DE10023085A1 - Arylamino and aralkylamino substituted quinoline and quinazoline derivatives, useful for the treatment of e.g. tumors, pulmonary, respiratory and gastrointestinal disorders and psoriasis - Google Patents
Arylamino and aralkylamino substituted quinoline and quinazoline derivatives, useful for the treatment of e.g. tumors, pulmonary, respiratory and gastrointestinal disorders and psoriasisInfo
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Abstract
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero
cyclen der allgemeinen Formel
The present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.their tautomers, their stereoisomers and their salts, esp especially their physiologically acceptable salts with anorgani or organic acids or bases, which valuable have pharmacological properties, in particular a Inhibitory effect on tyrosine kinase mediated signal transduction, their use for the treatment of diseases, in particular of tumor diseases, diseases of the lung and the respiratory tract and their production.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der
Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist,
wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-,
C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der
ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft
sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul
fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-,
Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder
Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder
Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch
eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein
können, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen
stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH-
oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe
darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder
ein Stickstoffatom,
A eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte
Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die je
weils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri
fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch
eine Trifluormethylgruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylen
gruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen
der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und
zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu
oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al
kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C
jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen
gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff
atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten
Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol
gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C -Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden
ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Amino-, C1-4-Alkyl amino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2-4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil in β-, γ- oder
δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5
substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkyl amino- oder
Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub
stituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub
stituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der
jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer
stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-,
Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, dar
stellt,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der
C2-4-Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der
Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie
vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile
jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino
gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu
enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend
erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino
gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere
C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C1-4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das
Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-4-Al-
kylgruppen substituierte Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropy
ran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-,
1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-
3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-
4-yl-, 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-,
3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-azepinylgruppe substi
tuiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-2-Alkylgruppen substi
tuierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an
einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch
die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend
erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder
Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substitu
ierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils
eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino
gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
wobei
R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-,
3-Methoxy-propyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C2-4-al
kyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetra
hydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-,
C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-,
C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonyl
gruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte
Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6
substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl
gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert
ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte
C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonyl
gruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl
aminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alky
leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er
wähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine
Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe
felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino
gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein
kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe,
in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy
droxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkyl amino-, Di-(C1-4-alkyl)-
amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-,
N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy-
C1-2-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkyl amino-C1-2-alkyl-, Di-
(C1-4-alkyl)-amino-C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperi
dino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl-, Piperazino-C1-2-alkyl-
oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-alkylgruppe substituiert sein
kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cyclo
alkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert
sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-,
Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum
Sauerstoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopipe
razino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr
rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-,
2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-,
4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa
hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa
hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al
kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch
den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt
definiert ist.In the above general formula I means
R a represents a hydrogen atom or a C 1-4 -alkyl group,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus in each case by the radicals R 1 to R 3 is substituted, wherein
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 3-6 -cycloalkyl, C 4-6 -cycloalkoxy, C 2-5 -alkenyl or C 2-5 -alkynyl,
an aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group,
a C 3-5 alkenyloxy or C 3-5 alkynyloxy group, where the unsaturated portion may not be linked to the oxygen atom,
C 1-4 alkylsulfenyl, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfenyl, trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethylsulfonyl,
a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
an ethyl or ethoxy group substituted by 1 to 5 fluorine atoms,
a cyano or nitro group or an amino group optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, wherein the substituents may be the same or different, or
R 1 together with R 2 , if they are bonded to adjacent carbon atoms, a -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-NH- or -CH = N-NH group and
R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
represents a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-4 alkoxy group,
X is a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom,
A is an imino group which is optionally substituted by a C 1-4 -alkyl group,
B is a carbonyl or sulfonyl group,
C is a 1,3-allenylene, 1,1- or 1,2-vinylene group, which may each be substituted by one or two methyl groups or by a trifluoromethyl group,
an ethynylene group or
a 1,3-butadien-1,4-ylene group which is optionally substituted by 1 to 4 methyl groups or by a trifluoromethyl group,
D is an alkylene, -CO-alkylene or -SO 2 -alkylene group in which the alkylene part contains in each case 1 to 8 carbon atoms and in addition 1 to 4 hydrogen atoms in the alkylene moiety may be replaced by fluorine atoms, the linking of the -CO-al kylen- or -SO 2 -alkylene group must be carried out with the adjacent group C in each case via the carbonyl or sulfonyl group,
a -CO-O-alkylene, -CO-NR 4 -alkylene or -SO 2 -NR 4 -alkylene group, in which the alkylene part contains in each case 1 to 8 carbon atoms, wherein the linkage with the adjacent group C in each case via the carbonyl or sulfonyl group must suc conditions in which
R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group,
or, if D is bonded to a carbon atom of the radical E, also a bond
or, if D is bonded to a nitrogen atom of the radical E, also a carbonyl or sulfonyl group,
E is an amino, C 1-4 -alkylamino or di (C 1-4 -alkyl) -amino group in which the alkyl moieties may be identical or different,
a C 2-4 -alkylamino group in which the alkyl moiety in β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group is substituted by the radical R 5 , wherein
R 5 is a hydroxy, C 1-4 alkoxy, amino, C 1-4 alkylamino or di (C 1-4 alkyl) amino group,
an optionally substituted by one or two methyl groups 4- to 7-membered alkyleneimino group or
an optionally by one or two methyl groups sub-substituted 6- to 7-membered alkyleneimino, in each case a methylene group in position 4 in the fabric or by a sour sulfur atom, (by a sulphinyl, sulphonyl, imino or N- C 1- 4- alkyl) -imino group is replaced, represents
an N- (C 1-4 alkyl) -N- (C 2-4 alkyl) amino group in which the C 2-4 alkyl moiety is in the β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group through the R 5 is substituted, where R 5 is defined as mentioned above,
a di- (C 2-4- alkyl) -amino group in which both C 2-4 -alkyl moieties are each substituted in the β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group by the radical R 5 , where the substituent may be the same or different and R 5 is as defined above,
a C 3-7 -cycloalkylamino or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylamino group, in each of which the nitrogen atom may be substituted by another C 1-4 -alkyl group,
an amino or C 1-4 -alkylamino group in which in each case the nitrogen atom is substituted by a tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4, optionally substituted by 1 to 3 C 1-4 -alkyl groups -yl, tetrahydrofuranylmethyl, 1- (tetrahydrofuran-3-yl) -piperidin-4-yl, 1- (tetrahydropyran-3-yl) -piperidin-4-yl, 1- (tetrahydropyran-4-yl) -piperidin-4-yl, 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 3-hexahydro-azepinyl or 4-hexahydro-azepinyl group is substituted,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 to 4 C 1-2 alkyl groups which may be substituted on either a ring carbon atom or on one of the alkyl groups by the group R 5 , R 5 being as defined above,
a piperidino group substituted by a tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl or tetrahydrofuranylmethyl group,
a 6- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 or 2 C 1-2 alkyl groups, in each of which a methylene group in the 4-position is substituted by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the R 6 radical a sulfinyl or sulfonyl group is replaced, wherein R 6 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 - Cycloalkyl-C 2-4 -alkyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, formyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1 Represents 4- alkylsulfonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl or di (C 1-4 -alkyl) aminocarbonyl group,
an imidazolyl group optionally substituted by 1 to 3 methyl groups,
a C 5-7 cycloalkyl group in which a methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the residue R 6 , by a sulfinyl or sulfonyl group, R 6 being as defined above,
or D together with E is a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
an optionally substituted by 1 to 5 fluorine atoms C 1-4 alkyl group,
a C 3-6 cycloalkyl group,
an aryl, heteroaryl, C 1-4 alkylcarbonyl or arylcarbonyl group,
a carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl or di (C 1-4 alkyl) aminocarbonyl group or
a carbonyl group which is substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, wherein in the above-mentioned 6 to 7-membered alkyleneimino groups each have a methylene group in the 4-position through an oxygen or sulfur atom, through one through the rest R 6 substituted imino group, may be replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, wherein R 6 is defined as mentioned above, and
R c is a C 4-7 -cycloalkoxy or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-6 -alkoxy group in which the cycloalkyl part is in each case represented by a C 1-3 -alkyl-, hydroxy-, C 1-4 -alkoxy- , Amino, C 1-4 -alkylamino, di- (C 1-4 -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, N- (C 1-2 -alkyl) - piperazino, hydroxyC 1-2 alkyl, C 1-4 alkoxyC 1-2 alkyl, aminoC 1-2 alkyl, C 1-4 alkylamino C 1-2 alkyl, di (C 1-4 alkyl) amino C 1-2 alkyl, pyrrolidino C 1-2 alkyl, piperidino C 1-2 alkyl, morpholino C 1 2- alkyl, piperazino-C 1-2 -alkyl or N- (C 1-2 -alkyl) -piperazino-C 1-2 -alkyl group, wherein the abovementioned monosubstituted cycloalkyl moieties are additionally substituted by a C 1-3 alkyl group may be substituted,
a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydrofuranylmethoxy group,
a C 2-4 alkoxy group substituted in β, γ or δ position to the oxygen atom by an azetidin-1-yl, 4-methyl-homopipe razino or 4-ethyl-homopiperazino group,
a 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 3-pyrrolidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl-C 1-4 alkyloxy, 3-piperidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 4-piperidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyloxy, 4-hexa-hydro-azepinyloxy, 2-hexahydro-azepinyl-C 1 -4 -alkyloxy, 3-hexa-hydro-azepinyl-C 1-4 -alkyloxy or 4-hexahydro-azepinyl-C 1-4 -alkenyloxy, in each of which the ring nitrogen atom is substituted by the radical R 6 , wherein R 6 as defined above.
Unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste
erwähnten Arylteilen ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die
jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R5 mono-, di- oder
trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich
durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub
stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo
nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-,
C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-,
Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-,
Amino-, C1-4-Alkyl amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl
carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-,
C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl
amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-
(C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die
durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert
ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen
Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin
yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe
ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-,
Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge
bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder
1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen.The aryl moieties mentioned in the definition of the abovementioned radicals is understood as meaning a phenyl group monosubstituted by R 7 , mono-, di- or tri-substituted by R 5 or monosubstituted by R 7 and additionally mono- or disubstituted by R 8 wherein the sub stit u ducks may be identical or different and
R 7 is a cyano, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di (C 1-4 -alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 -alkylsulfenyl , C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, hydroxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethyloxy, nitro, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, C 1-4 alkylcarbonylamino, N- (C 1-4 alkyl) C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkylsulfonylamino, N- (C 1-4 alkyl) C 1-4 alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C 1-4 alkylaminosulfonyl or di (C 1-4 alkyl) aminosulfonyl group or a carbonyl group substituted by a 5-7 -membered alkyleneimino is substituted, wherein yl- in the above-mentioned 6- to 7-membered Alkyleniminogruppen each a methyl group in the 4 position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfine, sulfonyl, imino or N- (C 1- 4- alkyl) -imino group may be replaced, and
R 8 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-4 alkoxy group or
two R 8 radicals, when attached to adjacent carbon atoms, together represent a C 3-5 alkylene, methylenedioxy or 1,3-butadiene-1,4-ylene group.
Ferner ist unter den bei der Definition der vorstehend erwähn
ten Resten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5-gliedrige hete
roaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen, die
ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen
Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und
die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen heteroaromatischen Grup
pen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Tri
fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substitu
iert sein können.Further, among the heteroaryl groups mentioned in the definition of the aforementioned radicals, a 5-membered heteroaromatic group containing an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or
to understand a 6-membered heteroaromatic group containing one, two or three nitrogen atoms,
wherein the above-mentioned 5-membered heteroaromatic groups each by 1 or 2 methyl or ethyl groups and the above-mentioned 6-membered heteroaromatic Grup each pen by 1 or 2 methyl or ethyl groups or by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom , by a tri fluoromethyl, hydroxy, methoxy or ethoxy group can be substituted iert.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der
Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist,
wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-,
C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder
Methoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe
darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder
ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen
der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und
zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu
oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al
kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C
jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen
gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff
atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten
Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol
gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden
ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich
oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der
C2-4-Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der
Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- oder Di-(C1-4-Alkyl)-amino
gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen
substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub
stituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der
jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer
stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-
oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile
jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino
gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu
enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend
erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino
gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere
C1-4-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine
Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-
4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-pi
peridin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl-,
1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-pyr
rolidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-4-pi
peridinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-hexahydro-azepinyl- oder N-(C1-2-Al
kyl)-4-hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte
4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem
Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die
Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er
wähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder
Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte
6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me
thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe
felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogrup
pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
wobei
R6 eine C1-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-,
C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Tetrahydro
furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-,
Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-,
C1 4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-
oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6
substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl
gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert
ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte
C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe
oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alky
leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er
wähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine
Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe
felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino
gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein
kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkycl-C1-6-alkoxygruppe,
in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy
droxy-, C1-4-Alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Pipe
ridino-, Morpholino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-
C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-
C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperidino-C1-2-alkyl-
Morpholino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-al
kylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähn
ten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine
Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Te
trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum Sauer
stoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino-
oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkfLoxy-, 3-Pyr
rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-,
2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-,
4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa
hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa
hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al
kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch
den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt
definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste
erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die
jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R5 mono-, di- oder
trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich
durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub
stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo
nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-,
C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-,
Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-,
Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl
carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-,
C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl
amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-
(C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die
durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert
ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen
Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin
yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe
ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-,
Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste Ra, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge
bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder
1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.Preferred compounds of the above general formula I are those in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus in each case by the radicals R 1 to R 3 is substituted, wherein
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkoxy, C 2-5 alkenyl or C 2-5 alkynyl .
an aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group,
a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
a cyano or nitro group and
R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
represents a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-4 alkoxy group,
X is a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom,
A is an imino group,
B is a carbonyl or sulfonyl group,
C is a 1,3-allenylene, 1,1- or 1,2-vinylene group,
an ethynylene or 1,3-butadiene-1,4-ylene group,
D is an alkylene, -CO-alkylene or -SO 2 -alkylene group in which the alkylene part contains in each case 1 to 4 carbon atoms and in addition 1 to 4 hydrogen atoms in the alkylene moiety may be replaced by fluorine atoms, the linking of the -CO-al kylen- or -SO 2 -alkylene group must be carried out with the adjacent group C in each case via the carbonyl or sulfonyl group,
a -CO-O-alkylene, -CO-NR 4 -alkylene or -SO 2 -NR 4 -alkylene group, in which the alkylene part contains in each case 1 to 4 carbon atoms, wherein the linkage with the adjacent group C respectively via the carbonyl or sulfonyl group must suc conditions in which
R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
or, if D is bonded to a carbon atom of the radical E, also a bond
or, if D is bonded to a nitrogen atom of the radical E, also a carbonyl or sulfonyl group,
E is a di (C 1-4 alkyl) amino group in which the alkyl moieties may be the same or different,
an N- (C 1-4 alkyl) -N- (C 2-4 alkyl) amino group in which the C 2-4 alkyl moiety is in the β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group through the R 5 is substituted, where
R 5 is a hydroxy, C 1-4 alkoxy or di (C 1-4 alkyl) amino group,
an optionally substituted by one or two methyl groups 4- to 7-membered Alkyleniminogruppe or
a 6- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by one or two methyl groups, in each of which a methylene group in position 4 is substituted by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl or N- (C 1-4 alkyl ) -imino group is replaced, represents a di- (C 2-4 alkyl) -amino group, in which both C 2-4 alkyl in each case in the β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group by the rest R 5 are substituted, wherein the substituents can be identical or different and R 5 is defined as mentioned above,
a C 3-7 -cycloalkylamino or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylamino group in each of which the nitrogen atom is substituted by another C 1-4 -alkyl group,
a C 1-4 alkylamino group in which the nitrogen atom is terminated by a tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, 1- (tetrahydrofuran-3-yl) -piperidine -4-yl, 1- (tetrahydropyran-3-yl) -piperidin-4-yl, 1- (tetrahydropyran-4-yl) -piperidin-4-yl, N- (C 1-2 -alkyl) 3-pyrrolidinyl, N- (C 1-2 alkyl) -3-piperidinyl, N- (C 1-2 alkyl) -4-pyridinyl, N- (C 1-2 alkyl) 3-hexahydro-azepinyl or N- (C 1-2 -alkyl) -4-hexahydro-azepinyl group is substituted,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group, optionally substituted by 1 to 4 methyl groups, which may be substituted on either a ring carbon atom or on one of the methyl groups by the group R 5 , R 5 being as defined above;
a piperidino group substituted by a tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl or tetrahydrofuranylmethyl group,
a 6- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 or 2 methyl groups, in each of which a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R 6 , by a sulfinyl or Sulfonyl group is replaced, wherein
R 6 is a C 1-4 alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, tetrahydrofuran 3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, formyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl or di (C 1-4 alkyl) aminocarbonyl group,
a C 5-7 cycloalkyl group wherein a methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, by a the radical R 6 is substituted imino group, by a sulphinyl or sulphonyl group, wherein R 6 is as hereinbefore defined,
or D together with E is a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
an optionally substituted by 1 to 5 fluorine atoms C 1-4 alkyl group,
a C 3-6 cycloalkyl group,
an aryl, C 1-4 alkylcarbonyl or arylcarbonyl group,
a carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl or di (C 1-4 alkyl) aminocarbonyl group or
a carbonyl group which is substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, wherein in the above-mentioned 6 to 7-membered alkyleneimino groups each have a methylene group in the 4-position through an oxygen or sulfur atom, through one through the rest R 6 substituted imino group, may be replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, wherein R 6 is defined as mentioned above, and
R c is a C 4-7 cycloalkoxy or C 3-7 cycloalkyl-C 1-6 alkoxy group in which the cycloalkyl part is in each case represented by a C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy , Di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, N- (C 1-2 alkyl) piperazino, hydroxyC 1-2 alkyl, C 1-4 -alkoxy-C 1-2 -alkyl, di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 1-2 -alkyl, pyrrolidino-C 1-2 -alkyl, piperidino-C 1 2- alkyl-morpholino-C 1-2 -alkyl or N- (C 1-2 -alkyl) -piperazino-C 1-2 -alkyl group, wherein the above-mentioned monosubstituted cycloalkyl moieties are additionally substituted by an alkyl group can be substituted
a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydrofuranylmethoxy group,
a C 2-4 alkoxy group which is substituted in β-, γ- or δ-position to the oxygen atom by an azetidin-1-yl, 4-methyl-homopiperazino or 4-ethyl-homopiperazino group,
a 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-C 1-4 -alkfloxy, 3-pyrrolidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl-C 1-4 alkyloxy, 3-piperidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 4-piperidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyloxy, 4-hexa-hydro-azepinyloxy, 2-hexahydro-azepinyl-C 1 -4 -alkyloxy, 3-hexa-hydro-azepinyl-C 1-4 -alkyloxy or 4-hexahydro-azepinyl-C 1-4 -alkenyloxy, in each of which the ring nitrogen atom is substituted by the radical R 6 , wherein R 6 as defined above, mean
the aryl moieties mentioned in the definition of the abovementioned radicals is to be understood as meaning a phenyl group monosubstituted by R 7 , mono-, di- or tri-substituted by R 5 or monosubstituted by R 7 and additionally mono- or disubstituted by R 8 , wherein the sub stituents may be the same or different and
R 7 is a cyano, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di (C 1-4 -alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 -alkylsulfenyl , C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, hydroxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethyloxy, nitro, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1 4- alkyl) amino, C 1-4 alkylcarbonylamino, N- (C 1-4 alkyl) C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkylsulfonylamino, N- (C 1 4- alkyl) C 1-4 alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C 1-4 alkylaminosulfonyl or di (C 1-4 alkyl) aminosulfonyl group or a carbonyl group substituted by a 5-7 is substituted in the abovementioned 6- to 7-membered Alkyleniminogruppen each having a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C 1-4 -Alkyl) -imino group may be replaced, and
R 8 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-4 alkoxy group or two radicals Ra, if they are bound to adjacent carbon atoms, together form a C 3 5- alkylene, methylenedioxy or 1,3-butadiene-1,4-ylene group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Besonders bevorzugte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen
Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der
Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist,
wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstel
len,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine C2-4-Alkylengruppe,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden
ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist,
auch ein Carbonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich
oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der
C2-4-Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der
Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino
gruppe,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe dar
stellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile
jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino
gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu
enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend
erwähnt definiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine
Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-
4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(C1-2-Alkyl)-pyrrolidin-
3-yl-, 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin-3-yl-, 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin-
4-yl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahy
dropyran-3-yl)-piperidin-4-yl- oder 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-
piperidin-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine C3-5-Cycloalkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino
gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere
C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte
5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem
Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die
Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er
wähnt definiert ist, oder
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder
Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte
Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-
oder Sulfonylgruppe oder durch eine durch den Rest R6 substitu
ierte Iminogruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-3-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-,
C3-6-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydro
furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-,
Tetrahydrofuranylmethyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsul
fonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-
(C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe,
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe,
in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder
C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Te
trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum Sauer
stoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino-
oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyr
rolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-,
2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 4-Pi
peridinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro
azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro
azepinyl-C1-3-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy
gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch eine Me
thyl- oder Ethylgruppe substituiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste
erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die
durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die
Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-,
Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.Particularly preferred bicyclic heterocycles of the general formula I are those in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus in each case by the radicals R 1 and R 2 is substituted, wherein
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
represent a methyl, trifluoromethyl or methoxy group,
X is a nitrogen atom,
A is an imino group,
B is a carbonyl group,
C is a 1,2-vinylene group,
an ethynylene or 1,3-butadiene-1,4-ylene group,
D is a C 2-4 -alkylene group,
or, if D is bonded to a carbon atom of the radical E, also a bond
or, if D is bonded to a nitrogen atom of the radical E, also a carbonyl group,
E is a di (C 1-4 alkyl) amino group in which the alkyl moieties may be the same or different,
an N- (C 1-4 alkyl) -N- (C 2-4 alkyl) amino group in which the C 2-4 alkyl moiety is in the β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group through the R 5 is substituted, where
R 5 is a hydroxy, C 1-3 -alkoxy or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group,
represents a pyrrolidino, piperidino or morpholino group,
a di- (C 2-4- alkyl) -amino group in which both C 2-4 -alkyl moieties are each substituted in the β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group by the radical R 5 , where the substituent may be the same or different and R 5 is as defined above,
a C 1-4 alkylamino group in which the nitrogen atom is replaced by a tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, 1- (C 1-2 -alkyl) -pyrrolidine - 3-yl, 1- (C 1-2 -alkyl) -piperidin-3-yl, 1- (C 1-2 -alkyl) -piperidin-4-yl, 1- (tetrahydrofuran-3-yl ) -piperidin-4-yl, 1- (tetrahydropyran-3-yl) -piperidin-4-yl or 1- (tetrahydropyran-4-yl) -piperidin-4-yl group,
a C 3-5 -cycloalkylamino or C 3-5 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylamino group in each of which the nitrogen atom is substituted by another C 1-3 -alkyl group,
an optionally substituted by 1 or 2 methyl groups 5- to 7-membered Alkyleniminogruppe which may be substituted either on a ring carbon atom or on one of the methyl groups by the group R 5 , wherein R 5 is as defined above, or
a piperidino group substituted by a tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl or tetrahydrofuranylmethyl group,
an optionally substituted by 1 or 2 methyl groups piperidino group, in which the methylene group is replaced in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl or sulfonyl group or by a substituted by the radical R 6 imido group, wherein
R 6 is a C 1-3 alkyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxy-propyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-3 alkyl, tetrahydrofuran 3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkylsulphonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl- or di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl group,
or D together with E is a hydrogen atom,
a C 1-3 alkyl group,
an aryl or C 1-4 alkylcarbonyl group or
a C 1-4 alkoxycarbonyl group,
R c is a C 4-7 -cycloalkoxy or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-4 -alkoxy group in which the cycloalkyl moiety may be substituted in each case by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group,
a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydrofuranylmethoxy group,
a C 2-4 alkoxy group which is substituted in β-, γ- or δ-position to the oxygen atom by an azetidin-1-yl, 4-methyl-homopiperazino or 4-ethyl-homopiperazino group,
a 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-C 1-3 -alkyloxy, 3-pyrrolidinyl-C 1-3 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl-C 1-3 alkyloxy, 3-piperidinyl-C 1-3 -alkyloxy, 4-piperidinyl-C 1-3 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyloxy, 4-hexahydro-azepinyloxy, 2-hexahydro-azepinyl-C 1 3 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyl-C 1-3 -alkyloxy or 4-hexahydro-azepinyl-C 1-3 -alkyloxy group, in each of which the ring nitrogen atom is substituted by a methyl or ethyl group, mean
the aryl moieties mentioned in the definition of the abovementioned radicals is to be understood as meaning a phenyl group which may be mono-, di- or trisubstituted by R 8 , where the substituents may be identical or different and
R 8 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-4 alkoxy group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Ganz besonders bevorzugte bicycliche Heterocyclen der allge
meinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der
Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist,
wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, je
weils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom
darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylen-, Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylen
gruppe,
D eine C1-3-Alkylengruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich
oder verschieden sein können,
eine Methylamino- oder Ethylaminogruppe, in denen jeweils das
Stickstoffatom durch eine 2-Methoxy-ethyl-, 1-Methoxy-2-pro
pyl-, 2-Methoxy-propyl-, 3-Methoxy-propyl-, Tetrahydrofuran-
3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-,
1-Methyl-piperidin-4-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 1-(Tetra
hydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, Cyclopropyl- oder Cyclopro
pylmethylgruppe substituiert ist,
eine Bis-(2-methoxyethyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi
tuierte Pyrrolidino-, Piperidinö- oder Morpholinogruppe,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-,
Ethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Methoxy-ethyl-,
Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- oder Tetrahy
drofuran-2-ylmethylgruppe substituiert ist,
eine Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino- oder S,S-Dioxi
do-thiomorpholinogruppe,
eine 2-(Methoxymethyl)-pyrrolidino-, 2-(Ethoxymethyl)-pyrroli
dino-, 4-Hydroxy-piperidino-, 4-Methoxy-piperidino-, 4-Ethoxy
piperidino-, 4-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidino- oder 4-Mor
pholino-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phe
nyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentyl
methoxy- oder Cyclohexylmethoxygruppe,
eine Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder
Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe,
eine geradkettige C2-4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine
Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homo
piperazinogruppe substituiert ist,
eine 1-Methyl-piperidin-4-yloxy- oder 1-Ethyl-piperidin-4-yl
oxygruppe,
eine (1-Methyl-piperidin-4-yl)-C1-3-alkyloxy- oder (1-Ethyl-pi
peridin-4-yl)-C1-3-alkyloxygruppe bedeuten,
insbesonders diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe oder eine Phenylgruppe, in der der
Phenylkern durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylen-, Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylen
gruppe,
D eine Methylengruppe,
E eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxy-ethyl)-
amino-, N-Methyl-N-(2-methoxy-ethyl)-amino-, N-Ethyl-
N-(2-methoxy-ethyl)-amino-, N-Methyl-N-cyclopropyl-amino-,
N-Methyl-N-cyclopropylmethyl-amino-, N-Methyl-N-(1-methoxy-
2-propyl)-amino-, N-Methyl-N-(2-methoxy-propyl)-amino-, N-Me
thyl-N-(3-methoxy-propyl)-amino-, N-Methyl-N-(tetrahydrofuran-
3-yl)-amino-, N-Methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-amino-, N-Me
thyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino- oder N-Methyl-
N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub
stituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-,
Ethyl-, Cyclopropylmethyl- oder 2-Methoxy-ethylgruppe sub
stituiert ist,
eine S-Oxido-thiomorpholinogruppe,
eine 2-(Methoxy-methyl)-pyrrolidino-, 4-Hydroxy-piperidino-
oder 4-Methoxy-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-,
Phenyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutyloxy- oder Cyclopentyl
oxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder
Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe,
eine geradkettige C2-4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine
Azetidin-1-yl- oder 4-Methyl-homopiperazinogruppe substituiert
ist,
eine 1-Methyl-piperidin-4-yloxygruppe oder
eine (1-Methyl-piperidin-4-yl)-C1-3-alkyloxygruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.Very particularly preferred bicycliche heterocycles of the general my formula I are those in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus in each case by the radicals R 1 and R 2 is substituted, wherein
R 1 and R 2 , which may be the same or different, depending Weil represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
X is a nitrogen atom,
A is an imino group,
B is a carbonyl group,
C is a 1,2-vinylene, ethynylene or 1,3-butadiene-1,4-ylene group,
D is a C 1-3 -alkylene group,
E is a di (C 1-4 alkyl) amino group in which the alkyl moieties may be the same or different,
a methylamino or ethylamino group in which in each case the nitrogen atom is replaced by a 2-methoxy-ethyl, 1-methoxy-2-propyl, 2-methoxy-propyl, 3-methoxy-propyl, tetrahydrofuran-3-yl , Tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 1-methyl-piperidin-4-yl, 1-ethyl-piperidin-4-yl, 1- (tetrahydrofuran-3-yl) -piperidine 4-yl, cyclopropyl or Cyclopro pylmethylgruppe is substituted,
a bis (2-methoxyethyl) amino group,
an optionally substituted by one or two methyl groups substituted pyrrolidino, piperidine or morpholino group,
a piperazino group substituted at the 4-position by a methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, 2-methoxy-ethyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl or tetrahydrofuran-2-ylmethyl group is
a thiomorpholino, S-oxido-thiomorpholino or S, S-dioxi-dithiomorpholino group,
a 2- (methoxymethyl) -pyrrolidino, 2- (ethoxymethyl) -pyrrolinediamine, 4-hydroxy-piperidino, 4-methoxy-piperidino, 4-ethoxy-piperidino, 4- (tetrahydrofuran-3-yl) - piperidino or 4-morpholino-piperidino group
or D together with E represents a hydrogen atom, a methyl, phenyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group and
R c is a cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy or cyclohexylmethoxy group,
a cyclobutyloxy, cyclopentyloxy or cyclohexyloxy group, a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydrofuran-2-ylmethoxy group,
a straight-chain C 2-4 -alkoxy group which is terminally substituted by an azetidin-1-yl, 4-methyl-homopiperazino or 4-ethyl-homo-piperazino group,
a 1-methyl-piperidin-4-yloxy or 1-ethyl-piperidin-4-yl-oxy group,
is a (1-methyl-piperidin-4-yl) C 1-3 -alkyloxy or (1-ethyl-pi-peridin-4-yl) C 1-3 -alkyloxy group,
especially those in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a 1-phenylethyl group or a phenyl group in which the phenyl nucleus is substituted by the radicals R 1 and R 2 , wherein
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
X is a nitrogen atom,
A is an imino group,
B is a carbonyl group,
C is a 1,2-vinylene, ethynylene or 1,3-butadiene-1,4-ylene group,
D is a methylene group,
E is dimethylamino, diethylamino, bis (2-methoxy-ethyl) -amino, N-methyl-N- (2-methoxy-ethyl) -amino, N-ethyl-N- (2-methoxy-ethyl ) -amino, N-methyl-N-cyclopropylamino, N-methyl-N-cyclopropylmethylamino, N-methyl-N- (1-methoxy-2-propyl) -amino, N-methyl- N- (2-methoxy-propyl) -amino, N-methyl-N- (3-methoxy-propyl) -amino, N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl) -amino, N- Methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) -amino, N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) -amino or N-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl) amino group,
an optionally substituted by one or two methyl groups pyrrolidino, piperidino or morpholino group,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by a methyl, ethyl, cyclopropylmethyl or 2-methoxy-ethyl group,
an S-oxido-thiomorpholino group,
a 2- (methoxy-methyl) -pyrrolidino, 4-hydroxy-piperidino or 4-methoxy-piperidino group
or D together with E represents a hydrogen atom, a methyl, phenyl or ethoxycarbonyl group and
R c is a cyclopropylmethoxy, cyclobutyloxy or cyclopentyl oxy group,
a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydrofuran-2-ylmethoxy group,
a straight-chain C 2-4 -alkoxy group which is terminally substituted by an azetidin-1-yl or 4-methyl-homopiperazino group,
a 1-methyl-piperidin-4-yloxy or
a (1-methylpiperidin-4-yl) C 1-3 alkyloxy group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen
der allgemeinen Formel I erwähnt:
For example, the following particularly preferred compounds of general formula I may be mentioned:
- a) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin- 4-yl)propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,a) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (1-methyl-piperidin- 4-yl) propyloxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline,
- b) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin undb) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-diethylamino) - 1-oxo-2-buten-1-yl] amino-7-cyclopropylmethoxy-quinazoline and
- c) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolinc) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) - 1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
sowie deren Salze. and their salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei
spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
The compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the following processes:
-
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1-B-C-D-E (III),
in der
B bis E wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt.a) reaction of a compound of the general formula
in the
R a to R c , A and X are as defined above, with a compound of the general formula
Z 1 -BCDE (III),
in the
B to E are defined as mentioned above and
Z 1 is a leaving group such as a halogen atom, for. B. represents a chlorine or bromine atom, or a hydroxy group.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in eineuv Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy drofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor ganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegen wart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Tempe raturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.The reaction is optionally carried out in a solvent or Solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, Benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahy drofuran or dioxane optionally in the presence of an anor ganic or organic base and optionally in counter Wart of a dehydrating agent expediently at Temperatures between -50 and 150 ° C, preferably at Tempe between -20 and 80 ° C.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der 21 eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zeckmäßiger weise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri ethylamin, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese orga nischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kön nen, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium karbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.With a compound of general formula III, in the 21 a If the leaving group represents, the implementation is if necessary in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetra hydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane zeckmäßiger in the presence of a tertiary organic base such as tri ethylamine, pyridine or 2-dimethylaminopyridine, in the presence of N-ethyl-diisopropylamine (Hünig's base), said orga niche bases can also serve as a solvent at the same time or in the presence of an inorganic base such as sodium Carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide expediently at temperatures between -50 and 150 ° C, preferably at Temperatures between -20 and 80 ° C, performed.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl disilazan, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py ridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycol diethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.With a compound of the general formula III in which Z 1 represents a hydroxy group, the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for. Example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, hexamethyl disilazane, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-Dicyclohexylcar bodiimid / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally in addition in the presence of Dimethylaminopyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride advantageously in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylsulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane and optionally in the presence of a reaction accelerator such as 4-dimethylaminopyridine at temperatures between -50 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -20 and 80 ° C performed.
