DE10012824A1 - New 6-hydroxyhydrocarbyl or 6-thiohydrocarbyl-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid derivatives, useful for the treatment of viral infections, especially hepatitis B infections - Google Patents

New 6-hydroxyhydrocarbyl or 6-thiohydrocarbyl-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid derivatives, useful for the treatment of viral infections, especially hepatitis B infections

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DE10012824A1
DE10012824A1 DE2000112824 DE10012824A DE10012824A1 DE 10012824 A1 DE10012824 A1 DE 10012824A1 DE 2000112824 DE2000112824 DE 2000112824 DE 10012824 A DE10012824 A DE 10012824A DE 10012824 A1 DE10012824 A1 DE 10012824A1
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Ulrich Niewoehner
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Abstract

6-(Hydroxy- or thio-hydrocarbyl)-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid derivatives are new. They can be prepared via new 6-bromomethyl-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid derivatives. 6-(Hydroxy- or thio-hydrocarbyl)-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid derivatives of formula (I), their isomers of formula (Ia) and salts, are new. R<1> = phenyl, furyl or thienyl (each optionally substituted with 1 or more halo, NO2, CN, OH, alkyl, CF3, alkoxy or OCF3); R<2> = H, or aliphatic or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbyl optionally containing 1 or 2 O, CO, NH, N(1-4C alkyl), S or SO2 and optionally substituted with halo, NO2, CN, OH, aryl, aralkyl, heteroaryl or NR<6>R<7>; R<6>, R<7> = H, benzyl or alkyl; or NR<6>R<7> = 5-6 membered ring optionally containing O; R<3> = -CH2-R<8>m-X-R<9>; R<8> = divalent, aliphatic or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbyl optionally substituted with 1 or more halo, N3, CN, OH, CO, COOH, alkoxycarbonyl, alkoxy, alkylthio, or aryl or heteroaryl (each optionally substituted); R<9> = H, aryl or heteroaryl (each optionally substituted), or aliphatic or c yclic, saturated or unsaturated hydrocarbyl optionally interrupted with 1-3 O and optionally substituted with 1 or more aryl, aryloxy, N3, CN, OH, COOH, alkoxycarbonyl, heteroaryl, alkoxy or alkylthio and/or with 1 -CO-R<10> or -NR<11>R<12>; R<10> = benzyl, phenyl or alkyl; R<11>, R<12> = H, aryl, aralkyl or alkyl optionally substituted with alkoxycarbonyl, OH, -NHCOCH3, -NHCOCF3, or phenyl or benzyl (each optionally substituted with 1 or more OH, COOH, alkyl or alkoxy); or NR<11>R<12> = morpholino. piperidino or pyrrolidino; X = O or S; m = 0 or 1; R<4> = H, alkyl, alkenyl, benzoyl or acyl; R<5> = pyridyl, optionally substituted with 1-3 Q or thiazolyl, thienyl or furyl (each optionally substituted with 1 or 2 Q); and Q = halo, OH, CN, alkyl, CF3, alkoxy, alkylthio, carbalkoxy, acyloxy, NH2, NO2, HN(alkyl) or N(alkyl)2; provided that R<3> contains 1 OH and 1 ether oxygen or at least 2 ether oxygen atoms when X = O. Independent claims are also included for: (1) preparation of (I) and (Ia); (2) 6-bromomethyl-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid intermediates of formula (VIII); and (3) combinations containing: (a) compound(s) (I) and/or (Ia); (b) hepatitis B virus (HBV) antiviral agent(s) other than compounds (I) and (Ia); and (c) immunomodulator(s).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel enthaltend diese Dihydropyrimidine, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis B-Virus-Infektionen. The present invention relates to new dihydropyrimidines, to processes for their preparation and medicaments containing these dihydropyrimidines, in particular for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infections. Die Erfindung betrifft auch Kombinationen dieser Dihydropyrimidine mit anderen antiviralen Mitteln und gegebenenfalls Immunmodulatoren sowie Arzneimittel enthaltend diese Kombinationen, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen wie Hepatitis B. The invention also relates to combinations of these dihydropyrimidines with other antiviral agents and optionally immunomodulators as well as pharmaceutical compositions containing these combinations, particularly for the treatment and prophylaxis of HBV infections such as hepatitis B.

Das Hepatitis-B-Virus gehört zur Familie der Hepadna-Viren. The hepatitis B virus belongs to the family of hepadnaviruses. Es verursacht eine akute und/oder eine peristent-progrediente, chronische Erkrankung. It causes an acute and / or a peristent-progressive, chronic disease. Vielfältige andere klinische Manifestationen im Krankheitsbild werden durch das Hepatitis-B-Virus mit verursacht - insbesondere chronische Leberentzündung, Leberzirrhose und hepato zelluläres Karzinom. Various other clinical manifestations in disease caused by the hepatitis B virus with - especially chronic hepatitis, liver cirrhosis and hepato-cellular carcinoma. Weiterhin kann eine Koinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen. Furthermore, may adversely affect the course of disease co-infection with the hepatitis delta virus.

Die einzigen für die Behandlung chronischer Hepatitis zugelassenen Mittel sind Interferon und Lamivudin. The only approved for the treatment of chronic hepatitis agents are interferon and lamivudine. Allerdings ist Interferon nur mäßig wirksam und hat uner wünschte Nebenwirkungen; However, interferon is only moderately effective and has unwanted side effects wished; Lamivudin ist zwar gut wirksam, aber unter Behandlung kommt es rasch zu einer Resistenzentwicklung, und nach Absetzen der Therapie erfolgt in den meisten Fällen ein Rebound-Effekt. Lamivudine is good effect, but with treatment, it comes quickly to the development of resistance, and after discontinuation of treatment a rebound effect occurs in most cases.

Aus der EP-PS 103 796 sind Dihydropyrimidine bekannt, denen eine den Kreislauf beeinflussende Wirkung zugeschrieben wird. From EP-PS 103 796 dihydropyrimidine are known, where the cycle influencing effect is attributed. In der EP-A 169 712 werden sub stituierte Dihydropyrimidine als Zwischenprodukte beschrieben, die zu den ent sprechenden Pyrimidinen oxidiert werden können. In EP-A 169 712 sub-substituted dihydropyrimidine are described as intermediates which can be oxidized to the ent speaking pyrimidines. Die WO 99/1438 betrifft Dihydro pyrimidine, die sich für die Behandlung von cerebrovasculärer Ischämie und von Schmerz eignen sollen. WO 99/1438 relates dihydro pyrimidines, said to be suitable for the treatment of cerebrovascular ischemia and of pain. Die WO 99/54312, 99/54326 und 99/54329 betreffen Dihydropyrimidine, die sich zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis eignen. WO 99/54312, 99/54326 and 99/54329 relate dihydropyrimidine, which are suitable for treatment and prophylaxis of hepatitis.

Die vorliegende Erfindung betrifft Dihydropyrimidine der Formel The present invention relates dihydropyrimidines of formula

