den Faseraußenraum und im Falle einer Innenseitenbschichtung durch das Faser­ innenlumen gepumpt wird.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtungslösung Silikon sowie ein Lösungsmittel für Silikon aufweist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Beschichtungslösung einen Silikon­ anteil von 0,5 bis 40 Gew.-% aufweist.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Lösungsmittel ausgesucht wird aus der Gruppe Petrolether, Petrolether mit einem Anteil an Kohlenwasserstoffen (n-Pentan, n-Hexan oder Cyclo­ hexan, n-Heptan, n-Octan, Isooctan oder Gemische daraus), aliphatische Ether (Diethylether, Diisopropyl­ ether, Methylisopropylether, t-Butylether oder Gemi­ sche daraus), aliphatische Alkohole (Ethanol, Isopro­ panol, n-Propanol, Isobutanol oder Gemische daraus), Fluorkohlenwasserstoffe, Fluorchlorkohlenwasser­ stoffe (Trichlorfluormethan, Trichlortrifluorethan oder Gemische daraus).

14. Mikroporöse Hohlfasermembran zur Membran­ oxygenierung, bestehend aus
90 bis 99 Gew.-% Polysulfon und 10 bis 1 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, wobei die Summe der beiden Polymere 100% beträgt,
dadurch gekennzeichnet, daß die dem Gas zugewandte Seite mit einem hydrophoben, die Porenöffnungen nicht verschließenden Material beschichtet ist.

15. Hohlfasermembran nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysulfon aus Polyarylsulfon und/oder Polyethersulfon besteht.

16. Hohlfasermembran nach den Ansprüchen 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe Ma­ terial Silikon ist.

17. Hohlfasermembran nach Anspruch 16, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Silikon ein Zweikomponentensi­ likon ist.

18. Hohlfasermembran nach einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Wandstärke der Membran mindestens 20 µm beträgt.

19. Hohlfasermembran nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie asymmetrisch ist.

20. Hohlfasermembran nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der mittlere Porendurchmesser auf der dem Blut zugewandten Seite 1 bis 400 nm und auf der dem Gas zugewandten Seite 1 nm bis 5 µm be­ trägt.

21. Verwendung einer Hohlfasermembran nach den Ansprüchen 14 bis 20 zur Membranoxygenierung.