-
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der der Rest E über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver-
knüpft ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A bis D und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substitu ierte Hydroxy- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-E' (V),
in der
E' einen der für E eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist.a) For the preparation of compounds of the general formula I in which the radical E is linked to the radical D via a nitrogen atom:
Reaction of a compound of the general formula
in the
R a to R c , A to D and X are defined as mentioned above and
Z 2 represents a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy or sulphonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulphonyloxy or p-toluenesulphonyloxy group, with a compound of the general formula
HE '(V),
in the
E 'represents one of the radicals mentioned above for E, which is linked via a nitrogen atom with the radical D.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulföxid, Methylen chlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethyl ether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anor ganischen oder tertiären organischen Base, z. B. Natriumcar bonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropyl amin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkaliha logenid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in ei nem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen For mel V durchgeführt werden. The reaction is conveniently carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, Chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an anor ganic or tertiary organic base, eg. B. sodium car carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base, z. As triethylamine, or in the presence of N-ethyl-diisopropyl amine (Hünig base), these organic bases simultaneously can also serve as a solvent, and optionally in Presence of a reaction accelerator such as an alkali hal halogenide at temperatures between -20 and 150 ° C, preferably but at temperatures between -10 and 100 ° C, carried out. However, the reaction can also be carried out without a solvent or in egg nem excess of the compound used in the general For mel V be performed.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe ent
hält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in
eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allge
meinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-,
Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels
Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende
Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden
oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy-
oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, so kann diese mittels
Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen
Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy-
oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit
einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I
übergeführt werden.If, according to the invention, a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group is obtained, it can be converted into a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general formula I by means of acylation or sulfonylation or
a compound of general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, it may be converted by alkylation or reductive alkylation into a corresponding alkyl compound of general formula I or
a compound of general formula I which contains a carboxy or hydroxyphosphoryl group, it may be converted by esterification into a corresponding ester of general formula I or
a compound of the general formula I which contains a carboxy or ester group, this can be converted by reaction with an amine into a corresponding amide of the general formula I.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls-in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vor teilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlor silan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The subsequent esterification is optionally-in one Solvent or solvent mixture such as methylene chloride, Dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydro furan, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or especially Partly in an appropriate alcohol, optionally in Presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, for. In the presence of chlorine isobutyl isobutyl ester, thionyl chloride, trimethylchloro silane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcar bodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole and optionally in addition Presence of 4-dimethylamino-pyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, purpose moderately at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.
Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.The subsequent ester formation can also by reaction of a Compound which is a carboxy or hydroxyphosphoryl group contains, carried out with a corresponding alkyl halide.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebe nenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegen wart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasser entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäure isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefel säure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri chlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hy droxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The subsequent acylation or sulfonylation is given if appropriate in a solvent or solvent mixture such as Methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chloroben zol, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, if appropriate in the presence of a tertiary organic base or in counter an inorganic base or in the presence of a water withdrawing agent, z. In the presence of chloroformic acid isobutyl ester, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfur acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus tri chloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-Hy droxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4-dimethylamino-pyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or Triphenylphosphine / carbon tetrachloride, conveniently at Temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at tempera between 0 and 80 ° C.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organi schen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt. The subsequent alkylation is optionally in a Lö or solvent mixture such as methylene chloride, di methylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, Benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylation reaction tel, such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, z. As with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in the presence of a tertiary organi rule base or in the presence of an inorganic base purpose moderately at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, carried out.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer ent sprechenden Carbonylverbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhy drid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtem peratur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie rung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktions mittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwi schen 60 und 120°C, durchgeführt werden.The subsequent reductive alkylation is carried out with a ent speaking carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, Propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride drid, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride conveniently at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, for. B. with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a Hydrogen pressure of 1 to 5 bar performed. The methylie tion can also be used in the presence of formic acid as a reduction medium at elevated temperatures, eg. B. at temperatures between 60 and 120 ° C, are performed.
Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines ent sprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleich zeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Ge genwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Car bonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo rid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpent oxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te trachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi schen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.Subsequent amide formation is achieved by reacting an ent speaking reactive carboxylic acid derivative with a corresponding amine, if appropriate in a solvent or Solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, Benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetra hydrofuran or dioxane, the amine used being the same can serve as a solvent early, optionally in Ge presence of a tertiary organic base or in the presence an inorganic base or with a corresponding car bonsäure in the presence of a dehydrating agent, for. B. in the presence of isobutyl chloroformate, thionylchlor chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide oxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodi imide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenztriazole and optionally in addition in the presence of 4-dimethylamino pyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / Te trachlorkohlenstoff, expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, performed.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Phosphono-, O-Alkyl-phosphono-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above can be given if existing reactive groups such as hydroxy, carboxy, Phosphono, O-alkyl phosphono, amino, alkylamino or Imino groups during the reaction by conventional protecting groups be protected, which split off again after the implementation become.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die
Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Bu
tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-,
Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran
ylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie
die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phe
nyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe
die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-,
tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy
benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe
zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, the protective radical for a hydroxy group is trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl,
as protecting groups for a carboxy group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
as protecting groups for a phosphono group, an alkyl group such as the methyl, ethyl, isopropyl or n-butyl group, the phenyl or benzyl group and
as protective radicals for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxy benzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Ge genwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The optional subsequent cleavage of a used Protective remnant takes place for example hydrolytically in one aqueous solvent, for. In water, isopropanol / water, Acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as Na triumhydroxide or potassium hydroxide or aprotic, z. In Ge present at iodine-trimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxy However, carbonyl radical is hydrogenolytically, for example, z. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pal ladium / coal in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. The spin-off However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in Trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbo nylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säu re wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di ethylether.The cleavage of a tert-butyl or tert-Butyloxycarbo nylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally using a Solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or di ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.The cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid if necessary in the presence of a solvent such as acetic acid at tempera between 50 and 120 ° C or by treatment with soda optionally in the presence of a solvent such as Te trahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.The cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in Presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.
Die Spaltung nur eines Alkylrestes von einer O,O'-Dialkylphos phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethyl-methylketon, Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vor zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 100°C.The cleavage of only one alkyl residue from an O, O'-dialkylphosphine phono group takes place, for example, with sodium iodide in one Solvents such as acetone, ethyl methyl ketone, acetonitrile or Dimethylformamide at temperatures between 40 and 150 ° C, before but preferably at temperatures between 60 and 100 ° C.
Die Abspaltung beider Alkylreste von einer O,O'-Dialkylphos phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Methylchlorid, Chloroform oder Aceto nitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.The cleavage of both alkyl radicals from an O, O'-dialkylphosphine phono group takes place, for example, with iodotrimethylsilane, Bromotrimethylsilane or chlorotrimethylsilane / sodium iodide in a solvent such as methyl chloride, chloroform or aceto nitrile at temperatures between 0 ° C and the boiling point the reaction mixture, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Further, the obtained compounds of the general For mel I, as already mentioned, into their enantiomers ren and / or diastereomers are separated. So can at For example, cis / trans mixtures into their cis and trans iso mers, and compounds having at least one optically active Carbon atom are separated into their enantiomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N.L. und Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En antiomeren getrennt werden können.For example, the resulting cis- / trans-Ge mix by chromatography in their cis and trans isomers, the resulting compounds of general formula I, which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) into their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physical chemical differences according to known methods, eg. B. by chromatography and / or fractional crystallisation, into their diastereomers, which, if they are in racemi shear form, then as mentioned above in the En can be separated.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)- Menthyloxycar bonyl in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by columns separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one, with the racemic compound salts or derivatives like z. As esters or amides-forming optically active substance, ins particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomers thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. B. due to different Solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by action appropriate Funds can be released. Especially common, optically active acids are, for. B. the D and L forms of wine acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-toluenoic acid, malic acid almic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, asparagine acid or quinic acid. As optically active alcohol comes for example, (+) - or (-) - menthol and as optically active Acyl radical in amides, for example, (+) - or (-) - Menthyloxycar consider bonyl.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein säure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred. When acids come for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sw felsic acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, Bern tartaric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or malein acid into consideration.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy-, Hydroxyphosphoryl-, Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri ethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds thus obtained can be Formula I, if these are a carboxy, hydroxyphosphoryl, Contain sulfo or 5-tetrazolyl, if desired then in their salts with inorganic or organic Bases, especially for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts. As bases com In this case, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and tri ethanolamine into consideration.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis III).The compounds used as starting materials of the general NEN formulas II to V are partially known from the literature or man receives these according to the literature known methods (see Examples I to III).
Beispielsweise erhält man eine Ausgangsverbindung der allge
meinen Formel II durch Umsetzung einer in 4-Stellung entspre
chend substituierten 7-Fluor-6-nitroverbindung mit einem ent
sprechenden Alkoholat und anschließender Reduktion der so er
haltenen Nitroverbindung oder
eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV durch Um
setzung einer in 4-Stellung entsprechend substituierten
7-Fluor-6-nitroverbindung mit einem entsprechenden Alkoholat,
anschließender Reduktion der so erhaltenen Nitroverbindung und
anschließend Acylierung mit einer entsprechenden Verbindung.For example, one obtains a starting compound of general formula II II by reacting a 4-position accordingly substituted 7-fluoro-6-nitro compound with an ent speaking alkoxide and subsequent reduction of the nitro compound so he held or
a starting compound of general formula IV by imple mentation of a correspondingly substituted in the 4-position 7-fluoro-6-nitro compound with a corresponding alkoxide, subsequent reduction of the resulting nitro compound and then acylation with a corresponding compound.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.As already mentioned, the inventive Compounds of general formula I and their physiological Compatible salts have valuable pharmacological properties on, in particular, an inhibitory effect on that through the epidermis Growth Factor Receptor (EGF-R) mediated signal transduction, this being due, for example, to inhibition of the ligands binding, receptor dimerization or tyrosine kinase itself can be effected. It is also possible that the Signal transmission to further downstream components is blocked.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden
wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B.
mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren
und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch
EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin-
3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die
derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen hu
manen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc
genannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder
durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in
EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J.H. et al. in
Science 239, 628-631 (1988)).The biological properties of the new compounds were tested as follows:
The inhibition of EGF-R-mediated signal transmission can e.g. B. can be detected with cells that express human EGF-R and their survival and proliferation depends on stimulation by EGF or TGF-alpha. Here, an interleukin 3- (IL-3) -dependent cell line of murine origin was used, which was genetically engineered to express functional human EGF-R. The proliferation of these cells called F / L-HERc can therefore be stimulated either by murine IL-3 or by EGF (see by Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) and Pierce, JH et in Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell linie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T.M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W.S. et al. in EMBO J. 10, 3683- 3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et. al., EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 2, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.The starting material for the F / L-HERc cells was the cell line FDC-P1, their preparation by Dexter, T.M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980). alternative but also other growth factor-dependent cells ver (see, for example, Pierce, J.H. et al Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) and Alexander, W.S. et al. in EMBO J. 10, 3683- 3691 (1991)). For the expression of the human EGF-R cDNA (see Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) combinant retroviruses used, as in males, T. et. al. EMBO J. 2, 2749-2756 (1988), with the difference in that for the expression of the EGF-R cDNA the retroviral vector LXSN (See Miller, A.D. et al., BioTechniques 2, 980-990 (1989)) and the packaging cell GP + E86 (see Markowitz, D. et al., J. Virol., 62, 1120-1124 (1988)).