bzw. deren isomerer Form or their isomeric form

worin wherein
R 1 Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme unabhängig voneinander ein- oder mehrfach durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können, R 1 is phenyl, furyl or thienyl, where these ring systems independently mono- or polysubstituted by substituents selected from the group halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, trifluoromethoxy,
R 2 Wasserstoff, einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe -O-, -CO-, -NH-, -N(C 1 -C 4 -Alkyl)-, -S- oder -SO 2 - enthält und der gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder die Gruppe -NR 6 R 7 substituiert ist, R 2 is hydrogen, a linear, branched, or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical, optionally containing one or two identical or different hetero chain members from the group -O-, -CO-, -NH-, -N (C 1 -C 4 alkyl ) -, -S- or -SO 2 - contains and which is optionally substituted by halogen, nitro, cyano, hydroxy, aryl, aralkyl, heteroaryl or the group -NR 6 R 7,
worin wherein
R 6 und R 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebe nenfalls Sauerstoff enthält, R 6 and R 7 are independently hydrogen, benzyl or alkyl or together with the nitrogen atom to which they stand, form a 5- to 6-membered ring containing oxygen, where appropriate,
R 3 eine Gruppe der Formel -CH 2 -R 8 m -XR 9 , R 3 is a group of the formula -CH 2 -R 8 -XR 9 m,
worin wherein
R 8 einen zweibindigen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Azido, Cyano, Hydroxy, Carbonyl, Carboxyl, Alk oxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Alkoxy oder Alkylthio substituiert ist, R 8 is a divalent linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different halogen, optionally substituted aryl, azido, cyano, hydroxyl, carbonyl, carboxyl, alk oxycarbonyl, optionally substituted heteroaryl, alkoxy or alkylthio,
R 9 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls sub stituiertes Heteroaryl oder einen linearen, verzweigten oder cycli schen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gege benenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Aryl, Aryloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Heteroaryl, Alkoxy oder Alkylthio substituiert ist R 9 is hydrogen, optionally substituted aryl, optionally sub stituiertes heteroaryl or a linear, branched, or cycli rule, saturated or unsaturated hydrocarbon radical which where appropriate mono- to be interrupted three times by oxygen, and optionally mono- or polysubstituted, by identical or different aryl , aryloxy, azido, cyano, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, heteroaryl, alkoxy or alkylthio
und/oder der durch eine Gruppe der Formel -CO-R 10 oder -NR 11 R 12 substituiert sein kann, and / or by a group of the formula -CO-R 10 or -NR 11 R 12 may be substituted,
worin wherein
R 10 Benzyl, Phenyl oder Alkyl, R 10 is benzyl, phenyl or alkyl,
R 11 und R 12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, Aralkyl bedeuten oder Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, oder Alkyl gegebenenfalls durch -NH- CO-CH 3 oder -NH-CO-CF 3 substituiert ist, R 11 and R 12 are independently hydrogen, aryl, aralkyl or alkyl, which is optionally substituted by alkoxycarbonyl, hydroxyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl optionally mono- or polysubstituted by identical or different manner by hydroxyl, carboxyl, alkyl, or is alkoxy, or alkyl is optionally substituted by -NH- CO-CH 3 or -NH-CO-CF 3,
oder or
R 11 und R 12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylring bilden, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they stand, form a morpholinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl ring,
X Sauerstoff oder Schwefel X is oxygen or sulfur
und and
m Null oder 1 bedeuten m is zero or 1
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R 3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und mindestens ein Ether-Sauerstoffatom oder b) mindestens zwei Ether-Sauerstoffatome enthält, and - not if X = S - with the proviso that R 3 is a) at least one hydroxyl group and at least one ether oxygen atom, or b) contains either at least two ether oxygen atoms,
R 4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Benzoyl oder Acyl, R 4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, benzoyl or acyl,
R 5 Pyridyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Di alkylamino substituiert sein kann, oder Thiazolyl, Thienyl oder Furyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino substituiert sein können, bedeuten, R 5 is pyridyl, which may be up to three times identically or differently by halogen, hydroxy, cyano, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio, carbalkoxy, acyloxy, amino, nitro, mono- or di alkylamino, or thiazolyl, thienyl or furyl, to two times by identical or different halogen, hydroxy, cyano, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio, carbalkoxy, acyloxy, amino, nitro, mono- or dialkylamino can be substituted, up to,
und deren Salze. and salts thereof.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin Preferably, compounds of the invention of formulas (I) or (Ia) wherein
R 1 Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Methyl, C 1 -C 2 -Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können, R 1 is phenyl, furyl or thienyl, where these ring systems mono- or disubstituted by identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, methyl, C 1 -C 2 alkoxy, trifluoromethoxy,
R 2 Wasserstoff, C 3 -C 4 -Alkenyl oder C 1 -C 6 -Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C 1 -C 2 -Alkoxy, Pyridyl, Cyano, Phenoxy oder Benzyl substituiert ist, R 2 is hydrogen, C 3 -C 4 -alkenyl or C 1 -C 6 -alkyl which is optionally substituted by halogen, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, pyridyl, cyano, phenoxy or benzyl,
R 3 die Gruppe -CH 2 -R 8 m -XR 9 , R 3 is the group -CH 2 -R 8 -XR 9 m,
worin wherein
R 8 C 1 -C 6 -Alkylen, das gegebenenfalls durch Halogen, C 1 -C 4 -Alkoxy carbonyl, Hydroxy, Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, C 1 -C 2 -Alkyl, C 1 - C 2 -Alkoxy oder C 1 -C 3 -Alkoxycarbonyl substituiert sein können, R 8 C 1 -C 6 -alkylene, which is optionally substituted by halogen, C 1 -C 4 alkoxy carbonyl, hydroxy, phenyl or heteroaryl, which in turn up to two times by halogen, hydroxy, C 1 -C 2 alkyl, C 1 - C 2 alkoxy or C 1 -C 3 -alkoxycarbonyl,
R 9 Wasserstoff, Phenyl oder Heteroaryl oder einen C 1 -C 10 -Alkylrest, der gegebenenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist, wobei Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C 1 -C 2 -Alkyl, C 1 -C 2 -Alkoxy oder C 1 -C 2 -Alkoxycarbonyl substituiert sind und der C 1 -C 10 -Alkylrest gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C 1 -C 4 -Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, C 1 -C 2 -Alkyl, C 1 -C 4 -Alkoxy oder C 1 -C 4 -Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R 9 is hydrogen, phenyl or heteroaryl, or a C 1 -C 10 alkyl that is optionally substituted one to three times interrupted by oxygen, wherein phenyl or heteroaryl is optionally substituted by halogen, hydroxy, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy or C 1 -C 2 alkoxycarbonyl substituted and the C 1 -C 10 alkyl substituted by phenyl optionally substituted by halogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, or alkoxycarbonyl, which in turn up to two times by halogen , hydroxy, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl can be substituted,
X Sauerstoff oder Schwefel X is oxygen or sulfur
und and
m Null oder 1 bedeuten m is zero or 1
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R 3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 4 Ether-Sauerstoffatome oder b) mindestens 2 bis 4 Ether-Sauerstoffatome enthält, and - not if X = S - with the proviso that R 3 is a) at least one hydroxyl group and from 1 to 4 ether oxygen atoms, or b) either contains at least 2 to 4 ether oxygen atoms,
R 4 Wasserstoff, R 4 is hydrogen,
R 5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein können, R 5 is pyridyl or thiazolyl, which may be substituted up to two times by identical or different fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy,
bedeuten, mean,
und deren Salze. and salts thereof.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin Particularly preferred compounds of the invention of formulas (I) or (Ia) wherein
R 1 Phenyl, welches gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy substituiert ist, R 1 is phenyl which is optionally substituted up to two times by identical or different substituents from the group fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methyl, methoxy, trifluoromethoxy,
R 2 Wasserstoff oder C 1 -C 4 -Alkyl, R 2 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
R 3 die Gruppe -CH 2 -R 8 m -XR 9 , R 3 is the group -CH 2 -R 8 -XR 9 m,
worin wherein
R 8 C 1 -C 4 -Alkylen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, C 1 - C 2 -Alkoxy oder durch Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits durch Halogen, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, R 8 is C 1 -C 4 alkylene which is optionally substituted by fluorine, chlorine, hydroxyl, C 1 - C 2 is substituted alkoxy or by phenyl or heteroaryl, which may in turn be substituted by halogen, hydroxy, methyl or methoxy,
R 9 Wasserstoff, C 1 -C 8 -Alkyl, das gegebenenfalls bis zu zweimal durch Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Hetero aryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls duch Halo gen, Hydroxy, Methyl oder C 1 -C 3 -Alkoxy substituiert sind, R 9 is hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl which is optionally substituted up interrupted twice by oxygen, aryl is phenyl or 5- to 6-membered hetero, wherein alkyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted duch halo gen, hydroxy, methyl or C 1 -C 3 -alkoxy,
X Sauerstoff oder Schwefel X is oxygen or sulfur
und and
m Null oder 1 bedeuten m is zero or 1
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R 3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 3 Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 bis 3 Ether-Sauerstoffatome enthält, and - not if X = S - with the proviso that R 3 is a) at least one hydroxyl group and from 1 to 3 ether oxygen atoms, or b contains either) 2 to 3 ether oxygen atoms,
R 4 Wasserstoff, R 4 is hydrogen,
R 5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, C 1 -C 3 -Alkyl oder C 1 -C 3 -Alkoxy substituiert sein können, R 5 is pyridyl or thiazolyl, 3 -alkoxy up to two times by identical or different fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C
bedeuten, mean,
und deren Salze. and salts thereof.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin Very particularly preferred compounds of the invention of formulas (I) or (Ia) wherein
R 1 Phenyl, das gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl oder Methoxy substituiert ist, R 1 is phenyl which is optionally substituted up to two times by identical or different fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy,
R 2 lineares oder verzweigtes C 1 -C 4 -Alkyl, R 2 is linear or branched C 1 -C 4 alkyl,
R 3 die Gruppe -CH 2 -R 8 m -XR 9 , worin R 3 is the group -CH 2 -R 8 -XR 9 m, wherein
R 8 C 1 -C 4 -Alkylen, welches durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert ist, R 8 is C 1 -C 4 alkylene which may be substituted by fluorine, chlorine, hydroxyl or phenyl, where the phenyl radical is optionally substituted by fluorine, chlorine, hydroxy, methyl or methoxy,
R 9 Wasserstoff, C 1 -C 6 -Alkyl, das gegebenenfalls einmal durch Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxyl oder Methoxy substituiert sind, R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl which is optionally interrupted once by oxygen, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl, wherein alkyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted by fluorine, chlorine, hydroxyl or methoxy,
X Sauerstoff oder Schwefel X is oxygen or sulfur
und and
m Null oder 1 bedeuten m is zero or 1
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R 3 entweder a) eine Hydroxylgruppe und ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 Ether- Sauerstoffatome enthält, and - not if X = S - with the proviso that R 3 is either a) contains a hydroxyl group and one or two ether oxygen atoms, or b) 2 ether oxygen atoms,
R 4 Wasserstoff R 4 is hydrogen
und and
R 5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können, R 5 is pyridyl or thiazolyl, which may be substituted up to two times by identical or different fluorine, chlorine or bromine,
bedeuten, mean,
und deren Salze. and salts thereof.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), worin R 5 für 2- Pyridyl, das durch 1 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann, oder für Thiazolyl steht. Particularly preferred are compounds of formula (I) or (Ia), wherein R 5 is 2-pyridyl which may be substituted by 1 to 2 fluorine atoms, or thiazolyl.

Acyl sowie der Acylteil von Acyloxy bedeuten im Rahmen der Erfindung einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, wie z. Acyl and the acyl moiety of acyloxy in the invention is a linear or branched acyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4 atoms of carbon, such. B. Acetyl und Propionyl. Acetyl and propionyl.

Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. Alkyl of the invention is a linear or branched alkyl group represents for the purposes of 1 to 6 carbon atoms, such as. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Preferably a linear or branched alkyl having up to 4 carbon atoms.

"Cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest" steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl. "Cyclic saturated hydrocarbon radical" is in the context of the invention, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, preferably cyclopentyl or cyclohexyl.

Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 5, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z. Alkenyl represents for the purposes of the invention is a linear or branched alkenyl radical having from 2 to 5, preferably from 3 to 5 carbon atoms, such. B. Ethenyl, Propenyl, Allyl, n-Pentenyl und n-Hexenyl. , Ethenyl, propenyl, allyl, n-pentenyl and n-hexenyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. Alkoxy is within the framework of the invention for a linear or branched alkoxy radical having from 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, such. B. Methoxy, Ethoxy und Propoxy. Methoxy, ethoxy and propoxy.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. Alkoxycarbonyl of the invention is a linear or branched alkoxycarbonyl radical is in the context of 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, such. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl.

Ein linearer, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasser stoffrest enthält im allgemeinen 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatome und schließt beispielsweise die oben beschriebenen Alkyl-, Alk enyl- und Cycloalkylreste, bevorzugt C 1 -C 6 -Alkylreste, ein. A linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical generally contains 1 to 12, preferably 1 to 10 and especially 1 to 8 carbon atoms and includes, for example, the alkyl, Alk described above enyl and cycloalkyl radicals, preferably C 1 -C 6 alkyl, one.

Aryl sowie der Arylteil von Aryloxy bedeuten im allgemeinen einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl und Naphthyl. Aryl and the aryl portion of aryloxy generally mean an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl and naphthyl.

Aralkyl steht im Rahmen der Erfindung für Aralkyl mit vorzugsweise 6 bis 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil (vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl) und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff atomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil linear oder verzweigt sein kann. Aralkyl in context of the invention aralkyl having preferably 6 to 10, in particular 6 carbon atoms in the aryl part (preferably phenyl or naphthyl, in particular phenyl) and preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the alkyl portion may be linear or branched can. Bevorzugte Aralkylreste sind Benzyl und Phenethyl. Preferred aralkyl radicals are benzyl and phenethyl.

Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 7-gliedrige Ringe mit vor zugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Heteroaryl represents for the purposes of the invention for 5- to 7-membered rings having preferably 1 to 3 before, in particular 1 or 2 identical or different hetero atoms from the series oxygen, sulfur and nitrogen. Bevorzugte Beispiele umfassen Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1.2.3- und 1.2.4-Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl. Preferred examples include furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-and 1,2,4-triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl and pyrazinyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. The compounds of the invention can exist in stereoisomeric forms, such as image mirror images (enantiomers) or which do not exist either, and as image and mirror image (diastereomers). Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. The invention relates both to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. Die Racemfor men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in an sich bekannter Weise in die ste reoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. let men the Racemfor, like the diastereomers in a known manner separated into the ste reoisomer uniform components.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die Isomeren der Formeln (I) und (Ia) sowie deren Mischungen ein. The compounds of the invention include the isomers of the formulas (I) and (Ia) and mixtures thereof. Sofern R 4 Wasserstoff ist, liegen die Isomeren (I) und (Ia) im tautomeren Gleichgewicht vor: Is when R 4 is hydrogen, the isomers (I) and (Ia) are in the tautomeric equilibrium:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. The compounds of the invention may also be present as salts. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. In the context of the invention physiologically acceptable salts are preferred.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze anorganischer oder organischer Säuren sein. Physiologically acceptable salts may be salts of inorganic or organic acids. Bevorzugt werden Salze anorganischer Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze organischer Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure. Salts are preferred inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts of organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze können auch Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds of the invention. Besonders bevorzugt sind z. z are particularly preferred. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die von Ammo niak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin abgeleitet sind. For example, sodium, potassium, magnesium or calcium salts and also ammonium salts derived from ammo nia or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2 phenylethylamine are derived.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können hergestellt werden, indem man The compounds (I) of the invention may be prepared by

  • 1. [A] Aldehyde der Formel 1. [A] aldehydes of the formula
    R 1 -CHO (II), R 1 -CHO (II)
    worin R 1 die oben angegebene Bedeutung hat, wherein R 1 has the abovementioned meaning,
    mit Amidinen der Formel with amidines of the formula
    worin R 5 die oben angegebene Bedeutung hat, wherein R 5 has the abovementioned meaning,
    oder mit deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten) or salts thereof (such as. for example, hydrochlorides or acetates)
    und Verbindungen der Formel and compounds of formula
    R 3 -CO-CH 2 -COOR 2 (IV), R 3 -CO-CH 2 -COOR 2 (IV),
    worin R 2 und R 3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wherein R 2 and R 3 have the meanings indicated above,
    mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder preferably or reacting with or without addition of base or acid, at temperatures of 20 to 150 ° C, optionally in the presence of inert organic solvents
  • 2. [B] Verbindungen der Formel 2. [B] compounds of the formula
    worin R 1 bis R 3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wherein R 1 to R have the meanings given above 3,
    mit Amidinen der Formel with amidines of the formula
    worin R 5 die oben angegebene Bedeutung hat, wherein R 5 has the abovementioned meaning,
    oder mit deren Salzen (z. B. Hydrochloriden oder Acetaten) or salts thereof (for. example, hydrochlorides or acetates)
    mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder preferably or reacting with or without addition of base or acid, at temperatures of 20 to 150 ° C, optionally in the presence of inert organic solvents
  • 3. [C] Aldehyde der Formel 3. [C] aldehydes of the formula
    R 1 -CHO (II), R 1 -CHO (II)
    worin R 1 die oben angegebene Bedeutung hat, wherein R 1 has the abovementioned meaning,
    mit Verbindungen der Formel with compounds of formula
    worin R 2 und R 3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wherein R 2 and R 3 have the meanings indicated above,
    und Amidinen der Formel (III) oder mit deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder and amidines of the formula (III) or salts thereof (such as. for example, hydrochlorides or acetates) with or without addition of base or acid, preferably at temperatures of 20 to 150 ° C, optionally in the presence of inert organic solvents or
  • 4. [D] Aldehyde der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) und Iminoethern der Formel (VII) 4. [D] aldehydes of the formula (II) with compounds of formula (IV) and imino ethers of the formula (VII)
    worin wherein
    R 5 die oben angegebene Bedeutung hat und R 5 has the abovementioned meaning and
    R 13 für C 1 -C 4 -Alkyl steht, R 13 is C 1 -C 4 alkyl,
    in Gegenwart von Ammoniumsalzen mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, umsetzt oder auch in the presence of ammonium salts with or without addition of base or acid, preferably at temperatures of 20 to 150 ° C, optionally in the presence of an inert organic solvent, is reacted or
  • 5. [E] sofern m in R 3 der Formel (I) Null ist, Verbindungen der Formel Compounds 5. [E] provided that m in R 3 of the formula (I) is zero, the formula

worin R 1 wherein R 1

, R 2 , R 2

, R 4 , R 4

und R 5 and R 5

die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, are as defined above,
mit Verbindungen der Formel with compounds of formula

HXR 9 (IX), HXR 9 (IX),

worin X und R 9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wherein X and R 9 have the meanings indicated above,
mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, bevorzugt in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, umsetzt. with or without addition of base or acid, preferably in the presence of a strong base, preferably at temperatures of 20 to 150 ° C, optionally in the presence of an inert organic solvent, are reacted.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema beispiel haft erläutert werden: The inventive method can be illustrated by the following equation by way of example:

Für alle Verfahrensvarianten A, B, C, D und E kommen als Lösemittel alle inerten organischen Lösemittel in Frage. For all process variants A, B, C, D and E are all inert organic solvents are used as solvents in question. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether, Carbonsäuren wie Eisessig, oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphos phorsäuretriamid. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monomethyl ether, glycol dimethyl ether, carboxylic acids such as glacial acetic acid, or dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine and Hexamethylphos phorsäuretriamid.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. The reaction temperatures can be varied within a substantial range. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von 20 bis 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels. In general, temperatures from 20 to 150 ° C, but preferably at the boiling point of the respective solvent.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. The reaction may be at atmospheric pressure, but also carried out at elevated pressure. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck. Is generally carried out under atmospheric pressure.

Die Umsetzung kann mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz durchgeführt werden; The reaction can be carried out with or without base- or acid addition; es empfiehlt sich jedoch, die Umsetzung in Gegenwart von schwächeren Säuren, wie z. However, it is recommended that the reaction in the presence of weaker acids such. B. Essigsäure oder Ameisensäure, durchzuführen. As acetic acid or formic acid to carry out.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. The aldehydes used as starting materials (II) are known or can be prepared [cf. by literature methods. TD Harris und GP Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979), DE-OS 21 65 260, 2 401 665, Mijano et al., Chem. Abstr. TD Harris and GP Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979), DE-OS 21 65 260 2401665, Mijano et al., Chem. Abstr. 59, 13 929 c (1963), E. Adler und H.-D. 59, 13929 c (1963), E. Adler and H.-D. Becker, Chem. Scand. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961), EP Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 15, 849 (1961), EP Papadopoulos, M. Mardin and Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)]. 78, 2543 (1956)].

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yliden-β-ketoester (V) können nach literatur bekannten Methoden hergestellt werden [vgl. The ylidene-β-keto esters used as starting materials (V) can be prepared [cf. by literature methods. G. Jones, "The Knoevenagel Conden sation" in Organic Reactions, Vol. XV, 204 ff. (1967)]. G. Jones, "The Knoevenagel Conden organization" in Organic Reactions, (1967)] Vol. XV, 204 ff..

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Enaminocarbonsäureester (VI) und die Imino ether (VII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. The enaminocarboxylic used as starting materials (VI) and the imino ether (VII) are known or can be prepared [cf. by literature methods. SA Glickman and AC Cope, J. Am. SA Glickman and AC Cope, J. Am. Chem. Soc. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)]. 67, 1017 (1945)].

Die als Ausgangsstoffe verwendeten β-Ketocarbonsäureester (IV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z. The β-ketocarboxylic acid ester (IV) used as starting materials are known or can be prepared [e.g. by literature methods. BD Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" in "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Vol. VII/4, 230 ff (1968); . BD Borrmann, "reacting diketene with alcohols, phenols and mercaptans" in "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Vol VII / 4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)]. Y. Oikawa, K. Sugano and O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].

Verbindungen der Formel (VIII) sind neu; Compounds of formula (VIII) are new; die Erfindung betrifft deshalb auch Verbindungen der Formel (VIII). The invention therefore also relates to compounds of formula (VIII).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine wertvolle, nicht vorhersehbare Wirkung gegen Viren. The compounds of the invention show a valuable, unforeseeable effect against viruses. Sie sind überraschenderweise antiviral gegen Hepatitis-B- Viren (HBV) wirksam, indem sie eine außerordentlich starke Reduktion der DNA von intra- und extrazellulären Hepatitis-B-Viren verursachen. Surprisingly, they are antivirally active against hepatitis B virus (HBV) by creating an extremely strong reduction of the DNA of intra- and extracellular hepatitis B viruses. Die erfindungsge mäßen Verbindungen sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkran kungen, insbesondere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV geeignet. The compounds according erfindungsge are thus effects for the treatment of virus-induced Erkran, especially acute and chronic persistent viral infections of the HBV suitable. Eine chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu unterschiedlich schweren Krankheitsbildern führen; A chronic viral disease caused by HBV can lead to varying degrees of disease patterns; bekanntermaßen führt die chro nische Hepatitis B-Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzirrhose und/oder zum hepatozellulären Karzinom. is known to lead the chro African Hepatitis B virus infection in many cases, to hepatic cirrhosis and / or hepatocellular carcinoma.

Als Indikationsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispiels weise genannt werden: Areas of indication for the inventive compounds may be mentioned as example:

Die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infektiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis-B- Viren. The treatment of acute and chronic viral infections that can lead to infectious hepatitis, for example infections with hepatitis B viruses. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behand lung von chronischen Hepatitis-B-Infektionen und die Behandlung von akuten und chronischen Hepatitis-B-Virusinfektionen. Particularly suitable compounds of the invention for treatmen are development of chronic hepatitis B infections and the treatment of acute and chronic hepatitis B virus infection.

Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Di hydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) mindestens eines von A verschiedenen HBV- antiviralen Mittels. An embodiment of the invention relates to combinations of A) above hydropyrimidinen Di (I) or (Ia) and B) at least one of A different HBV antiviral agent.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) HBV-Polymerase-Inhibitoren und gege benenfalls C) Immunmodulatoren. A particular embodiment of the invention relates to combinations of A) above dihydropyrimidines (I) or (Ia), B) HBV polymerase inhibitors, and where appropriate C) immunomodulators.

Als HBV-Polymerase-Inhibitoren B im Sinne der Erfindung werden solche Stoffe bezeichnet, die im nachfolgend beschriebenen endogenen Polymerase-Assay, das von Ph. A. Furman et al. As HBV polymerase inhibitors B for the purposes of the invention, such materials are referred to, in the endogenous polymerase assay described below, of the Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992) publiziert worden ist, zu einer Hemmung der Bildung eines HBV-DNA- Doppelstranges derart führen, dass sich maximal 50% der Aktivität des Nullwerts ergeben: . Has been published in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 36 (No. 12), 2688 (1992), an HBV DNA double strand lead to an inhibition of the formation such that a maximum of 50% of the activity of the zero value the following result:

HBV-Virionen aus Kulturüberständen bauen in vitro Nucleosid-5'-triphosphate in den Plusstrang der HBV-DNA ein. HBV virions from culture supernatants build into the plus strand of the HBV DNA in vitro nucleoside 5'-triphosphates. Unter Verwendung von Agarosegel-Elektro phorese wird der Einbau von [α- 32 P]-Deoxynucleosid-5'-triphosphat in das virale 3.2-kb DNA-Produkt in An- und Abwesenheit einer Substanz mit potentiell HBV- Polymerase-hemmenden Eigenschaften beobachtet. Using agarose gel electrophoresis electric measuring incorporation of [α- 32 P] -Deoxynucleosid-5'-triphosphate into the viral 3.2 kb DNA product in the presence and absence of a substance potentially having HBV polymerase-inhibiting properties observed. HBV-Virionen werden aus dem Zellkultur-Überstand von HepG2.2.15-Zellen durch Fällung mit Polyethylenglykol gewonnen und aufkonzentriert. HBV virions are obtained from the cell culture supernatant of HepG2.2.15 cells by precipitation with polyethylene glycol and concentrated. 1 Volumenteil geklärter Zellkulturüberstand wird mit ¼ Volumenteil einer wässrigen Lösung enthaltend 50 Gew-% Polyethylenglykol 8000 und 0.6 M Kochsalz gemischt. 1 part by volume of clarified cell culture supernatant is mixed with ¼ volume of an aqueous solution containing 50 wt% polyethylene glycol 8000 and 0.6 M sodium chloride. Die Virionen werden durch Zentrifugieren bei 2,500 × g/15 Minuten sedimentiert. The virions are sedimented by centrifugation at 2,500 × g / 15 minutes. Die Sedimente werden in 2 ml Puffer enthaltend 0.05 M Tris-HCl (pH 7.5) resuspendiert und gegen den gleichen Puffer enthaltend 100 mM Kaliumchlorid dialysiert. The sediments are dissolved in 2 ml of buffer containing 0.05M Tris-HCl (pH 7.5) and dialyzed against the same buffer containing 100 mM potassium chloride. Die Proben können bei -80°C eingefroren werden. The samples can be frozen at -80 ° C. Jeder Reaktionsansatz (100 µl) enthält mindestens 10 5 HBV-Virionen; Each reaction mixture (100 .mu.l) contains at least 10 5 HBV virions; 50 mM Tris- HCl (p H 7.5); 50 mM Tris-HCl (p H 7.5); 300 mM Kaliumchlorid; 300 mM potassium chloride; 50 mM Magnesiumchlorid; 50 mM magnesium chloride; 0.1% ®Nonident P-40 (nichtionisches Detergens der Fa. Boehringer Mannheim); 0.1% ®Nonident P-40 (nonionic detergent from the company Boehringer Mannheim.); je 10 µM dATP, dGTP und dTTP; each 10 uM dATP, dGTP and dTTP; 10 µCi [ 32 P]dCTP (3000 Ci/mmol; Endkonzentration 33 nM) und 1 µM des potentiellen Polymerase-Inhibitors in seiner triphosphorylierten Form. 10 uCi of [32 P] dCTP (3000 Ci / mmol; final concentration 33 nM) and 1 uM of the potential polymerase inhibitor in its triphosphorylated form. Die Proben werden bei 37°C eine Stunde lang inkubiert, und dann wird die Reaktion durch Zugabe von 50 mM EDTA gestoppt. The samples are incubated for one hour at 37 ° C, and then the reaction is stopped by adding 50 mM EDTA. Eine 10%-ige Gewichtsvolumen-SDS- Lösung (enthaltend 10 g SDS pro 90 ml Wasser) wird bis zu einer Endkonzentration von 1 Vol.-% (bezogen auf Gesamtvolumen) zugegeben, und Proteinase K wird bis zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml zugegeben. A 10% weight-volume SDS solution (containing 10 g of SDS per 90 ml water) is added to a final concentration of 1 vol .-% (based on total volume) was added, and Proteinase K is added to a final concentration of 1 mg / ml. Nach Inkubation bei 37°C für eine Stunde werden Proben mit demselben Volumen Phenol/Chloroform/Isoamyl alkohol (Volumen-Verhältnis 25 : 24 : 1) extrahiert, und aus der wässrigen Phase wird die DNA mit Ethanol gefällt. (24: 25 volume ratio 1) after incubation at 37 ° C for one hour samples with the same volume of phenol / chloroform / isoamyl alcohol extracted, and from the aqueous phase, the DNA is precipitated with ethanol. Das DNA-Pellet wird in 10 µl Gelpuffer (Lösung von 10.8 g Tris, 5.5 g Borsäure und 0.75 g EDTA in 1 Liter Wasser (= TBE-Puffer)) resuspendiert und durch Elektrophorese in einem Agarosegel getrennt. The DNA pellet is resuspended in 10 ul of gel buffer (solution of 10.8 g Tris, 5.5 g boric acid and 0.75 g EDTA in 1 liter of water (= TBE buffer)) and separated by electrophoresis in an agarose gel. Das Gel wird entweder getrocknet oder die darin enthaltenen Nukleinsäuren mittels Southern- Transfertechnik auf eine Membran übertragen. The gel is transferred either dried or the nucleic acids contained therein by means of Southern transfer technique to a membrane. Danach wird die Menge des gebildeten und markierten DNA-Doppelstranges im Verhältnis zur Negativkontrolle (= Endo-Pol-Reaktion ohne Substanz oder mit Kontrollsubstanz ohne Wirkung) bestimmt. Thereafter, the amount of the formed and labeled DNA double strand in relation to the negative control (= endo-pol reaction without substance or with a control substance without action) is determined. Ein HBV-Polymerase-Inhibitor liegt dann vor, wenn maximal 50% der Aktivität der Negativkontrolle vorliegen. An HBV polymerase inhibitor is present if a maximum of 50% of the activity of the negative control are available.