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden iri RPMI/1640 Medium (BioWhittaker),
supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer
Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika
und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti
viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er
findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver
tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium
(200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent
weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde.
Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie
X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol.
18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden
in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen
Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO
Konzentration 1% betrug. Die Kultuten wurden für 48 Stunden
bei 37°C inkubiert.The test was carried out as follows:
F / L-HERc cells were cultured in RPMI / 1640 medium (BioWhittaker) supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega) ° C and 5% CO 2 cultivated. To investigate the inhibitory activity of the compounds according to the invention, 1.5 × 10 4 cells per well were cultivated in triplicates in 96-well plates in the above medium (200 μl), the proliferation of the cells either with EGF (20 ng / ml) or murine IL-3. Culture supernatants of the cell line X63 / mIL-3 served as a source of IL-3 (see Karasuyama, H. et al., Eur. J. Immunol., 18, 97-104 (1988)). The compounds according to the invention were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and added to the cultures in various dilutions, the maximum DMSO concentration being 1%. Cultures were incubated for 48 hours at 37 ° C.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs
gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell
Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay
(Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl
wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor)
berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera
tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wur
den folgende Ergebnisse erhalten:
To determine the inhibitory activity of the compounds according to the invention, the relative cell number was measured with the Cell Titer 96 ™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in OD units. The relative cell count was calculated as a percentage of the control (F / LHERc cells without inhibitor) and the drug concentration, which inhibits the proliferation of the cells to 50% (IC 50 ) derived. The following results were obtained:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel zellen (Neoangiogenese).The compounds of general formula I according to the invention thus inhibit signal transduction by tyrosine kinases, such as has been shown by the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes, which are caused by hyperfunction of tyrosine kinases who the. These are z. B. benign or malignant tumors, in particular Tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelium cells (neoangiogenesis).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib rose und hyperreaktiven Atemwegen.The compounds of the invention are also useful for the vor Diffusion and treatment of respiratory diseases and the Lungs associated with an increased or altered mucus pro associated with stimulation of tyrosine kinases is caused, such. B. in inflammatory diseases the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive Bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or not allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, α1-An titrypsin deficiency, or cough, emphysema, pulmonary rose and hyperreactive airways.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie rende Adenome und Proteinverlustsyndrome.The compounds are also suitable for the treatment of Er diseases of the gastrointestinal tract and bile ducts and bladder with a disrupted activity of tyrosine kinases go along, as they are z. B. in chronic inflammatory changes such as cholecystitis, Crohn's disease, colitis colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or as with Diseases of the gastrointestinal tract, which increased with one Secretion, occur, as M. Menetrier, sezernie end adenomas and protein loss syndromes.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyper proliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkran kungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.In addition, the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts for the treatment of others Diseases caused by aberrant function of Tyrosine kinases are caused, such. Epidermal hyper proliferation (psoriasis), inflammatory processes, Erkran immune system disorders, hematopoietic hyperproliferation Cells etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispi 40691 00070 552 001000280000000200012000285914058000040 0002010023085 00004 40572els weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti litäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder se quentiell verabreicht werden. Due to their biological properties, the invent compounds according to the invention, alone or in combination with their pharmacologically active compounds used who in, for example, in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutics, for example 40691 00070 552 001000280000000200012000285914058000040 0002010023085 00004 40572els in combination with topoisomerase inhibitors (eg Eto poside), mitotic inhibitors (eg vinblastine), with nucleic acid acid-interacting compounds (eg cis-platin, cyclo phosphamide, adriamycin), hormone antagonists (eg tamoxifen), Inhibitors of metabolic processes (eg 5-FU etc.), cytokines (eg interferons), antibodies etc. For the treatment of Respiratory diseases can be these compounds alone or in Combination with other respiratory therapies such. B. sekre tolytic, broncholytic and / or anti-inflammatory seed substances are applied. For the treatment of Diseases in the area of the gastrointestinal tract can do this Compounds also alone or in combination with Moti given lity- or secretion-influencing substances become. These combinations can be either simultaneous or se be administered sequentially.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation ins besondere Aerosolformulierungen geeignet sind.The application of these compounds either alone or in Combination with other active substances may be intravenous, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, by inhalation or transdermally or orally, with inhalation being into the special aerosol formulations are suitable.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/ Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.In the pharmaceutical application, the erfindungsge usually compounds in warm-blooded vertebrates, especially in humans, in dosages of 0.01-100 mg / kg Body weight, preferably used at 0.1-15 mg / kg. to Administration, these are with one or more usual inert carriers and / or diluents, for. B. with Corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellu loose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerine, water / Sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearylal kohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as Hard fat or their suitable mixtures in usual galenic Preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions ions, solutions, sprays or suppositories.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken: The following examples are intended to illustrate the present invention explain in more detail without limiting it:
1.00 g 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-
propyloxy]-6-nitro-chinazolin wird in 16 ml Wasser, 35 ml
Ethanol und 1.3 ml Eisessig gelöst und zum Sieden erhitzt.
Dann werden unter Rühren 540 mg Eisenpulver zugegeben. Das
Reaktionsgemisch noch ca. 35 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Zur Aufarbeitung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit
15 ml Etanol verdünnt, mit 15 N Natronlauge alkalisch gestellt,
mit 20 g Extrelut versetzt und ca. 20 Minuten gerührt. Der
entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit 200 ml warmem
Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, mit ca.
30 ml Wasser versetzt und 3 × mit je 70 ml Methylenchlorid/-
Methanol (9 : 1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein beige
farbener Feststoff zurückbleibt.
Ausbeute: 716 mg (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 191-198°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+ 1.00 g of 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- [3- (1-methyl-piperidin-4-yl) -propyloxy] -6-nitro-quinazoline is dissolved in 16 ml of water, 35 ml of ethanol and 1.3 ml Dissolved glacial acetic acid and heated to boiling. Then, with stirring, 540 mg of iron powder are added. The reaction mixture heated for about 35 minutes under reflux. For workup, the cooled reaction mixture is diluted with 15 ml of ethanol, made alkaline with 15 N sodium hydroxide solution, mixed with 20 g of Extrelut and stirred for about 20 minutes. The resulting precipitate is filtered off with suction and washed with 200 ml of warm ethanol. The filtrate is concentrated, mixed with about 30 ml of water and extracted 3 times with 70 ml of methylene chloride / methanol (9: 1). The combined extracts are dried over sodium sulfate and concentrated to leave a beige-colored solid.
Yield: 716 mg (76% of theory)
Melting point: 191-198 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 470, 472 [M + H] +
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin-
4-yl)ethoxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 197°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 456, 458 [M+H]+
(2) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-
4-yl)methoxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 207-208°C
Massenspektrum (ESI) m/z = 442, 444 [M+H]+
(3) 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-
4-yl)oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 170°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 428, 430 [M+H]+
(4) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropyl
methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 209°C
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Essigester)
(5) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclobutyloxy
chinazolin
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3 : 4)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
(6) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopentyloxy
chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(7) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-cyclobutyloxy
chinazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(8) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopropylmeth
oxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(9) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopentyloxy
chinazolin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]+
(10) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl
piperidin-4-yl)propyloxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier
te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+) m/z = 444, 446 [M+H]+ Analogously to Example I, the following compounds are obtained:
(1) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7- [2- (1-methyl-piperidin-4-yl) -ethoxy] -quinazoline
Melting point: 197 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 456, 458 [M + H] +
(2) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7 - [(1-methylpiperidin-4-yl) methoxy] quinazoline
Melting point: 207-208 ° C
Mass spectrum (ESI) m / z = 442, 444 [M + H] +
(3) 6-Amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] -7 - [(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinazoline
Melting point: 170 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 428, 430 [M + H] +
(4) 6-Amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
Melting point: 209 ° C
R f value: 0.68 (silica gel, ethyl acetate)
(5) 6-Amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclobutyloxy quinazoline
R f value: 0.32 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 3: 4) Mass spectrum (ESI + ): m / z = 359, 361 [M + H] +
(6) 6-Amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopentyloxy quinazoline
R f value: 0.33 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 373, 375 [M + H] +
(7) 6-Amino-4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -7-cyclobutyloxy quinazoline
R f value: 0.28 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 335 [M + H] +
(8) 6-Amino-4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
R f value: 0.54 (silica gel, ethyl acetate)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 335 [M + H] +
(9) 6-Amino-4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -7-cyclopentyloxy quinazoline
R f value: 0.20 (silica gel, ethyl acetate) mass spectrum (ESI + ): m / z = 349 [M + H] +
(10) 6-Amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) -propyloxy] -quinazoline
R f value: 0.12 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI + ) m / z = 444, 446 [M + H] +
Zu einer Lösung aus 1.45 g 3-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-propan-
1-ol in 40 ml Tetrahydrofuran werden 360 mg Natriumhydrid ge
geben. Die entstandene weiße Suspension wird 15 Minuten bei
65°C gerührt, abgekühlt und mit 1.45 g 4-[(3-Bromphenyl)ami
no]-7-fluor-6-nitro-chinazolin versetzt, wobei sich das Ge
misch schlagartig dunkelrot färbt. Das Reaktionsgemisch wird
zunächst noch 10 Minuten bei Raumtemperatur, anschließend
45 Minuten bei 65°C gerührt. Da die Umsetzung noch nicht voll
ständig ist, werden nochmals 150 mg Natriumhydrid zugesetzt
und es wird weitere 45 Minuten bei 65°C gerührt. Das Lösungs
mittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der
braune Rückstand mit 50 ml Eiswasser verrührt. Die wäßrige
Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge
trocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch
über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/kon
zentrierter Ammoniak-Lösung (90 : 10 : 0.05) gereinigt.
Ausbeute: 1.30 g (65% der Theorie)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier
te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+ To a solution of 1.45 g of 3- (1-methyl-piperidin-4-yl) -propan-1-ol in 40 ml of tetrahydrofuran are added 360 mg of sodium hydride ge. The resulting white suspension is stirred for 15 minutes at 65 ° C, cooled and treated with 1.45 g of 4 - [(3-bromophenyl) amino no] -7-fluoro-6-nitro-quinazoline, wherein the Ge mixture abruptly turns dark red. The reaction mixture is first stirred for 10 minutes at room temperature, then at 65 ° C for 45 minutes. Since the reaction is not fully continuous, 150 mg of sodium hydride are added again and it is stirred for a further 45 minutes at 65 ° C. The solvent is distilled off on a rotary evaporator and the brown residue is stirred with 50 ml of ice water. The aqueous phase is extracted with methylene chloride. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / methanol / con centrated ammonia solution (90: 10: 0.05).
Yield: 1.30 g (65% of theory)
R f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 500, 502 [M + H] +
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-
ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 152°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 486, 488 [M+H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)-
methoxy]-6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 205-207°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]-
6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 219°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-
6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit
Kalium-tert.butylat als Base)
Schmelzpunkt: 211-213°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclobutyloxy-6-nitro
chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.-
butylat als Base)
Schmelzpunkt: 235°C
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3 : 4)
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-cyclopentyloxy-6-nitro
chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.-
butylat als Base)
Schmelzpunkt: 230°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(7) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-cyclobutyloxy-6-nitro
chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.-
butylat als Base)
Schmelzpunkt: 108-110°C
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester)
(8) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-6-ni
tro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium
tert.-butylat als Base)
Schmelzpunkt: 155°C
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopentyloxy-6-nitro
chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert.-
butylat als Base)
Re-Wert: 0.24 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 379 [M+H]+
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-nitro-7-[3-(1-methyl
piperidin-4-yl)propyloxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier
te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+ The following compounds are obtained analogously to Example II:
(1) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] -6-nitroquinazoline
Melting point: 152 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 486, 488 [M + H] +
(2) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7 - [(1-methylpiperidin-4-yl) methoxy] -6-nitroquinazoline
Melting point: 205-207 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 472, 474 [M + H] + (3) 4 - [(3-bromophenyl) amino] -7 - [(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] - 6-nitro-quinazoline
Melting point: 219 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 458, 460 [M + H] +
(4) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-6-nitroquinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butylate as base)
Melting point: 211-213 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 389, 391 [M + H] +
(5) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6-nitro quinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Melting point: 235 ° C
R f value: 0.65 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 3: 4)
(6) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7-cyclopentyloxy-6-nitroquinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Melting point: 230 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 403, 405 [M + H] +
(7) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6-nitroquinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Melting point: 108-110 ° C
R f value: 0.54 (silica gel, ethyl acetate)
(8) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-6-nitroquinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Melting point: 155 ° C
R f value: 0.24 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
(9) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -7-cyclopentyloxy-6-nitroquinazoline (carried out in dimethylformamide with potassium tert-butoxide as base)
Re value: 0.24 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1) Mass spectrum (ESI + ): m / z = 379 [M + H] + (10) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] 6-nitro-7- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) propyloxy] quinazoline
R f value: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 474, 476 [M + H] +
Zu 108.8 g 4-Chlor-6-nitro-7-fluor-chinazolin in 800 ml Me
thylenchlorid wird eine Lösung von 74 ml (R)-1-Phenyl-ethyl
amin in 100 ml Dioxan unter Kühlung zugetropft. Nach Rühren
über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Wasser ausgeschüttelt,
die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rück
stand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule
(Petrolether/Essigester = 1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 52.9 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 313 [M+H]+
To 108.8 g of 4-chloro-6-nitro-7-fluoro-quinazoline in 800 ml Me thylenchlorid a solution of 74 ml of (R) -1-phenyl-ethyl amine in 100 ml of dioxane is added dropwise with cooling. After stirring overnight at room temperature, it is shaken out with water, the organic phase is dried and concentrated. The residue was purified by chromatography over a silica gel column (petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1).
Yield: 52.9 g (35% of theory),
Melting point: 203 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 313 [M + H] +
Bespiel 1Example 1
Zu einer Lösung aus 300 mg 6-Amino-4-[(3-bromphenyl)amino]-
7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-chinazolin in 7 ml
Dichlormethan werden 0.28 ml Triethylamin gegeben. Das Reak
tionsgemisch wird im Eis/Natriumchlorid-Kühlbad auf etwa -10°C
abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung aus 59 jil Acrylsäure
chlorid in 1 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zuge
tropft. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch wird noch
15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird
das Reaktionsgemisch auf 20 ml Eiswasser gegossen und mit
2-3 ml 2 N Natronlauge versetzt, wobei ein heller Niederschlag
ausfällt. Der Niederschlag wirdabgesaugt, mit kaltem Wasser
nachgewaschen und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das harzartige
Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit
Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter Ammoniak-Lösung
(90 : 10 : 0.5) gereinigt.