Bevorzugte HBV-Polymerase-Inhibitoren B) umfassen beispielsweise Preferred HBV polymerase inhibitors B) comprise, for example
3TC = Lamivudin = 4-Amino-1-[(2R-cis)-2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin-2(1H)-on, vgl. 3TC = lamivudine = 4-amino-1 - [(2R-cis) -2- (hydroxymethyl) -1.3-oxathiolan-5-yl] -pyrimidin-2 (1H) -one, cf.. EP-PS 382 526 (= US-PS 5 047 407) und WO 91/11186 (= US-PS 5 204 466); EP-PS 382 526 (= US-PS 5,047,407) and WO 91/11186 (= U.S. Patent No. 5,204,466);
Adefovir Dipivoxil = 9-{2-[[Bis[(Pivaloyloxy)-methoxy]-phosphinyl]-methoxy]-ethyl}-adenin, vgl. Adefovir dipivoxil = 9- {2 - [[bis [(pivaloyloxy) -methoxy] phosphinyl] methoxy] ethyl} adenine, see FIG. EP-PS 481 214 (= US-PS 5 663 159 und 5 792 756), US-PS 4 724 233 und 4 808 716; EP-PS 481 214 (= US-PS 5,663,159 and 5,792,756), US-PS 4,724,233 and 4,808,716;
BMS 200 475 = [1S-(1.α,3.α,4.β)]-2-Amino-1.9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- methylen-cyclopentyl]-6H-purin-6-on, vgl. BMS 200,475 = [1S- (1.α, 3.α, 4.β)] - 2-amino-1.9-dihydro-9- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2-methylene-cyclopentyl] - 6H-purine-6-one, see. EP-PS 481 754 (= US-PS 5 206 244 und 5 340 816), WO 98/09964 und 99/41275; EP-PS 481 754 (= US-PS 5,206,244 and 5,340,816), WO 98/09964 and 99/41275;
Abacavir = (-)-(1S-cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1- methanol, vgl. Abacavir = (-) - (1S-cis) -4- [2-amino-6- (cyclopropylamino) -9H-purin-9-yl] -2-cyclopentene-1-methanol, cf.. EP-PS 349 242 (= US-PS 5 049 671) und EP-PS 434 450 (= US-PS 5 034 394); EP-PS 349 242 (= US-PS 5,049,671) and EP-PS 434 450 (= US-PS 5,034,394);
FTC = (2R-cis)-4-Amino-5-fluor-1-[2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin- 2(1H)-on, vgl. FTC = (2R-cis) -4-amino-5-fluoro-1- [2- (hydroxymethyl) -1.3-oxathiolan-5-yl] -pyrimidin-2 (1H) -one, cf.. WO 92/14743 (= US-PS 5 204 466, 5 210 085, 5 539 116, 5 700 937, 5 728 575, 5 814 639, 5 827 727, 5 852 027, 5 892 025, 5 914 331, 5 914 400) und WO 92/18517; WO 92/14743 (= US-PS 5,204,466, 5,210,085, 5,539,116, 5,700,937, 5,728,575, 5,814,639, 5,827,727, 5,852,027, 5,892,025, 5,914,331, 5 914 400) and WO 92/18517;
β-L-FDDC = 5-(6-Amino-2-fluor-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-2-furanmethanol, vgl. β-L-FDDC = 5- (6-Amino-2-fluoro-9H-purin-9-yl) tetrahydro-2-furanmethanol, cf.. WO 94/27616 (= US-PS 5 627 160, 5 561 120, 5 631 239 und 5 830 881); WO 94/27616 (= US-PS 5,627,160, 5,561,120, 5,631,239 and 5,830,881);
L-FMAU = 1-(2-Deoxy-2-fluor-β-L-arabinofuranosyl)-5-methyl-pyrimidin-2.4(1H, 3H)-dion, vgl. L-FMAU = 1- (2-deoxy-2-fluoro-β-L-arabinofuranosyl) -5-methyl-pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, cf.. WO 99/05157, WO 99/05158 und US-PS 5 753 789. WO 99/05157, WO 99/05158 and US Patent No. 5,753,789.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) Lamivudin. A further preferred embodiment of the invention relates to combinations of A) above dihydropyrimidines (I) or (Ia) and B) lamivudine.

Andere bevorzugte HBV-antivirale Mittel B umfassen z. Other preferred HBV antiviral agents B comprise, for. B. Phenylpropenamide der Formel B. phenylpropenamides of formula

worin wherein
R 1 und R 2 unabhängig voneinander C 1 -C 4 -Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden, R 1 and R 2 are independently C 1 -C 4 alkyl or together with the nitrogen atom to which they stand, include a ring having 5 to 6 ring atoms containing carbon and / or oxygen, form,
R 3 bis R 12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C 1 -C 4 -Alkyl, gegebe nenfalls substituiertes C 1 -C 4 -Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl, R 3 to R 12 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, gegebe appropriate, substituted C 1 -C 4 alkoxy, nitro, cyano or trifluoromethyl,
R 13 Wasserstoff, C 1 -C 4 -Alkyl, C 1 -C 7 -Acyl oder Aralkyl und R 13 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 7 -acyl or aralkyl and
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C 1 -C 4 -Alkyl X is halogen or optionally substituted C 1 -C 4 alkyl
bedeuten, mean,
und deren Salze. and salts thereof.

Diese Phenylpropenamide und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der WO 98/33501 bekannt, auf die hiermit zum Zwecke der Offenbarung Bezug genommen wird. This phenylpropenamides and methods for their preparation are known from WO 98/33501 to which reference is incorporated herein for the purpose of disclosure. AT-61 ist die Verbindung der obigen Formel, worin X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten. AT-61 is the compound of the above formula wherein X is chlorine, A is 1-piperidinyl and Y and Z are each phenyl.

Bevorzugte Immunmodulatoren C) umfassen beispielsweise sämtliche Interferone wie α-, β- und γ-Interferone, insbesondere auch α-2a- und α-2b-Interferone, Interleukine wie Interleukin-2, Polypeptide wie Thymosin-α-1 und Thymoctonan, Imidazochinolin derivate wie ®Levamisole, Immunglobuline und therapeutische Vaccine. Preferred immunomodulators C) comprise, for example, all interferons such as α-, β- and γ-interferons, in particular also α-2a and 2b-α-interferons, interleukins such as interleukin-2, polypeptides such as thymosin α-1 and Thymoctonan, imidazoquinoline derivatives as ®Levamisole, immunoglobulins and therapeutic vaccines.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) Lamivudin und gegebenbenfalls C) Interferon. A further preferred embodiment of the invention relates to combinations of A) above dihydropyrimidines (I) or (Ia), B) lamivudine and gegebenbenfalls C) interferon.

Testbeschreibung test Description

Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das Hepatitis- B-Virus wurde in Anlehnung an die von MA Seils et al., Proc. The antiviral effect of the novel compounds against the hepatitis B virus was al based on the MA et of rope., Proc. Natl. Natl. Acad. Acad. Sci. Sci. 84, 1005-1009 (1987) und BE Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992) beschriebenen Methoden untersucht. 84, 1005-1009 (1987) and BE Korba et al., Antiviral Research investigated methods described 19, 55-70 (1992).

Die antiviralen Tests wurden in 96-well-Mikrotiterplatten durchgeführt. The antiviral assays were performed in 96-well microtiter plates. Die erste vertikale Reihe der Platte erhielt nur Wachstumsmedium und HepG2.2.15-Zellen. The first vertical row of the plate received only growth medium and HepG2.2.15 cells. Sie diente als Viruskontrolle. It served as virus control.

Stammlösungen der Testverbindungen (50 mM) wurden zunächst in DMSO gelöst, weitere Verdünnungen wurden in Wachstumsmedium der HepG2.2.15 hergestellt. Stock solutions of the test compounds (50 mM) were initially dissolved in DMSO, further dilutions were prepared in the growth medium of the HepG2.2.15. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Regel in einer Testkonzentra tion von 100 µM (1. Testkonzentration) jeweils in die zweite vertikale Testreihe der Mikrotiterplatte pipettiert und anschließend in Zweierschritten 2 10 -fach in Wachs tumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum verdünnt (Volumen 25 µl). The compounds of the invention were generally in a Testkonzentra tion of 100 uM (1. test concentration) in each case into the second vertical test row of the microtiter plate is pipetted and then fold in wax tumsmedium twos 2 10 plus 2 wt .-% fetal calf serum diluted (volume 25 ul).

Jeder Napf der Mikrotiterplatte erhielt dann 225 µl einer HepG2.2.15-Zellsuspension (5 × 10 4 Zellen/ml) in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum. Each well of the microtiter plate then received 225 .mu.l of a HepG2.2.15 cell suspension (5 × 10 4 cells / ml) in growth medium plus 2 wt .-% fetal calf serum. Der Testansatz wurde 4 Tage bei 37°C und 5% CO 2 (v/v) inkubiert. The assay mixture was incubated for 4 days at 37 ° C and 5% CO 2 (v / v).

Anschließend wurde der Überstand abgesaugt und verworfen, und die Näpfe erhiel ten 225 µl frisch zubereitetes Wachstumsmedium. The supernatant was aspirated and discarded, and the wells were given the 225 ul of freshly prepared growth medium. Die erfindungsgemäßen Verbin dungen wurden jeweils erneut als 10-fach konzentrierte Lösung in einem Volumen von 25 µl zugefügt. The Verbin compounds of the invention were each added again ul than 10-fold concentrated solution in a volume of 25th Die Ansätze wurden weitere 4 Tage inkubiert. The mixtures were incubated for another 4 days.

Vor der Ernte der Überstände zur Bestimmung des antiviralen Effektes wurden die HepG2.2.15-Zellen lichtmikroskopisch oder mittels biochemischer Nachweisver fahren (z. B. Alamar-Blue-Färbung oder Trypanblau-Färbung) auf zytotoxische Ver änderungen untersucht. Before harvesting the supernatants to determine the antiviral effect, the HepG2.2.15 cells were microscopically or drive by means of biochemical Nachweisver (z. B. Alamar Blue staining or Trypan Blue staining) for cytotoxic changes examined Ver.

Anschließend wurden die Überstände und/oder Zellen geerntet und mittels Vakuum auf mit Nylonmembran bespannten 96-Napf-Dot-Blot-Kammern (entsprechend den Herstellerangaben) gesogen. Subsequently the supernatants and / or cells were harvested by means of vacuum and on Nylon membrane-covered 96-well dot-blot chambers sucked (according to the manufacturer's instructions).

Zytotoxizitätsbestimmung cytotoxicity

Substanzinduzierte zytotoxische oder zytostatische Veränderungen der HepG2.2.15- Zellen wurden z. Substance-induced cytotoxic or cytostatic changes in HepG2.2.15- cells were z. B. lichtmikroskopisch als Änderungen der Zellmorphologie ermittelt. B. by optical microscope as changes in cell morphology. Derartige Substanzinduzierte Veränderungen der HepG2.2.15-Zellen im Vergleich zu unbehandelten Zellen wurden z. Such substance-induced changes in the HepG2.2.15 cells compared to untreated cells were z. B. als Zellyse, Vakuolisierung oder veränderte Zellmorphologie sichtbar. For example, as cell lysis, vacuolization or changed cell morphology visible. 50% Zytotoxizität (Tox.-50) bedeuten, dass 50 % der Zellen eine der entsprechenden Zellkontrolle vergleichbare Morphologie aufweisen. Mean 50% cytotoxicity (Tox.-50) that 50% of the cells have one of the corresponding cell control similar morphology.

Die Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zusätzlich auf anderen Wirtszellen wie z. The compatibility of some of the compounds of the invention was additionally tested on other host cells such. B. HeLa-Zellen, primäre periphere Blutzellen des Menschen oder transformierte Zellinien wie H-9-Zellen, getestet. B. HeLa cells, primary peripheral human blood cells or transformed cell lines such as H-9 cells was tested.

Es konnten keine zytotoxischen Veränderungen bei Konzentrationen der erfin dungsgemäßen Verbindungen von <10 µM festgestellt werden. There were found no cytotoxic changes in concentrations of the OF INVENTION compounds according to <10 uM.

Bestimmung der antiviralen Wirkung Determination of the antiviral effect

Nach Transfer der Überstände oder lysierten Zellen auf die Nylon-Membran der Blot-Apparatur (so) wurden die intra- oder extrazellulären Überstände der HepG2.2.15-Zellen denaturiert (1.5 M NaCl/0.5 N NaOH), neutralisiert (3 M NaCl/0.5 M Tris HCl, pH 7.5) und gewaschen (2 × SSC). After transfer of the supernatants or lysed cells on the nylon membrane of the blot apparatus the intra- or extracellular supernatants of the HepG2.2.15 cells (see above), denatured (1.5 M NaCl / 0.5 N NaOH), neutralized (3 M NaCl / 0.5 M Tris HCl, pH 7.5) and washed (2 x SSC). Anschließend wurde die DNA durch Inkubation der Filter bei 120°C 2-4 Stunden an die Membran gebacken. The DNA was subsequently baked by incubating the filters at 120 ° C for 2-4 hours to the membrane.

Hybridisierung der DNA Hybridization of DNA

Der Nachweis der viralen DNA von den behandelten HepG2.2.15-Zellen auf den Nylonfiltern wurde in der Regel mit nichtradioaktiven, Digoxigenin-markierten Hepatitis-B-spezifischen DNA-Sonden durchgeführt, die jeweils nach Hersteller angabe mit Digoxigenin markiert, gereinigt und zur Hybridisierung eingesetzt wur den. The detection of viral DNA from the treated HepG2.2.15 cells on the nylon filters was carried out usually with nonradioactive, digoxigenin-labeled hepatitis B-specific DNA probes, the disclosure in each case according to the manufacturer labeled with digoxigenin, purified and employed for hybridization WUR to.

Die Prähybridisierung und Hybridisierung erfolgten in 5 × SSC, 1 × Blockierungsrea genz, 0.1 Gew.-% N-Lauroylsarcosin, 0.02 Gew.-% SDS und 100 µg Sperma-DNA des Herings. Prehybridization and hybridization were carried out in 5 x SSC, 1 × genz Blockierungsrea, 0.1 wt .-% N-lauroyl sarcosine, 12:02 wt .-% SDS and 100 micrograms of herring sperm DNA. Die Prähybridisierung erfolgte 30 Minuten bei 60°C, die spezifische Hybridisierung mit 20 bis 40 ng/ml der digoxigenierten, denaturierten HBV- spezifischen DNA (14 Stunden, 60°C). Prehybridization was carried out for 30 minutes at 60 ° C, specific hybridization of 20 to 40 ng / ml of digoxigenated, HBV denatured specific DNA (14 hours, 60 ° C). Anschließend wurden die Filter gewaschen. The filters were then washed.

Nachweis der HBV-DNA durch Digoxigenin-Antikörper Detection of HBV-DNA by Digoxigenin antibody

Der immunologische Nachweis der Digoxigenin-markierten DNA erfolgte nach Herstellerangaben: The immunological detection of the digoxigenin-labeled DNA was carried out according to the manufacturer:

Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Hersteller angabe) prähybridisiert. The filters were washed and prehybridized in a blocking reagent (according to manufacturer's instructions). Anschließend wurde mit einem Anti-DIG-Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. 30 minutes, then with an anti-DIG antibody which was coupled to alkaline phosphatase, hybridized. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und wei tere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. After a washing step, the substrate of alkaline phosphatase, CSPD, was added, incubated for 5 min with the filters, then wrapped in plastic film and white tere 15 minutes at 37 ° C. Die Chemilumineszenz der Hepatitis-B-spezifi schen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden). The chemiluminescence of the hepatitis B specifi DNA signals was visualized by exposure of the filters to X-ray film (incubation depending on signal strength: 10 minutes to 2 hours).

Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC 50 , inhibitorische Konzentration 50%) wurde als die Konzentration bestimmt, bei der gegenüber einer unbehandelten Probe die intra- oder extrazelluläre Hepatitis-B-spezifische Bande durch die erfindungs gemäße Verbindung um 50% reduziert wurde. The half-maximal inhibitory concentration (IC50, inhibitory concentration 50%) was determined as the concentration was reduced when compared to an untreated sample of the intra- or extracellular hepatitis B-specific band by the fiction, modern compound by 50%.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbin dungen (I) bzw. (Ia) bzw. eine erfindungsgemäße Kombination. The present invention includes pharmaceutical preparations which, besides nontoxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more Verbin compounds (I) or (Ia) or a combination of the invention. enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen (I) bzw. (Ia) bzw. aus einer erfindungsgemäßen Kombination bestehen. containing or consisting of one or more active ingredients (I) or (Ia) or consist of a combination according to the invention.

Die Wirkstoffe (I) bzw. (Ia) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zuberei tungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein. The active ingredients (I) or (Ia) are present in the abovementioned pharmaceutical obligations prepared dishes in a concentration of about 0.1 to 99.5 wt .-%, preferably from about 0.5 to 95 wt .-% of the total mixture, to be available.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin dungen (I) bzw. (Ia) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. The abovementioned pharmaceutical preparations can addition to Verbin compounds (I) or include (Ia) other pharmaceutical active ingredients.

Das Mengenverhältnis der Komponenten A, B und gegebenenfalls C der erfindungs gemäßen Kombinationen kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; The amount ratio of the components A, B and optionally C of the combinations according to the Invention can vary within wide limits; vorzugsweise beträgt es 5 bis 500 mg A/10 bis 1000 mg B, insbesondere 10 bis 200 mg A/20 bis 400 mg B. it is preferably 5 to 500 mg of A / 10 to 1000 mg of B, in particular 10 to 200 mg of A / 20 to 400 mg of B.

Die gegebenenfalls mitzuverwendende Komponente C kann in Mengen von vorzugs weise 1 bis 10 Millionen, insbesondere 2 bis 7 Millionen IE (internationale Einheiten), etwa dreimal wöchentlich über einen Zeitraum bis zu einem Jahr angewandt werden. The optionally used component C may be present in amounts of preference, from 1 to 10 million, in particular 2 to 7 million IU (international units), are applied about three times weekly for up to one year.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kombinationen sollen in den oben auf geführten pharmazeutischen Zubereitungen im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise etwa 0,5 bis 95, Gew.-% der Gesamtmischung vor handen sein. The inventive compounds or combinations are intended to be in the top run pharmaceutical preparations in general, in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95 wt .-% of the total mixture prior hands.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann auf übliche Weise nach bekannten Methoden, z. The preparation of the abovementioned pharmaceutical preparations can be in a customary manner by known methods, eg. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen. For example, by mixing the active ingredients with the excipient or excipients occur.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge wünschten Ergebnisse zu verabreichen. In general, it has also been found both in the human and in veterinary medicine to be advantageous to the active compound or compounds in total amounts of about 0.5 mg to about 500, preferably from 1 to 100 / kg body weight every 24 hours, if appropriate in to administer the form of several individual doses to achieve the desired results ge. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirk stoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. An individual dose contains the active substances or preferably in amounts of about 1 to about 80, especially 1 to 30 mg / kg body weight. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zuberei tung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. However, it may be necessary to deviate from the dosages mentioned, and that of the processing function of the nature and body weight of the object to be treated, the nature and severity of the disease, the type of prepared dishes, and the administration of the medicament and the period or within which administration takes place. interval.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die oben definierten Verbindungen und Kombinationen zur Bekämpfung von Erkrankungen. the invention therefore furthermore relates to the compounds and combinations for controlling diseases as defined above.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der oben definierten Verbindungen oder Kombinationen und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische(n) Wirkstoff(e). The invention furthermore relates to medicaments comprising at least one (n) of the above-defined compounds or combinations, and optionally one or more further pharmaceutical active ingredient (s).

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der oben definierten Verbin dungen und Kombinationen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe der oben beschriebenen Erkrankungen, vorzugsweise von Viruser krankungen, insbesondere von Hepatitis B. the invention further relates to compounds that using the compound as defined above, and combinations of a medicament for the treatment and prophylaxis of the diseases described above, preferably diseases in the preparation of Viruser, in particular of hepatitis B.

Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Gewicht. The percentages in the examples below, unless otherwise specified, are by weight. Die Verhältnisse von Lösemitteln in Lösemittel gemischen beziehen sich jeweils auf das Volumen. mixtures, the ratios of solvents in solvent based in each case on the volume.