Ausbeute: 118 mg (35% der Theorie)
Re-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier
te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+ To a solution of 300 mg of 6-amino-4 - [(3-bromophenyl) amino] - 7- [3- (1-methyl-piperidin-4-yl) -propyloxy] quinazoline in 7 ml of dichloromethane is added 0.28 ml of triethylamine , The reac tion mixture is cooled in ice / sodium chloride cooling bath to about -10 ° C. Subsequently, a solution of 59% acrylic acid chloride in 1 ml of tetrahydrofuran is added dropwise within 10 minutes. The cooling bath is removed and the mixture is stirred for a further 15 minutes at room temperature. For workup, the reaction mixture is poured onto 20 ml of ice water and mixed with 2-3 ml of 2 N sodium hydroxide solution, whereupon a light precipitate precipitates. The precipitate is sucked off, washed with cold water and dissolved in dichloromethane. The solution is dried over sodium sulfate and concentrated. The resinous crude product is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / methanol / concentrated ammonia solution (90: 10: 0.5).
Yield: 118 mg (35% of theory)
Re value: 0.35 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass Spectrum (ESI + ): m / z = 524, 526 [M + H] +
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-
ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 129°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)-
methoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 174°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(3) 4-[(3 -Bromphenyl)amino]-7 -[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]-
6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Schmelzpunkt: 166°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 482, 484 [M+H]+
(4) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]-
6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier
te wäßrige Ammoniak-Lösung = 40 : 10 : 0.5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(5) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)-
methoxy]-6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Essigester/Metha
nol = 4 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 509, 511 [M]+
(6) 4-[(3 -Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro
pyloxy]-6-[(3-ethoxycarbonyl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-chi
nazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier
te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 596, 598 [M+H]+
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-
4-yl)propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier
te wäßrige Ammoniak-Lösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
Analogously to Example 1, the following compounds are obtained:
(1) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethoxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
Melting point: 129 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 510, 512 [M + H] +
(2) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7 - [(1-methylpiperidin-4-yl) methoxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
Melting point: 174 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 496, 498 [M + H] +
(3) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7 - [(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
Melting point: 166 ° C
Mass Spectrum (ESI + ): m / z = 482, 484 [M + H] +
(4) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7 - [(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] -6 - [(1-oxo-2-buten-1-yl) amino] - quinazoline
R f value: 0.67 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 40: 10: 0.5)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 496, 498 [M + H] +
(5) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7 - [(1-methylpiperidin-4-yl) methoxy] -6 - [(1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -quinazoline
Rf value: 0.45 (alumina, activity III, ethyl acetate / methanol = 4: 1)
Mass spectrum (EI): m / z = 509, 511 [M] +
(6) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) -propyloxy] -6 - [(3-ethoxycarbonyl-1-oxo-2-propene 1-yl) amino] -chi nazoline
R f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 596, 598 [M + H] +
(7) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (1-methylpiperidino-4-yl) -propyloxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline
R f value: 0.33 (silica gel, methylene chloride / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 90: 10: 0.1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 498, 500 [M + H] +
Zu 31 mg Sorbinsäure 1 ml Tetrahydrofuran werden unter Eis
bad-Kühlung 40 µl Isobutylchloroformat gefolgt von 45 µl N-Me
thylmorpholin gegeben. Die weiße Suspension wird eine Minute
gerührt, dann wird eine Lösung aus 100 mg 6-Amino-4-[(3-brom
phenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-china
zolin in 1.5 ml Pyridin zugesetzt. Das Eisbad wird entfernt
und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung
wird es auf 20 ml Eiswasser gegossen, 30 Minuten gerührt und
mit einigen Tropfen 2 N Natronlauge auf pH 9-10 eingestellt.
Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge
trocknet und eingeengt. Das harzartige Rohprodukt wird chro
matographisch über eine Aluminiumoxid-Säule (Aktivität III)
mit Methylenchlorid/Methanol (99.5 : 0.5) gereinigt.
Ausbeute: 62 mg (52% der Theorie)
Rf-Wert: 0.29 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/
Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (EI): m/z = 563, 565 [M]+ To 31 mg of sorbic acid 1 ml of tetrahydrofuran are added under ice bath cooling 40 ul isobutyl chloroformate followed by 45 ul N-Me methylmorpholine. The white suspension is stirred for one minute, then a solution of 100 mg of 6-amino-4 - [(3-bromo-phenyl) -amino] -7- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) -propyloxy] - china zoline in 1.5 ml of pyridine. The ice bath is removed and the reaction is stirred overnight. For workup, it is poured onto 20 ml of ice water, stirred for 30 minutes and adjusted to pH 9-10 with a few drops of 2N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with methylene chloride, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. The resinous crude product is chromatographically purified over an aluminum oxide column (Activity III) with methylene chloride / methanol (99.5: 0.5).
Yield: 62 mg (52% of theory)
R f value: 0.29 (alumina, activity III, methylene chloride / methanol = 98: 2)
Mass spectrum (EI): m / z = 563, 565 [M] +
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro
pyloxy]-6-[(1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/
Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 538, 540 [M+H]+
(2) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro
pyloxy]-6-[(3-phenyl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/
Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (EI): m/z = 599, 601 [M]+
(3) 4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)pro
pyloxy]-6-[(1-oxo-2-butin-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.40 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/-
Methanol = 98 : 2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 536, 538 [M+H]+ Analogously to Example 2, the following compounds are obtained:
(1) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) -propyloxy] -6 - [(1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -quinazoline
R f value: 0.26 (alumina, activity III, methylene chloride / methanol = 98: 2)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 538, 540 [M + H] +
(2) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) -propyloxy] -6 - [(3-phenyl-1-oxo-2-propene 1-yl) amino] -quinazolin
R f value: 0.26 (alumina, activity III, methylene chloride / methanol = 98: 2)
Mass spectrum (EI): m / z = 599, 601 [M] +
(3) 4 - [(3-Bromophenyl) amino] -7- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) -propyloxy] -6 - [(1-oxo-2-butyn-1-yl) amino] -quinazoline
R f value: 0.40 (alumina, activity III, methylene chloride / methanol = 98: 2)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 536, 538 [M + H] +
Zu einer Lösung aus 640 mg 4-Brom-2-butensäure in 10 ml Me
thylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.67 ml Oxalylchlorid
und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben Das Reaktionsgemisch
wird noch ca. eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt,
bis die Gasentwicklung beendet ist. Das entstandene Säurechlo
rid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lö
sungsmittel befreit. Anschließend wird das Rohprodukt in 10 ml
Methylenchlorid gelöst und unter Eisbad-Kühlung zu einer Mi
schung aus 1.00 g 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 1.60 ml Hünigbase in 50 ml
Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 Stun
den im Eisbad und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Dann werden 2.90 ml Diethylamin zugesetzt und das Ge
misch wird 2.5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbei
tung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat ein
geengt. Der Kolbenrückstand wird chromatographisch über eine
Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (19 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 550 mg (40% der Theorie)
Schmelzpunkt: 114°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
Analog Beispiel 3 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-
oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 510, 512 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-ethyl-piperazin-
1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china
zolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, E sigester/Methanol/konzentrierte
wäßrige Ammoniak-Lösung = 9 : 1 : 0.1)
Massenspektrum (EI): m/z = 538, 540 [M]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-mor
pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy
chinazolin
Schmelzpunkt: 160°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 (M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(dimethylamino)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 137°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 470, 472 (M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(1-oxido-thiomor
pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy
chinazolin
Schmelzpunkt: 239°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 544, 546 [M+H]+
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)aminol]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 512, 514 [M+H]+
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 143°C
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 111°C
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 105°C
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
(10) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(11) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(12) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 502 [M+H]+
(13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-
2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(14) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-
2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 488 [M+H]+
(15) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-
2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(1-me
thyl-piperidin-4-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo
propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wäßriges
Ammoniak = 80 : 20 : 2)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(R)-2-methoxy
methyl-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo
propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI'): m/z = 540, 542 [M+H]+
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(S)-2-methoxyme
thyl-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro
pylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 120°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 5401 542 [M+H]+
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxy
ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy
chinazolin
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-ethyl-
N-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
(21) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methyl-pipe
ridin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy
chinazolin
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-1-yl)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropylme
thyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl
methoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 117°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 565, 567 [M+H]+ 0.67 ml of oxalyl chloride and one drop of dimethylformamide are added to a solution of 640 mg of 4-bromo-2-butenoic acid in 10 ml of methylene chloride at room temperature. The reaction mixture is stirred for a further half hour at room temperature until the evolution of gas has ended. The resulting acid chloride is largely freed of solvent on a rotary evaporator in vacuo. Subsequently, the crude product is dissolved in 10 ml of methylene chloride and cooled with ice bath to a mixture of 1.00 g of 6-amino-4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline and 1.60 ml Hünigbase in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. The reaction mixture is stirred for 1.5 hours in an ice bath and a further 2 hours at room temperature. Then 2.90 ml of diethylamine are added and the mixture is stirred for 2.5 days at room temperature. To work up the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The flask residue is purified by chromatography on a silica gel column with ethyl acetate / methanol (19: 1). Yield: 550 mg (40% of theory)
Melting point: 114 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 498, 500 [M + H] +
Analogously to Example 3, the following compounds are obtained:
(1) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline
R f value: 0.53 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI -): m / z = 510, 512 [MH] -
(2) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} 7-cyclopropylmethoxy-china zolin
R f value: 0.44 (silica gel, ethyl acetate / methanol / concentrated aqueous ammonia solution = 9: 1: 0.1)
Mass spectrum (EI): m / z = 538, 540 [M] +
(3) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl ] amino} -7-cyclopropylmethoxy quinazoline
Melting point: 160 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 540, 542 (M + H] +
(4) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
Melting point: 137 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 470, 472 (M + H) +
(5) 4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {[4- (1-oxido-thiomor-pholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino } -7-cyclopropylmethoxy quinazoline
Melting point: 239 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 544, 546 [M + H] +
(6) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) aminol] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino-7-cyclobutyloxy quinazoline
R f value: 0.45 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 512, 514 [M + H] +
(7) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy -quinazoline
Melting point: 143 ° C
R f value: 0.45 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
(8) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline
Melting point: 111 ° C
R f value: 0.21 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
(9) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline
Melting point: 105 ° C
R f value: 0.23 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
(10) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 -cyclobutyloxy-quinazoline
R f value: 0.33 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 488 [M + H] +
(11) 4 - [(R) - (1-Phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 -cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.37 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 488 [M + H] +
(12) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7 -cyclopentyloxy-quinazoline
R f value: 0.35 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 502 [M + H] +
(13) 4 - [(R) - (1-Phenylethyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclobutyloxyquinazoline
R f value: 0.26 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 4: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 474 [M + H] +
(14) 4 - [(R) - (1-Phenylethyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline
R f value: 0.31 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 4: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 488 [M + H] +
(15) 4 - [(R) - (1-phenylethyl) amino] -6 - {[4- (diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
R f value: 0.15 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 474 [M + H] +
(16) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (1-methyl-piperidin-4-yl) -amino] -1-oxo -2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
R f value: 0.28 (silica gel, ethyl acetate / methanol / concentrated aqueous ammonia = 80: 20: 2)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 553, 555 [M + H] +
(17) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(R) -2-methoxy-methylpyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-butene-1 -yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.33 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI '): m / z = 540, 542 [M + H] +
(18) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(S) -2-methoxy-methyl-pyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-butene-1 -yl} amino) -7-cyclopropylmethyl-quinazoline
Melting point: 120 ° C
Mass Spectrum (ESI + ): m / z = 5401 542 [M + H] +
(19) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [bis (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino ) -7-cyclopropylmethoxy quinazoline
R f value: 0.51 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 558, 560 [M + H] +
(20) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-ethyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-butene-1 yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
R f value: 0.33 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1) Mass spectrum (ESI + ): m / z = 528, 530 [M + H] +
(21) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (piperidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline
R f value: 0.22 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 510, 512 [M + H] +
(22) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-methyl-piperidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino } -7-cyclopropylmethoxy quinazoline
R f value: 0.21 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass Spectrum (ESI + ): m / z = 524, 526 [M + H] +
(23) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (pyrrolidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline
R f value: 0.10 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 496, 498 [M + H] +
(24) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino } -7-cyclopropyl methoxy-quinazoline
Melting point: 117 ° C
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 565, 567 [M + H] +
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe
kannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen er
halten werden:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethyl
amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-china
zolin
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dibutylamino)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-mor
pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-
chinazolin
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-pipera
zin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi
nazolin
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropylme
thyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl
methoxy-chinazolin
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropyl-pi
perazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-
chinazolin
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methylsulfonyl
piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth
oxy-chinazolin
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-acetyl-pipera
zin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi
nazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{4-[(N,N-di
methylamino)carbonyl]-piperazin-1-yl}-1-oxo-2-buten-1-yl)-
amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-1-yl)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N
methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-
chinazolin
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl
methyl-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl
methoxy-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami
no)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-
1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)-amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)-
1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-
1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-pipera
zin-1-yl)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chi
nazolin
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methylsulfonyl
piperazin-1-yl)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth
oxy-chinazolin
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-
1,4-dioxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(21) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(3-N,N-dimethyl
amino-propan-1-yl)amino]-1,4-dioxo-2-buten-1-yl}amino]-7-cyc
lopropylmethoxy-chinazolin
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({2-[(N,N-diethylami
no)methyl]-1-oxo-2-propen-1-yl}amino]-7-cyclopropylmethoxy-
chinazolin
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methoxymethyl
pyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth
oxy-chinazolin
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis (2-methoxy
ethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-
chinazolin
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy
ethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro
pylmethoxy-chinazolin
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami
no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutylmethoxy-chinazolin
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami
no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentylmethoxy-chinazolin
(28) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami
no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclohexylmethoxy-chinazolin
(29) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami
no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-cyclopropyl-ethoxy)-china
zolin
(30) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylami
no)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(3-cyclopropyl-propyloxy)-chi
nazolin
(31) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydro
furan-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo
propylmethoxy-chinazolin
(32) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-(morpholin-
4-yl)-piperidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo
propylmethoxy-chinazolin
(33) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofu
ran-3-yl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo
propylmethoxy-chinazolin
(34) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofu
ran-2-yl-methyl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-
7-cyclapropylmethoxy-chinazolin
(35) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4- {N-methyl-N-[1-(te
trahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl]-amino-1-oxo-2-buten-
1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(36) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(S)-2-methoxyme
thyl-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobutyl
oxy-chinazolin
(37) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(R)-2-methoxyme
thyl-pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobutyl
oxy-chinazolin
(38) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxy
ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobutyloxy-chin
azolin