Beispiele Examples A. Ausgangsverbindungen A. Starting compounds

Beispiel I example I

3-Fluorpyridin-N-oxid 3-fluoropyridine-N-oxide

Zu einer Lösung von 11,10 g (114,324 mmol) 3-Fluorpyridin in 74,00 ml Essigsäure gibt man 22,20 ml H 2 O 2 (30%ig) und läßt 7 Stunden bei 100°C Badtemperatur rühren. Is added to a solution of 11.10 g (114.324 mmol) of 3-fluoropyridine in 74.00 ml of acetic acid 22.20 ml of H 2 O 2 (30%) and allowed for 7 hours at 100 ° C bath temperature to stir. Danach wird bis auf 30 ml eingeengt, 30 ml Wasser zugefügt und wieder auf 30 ml eingeengt. Thereafter, to 30 mL concentrated, added to 30 ml of water and concentrated again ml on 30th Die Lösung wird mit Dichlormethan verrührt, durch Zugabe von K 2 CO 3 basisch gestellt, getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. The solution is stirred with dichloromethane, basified by the addition of 2 CO 3 K, separated, the aqueous phase extracted twice with dichloromethane, dried and concentrated.
Ausbeute: 11,5 g (88,9%) Yield: 11.5 g (88.9%)
Fp.: 66-68°C Mp .: 66-68 ° C

Beispiel II example II

2-Cyano-3-fluorpyridin 2-cyano-3-fluoropyridine

5,20 g (45,980 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 50 ml Acetonitril gelöst. 5.20 g (45.980 mmol) of the compound from Example I are dissolved in 50 ml of acetonitrile. Unter Argon werden 13,70 g (138,092 mmol) Trimethylsilylnitril zugegeben und langsam 12,80 ml Triethylamin zulaufen gelassen. Under argon 13.70 g (138.092 mmol) of trimethylsilylnitrile were added and slowly 12.80 ml of triethylamine were allowed to run. Die Lösung wird 7 Stunden unter Rückfluß und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. The solution is stirred for 7 hours under reflux and then overnight at room temperature. Nach dem Einengen mit einer Wasserstrahlpumpe wird in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit 50 ml 2 N wäßriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. After concentration with a water aspirator aqueous twice with 50 ml 2 N sodium carbonate solution is taken up in dichloromethane, shaken, washed with water, dried and concentrated.
Ausbeute (roh): 5,3 g (Öl) Yield (crude): 5.3 g (oil)
Säulenchromatographie: Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Essigester (10 : 1) Column chromatography: methylene chloride to methylene chloride / Essigester (10: 1)

Beispiel III example III

2-Amidino-3-fluorpyridin-Hydrochlorid 2-amidino-3-fluoropyridine hydrochloride

Eine Lösung von 10,30 g (84,355 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 30 ml Methanol wird mit einer Natriummethylat-Lösung aus 0,40 g (17,391 mmol) Natrium und 65 ml Methanol versetzt und 72 Stunden bei 20°C gerührt. A solution of 10.30 g (84.355 mmol) of the compound from Example II in 30 ml of methanol is treated with a sodium methoxide solution of 0.40 g (17.391 mmol) of sodium and 65 ml methanol and stirred for 72 hours at 20 ° C. 5,44 g (101,682 mmol) Ammoniumchlorid (pulverisiert) und 17,39 mmol (1,04 ml) Essig säure werden zugegeben, 28 Stunden bei 40°C nachgerührt und abgekühlt. 5.44 g (101.682 mmol) of ammonium chloride (powdered) and 17.39 mmol (1.04 ml) acetic acid are added, stirred for 28 hours at 40 ° C and cooled. Es wird vom nicht löslichen Salz abgesaugt (1,78 g), eingeengt, mit Aceton eingeengt, anschließend mit Aceton verrührt, abgesaugt und gewaschen. It is filtered off from the insoluble salt (1.78 g), concentrated and evaporated with acetone, then stirred with acetone, suction filtered and washed.
Ausbeute: 10,6 g Yield: 10.6 g
Fp.: ≈ 150°C Zers. Mp .: ≈ 150 ° C dec.

Beispiel IV example IV

2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin 2-cyano-3,5-dichloro-pyridin

Methode 1 method 1

Eine Lösung von 26 g (0,158 mol) 3,5-Dichlor-pyridin-1-oxid (Johnson et al., J. Chem. Soc. B, 1967, 1211) in 80 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 21,8 ml (0,174 mol) Trimethylsilylcyanid und 14,6 ml (0,158 mol) Dimethylcarbamidsäure chlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. A solution of 26 g (0.158 mol) of 3,5-dichloro-pyridin-1-oxide (Johnson et al., J. Chem. Soc. B, 1967, 1211) in 80 ml of dichloromethane successively with 21.8 ml ( 0.174 mol) of trimethylsilyl cyanide and 14.6 ml (0.158 mol) Dimethylcarbamidsäure chloride and stirred for 48 hours at room temperature. Es wird mit 100 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten intensiv gerührt. It is treated with 100 ml of a 10% aqueous sodium bicarbonate solution and stirred intensively for 10 minutes. Nach Trennung der Phasen wird einmal mit Dichlormethan ausge schüttelt; After separation of the phases once shaken out with dichloromethane; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. the combined organic phases are dried and concentrated. Der Rückstand wird mit Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert und aus wenig Methanol umkristallisiert. The residue is chromatographed on silica gel with dichloromethane and recrystallized from a little methanol.
Man erhält 11 g (40,2%) 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin (Fp.: 102°C). This gives 11 g (40.2%) of 2-cyano-3,5-dichloro-pyridine (m.p .: 102 ° C).

Methode 2 method 2

Analog Troschuetz, R. et al., J. Heterocycl. Analog Troschütz, R. et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) werden 150 ml Diethylenglykoldimethylether, 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-Trichlorpyridin, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75,0 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid unter Stickstoff zusammen gegeben und 24 Stunden bei Rückfluss gerührt. Chem., 33, 1815-1821 (1996), 150 ml of diethylene glycol dimethyl ether, 47.68 g (0.261 mol) of 2,3,5-trichloropyridine, 2.0 g (0.005 mol) of tetraphenylphosphonium bromide, 4.0 g (0.024 mol) of finely powdered of potassium iodide and 75.0 g (0.838 mol) of copper (I) cyanide added together under nitrogen and stirred for 24 hours at reflux. Anschließend weitere 100 ml Diethylenglykoldimethylether, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid hinzugegeben und man rührt weitere 89 Stunden bei Rückflußtemperatur. Subsequently, a further 100 ml of diethylene glycol dimethyl ether, 2.0 g (0.005 mol) of tetraphenylphosphonium bromide, 4.0 g (0.024 mol) of finely powdered potassium iodide and 75 g (0.838 mol) of copper (I) cyanide was added and the mixture is stirred another 89 hours at reflux temperature. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat destillativ weitgehend von Diethylenglykoldimethylether befreit. After cooling to room temperature is filtered off and the filtrate by distillation largely freed of diethylene glycol dimethyl ether. Der Rückstand wird in Toluol aufge nommen und mit einer wässrigen Lösung von Mohr'schem Salz- und dann mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (Peroxidtest). The residue is washed in toluene and taken up with an aqueous solution of Mohr's salt and then with aqueous sodium bicarbonate solution (peroxide test). Dann wird mit Wasser frei von Diethylenglykoldimethylether gewaschen. Then, it is washed with water free from diethylene glycol dimethyl ether. Man filtriert über ®Cellit, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat und engt die Lösung ein. It is filtered through ®Cellit, the filtrate dried over magnesium sulphate and the solution is concentrated.
Man erhält 18,0 g (40,0%) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin. This gives 18.0 g (40.0%) of 2-cyano-3,5-dichloropyridine.

Beispiel V example V

2-Cyano-3,5-difluor-pyridin 2-cyano-3,5-difluoro-pyridine

50 g (0,29 mol) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin aus Beispiel IV, 33,6 g (0,58 mol) Kaliumfluorid und 10 g Polyethylengykol 8000 werden mit 125 ml DMSO versetzt und 30 Minuten auf 160°C erhitzt. 50 g (0.29 mol) of 2-cyano-3,5-dichloropyridine in Example IV, 33.6 g (0.58 mol) of potassium fluoride and 10 g Polyethylengykol 8000 are mixed with 125 ml DMSO and 30 minutes at 160 ° C heated. Nach Abkühlung wird das Produkt zusammen mit dem DMSO im Hochvakuum abdestilliert, das Destillat auf Wasser gegeben, mit Toluol extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. After cooling, the product is distilled off together with the DMSO in a high vacuum, where the distillate water, extracted with toluene, and dried over sodium sulfate. Das Produkt wird als Toluol lösung weiter umgesetzt. The product is further reacted solution as toluene.
R f -Wert: 0,43 (Cyclohexan/Essigester = 7 : 3) R f value: 0.43 (cyclohexane / Essigester = 7: 3)

Beispiel VI example VI

3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid 3,5-difluoro-2-pyridinecarboximidamide hydrochloride

Zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Suspension von 33,4 g (0,624 mol) Ammonium chlorid in 1 l Toluol werden 328 ml Trimethylaluminium (2 M in Hexan, 0,624 mol) getropft; To a at 0 to 5 ° C cooled suspension of 33.4 g (0.624 mol) of ammonium chloride in 1 liter of toluene 328 ml of trimethylaluminum (2 M in hexane, 0.624 mol) was added dropwise; die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Methanentwicklung beendet ist. the mixture is stirred at room temperature until the methane evolution ended. Danach wird die toluolische Lösung von 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin aus Beispiel V zugetropft und anschließend über Nacht bei 80°C nachgerührt. Thereafter, the toluene solution of 2-cyano-3,5-dichloro-pyridine is added dropwise from Example V and then stirred overnight at 80 ° C. Nach Kühlung auf 0 bis -5°C wird Methanol bis zum Ende der Gasentwicklung zugetropft, die Salze abgesaugt und zweimal mit wenig Methanol gewaschen. After cooling to 0 to -5 ° C, methanol is added dropwise until the evolution of gas, the salts filtered off with suction and washed twice with a little methanol. Das Lösungs mittel wird abgezogen, der Rückstand in 500 ml Dichlormethan/Methanol (9 : 1) gelöst und nochmals von anorganischen Salzen abgesaugt. The solution medium is taken off, the residue dissolved in 500 ml of dichloromethane / methanol (9: 1) and again filtered off with suction from inorganic salts. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 23,6 g (39,1%) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid- Hydrochlorid (Fp.: 183°C). After removal of the solvent left 23.6 g (39.1%) of 3,5-difluoro-2-pyridincarboximidamid- hydrochloride (m.p .: 183 ° C).
1 H-NMR (DMSO-D 6 ): 1 H-NMR (DMSO-D 6):
8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8.3 to 8.45 (m, 1H) ppm; 8, 8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 8, 8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, breit, 4H) ppm. (S, broad, 4H) ppm 9.7.

Beispiel VII example VII

2-Acetyl-3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-acrylsäuremethylester 2-Acetyl-3- (2-chloro-4-fluorophenyl) -acrylic acid methyl ester

Eine Lösung von 50 g (315 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 36,6 g (315 mmol) Acetessigsäuremethylester in 150 ml Isopropanol wird mit 1,7 ml Piperidinacetat versetzt. A solution of 50 g (315 mmol) of 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde and 36.6 g (315 mmol) of methyl acetoacetate in 150 ml of isopropanol is treated with 1.7 ml of piperidine acetate. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. After stirring overnight at room temperature, diluted with dichloromethane, extracted with water and the organic phase concentrated and dried over sodium sulfate. Das Produkt wird roh als cis/trans-Gemisch weiter umgesetzt. The product is further reacted raw as a cis / trans mixture.

Beispiel VIII example VIII

Isopropoxyacetessigsäuremethylester Isopropoxyacetessigsäuremethylester

8 g (200 mmol) 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl werden unter Argon in 150 ml THF suspendiert und mit einer Lösung von 6,01 g (100 mmol) Isopropanol in 50 ml THF tropfenweise unter leichter Kühlung versetzt. 8 g (200 mmol) of 60% sodium hydride in mineral oil are suspended under argon in 150 ml THF and treated dropwise with a solution of 6.01 g (100 mmol) of isopropanol in 50 ml THF under slight cooling. Nach 1-stündigem Nachrühren wird eine Lösung von 15,06 g (100 mmol) Chloracetessigsäuremethylester in 50 ml THF zugetropft, wobei die Temperatur auf 45°C ansteigen darf. After 1 hour of stirring a solution is added dropwise 15.06 g (100 mmol) chloroacetoacetate in 50 mL THF, keeping the temperature allowed to rise to 45 ° C. Es wird über Nacht gerührt, tropfenweise unter Eiskühlung mit 100 ml 10%-iger Essigsäure versetzt und unter vermindertem Druck vom THF befreit. It is stirred overnight, treated dropwise while cooling with ice with 100 ml of 10% added acetic acid and the THF removed under reduced pressure. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, die resultierende Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid- Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. The residue is taken up in dichloromethane, shaken the resulting solution with saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase dried and concentrated. Die Reini gung erfolgt über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester-Gemischen. The cleaning is carried out supply over a silica gel with toluene / Essigester mixtures. Man erhält 10,2 g (58,6%) farbloses Öl. This gives 10.2 g (58.6%) of colorless oil.