(39) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-
N-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo
butyloxy-chinazolin
(40) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-
N-(1-methoxy-2-propyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-
7-cyclobutyloxy-chinazolin
(41) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(R)-N-methyl-
N-(1-methoxy-2-propyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-
7-cyclobutyloxy-chinazolin
(42) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-
N-(1-methoxy-2-propyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(43) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-
N-(2-methoxypropyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(44) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-
N-(3-methoxypropyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(45) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetra
hydrofuran-3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopro
pylmethoxy-chinazolin
(46) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-
N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino)-
7-cyclobutyloxy-chinazolin
(47) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(R)-N-methyl-
N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-
7-cyclobutyloxy-chinazolin
(48) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(te
trahydropyran-4-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclo
propylmethoxy-chinazolin
(49) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetra
hydropyran-4-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobu
tyloxy-chinazolin
(50) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropyl
piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-
chinazolin
(51) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-cyclopropylme
thyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl
oxy-chinazolin
(52) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-
N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yllamino}-7-cyclobutyloxy-
chinazolin
(53) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropylme
thyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]aminc}-7-cyclobutyl
oxy-chinazolin
(54) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetra
hydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyc
lopropylmethoxy-chinazolin
(55) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(R)-N-methyl-
N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-
amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(56) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-
N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-
amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(57) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-1-yl)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(58) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methyl-pyrroli
din-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino)-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(59) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2, 5-dimethyl-pyr
rolidin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chin
azolin
(60) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1-yl)-
1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(61) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-methyl-piperi
din-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(62) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-pipe
ridin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazo
lin
(63) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-hydroxy-piperi
din-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(64) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(4-methoxy-piperi
din-1-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(65) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[4-(2-methoxy
ethyl)-piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclobu
tyloxy-chinazolin
(66) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-morpho
lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chinazolin
(67) 4-((3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3,5-dlmethyl-mor
pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyloxy-chin
azolin
(68) 4-((3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-
N-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-(te
trahydrofuran-3-yl-oxy)-chinazolin
(69) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-
N-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-(te
trahydropyran-4-yl-oxy)-chinazolin
(70) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-
N-(2-methoxyethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-(te
trahydrofuran-2-yl-methoxy)-chinazolin
(71) 4-((3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(azetidin-1-yl)pro
pyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino-chinazolin
(72) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(4-methyl-homopipe
razin-1-yl)propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Analogously to the above examples and other methods known from the literature, the following compounds can also be obtained:
(1) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- cyclopropylmethoxy-china zolin
(2) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dibutylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline
(3) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (piperidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline
(4) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl ] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(5) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-methyl-piperazinyl-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino } -7-cyclopropylmethoxy-chi nazoline
(6) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino } -7-cyclopropyl methoxy-quinazoline
(7) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-cyclopropyl-1-piperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino } -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(8) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-methylsulfonyl-piperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino} - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(9) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-acetyl-piperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino } -7-cyclopropylmethoxy-chi nazoline
(10) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {4 - [(N, N-dimethylamino) carbonyl] -piperazin-1-yl} -1-oxo 2-buten-1-yl) -amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(11) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (pyrrolidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline
(12) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N-cyclopropyl-N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- cyclopropylmethoxy quinazoline
(13) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N -cyclopropylmethyl-N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopropyl methoxy-quinazoline
(14) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-butyn-1-yl] amino} -7- cyclopropylmethoxy-quinazoline
(15) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2-butyn-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline
(16) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (piperidin-1-yl) -1-oxo-2-butyn-1-yl] amino} -7- cyclopropylmethoxy-quinazoline
(17) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-butyn-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy -quinazoline
(18) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-methyl-piperazinyl-1-yl) -1-oxo-2-butyn-1-yl] -amino } -7-cyclopropylmethoxy-chi nazoline
(19) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-methylsulfonylpiperazin-1-yl) -1-oxo-2-butyn-1-yl] amino} - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(20) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1,4-dioxo-2-buten-1-yl] amino} -7 -cyclopropylmethoxy-quinazoline
(21) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(3-N, N-dimethylamino-propan-1-yl) -amino] -1,4-dioxo 2-buten-1-yl} -amino] -7-cyc-lopropylmethoxy-quinazoline
(22) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({2 - [(N, N-diethylamino) methyl] -1-oxo-2-propen-1-yl} amino] -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(23) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(24) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N, N-bis (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl } amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(25) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino] -1-oxo-2-buten-1-yl } amino) -7-cyclopro pylmethoxy-quinazoline
(26) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- cyclobutylmethoxy-quinazoline
(27) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- cyclopentylmethoxy-quinazoline
(28) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- cyclohexylmethoxy-quinazoline
(29) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- (2-cyclopropyl-ethoxy) -quinone zolin
(30) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7- (3-cyclopropyl-propyloxy) -chi-nazoline
(31) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (tetrahydro-furan-3-yl) -piperidin-1-yl] -1-oxo-2-butene -1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(32) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (morpholin-4-yl) -piperidin-1-yl] -1-oxo-2-butene 1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(33) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (tetrahydrofuran-3-yl) -piperazin-1-yl] -1-oxo-2-butene -1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(34) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (tetrahydrofuran-2-yl-methyl) -piperazin-1-yl] -1-oxo-2 -but-1-yl} amino) - 7-cyclapropylmethoxy-quinazoline
(35) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - [(4- {N-methyl-N- [1- (tetrahydrofuran-3-yl) -piperidin-4-yl] - amino-1-oxo-2-buten-1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
(36) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(S) -2-methoxy-methyl-pyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-butene-1 -yl} amino) -7-cyclobutyl oxy-quinazoline
(37) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(R) -2-methoxy-methyl-pyrrolidin-1-yl] -1-oxo-2-butene-1 -yl} amino) -7-cyclobutyl oxy-quinazoline
(38) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [bis (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino ) -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(39) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-butene-1 yl} amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(40) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(S) -N-methyl-N- (1-methoxy-2-propyl) -amino] -1- oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(41) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(R) -N-methyl-N- (1-methoxy-2-propyl) -amino] -1- oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(42) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (1-methoxy-2-propyl) -amino] -1-oxo-2-one buten-1-yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(43) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (2-methoxy-propyl) -amino] -1-oxo-2-butene-1 yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(44) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (3-methoxypropyl) amino] -1-oxo-2-butene-1 yl} amino) - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(45) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl) -amino] -1-oxo-2-butene 1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(46) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(S) -N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl) -amino] -1-oxo) 2-buten-1-yl) amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(47) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(R) -N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl) -amino] -1-oxo) 2-buten-1-yl} amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(48) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) -amino] -1-oxo-2-butene -1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline
(49) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) -amino] -1-oxo-2-butene -1-yl} amino) -7-cyclobutoxy-quinazoline
(50) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} - 7-cyclobutyloxy-quinazoline
(51) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-cyclopropylmethylpiperazin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino } -7-cyclobutyl oxy-quinazoline
(52) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N-cyclopropyl-N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-ylamino} -7 -cyclobutyloxy-quinazoline
(53) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N-cyclopropylmethyl-N-methylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amine } -7-cyclobutyl oxy-quinazoline
(54) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) amino] -1-oxo-2-butene -1-yl} amino) -7-cyclophenylmethoxy-quinazoline
(55) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(R) -N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) -amino] -1-oxo) 2-buten-1-yl} -amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(56) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4 - [(S) -N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) -amino] -1-oxo) 2-buten-1-yl} -amino) -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(57) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (pyrrolidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino-7-cyclobutyloxy quinazoline
(58) 4 - [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -amino] -6 - {[4- (2-methylpyrrolinedin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino ) -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(59) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl ] amino} -7-cyclobutyloxy-quinoline azoline
(60) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (piperidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino-7-cyclobutyloxy quinazoline
(61) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2-methyl-piperidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(62) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (2,6-dimethyl-piperidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl ] amino} -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(63) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino } -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(64) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino } -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(65) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [4- (2-methoxyethyl) -piperazin-1-yl] -1-oxo-2-butene-1 -yl} amino) -7-cyclobutoxy-quinazoline
(66) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3-methyl-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino } -7-cyclobutyloxy-quinazoline
(67) 4 - ((3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (3,5-dimethylmorphol-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl ] amino} -7-cyclobutyloxy-quinoline azoline
(68) 4 - ((3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-butene-1 yl} amino) -7- (te trahydrofuran-3-yl-oxy) quinazoline
(69) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-butene-1 yl} amino) -7- (te trahydropyran-4-yl-oxy) quinazoline
(70) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ({4- [N-methyl-N- (2-methoxyethyl) amino] -1-oxo-2-butene-1 yl} amino) -7- (te trahydrofuran-2-yl-methoxy) quinazoline
(71) 4 - ((3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (azetidin-1-yl) -propyloxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino-quinazoline
(72) 4 - [(3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (4-methyl-homopiperazin-1-yl) -propyloxy] -6 - [(vinylcarbonyl) amino] -quinazoline
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin
ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der
angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet
tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca.
13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine
durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der
restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat
wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge
wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt.The active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. On a tablet animal machine compacts are made with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tableting machine into tablets with the ge wished shape.
Core weight: 230 mg
Stamp: 9 mm, curved.
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film über
zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose
besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge
glänzt.
Drageegewicht: 245 mg.
The dragee cores thus prepared are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose. The finished film dragees are glazed with beeswax.
Dragee weight: 245 mg.
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer
wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch
tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und
Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt
(1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die
preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette
und einseitiger Teilkerbe.Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening of the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 ° C is again sieved (1.5 mm mesh) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
Tablet weight: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen. The mixed with lactose, corn starch and silica Wirk substance is mixed with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone moistened solution and through a sieve with 1.5 mm mesh size beaten.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe
Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat
gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flachThe granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
Tablet weight: 300 mg
Stamp: 10 mm, flat
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.The active ingredient is mixed with the excipients, by a Sieve of 0.75 mm mesh size and placed in a suitable Device homogeneously mixed.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab
gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.The final mixture is filled into hard gelatin capsules of size 1.
Capsule filling: approx. 320 mg
Capsule shell: hard gelatin capsule size 1.
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.After melting of the suppository mass, the active ingredient homogeneously distributed therein and the melt in pre-cooled molds cast.
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin
und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf
Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge
geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension
zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.Dest. Water is heated to 70 ° C. Herein, p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and give the active ingredient with stirring and homogeneously dispersed. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.The active substance is added in the required amount 0.01 N HCl dissolved, isotonic with saline, sterile filtered and bottled in 2 ml ampoules.
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.The active substance is added in the required amount 0.01 N HCl dissolved, isotonic with saline, sterile filtered and filled in 10 ml ampoules.
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke
gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in
Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße = 3.The active substance is mixed with lactose for inhalation purposes. The mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).
Capsule weight: 70.0 mg
Capsule size = 3.
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/-
Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit
1N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird
filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter
(Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 gThe active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50). The pH of the solution is adjusted with 1N hydrochloric acid. The adjusted solution is filtered and filled into containers suitable for the hand nebulizer (cartridges).
Fill weight of the container: 4.5 g
Claims (11)
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3-5-Alkenyloxy- oder C3-5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsul fonyl-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethylsulfenyl-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R1 zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlen stoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C,4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe, die je weils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte 1,3-Butadien-1,4-ylen gruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Amino-, C1-4-Alkyl amino- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2-4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di -(C1-4-Alkyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, dar stellt,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4 -Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C1-4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1-4-Al kylgruppen substituierte Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropy ran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran- 3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin- 4-yl-, 3-Pyrrolidinyl-, 3-Piperidinyl-, 4-Piperidinyl-, 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-azepinylgruppe substi tuiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-2-Alkylgruppen substi tuierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substitu ierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-al kyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetra hydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C1-4 -Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonyl gruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonyl gruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl aminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloaloal-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy droxy-, C1-4-Alkoxy-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperäzino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy- C1-2-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl-, C1-4-Alkylamino-C1-2-alkyl-, Di- (C1-4-alkyl)-amino-C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperi dino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl-, Piperazino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cyclo alkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum Sauerstoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopipe razino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkyl amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome ge bunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1, 3-Butadien-1, 4-ylengruppe darstellen,
und unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Res ten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5-gliedrige heteroaroma tische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen ist, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen heteroaromatischen Grup pen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Tri fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxygruppe substitu iert sein können,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.1. Bicyclic heterocycles of the general formula
in the
R a represents a hydrogen atom or a C 1-4 -alkyl group,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus in each case by the radicals R 1 to R 3 is substituted, wherein
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkoxy, C 2-5 alkenyl or C 2-5 alkynyl .
an aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group,
a C 3-5 alkenyloxy or C 3-5 alkynyloxy group, where the unsaturated portion may not be linked to the oxygen atom,
C 1-4 alkylsulfenyl, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfenyl, trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethylsulfonyl,
a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
an ethyl or ethoxy group substituted by 1 to 5 fluorine atoms,
a cyano or nitro group or an amino group optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, wherein the substituents may be the same or different, or
R 1 together with R 2 , if they are bonded to adjacent carbon atoms, a -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-NH- or -CH = N-NH group and
R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
represents a C 1-4 -alkyl, trifluoromethyl or C, 4-alkoxy group,
X is a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom,
A is an imino group which is optionally substituted by a C 1-4 -alkyl group,
B is a carbonyl or sulfonyl group,
C is a 1,3-allenylene, 1,1- or 1,2-vinylene group, which may each be substituted by one or two methyl groups or by a trifluoromethyl group,
an ethynylene group or
a 1,3-butadien-1,4-ylene group which is optionally substituted by 1 to 4 methyl groups or by a trifluoromethyl group,
D is an alkylene, -CO-alkylene or -SO 2 -alkylene group in which the alkylene part contains in each case 1 to 8 carbon atoms and in addition 1 to 4 hydrogen atoms in the alkylene moiety may be replaced by fluorine atoms, the linking of the -CO-al kylen- or -SO 2 -alkylene group must be carried out with the adjacent group C in each case via the carbonyl or sulfonyl group,
a -CO-O-alkylene, -CO-NR 4 -alkylene or -SO 2 -NR 4 -alkylene group, in which the alkylene part contains in each case 1 to 8 carbon atoms, wherein the linkage with the adjacent group C in each case via the carbonyl or sulfonyl group must suc conditions in which
R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
or, if D is bonded to a carbon atom of the radical E, also a bond
or, if D is bonded to a nitrogen atom of the radical E, also a carbonyl or sulfonyl group,
E is an amino, C 1-4 -alkylamino or di (C 1-4 -alkyl) -amino group in which the alkyl moieties may be identical or different,
a C 2-4 -alkylamino group in which the alkyl moiety in β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group is substituted by the radical R 5 , wherein
R 5 is a hydroxy, C 1-4 -alkoxy, amino, C 1-4 -alkylamino or di- (C 1-4 -alkyl) -amino group,
an optionally substituted by one or two methyl groups 4- to 7-membered alkyleneimino group or
an optionally by one or two methyl groups sub-substituted 6- to 7-membered alkyleneimino, in each case a methylene group in position 4 in the fabric or by a sour sulfur atom, (by a sulphinyl, sulphonyl, imino or N- C 1- 4- alkyl) -imino group is replaced, represents
an N- (C 1-4 alkyl) -N- (C 2-4 alkyl) amino group in which the C 2-4 - alkyl moiety in β-, γ- or δ-position to the nitrogen atom of the amino group by R 5 is substituted, where R 5 is defined as mentioned above,
a di- (C 2-4- alkyl) -amino group in which both C 2-4 -alkyl moieties are each substituted in the β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group by the radical R 5 , where the substituent may be the same or different and R 5 is as defined above,
a C 3-7 -cycloalkylamino or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylamino group, in each of which the nitrogen atom may be substituted by another C 1-4 -alkyl group,
an amino or C 1-4 -alkylamino group, in which in each case the nitrogen atom is substituted by a tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran, optionally substituted by 1 to 3 C 1-4 -alkyl groups; yl, tetrahydrofuranylmethyl, 1- (tetrahydrofuran-3-yl) -piperidin-4-yl, 1- (tetrahydropyran-3-yl) -piperidin-4-yl, 1- (tetrahydropyran-4-yl) - piperidin-4-yl, 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 3-hexahydro-azepinyl or 4-hexahydro-azepinyl group is substituted,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 to 4 C 1-2 alkyl groups which may be substituted on either a ring carbon atom or on one of the alkyl groups by the group R 5 , R 5 being as defined above,
a piperidino group substituted by a tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl or tetrahydrofuranylmethyl group,
a 6- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 or 2 C 1-2 alkyl groups, in each of which a methylene group in the 4-position is substituted by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the R 6 radical a sulfinyl or sulfonyl group is replaced, wherein
R 6 is hydrogen, C 1-4 alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-4 alkyl , Tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, formyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, aminocarbonyl, C Represents 1-4 -alkylaminocarbonyl or di- (C 1-4 -alkyl) aminocarbonyl group,
an imidazolyl group optionally substituted by 1 to 3 methyl groups,
a C 5-7 cycloalkyl group in which a methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the residue R 6 , by a sulfinyl or sulfonyl group, R 6 being as defined above,
or D together with E is a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
an optionally substituted by 1 to 5 fluorine atoms C 1-4 alkyl group,
a C 3-6 cycloalkyl group,
an aryl, heteroaryl, C 1-4 alkylcarbonyl or arylcarbonyl group,
a carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl or di (C 1-4 alkyl) aminocarbonyl group or
a carbonyl group which is substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, wherein in the above-mentioned 6 to 7-membered alkyleneimino groups each have a methylene group in the 4-position through an oxygen or sulfur atom, through one through the rest R 6 substituted imino group, may be replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, wherein R 6 is defined as mentioned above, and
R c is a C 4-7 cycloalkoxy or C 3-7 cycloalalC 1-6 alkoxy group in which the cycloalkyl part is in each case represented by a C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy , Amino, C 1-4 -alkylamino, di- (C 1-4 -alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, N- (C 1-2 -alkyl) - piperazino, hydroxy-C 1-2 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-2 -alkyl, amino-C 1-2 -alkyl, C 1-4 -alkylamino-C 1-2 - alkyl, di (C 1-4 alkyl) amino C 1-2 alkyl, pyrrolidino C 1-2 alkyl, piperidino C 1-2 alkyl, morpholino C 1- 2 -alkyl, alkyl or piperazino-C 1-2 N- (C1-2 alkyl) piperazino-C 1-2 alkyl group may be substituted, wherein the mono-substituted cyclo above-mentioned alkyl moieties in addition by a C 1 3- alkyl group can be substituted,
a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydrofuranylmethoxy group,
a C 2-4 alkoxy group substituted in β, γ or δ position to the oxygen atom by an azetidin-1-yl, 4-methyl-homopipe razino or 4-ethyl-homopiperazino group,
a 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 3-pyrrolidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl-C 1-4 alkyloxy, 3-piperidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 4-piperidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyloxy, 4-hexa-hydro-azepinyloxy, 2-hexahydro-azepinyl-C 1 -4 -alkyloxy, 3-hexa-hydro-azepinyl-C 1-4 -alkyloxy or 4-hexahydro-azepinyl-C 1-4 -alkenyloxy, in each of which the ring nitrogen atom is substituted by the radical R 6 , wherein R 6 as defined above, mean
may be those mentioned in the definition of the abovementioned radicals is to be understood aryl portions phenyl, each monosubstituted by R 7, R 8 by mono-, di- or tri-substituted or monosubstituted by R7 and additionally mono- or disubstituted by R 8 , wherein the sub stituents may be the same or different and
R 7 is a cyano, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di (C 1-4 -alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 -alkylsulfenyl , C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, hydroxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethyloxy, nitro, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, C 1-4 alkylcarbonylamino, N- (C 1-4 alkyl) C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkylsulfonylamino, N- (C 1-4 alkyl) C 1-4 alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C 1-4 alkylaminosulfonyl or di (C 1-4 alkyl) aminosulfonyl group or a carbonyl group substituted by a 5-7 -membered alkyleneimino is substituted, wherein yl- in the above-mentioned 6- to 7-membered Alkyleniminogruppen each a methyl group in the 4 position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfine, sulfonyl, imino or N- (C 1- 4- alkyl) -imino group may be replaced, and
R 8 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-4 alkoxy group or
two radicals R 8 , if they are bound to adjacent carbon atoms, together represent a C 3-5 -alkylene, methylenedioxy or 1, 3-butadiene-1, 4-ylengruppe,
and among the heteroaryl groups mentioned in the definition of the above-mentioned compounds, a 5-membered heteroaromatic group containing an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or
is a 6-membered heteroaromatic group containing one, two or three nitrogen atoms,
wherein the above-mentioned 5-membered heteroaromatic groups each by 1 or 2 methyl or ethyl groups and the above-mentioned 6-membered heteroaromatic Grup each pen by 1 or 2 methyl or ethyl groups or by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom , may be substituted by a tri fluoromethyl, hydroxy, methoxy or ethoxy group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 bis R3 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkoxy-, C2-5-Alkenyl- oder C2-5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy-, Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe,
eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1,3-Allenylen-, 1,1- oder 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1, 3-Butadien-1, 4-ylengruppe,
D eine Alkylen-, -CO-alkylen- oder -SO2-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Flu oratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al kylen- oder -SO2-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen-, -CO-NR4-alkylen- oder -SO2-NR4-alkylen gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfol gen muß; in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- oder Di-(C1-4-Alkyl)-amino gruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen sub stituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauer stoff oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N-(C1-4-Alkyl)-iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3-7-Cycloalkylamino- oder C3-7 -Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-4-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran- 4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-pi peridin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-pyr rolidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-piperidinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-4-pi peridinyl-, N-(C1-2-Alkyl)-3-hexahydro-azepinyl- oder N-(C1-2-Al kyl)-4-hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Me thylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogrup pe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl-, Tetrahydro furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-4-Alkyl)-aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alky leniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend er wähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, Hy droxy-, C1-4-Alkoxy-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Pipe ridino-, Morpholino-, N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-, Hydroxy- C1-2-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino- C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1-2-alkyl-, Piperidino-C1-2-alkyl-, Morpholino-C1-2-alkyl- oder N-(C1-2-Alkyl)-piperazino-C1-2-al kylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähn ten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Te trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum Sauer stoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 4-Piperidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexa hydro-azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Hexa hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-4-al kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R5 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbo nyl-, C2-4-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-4-Alkylsulfenyl-, C1-4-Alkylsulfinyl-, C1-4-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkylsulfonyloxy-, Trifluormethyloxy-, Nitro-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl carbonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino-, C1-4-Alkylsulfonylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-C1-4-alkylsulfonyl amino-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl)-aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(C1-4-Alkyl)-imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3-5-Alkylen-, Methylendioxy- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.2. bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus in each case by the radicals R 1 to R 3 is substituted, wherein
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 4-6 cycloalkoxy, C 2-5 alkenyl or C 2-5 alkynyl .
an aryl, aryloxy, arylmethyl or arylmethoxy group,
a methyl or methoxy group substituted by 1 to 3 fluorine atoms,
a cyano or nitro group and
R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
represents a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-4 alkoxy group,
X is a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom,
A is an imino group,
B is a carbonyl or sulfonyl group,
C is a 1,3-allenylene, 1,1- or 1,2-vinylene group,
an ethynylene or 1,3-butadiene-1,4-ylene group,
D is an alkylene, -CO-alkylene or -SO 2 -alkylene group in which the alkylene part contains in each case 1 to 4 carbon atoms and in addition 1 to 4 hydrogen atoms in the alkylene moiety may be replaced by fluorine atoms, the linking of the -CO-al kylen- or -SO 2 -alkylene group must be carried out with the adjacent group C in each case via the carbonyl or sulfonyl group,
a -CO-O-alkylene, -CO-NR 4 -alkylene or -SO 2 -NR 4 -alkylene group, in which the alkylene part contains in each case 1 to 4 carbon atoms, wherein the linkage with the adjacent group C respectively via the carbonyl or sulfonyl group must suc conditions; in which
R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
or, if D is bonded to a carbon atom of the radical E, also a bond
or, if D is bonded to a nitrogen atom of the radical E, also a carbonyl or sulfonyl group,
E is a di (C 1-4 alkyl) amino group in which the alkyl moieties may be the same or different,
an N- (C 1-4 alkyl) -N- (C 2-4 alkyl) amino group in which the C 2-4 alkyl moiety is in the β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group through the R 5 is substituted, where
R 5 is a hydroxy, C 1-4 alkoxy or di (C 1-4 alkyl) amino group,
an optionally substituted by one or two methyl groups 4- to 7-membered Alkyleniminogruppe or
a 6- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by one or two methyl groups, in each of which a methylene group in position 4 is substituted by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl or N- (C 1-4 -alkyl) is replaced by an imino group,
a di- (C 2-4- alkyl) -amino group in which both C 2-4 -alkyl moieties are each substituted in the β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group by the radical R 5 , where the substituent may be the same or different and R 5 is as defined above,
a C 3-7 -cycloalkylamino or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylamino group in each of which the nitrogen atom is substituted by another C 1-4 -alkyl group,
a C 1-4 alkylamino group in which the nitrogen atom is terminated by a tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, 1- (tetrahydrofuran-3-yl) -piperidine -4-yl, 1- (tetrahydropyran-3-yl) -piperidin-4-yl, 1- (tetrahydropyran-4-yl) -piperidin-4-yl, N- (C 1-2 -alkyl) 3-pyrrolidinyl, N- (C 1-2 alkyl) -3-piperidinyl, N- (C 1-2 alkyl) -4-pyridinyl, N- (C 1-2 alkyl) 3-hexahydro-azepinyl or N- (C 1-2 -alkyl) -4-hexahydro-azepinyl group is substituted,
a 4- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 to 4 methyl groups, which may be substituted on either a ring carbon atom or on one of the methyl groups by the group R 5 , wherein R 5 is defined as mentioned above,
a piperidino group substituted by a tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl or tetrahydrofuranylmethyl group,
a 6- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 or 2 methyl groups, in each of which a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R 6 , by a sulfinyl or Sulfonyl group is replaced, wherein
R 6 is a C 1-4 alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, tetrahydrofuran 3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, formyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, aminocarbonyl, C 1-4 Represents alkylaminocarbonyl or di (C 1-4 alkyl) aminocarbonyl group,
a C 5-7 cycloalkyl group in which a methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the residue R 6 , by a sulfinyl or sulfonyl group, R 6 being as defined above,
or D together with E is a hydrogen, fluorine or chlorine atom,
an optionally substituted by 1 to 5 fluorine atoms C 1-4 alkyl group,
a C 3-6 cycloalkyl group,
an aryl, C 1-4 alkylcarbonyl or arylcarbonyl group,
a carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl or di (C 1-4 alkyl) aminocarbonyl group or
a carbonyl group which is substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, wherein in the above-mentioned 6 to 7-membered alkyleneimino groups each have a methylene group in the 4-position through an oxygen or sulfur atom, through one through the rest R 6 substituted imino group, may be replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, wherein R 6 is defined as mentioned above, and
R c is a C 4-7 cycloalkoxy or C 3-7 cycloalkyl-C 1-6 alkoxy group in which the cycloalkyl part is in each case represented by a C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy , Di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, N- (C 1-2 alkyl) piperazino, hydroxyC 1-2 alkyl, C 1-4 -alkoxy-C 1-2 -alkyl, di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 1-2 -alkyl, pyrrolidino-C 1-2 -alkyl, piperidino-C 1 2- alkyl-, morpholino-C 1-2 -alkyl- or N- (C 1-2 -alkyl) -piperazino-C 1-2 -alkyl group may be substituted, wherein the abovementioned monosubstituted cycloalkyl moieties additionally by a C 1-3 alkyl group may be substituted,
a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydrofuranylmethoxy group,
a C 2-4 alkoxy group which is substituted in β-, γ- or δ-position to the oxygen atom by an azetidin-1-yl, 4-methyl-homopiperazino or 4-ethyl-homopiperazino group,
a 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 3-pyrrolidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl-C 1-4 alkyloxy, 3-piperidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 4-piperidinyl-C 1-4 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyloxy, 4-hexa-hydro-azepinyloxy, 2-hexahydro-azepinyl-C 1 -4 -alkyloxy, 3-hexa-hydro-azepinyl-C 1-4 -alkyloxy or 4-hexahydro-azepinyl-C 1-4 -alkenyloxy, in each of which the ring nitrogen atom is substituted by the radical R 6 , wherein R 6 as defined above, mean
the aryl moieties mentioned in the definition of the abovementioned radicals is to be understood as meaning a phenyl group monosubstituted by R 7 , mono-, di- or tri-substituted by R 5 or monosubstituted by R 7 and additionally mono- or disubstituted by R 8 , wherein the sub stituents may be the same or different and
R 7 is a cyano, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 2-4 alkylaminocarbonyl, di (C 1-4 alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 alkyl sulfenyl , C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl, hydroxy, C 1-4 alkylsulfonyloxy, trifluoromethyloxy, nitro, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1 4- alkyl) amino, C 1-4 alkylcarbonylamino, N- (C 1-4 alkyl) C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkylsulfonylamino, N- (C 1 4- alkyl) C 1-4 alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C 1-4 alkylaminosulfonyl or di (C 1-4 alkyl) aminosulfonyl group or a carbonyl group substituted by a 5-7 is substituted in the abovementioned 6- to 7-membered Alkyleniminogruppen each having a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C 1-4 -Alkyl) -imino group may be replaced, and