Beispiel IX example IX

4-(2-Brom-4-fluorphenyl)-6-brommethyl-2-(3,5-difluorpyridin-2-yl)- 1,4-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester 4- (2-bromo-4-fluorophenyl) -6-bromomethyl-2- (3,5-difluoropyridin-2-yl) - 1,4-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 1,8 g (4,089 mmol) 4-(2-Brom-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor pyridin-2-yl)-1,4-dihydro-6-methyl-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester in 50 ml Dichlormethan wird mit 0,8 g (4,5 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt, 2 Stunden zum leichten Sieden erhitzt, abgekühlt und eingeengt. A solution of 1.8 g (4.089 mmol) of 4- (2-bromo-4-fluorophenyl) -2- (3,5-difluoro pyridin-2-yl) -1,4-dihydro-6-methyl-pyrimidine 5-carbonsäuremethylester in 50 ml of dichloromethane is added 0.8 g (4.5 mmol) of N-bromosuccinimide, heated for 2 hours to a gentle boil, cooled and concentrated. Nach grober Reinigung über eine Kieselgelsäule erhält man 1,4 g (66%) leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 115-116°C. After rough purification by a silica gel column, 1.4 g (66%) is obtained slightly yellow crystals of melting point 115-116 ° C.

B. Herstellungsbeispiele B. Preparation Examples

Beispiel 1 example 1

4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3-fluorpyridin-2-yl)-6-methoxy-ethoxymethyl-1,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester 4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2- (3-fluoropyridin-2-yl) -6-methoxy-ethoxymethyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carbonsäuremethylester

Eine Mischung aus 317 mg (2 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd, 20 ml Isopro panol, 380 mg (2 mmol) 4-Methoxyethoxy-acetessigsäuremethylester, 351 mg (2 mmol) 2-Amidino-3-fluorpyridin-Hydrochlorid und 164 mg (82 mmol) Natrium acetat wird 16 Stunden unter leichtem Sieden gerührt, danach abgekühlt und eingeengt. A mixture of 317 mg (2 mmol) of 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde, 20 ml of isopropyl propanol, 380 mg (2 mmol) of 4-methoxyethoxy-acetoacetate, 351 mg (2 mmol) of 2-amidino-3-fluoropyridine hydrochloride and 16 hours will acetate 164 mg (82 mmol) of sodium stirred under slight boiling, then cooled and concentrated. Der Rückstand wird in Essigester gelöst; The residue is dissolved in Essigester; die Lösung wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrochnet und eingeengt. the solution is washed, getrochnet and concentrated with aqueous sodium bicarbonate and water. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie erhält man 296 mg (32,8% d. Theorie) farblose Kristalle (durch Kristallisation mit Ether) vom Schmelzpunkt 122°C. After purification by column chromatography 296 mg (32.8%. Theory d) is obtained as colorless crystals (by crystallization with ether) of melting point 122 ° C.

Beispiel 2 example 2

4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(3,5-difluorpyridin-2-yl)-1,4-dihydro-6-(4-pyridyl thiomethyl)-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester 4- (2,4-dichlorophenyl) -2- (3,5-difluoropyridin-2-yl) -1,4-dihydro-6- (4-pyridyl thiomethyl) -pyrimidin-5-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 49 mg 6-Brommethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3,5-difluor-pyridin- 2-yl)-1,4-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester und 13,3 mg (0,1 mmol) 4- Mercaptopyridin-Na-Salz in 1 ml Methanol wird 24 Stunden gerührt, eingeengt und über eine Kieselgelsäule gereinigt. A solution of 49 mg of 6-bromomethyl-4- (2,4-dichlorophenyl) -2- (3,5-difluoro-pyridin-2-yl) -1,4-dihydro-pyrimidine-5-carbonsäuremethylester and 13.3 mg (0.1 mmol) of 4-mercaptopyridine sodium salt in 1 ml methanol is stirred for 24 hours, concentrated and purified on a silica gel column. Man erhält 28 mg (53,7% d. Th.) einer gelb gefärbten Substanz. This gives 28 mg (53.7% d. Th.) Of a yellow-colored substance.

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt. The compounds listed in the table below were prepared in an analogous manner.

Die Wirkdaten einiger erfindungsgemäßer Verbindungen werden nachfolgend aufgelistet. The activity data of some compounds of the invention are listed below.

Die Behandlung der Hepatitis-B-Virus produzierenden HepG2.2.15-Zellen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen führte überraschenderweise zu einer Reduktion intra- und/oder extrazellulärer viraler DNA. The treatment of the hepatitis B virus-producing HepG2.2.15 cells with the compounds of this invention surprisingly led to a reduction in intra- and / or extracellular viral DNA.

Claims (24)

1. Dihydropyrimidine der Formel 1. dihydropyrimidines of formula
bzw. deren isomerer Form or their isomeric form
worin wherein
R 1 Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme unabhängig voneinander ein- oder mehrfach durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können, R 1 is phenyl, furyl or thienyl, where these ring systems independently mono- or polysubstituted by substituents selected from the group halogen, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, trifluoromethoxy,
R 2 Wasserstoff, einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe - O-, -CO-, -NH-, -N(C 1 -C 4 -Alkyl)-, -S- oder -SO 2 - enthält und der gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder die Gruppe -NR 6 R 7 substituiert ist, R 2 is hydrogen, a linear, branched, or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical, optionally containing one or two identical or different hetero chain members from the group - O-, -CO-, -NH-, -N (C 1 -C 4 alkyl ) -, -S- or -SO 2 - contains and which is optionally substituted by halogen, nitro, cyano, hydroxy, aryl, aralkyl, heteroaryl or the group -NR 6 R 7,
worin wherein
R 6 und R 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenen falls Sauerstoff enthält, R 6 and R 7 are independently hydrogen, benzyl or alkyl or together with the nitrogen atom to which they stand, form a 5- to 6-membered ring, which where appropriate contains oxygen,
R 3 eine Gruppe der Formel -CH 2 -R 8 m -XR 9 , R 3 is a group of the formula -CH 2 -R 8 -XR 9 m,
worin wherein
R 8 einen zweibindigen linearen, verzweigten oder cyclischen, ge sättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebe nenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Azido, Cyano, Hydroxy, Carbonyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, gegebenen falls substituiertes Heteroaryl, Alkoxy oder Alkylthio sub stituiert ist, R 8 is a divalent linear, branched or cyclic, ge saturated or unsaturated hydrocarbon radical which where appropriate mono- or polysubstituted by identical or different halogen, optionally substituted aryl, azido, cyano, hydroxyl, carbonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, given substituted heteroaryl , alkoxy or alkylthio stituiert sub,
R 9 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser stoffrest, der gegebenenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Aryl, Aryloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Heteroaryl, Alkoxy oder Alkylthio substituiert ist R 9 is hydrogen, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or a linear, branched or cyclic hydrocarbon radical, saturated or unsaturated hydrocarbon, which is optionally substituted one to three times interrupted by oxygen and which is optionally substituted one or more times, identically or differently, by aryl, aryloxy , azido, cyano, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyl, heteroaryl, alkoxy or alkylthio
und/oder der durch eine Gruppe der Formel -CO-R 10 oder -NR 11 R 12 substituiert sein kann, and / or by a group of the formula -CO-R 10 or -NR 11 R 12 may be substituted,
worin wherein
R 10 Benzyl, Phenyl oder Alkyl, R 10 is benzyl, phenyl or alkyl,
R 11 und R 12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, Aralkyl bedeuten oder Alkyl bedeuten, das gegebenen falls durch Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder ver schieden durch Hydroxy, Carboxyl, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, oder Alkyl gegebenenfalls durch -NH- CO-CH 3 oder -NH-CO-CF 3 substituiert ist, R 11 and R 12 are independently hydrogen, aryl, aralkyl or alkyl, the given is substituted by alkoxycarbonyl, hydroxyl, phenyl or benzyl, where phenyl or benzyl optionally mono- or polysubstituted by identical or ver secreted by hydroxyl, carboxyl, alkyl or alkoxy, or alkyl is optionally substituted by -NH- CO-CH 3 or -NH-CO-CF 3,
oder or
R 11 und R 12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrroli dinylring bilden, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they stand, form a morpholinyl, piperidinyl or Pyrroli dinylring,
X Sauerstoff oder Schwefel X is oxygen or sulfur
und and
m Null oder 1 bedeuten m is zero or 1
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R 3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und mindestens ein Ether-Sauer stoffatom oder b) mindestens zwei Ether-Sauerstoffatome enthält, and - not if X = S - with the proviso that R 3 is a) at least one hydroxyl group and at least one ether Sauer atom or b) contains either at least two ether oxygen atoms,
R 4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Benzoyl oder Acyl, R 4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, benzoyl or acyl,
R 5 Pyridyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Di alkylamino sub stituiert sein kann, R 5 is pyridyl, which may be up to three times identically or differently by halogen, hydroxy, cyano, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio, carbalkoxy, acyloxy, amino, nitro, mono- or di alkylamino stituiert sub,
oder Thiazolyl, Thienyl oder Furyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino substituiert sein können, or thiazolyl, thienyl or furyl which may be substituted up to two times by identical or different halogen, hydroxy, cyano, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylthio, carbalkoxy, acyloxy, amino, nitro, mono- or dialkylamino,
bedeuten, mean,
und deren Salze. and salts thereof.
2. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin 2. dihydropyrimidine according to claim 1, wherein
R 1 Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Methyl, C 1 - C 2 -Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können, R 1 is phenyl, furyl or thienyl, where these ring systems mono- or disubstituted by identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, methyl, C 1 - C 2 alkoxy, trifluoromethoxy,
R 2 Wasserstoff, C 3 -C 4 -Alkenyl oder C 1 -C 6 -Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C 1 -C 2 -Alkoxy, Pyridyl, Cyano, Phenoxy oder Benzyl substituiert ist, R 2 is hydrogen, C 3 -C 4 -alkenyl or C 1 -C 6 -alkyl which is optionally substituted by halogen, hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, pyridyl, cyano, phenoxy or benzyl,
R 3 die Gruppe -CH 2 -R 8 m -XR 9 , R 3 is the group -CH 2 -R 8 -XR 9 m,
worin wherein
R 8 C 1 -C 6 -Alkylen, das gegebenenfalls durch Halogen, C 1 -C 4 - Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, C 1 - C 2 -Alkyl, C 1 -C 2 -Alkoxy oder C 1 -C 3 -Alkoxycarbonyl substi tuiert sein können, R 8 is C 1 -C 6 -alkylene, which is optionally substituted by halogen, C 1 -C 4 - substituted alkoxycarbonyl, hydroxy, phenyl or heteroaryl, which in turn up to two times by halogen, hydroxy, C 1 - C 2 alkyl, C 1 -C 2 alkoxy or C 1 -C 3 alkoxycarbonyl may be substi tuiert,
R 9 Wasserstoff, Phenyl oder Heteroaryl oder einen C 2 -C 10 - Alkylrest, der gegebenenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist, wobei Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C 1 -C 2 -Alkyl, C 1 -C 2 -Alkoxy oder C 1 - C 2 -Alkoxycarbonyl substituiert sind und der C 1 -C 10 -Alkylrest gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, C 1 -C 4 -Alkoxy, Alk oxycarbonyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, C 1 -C 2 -Alkyl, C 1 -C 4 - Alkoxy oder C 1 -C 4 -Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R 9 is hydrogen, phenyl or heteroaryl, or a C 2 -C 10 - alkyl radical which is optionally substituted one to three times interrupted by oxygen, wherein phenyl or heteroaryl is optionally substituted by halogen, hydroxy, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy or C 1 - C 2 are substituted alkoxycarbonyl and C 1 -C 10 alkyl optionally substituted by halogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, alk oxycarbonyl or by phenyl which for its part, up to two times by halogen, hydroxy, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 4 - alkoxy or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl can be substituted,
X Sauerstoff oder Schwefel X is oxygen or sulfur
und and
m Null oder 1 bedeuten m is zero or 1
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R 3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 4 Ether-Sauerstoffatome oder b) mindestens 2 bis 4 Ether-Sauerstoffatome enthält, and - not if X = S - with the proviso that R 3 is a) at least one hydroxyl group and from 1 to 4 ether oxygen atoms, or b) either contains at least 2 to 4 ether oxygen atoms,
R 4 Wasserstoff, R 4 is hydrogen,
R 5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein können, R 5 is pyridyl or thiazolyl, which may be substituted up to two times by identical or different fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy,
bedeuten, mean,
und deren Salze. and salts thereof.
3. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin 3. dihydropyrimidine according to claim 1, wherein
R 1 Phenyl, welches gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy substituiert ist, R 1 is phenyl which is optionally substituted up to two times by identical or different substituents from the group fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methyl, methoxy, trifluoromethoxy,
R 2 Wasserstoff oder C 1 -C 4 -Alkyl, R 2 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
R 3 die Gruppe -CH 2 -R 8 m -XR 9 , R 3 is the group -CH 2 -R 8 -XR 9 m,
worin wherein
R 8 C 1 -C 4 -Alkylen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, C 1 -C 2 -Alkoxy oder durch Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits durch Halogen, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, R 8 is C 1 -C 4 -alkylene which is optionally substituted by fluorine, chlorine, hydroxyl, C 1 -C 2 alkoxy or by phenyl or heteroaryl, which may in turn be substituted by halogen, hydroxy, methyl or methoxy,
R 9 Wasserstoff, C 1 -C 8 -Alkyl, das gegebenenfalls bis zu zweimal durch Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls duch Halogen, Hydroxy, Methyl oder C 1 -C 3 - Alkoxy substituiert sind, R 9 is hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl which is optionally interrupted up to two times by oxygen, phenyl or 5- to 6- membered heteroaryl, wherein alkyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted duch halogen, hydroxy, methyl or C 1 -C 3 - alkoxy substituted,
X Sauerstoff oder Schwefel X is oxygen or sulfur
und and
m Null oder 1 bedeuten m is zero or 1
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R 3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 3 Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 bis 3 Ether-Sauerstoffatome enthält, and - not if X = S - with the proviso that R 3 is a) at least one hydroxyl group and from 1 to 3 ether oxygen atoms, or b contains either) 2 to 3 ether oxygen atoms,
R 4 Wasserstoff, R 4 is hydrogen,
R 5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, C 1 -C 3 -Alkyl oder C 1 -C 3 -Alkoxy substituiert sein können, R 5 is pyridyl or thiazolyl, 3 -alkoxy up to two times by identical or different fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C
bedeuten, mean,
und deren Salze. and salts thereof.
4. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin 4. dihydropyrimidine according to claim 1, wherein
R 1 Phenyl, das gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl oder Methoxy substituiert ist, R 1 is phenyl which is optionally substituted up to two times by identical or different fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy,
R 2 lineares oder verzweigtes C 1 -C 4 -Alkyl, R 2 is linear or branched C 1 -C 4 alkyl,
R 3 die Gruppe -CH 2 -R 8 m -XR 9 , R 3 is the group -CH 2 -R 8 -XR 9 m,
worin wherein
R 8 C 1 -C 4 -Alkylen, welches durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, wobei der Phenylrest gegebe nenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert ist, R 8 is C 1 -C 4 alkylene which may be substituted by fluorine, chlorine, hydroxyl or phenyl, where the phenyl radical, where appropriate by fluorine, chlorine, hydroxy, methyl or methoxy,
R 9 Wasserstoff, C 1 -C 6 -Alkyl, das gegebenenfalls einmal durch Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxyl oder Methoxy sub stituiert sind, R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl which is optionally interrupted once by oxygen, phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl, wherein alkyl, phenyl and heteroaryl are optionally sub stituiert by fluorine, chlorine, hydroxyl or methoxy,
X Sauerstoff oder Schwefel X is oxygen or sulfur
und and
m Null oder 1 bedeuten m is zero or 1
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, daß R 3 entweder a) eine Hydroxylgruppe und ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 Ether-Sauerstoffatome enthält, and - not if X = S - with the proviso that R 3 is either a) a hydroxyl group and one or two ether oxygen atoms, or b) contains 2 ether oxygen atoms,
R 4 Wasserstoff R 4 is hydrogen
und and
R 5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können, R 5 is pyridyl or thiazolyl, which may be substituted up to two times by identical or different fluorine, chlorine or bromine,
bedeuten, mean,
und deren Salze. and salts thereof.
5. Dihydropyrimidine nach Ansprüchen 1 bis 4, worin R 5 für 2-Pyridyl, das durch 1 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann, oder für Thiazolyl steht. 5. dihydropyrimidine according to Claims 1 to 4, wherein R 5 is 2-pyridyl which may be substituted by 1 to 2 fluorine atoms, or thiazolyl.
6. Dihydropyrimidine der Beispiele 8, 11, 24, 27, 33 und 38. 6. dihydropyrimidines of Examples 8, 11, 24, 27, 33 and 38th
7. Verfahren zur Herstellung der Dihydropyrimidine nach Ansprüchen 1 bis 6, wonach man 7. A process for the preparation of dihydropyrimidines of claims 1 to 6, after which
  • 1. [A] Aldehyde der Formel 1. [A] aldehydes of the formula
    R 1 -CHO (II), R 1 -CHO (II)
    worin R 1 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat, wherein R 1 has the meaning given in claims 1 to 5,
    mit Amidinen der Formel with amidines of the formula
    worin R 5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat, wherein R 5 has the meaning given in claims 1 to 6,
    oder mit deren Salzen or salts thereof
    und Verbindungen der Formel and compounds of formula
    R 3 -CO-CH 2 -COOR 2 (IV), R 3 -CO-CH 2 -COOR 2 (IV),
    worin R 2 und R 3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, wherein R 2 and R have the meanings given 3 to 6 in claims 1,
    umsetzt oder or reacting
  • 2. [B] Verbindungen der Formel 2. [B] compounds of the formula
    worin R 1 bis R 3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen be sitzen, wherein R 1 to R 3 be sitting in the claims 1 to 6 meanings given,
    mit Amidinen der Formel with amidines of the formula
    worin R 5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat, wherein R 5 has the meaning given in claims 1 to 6,
    oder mit deren Salzen umsetzt oder or are reacted with their salts or
  • 3. [C] Aldehyde der Formel 3. [C] aldehydes of the formula
    R 1 -CHO (II), R 1 -CHO (II)
    worin R 1 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat, wherein R 1 has the meaning given in claims 1 to 6,
    mit Verbindungen der Formel with compounds of formula
    worin R 2 und R 3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, wherein R 2 and R have the meanings given 3 to 6 in claims 1,
    und Amidinen der Formel (III) oder mit deren Salzen umsetzt oder and amidines of the formula (III), or are reacted with their salts or
  • 4. [D] Aldehyde der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) und Iminoethern der Formel (VII) 4. [D] aldehydes of the formula (II) with compounds of formula (IV) and imino ethers of the formula (VII)
    worin wherein
    R 5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat und R 5 has the meaning given in claims 1 to 6 and
    R 13 für C 1 -C 4 -Alkyl steht, R 13 is C 1 -C 4 alkyl,
    in Gegenwart von Ammoniumsalzen umsetzt oder auch or reacting in the presence of ammonium salts also
  • 5. [E] sofern m in R 3 in Formel (I) Null ist, Verbindungen der Formel Compounds 5. [E] provided that m in R 3 in formula (I) is zero, the formula
    worin wherein
    R 1 , R 2 , R 4 und R 5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der Formel R 1, R 2, R 4 and R 5 have the meanings given in claims 1 to 6, with compounds of formula
    HXR 9 (IX), HXR 9 (IX),
    worin X und R 9 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen be sitzen, umsetzt. wherein X and R 9 have the meanings given in claims 1 to 6 be seated, is reacted.
8. Verbindungen der Formel 8. Compounds of formula
worin wherein
R 1 , R 2 , R 4 und R 5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen. R 1, R 2, R 4 and R 5 have the meanings given in claims 1 to. 6
9. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Bekämpfung von Erkrankungen. 9. Compounds according to claims 1 to 6 for controlling diseases.
10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe. 10. A medicament containing at least one compound according to claims 1 to 6 and optionally further active pharmaceutical ingredients.
11. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen. 11. Use of compounds of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of viral diseases.
12. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infektionen. 12. Use of compounds of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of hepatitis B infections.
13. Kombinationen 13 combinations
  • A) mindestens eines Dihydropyrimidins nach Ansprüchen 1 bis 6, A) at least one Dihydropyrimidins according to claims 1 to 6,
  • B) mindestens eines von A verschiedenen HBV-antiviralen Mittels und gegebenenfalls B) at least one of A different HBV antiviral agent and, optionally,
  • C) mindestens eines Immunmodulators. C) at least an immunomodulator.
14. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B ein HBV-Polymerase-Inhibitor ist. 14. Combinations according to claim 13, wherein component B is a HBV polymerase inhibitor.
15. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B Lamivudin ist. 15. Combinations according to claim 13, wherein the component B is lamivudine.
16. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B aus den Verbindungen der Formel 16. Combinations according to claim 13, wherein the component B of the compounds of the formula
worin wherein
R 1 und R 2 unabhängig voneinander C 1 -C 4 -Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden, R 1 and R 2 are independently C 1 -C 4 alkyl or together with the nitrogen atom to which they stand, include a ring having 5 to 6 ring atoms containing carbon and / or oxygen, form,
R 3 -R 12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C 1 -C 4 -Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C 1 -C 4 -Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl, R 3 -R 12 are independently hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy, nitro, cyano or trifluoromethyl,
R 13 Wasserstoff, C 1 -C 4 -Alkyl, C 1 -C 7 -Acyl oder Aralkyl und R 13 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 7 -acyl or aralkyl and
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C 1 -C 4 -Alkyl X is halogen or optionally substituted C 1 -C 4 alkyl
bedeuten, mean,
und deren Salzen ausgewählt ist. and their salts.
17. Kombinationen nach Anspruch 16, worin X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten. 17. Combinations according to claim 16, wherein X is chlorine, A is 1-piperidinyl and Y and Z are each phenyl.
18. Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 17, worin der Immunmodulator C Interferone enthält. 18. Combinations according to Claims 13 to 17, wherein the immunomodulator C contains interferons.
19. Kombinationen von A) Dihydropyrimidinen nach Ansprüchen 1 bis 5, B) Lamivudin und C) Interferon. 19. combinations of A) dihydropyrimidines as claimed in claims 1 to 5, B) lamivudine and C) interferon.
20. Verfahren zur Herstellung der Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten A und B in geeigneter Weise kombiniert oder herrichtet. 20. A process for preparing the combinations of claims 13 to 19, characterized in that the components A and B are combined in a suitable manner or herrichtet.
21. Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 19 zur Bekämpfung von Erkrankungen. 21. Combinations according to Claims 13 to 19 for controlling diseases.
22. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Kombination gemäß Ansprüchen 13 bis 19 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe. 22. A medicament containing at least one combination according to Claims 13 to 19 and optionally further active pharmaceutical ingredients.
23. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 13 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen. 23. Use of combinations of Claims 13 to 19 for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of viral diseases.
24. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 13 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infektionen. 24. Use of combinations of Claims 13 to 19 for the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of hepatitis B infections.
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