R 8 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-4 alkoxy group or
two radicals R 8 , when attached to adjacent carbon atoms, together represent a C 3-5 alkylene, methylenedioxy or 1,3-butadiene-1,4-ylene group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstel len,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe,
D eine C1-4-Alkylengruppe,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonylgruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N-(C1-4-Alkyl)-N-(C2-4-alkyl)-aminogruppe, in der der C2-4-Alkylteil in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino gruppe,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellt,
eine Di-(C2-4-Alkyl)-aminogruppe, in der beide C2-4-Alkylteile jeweils in β-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Amino gruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C1-4-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran- 4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1-(C1-2-Alkyl)-pyrrolidin- 3-yl-, 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin-3-yl-, 1-(C1-2-Alkyl)-piperidin- 4-yl-, 1-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, 1-(Tetrahy dropyran-3-yl)-piperidin-4-yl- oder 1-(Tetrahydropyran-4-yl)- piperidin-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine C3-5-Cycloalkylamino- oder C3-5-Cycloalkyl-C1-3-alkylamino gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1-3-Alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend er wähnt definiert ist, oder
eine durch eine Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine durch den Rest R6 substitu ierte Iminogruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C1-3-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl-, 3-Methoxy-propyl-, C36-Cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydro furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsul fonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-3-Alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom,
eine C1-3-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe,
Rc eine C4-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Te trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2-4-Alkoxygruppe, die in β-, γ- oder δ-Stellung zum Sauer stoffatom durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy-, 2-Pyrrolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Pyr rolidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy-, 4-Piperidinyloxy-, 2-Piperidinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Piperidinyl-C1-3 -alkyloxy-, 4-Pi peridinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro-azepinyloxy-, 4-Hexahydro azepinyloxy-, 2-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy-, 3-Hexahydro azepinyl-C1-3-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1-3-alkyloxy gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch eine Me thyl- oder Ethylgruppe substituiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1-4-Alkoxygruppe darstellt,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.3. bicyclic heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus in each case by the radicals R 1 and R 2 is substituted, wherein
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
represent a methyl, trifluoromethyl or methoxy group,
X is a nitrogen atom,
A is an imino group,
B is a carbonyl group,
C is a 1,2-vinylene group,
an ethynylene or 1,3-butadiene-1,4-ylene group,
D is a C 1-4 alkylene group,
or, if D is bonded to a carbon atom of the radical E, also a bond
or, if D is bonded to a nitrogen atom of the radical E, also a carbonyl group,
E is a di (C 1-4 alkyl) amino group in which the alkyl moieties may be the same or different,
an N- (C 1-4 alkyl) -N- (C 2-4 alkyl) amino group in which the C 2-4 alkyl moiety is in the β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group through the R 5 is substituted, where
R 5 is a hydroxy, C 1-3 -alkoxy or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group,
represents a pyrrolidino, piperidino or morpholino group,
a di- (C 2-4- alkyl) -amino group in which both C 2-4 -alkyl moieties are each substituted in the β, γ or δ position to the nitrogen atom of the amino group by the radical R 5 , where the substituent may be the same or different and R 5 is as defined above,
a C 1-4 alkylamino group in which the nitrogen atom is replaced by a tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, 1- (C 1-2 -alkyl) -pyrrolidine - 3-yl, 1- (C 1-2 -alkyl) -piperidin-3-yl, 1- (C 1-2 -alkyl) -piperidin-4-yl, 1- (tetrahydrofuran-3-yl ) -piperidin-4-yl, 1- (tetrahydropyran-3-yl) -piperidin-4-yl or 1- (tetrahydropyran-4-yl) -piperidin-4-yl group,
a C 3-5 -cycloalkylamino or C 3-5 -cycloalkyl-C 1-3 -alkylamino group in each of which the nitrogen atom is substituted by another C 1-3 -alkyl group,
an optionally substituted by 1 or 2 methyl groups 5- to 7-membered Alkyleniminogruppe which may be substituted either on a ring carbon atom or on one of the methyl groups by the group R 5 , wherein R 5 is as defined above, or
a piperidino group substituted by a tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl or tetrahydrofuranylmethyl group,
an optionally substituted by 1 or 2 methyl groups piperidino group, in which the methylene group is replaced in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl or sulfonyl group or by a substituted by the radical R 6 imido group, wherein
R 6 is a C 1-3 -alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, C 36 -cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, tetrahydrofuran-3- yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkylsulphonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl- or di- Represents (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl group,
or D together with E is a hydrogen atom,
a C 1-3 alkyl group,
an aryl or C 1-4 alkylcarbonyl group or
a C 1-4 alkoxycarbonyl group,
R c is a C 4-7 -cycloalkoxy or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-4 -alkoxy group in which the cycloalkyl moiety may be substituted in each case by a C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy group,
a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydrofuranylmethoxy group,
a C 2-4 alkoxy group which is substituted in β-, γ- or δ-position to the oxygen atom by an azetidin-1-yl, 4-methyl-homopiperazino or 4-ethyl-homopiperazino group,
a 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-C 1-3 -alkyloxy, 3-pyrrolidinyl-C 1-3 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl-C 1-3 alkyloxy, 3-piperidinyl-C 1-3 -alkyloxy, 4-piperidinyl-C 1-3 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyloxy, 4-hexahydro-azepinyloxy, 2-hexahydro-azepinyl-C 1 3 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyl-C 1-3 -alkyloxy or 4-hexahydro-azepinyl-C 1-3 -alkyloxy group, in each of which the ring nitrogen atom is substituted by a methyl or ethyl group, mean
the aryl moieties mentioned in the definition of the abovementioned radicals is to be understood as meaning a phenyl group which may be mono-, di- or trisubstituted by R 8 , where the substituents may be identical or different and
R 8 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C 1-4 alkoxy group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, je weils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylen-, Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylen gruppe,
D eine C1-3-Alkylengruppe,
E eine Di-(C1-4-Alkyl)-aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine Methylamino- oder Ethylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine 2-Methoxy-ethyl-, 1-Methoxy-2-pro pyl-, 2-Methoxy-propyl-, 3-Methoxy-propyl-, Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrofuran-2-ylmethyl-, 1-Methyl-piperidin-4-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 1-(Tetra hydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, Cyclopropyl- oder Cyclopro pylmethylgruppe substituiert ist,
eine Bis-(2-methoxyethyl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substi tuierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Methoxy-ethyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- oder Tetrahy drofuran-2-ylmethylgruppe substituiert ist,
eine Thiomorpholino-, S-Oxido-thiomorpholino- oder S,S-Dioxi do-thiomorpholinogruppe,
eine 2-(Methoxymethyl)-pyrrolidino-, 2-(Ethoxymethyl)-pyrroli dino-, 4-Hydroxy-piperidino-, 4-Methoxy-piperidino-, 4-Ethoxy piperidino-, 4-(Tetrahydrofuran-3-yl)-piperidino- oder 4-Mor pholino-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phe nyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentyl- methoxy- oder Cyclohexylmethoxygruppe,
eine Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe,
eine geradkettige C2-4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine Azetidin-1-yl-, 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homo piperazinogruppe substituiert ist,
eine 1-Methyl-piperidin-4-yloxy- oder 1-Ethyl-piperidin-4-yl oxygruppe,
eine (1-Methyl-piperidin-4-yl)-C1-3 -alkyloxy- oder (1-Ethyl-pi peridin-4-yl)-C1-3-alkyloxygruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.4. Bicycliche heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus in each case by the radicals R 1 and R 2 is substituted, wherein
R 1 and R 2 , which may be the same or different, depending Weil represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
X is a nitrogen atom,
A is an imino group,
B is a carbonyl group,
C is a 1,2-vinylene, ethynylene or 1,3-butadiene-1,4-ylene group,
D is a C 1-3 -alkylene group,
E is a di (C 1-4 alkyl) amino group in which the alkyl moieties may be the same or different,
a methylamino or ethylamino group in which in each case the nitrogen atom is replaced by a 2-methoxy-ethyl, 1-methoxy-2-propyl, 2-methoxy-propyl, 3-methoxy-propyl, tetrahydrofuran-3-yl , Tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 1-methyl-piperidin-4-yl, 1-ethyl-piperidin-4-yl, 1- (tetrahydrofuran-3-yl) -piperidine 4-yl, cyclopropyl or Cyclopro pylmethylgruppe is substituted,
a bis (2-methoxyethyl) amino group,
a pyrrolidino, piperidino or morpholino group optionally substituted by one or two methyl groups,
a piperazino group substituted at the 4-position by a methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, 2-methoxy-ethyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl or tetrahydrofuran-2-ylmethyl group is
a thiomorpholino, S-oxido-thiomorpholino or S, S-dioxi-dithiomorpholino group,
a 2- (methoxymethyl) -pyrrolidino, 2- (ethoxymethyl) -pyrrolinediamine, 4-hydroxy-piperidino, 4-methoxy-piperidino, 4-ethoxy-piperidino, 4- (tetrahydrofuran-3-yl) - piperidino or 4-morpholino-piperidino group
or D together with E represents a hydrogen atom, a methyl, phenyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group and
R c is a cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy or cyclohexylmethoxy group,
a cyclobutyloxy, cyclopentyloxy or cyclohexyloxy group,
a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydrofuran-2-ylmethoxy group,
a straight-chain C 2-4 -alkoxy group which is terminally substituted by an azetidin-1-yl, 4-methyl-homopiperazino or 4-ethyl-homo-piperazino group,
a 1-methyl-piperidin-4-yloxy or 1-ethyl-piperidin-4-yl-oxy group,
is a (1-methyl-piperidin-4-yl) C 1-3 -alkyloxy or (1-ethyl-pi-peridin-4-yl) C 1-3 -alkyloxy group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe oder eine Phenylgruppe, in der der Phenylkern durch die Reste R1 und R2 substituiert ist, wobei
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1,2-Vinylen-, Ethinylen- oder 1,3-Butadien-1,4-ylen gruppe,
D eine Methylengruppe,
E eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxy-ethyl)- amino-, N-Methyl-N-(2-methoxy-ethyl)-amino-, N-Ethyl- N-(2-methoxy-ethyl)-amino-, N-Methyl-N-cyclopropyl-amino-, N-Methyl-N-cyclopropylmethyl-amino-, N-Methyl-N-(1-methoxy- 2-propyl)-amino-, N-Methyl-N-(2-methoxy-propyl)-amino-, N-Me thyl-N-(3-methoxy-propyl)-amino-, N-Methyl-N-(tetrahydrofuran- 3-yl)-amino-, N-Methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-amino-, N-Me thyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino- oder N-Methyl-N-(1- methyl-piperidin-4-yl)-aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropylmethyl- oder 2-Methoxy-ethylgruppe sub stituiert ist,
eine S-Oxido-thiomorpholinogruppe,
eine 2-(Methoxy-methyl)-pyrrolidino-, 4-Hydroxy-piperidino- oder 4-Methoxy-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutyloxy- oder Cyclopentyl oxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe,
eine geradkettige C2-4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine Azetidin-1-yl- oder 4-Methyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 1-Methyl-piperidin-4-yloxygruppe oder
eine (1-Methyl-piperidin-4-yl)-C1-3-alkyloxygruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.5. Bicycliche heterocycles of the general formula I according to claim 1, in which
R a is a hydrogen atom,
R b is a 1-phenylethyl group or a phenyl group in which the phenyl nucleus is substituted by the radicals R 1 and R 2 , wherein
R 1 and R 2 , which may be the same or different, each represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
X is a nitrogen atom,
A is an imino group,
B is a carbonyl group,
C is a 1,2-vinylene, ethynylene or 1,3-butadiene-1,4-ylene group,
D is a methylene group,
E is dimethylamino, diethylamino, bis (2-methoxy-ethyl) -amino, N-methyl-N- (2-methoxy-ethyl) -amino, N-ethyl-N- (2-methoxy-ethyl ) -amino, N-methyl-N-cyclopropylamino, N-methyl-N-cyclopropylmethylamino, N-methyl-N- (1-methoxy-2-propyl) -amino, N-methyl- N- (2-methoxy-propyl) -amino, N-methyl-N- (3-methoxy-propyl) -amino, N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl) -amino, N- Methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) -amino, N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) -amino or N-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl) amino group,
an optionally substituted by one or two methyl groups pyrrolidino, piperidino or morpholino,
a piperazino group which is substituted in the 4-position by a methyl, ethyl, cyclopropylmethyl or 2-methoxy-ethyl group,
an S-oxido-thiomorpholino group,
a 2- (methoxy-methyl) -pyrrolidino, 4-hydroxy-piperidino or 4-methoxy-piperidino group
or D together with E represents a hydrogen atom, a methyl, phenyl or ethoxycarbonyl group and
R c is a cyclopropylmethoxy, cyclobutyloxy or cyclopentyl oxy group,
a tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy or tetrahydrofuran-2-ylmethoxy group,
a straight-chain C 2-4 -alkoxy group which is terminally substituted by an azetidin-1-yl or 4-methyl-homopiperazino group,
a 1-methyl-piperidin-4-yloxy or
a (1-methylpiperidin-4-yl) C 1-3 alkyloxy group,
their tautomers, their stereoisomers and their salts.
- a) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin- 4-yl)propyloxyl-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
- b) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
- c) 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- a) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -7- [3- (1-methylpiperidin-4-yl) -propyloxyl-6 - [(vinylcarbonyl) amino] quinazoline,
- b) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy quinazoline and
- c) 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - {[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy quinazoline
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt defi niert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1-B-C-D-E (III),
in der
B bis E wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder - b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der der Rest E über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver
knüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A bis D und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-E' (V),
in der
E' einen der für E in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest D ver knüpft ist, umgesetzt wird und
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylie rung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mittels Vereste rung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.11. A process for the preparation of the compounds of general formula I according to claims 1 to 7, characterized in that
- a) a compound of the general formula
in the
R a to R c , A and X as defined in claims 1 to 6 defi ned, with a compound of the general formula
Z 1 -BCDE (III),
in the
B to E as defined in claims 1 to 6 are mentioned and
Z 1 represents a leaving group, is reacted or - b) for the preparation of compounds of the general formula I, in which the radical E is linked via a nitrogen atom with the radical D, a compound of the general formula
in the
R a to R c, A to D and X are defined as mentioned in claims 1 to 6 and
Z 2 represents a leaving group, with a compound of the general formula
HE '(V),
in the
E 'represents one of the radicals mentioned for E in claims 1 to 6, which is linked via a nitrogen atom to the radical D, is reacted and
a compound of the general formula I thus obtained, which contains an amino, alkylamino or imino group, is converted by means of alkylation or reductive alkylation into a corresponding alkyl compound of the general formula I and / or
a compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy or hydroxyphosphoryl group, is converted by means of esterification into a corresponding ester of the general formula I and / or
a compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy or ester group, is converted by means of reaction with a corresponding amine into a corresponding amide of the general formula I and / or
if necessary, a protection residue used in the above-described implementation is split off again and / or
if desired, a compound of general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application, into its physiologically tolerated salts.
Priority Applications (40)
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---|---|---|---|
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UA2002010488A UA71976C2 (en) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon |
PL352357A PL212659B1 (en) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, use of same and methods of obtaining same |
DK06116986.8T DK1731511T3 (en) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyclic heterocyclic structures, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for their preparation |
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BRPI0011834A BRPI0011834C1 (en) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes to prepare them |
PT61169868T PT1731511E (en) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof |
NZ516633A NZ516633A (en) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof |
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CNB00809201XA CN1166645C (en) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyclic heterocycles, medicaments contg. these compounds, their use and methods for prodn. thereof |
EP00936888A EP1194418A1 (en) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof |
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TW89112051A TWI230156B (en) | 1999-06-21 | 2000-06-20 | Quinazoline compounds with inhibitory activity on signal transduction mediated by tyrosine kinases, pharmaceutical compositions containing these compounds and their use |
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ARP000103072 AR024418A1 (en) | 1999-06-21 | 2000-06-21 | BICYCLIC HETEROCICLES, MEDICATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR EMPLOYMENT AND PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION. |
BG106189A BG65890B1 (en) | 1999-06-21 | 2001-12-07 | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof |
US10/016,280 US7220750B2 (en) | 1999-06-21 | 2001-12-10 | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
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