DE10010968A1 - New 5-alkoxy-3-phenyl-3H-1,3,4-oxadiazol-2-one derivatives, are hormone-sensitive lipase inhibitors useful for treating metabolic disorders such as non-insulin dependent diabetes mellitus - Google Patents

New 5-alkoxy-3-phenyl-3H-1,3,4-oxadiazol-2-one derivatives, are hormone-sensitive lipase inhibitors useful for treating metabolic disorders such as non-insulin dependent diabetes mellitus

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DE10010968A1
DE10010968A1 DE2000110968 DE10010968A DE10010968A1 DE 10010968 A1 DE10010968 A1 DE 10010968A1 DE 2000110968 DE2000110968 DE 2000110968 DE 10010968 A DE10010968 A DE 10010968A DE 10010968 A1 DE10010968 A1 DE 10010968A1
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Stefan Petry
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Karl-Heinz Baringhaus
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Abstract

5-(Cyclo)alkoxy-3-(substituted phenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-one derivatives (I) are new. Oxadiazolone derivatives of formula (I) and their salts and acid addition salts are new. [Image] R 11-6C alkyl or 3-9C cycloalkyl (both optionally substituted (os) by one or more of phenyl (itself os by 1-3 of halo, T, OT, NO 2 or CF 3), OT, ST or NT 2); T : 1-4C alkyl; R 2-R 5H, halo, NO 2, T or 1-9C alkoxy, (6-10C) aryl-(1-4C) alkoxy, 6-10C aryloxy, 6-10C aryl, 3-8C cycloalkyl or 3-8C cycloalkoxy (all os by 1-3 of halo, CF 3, OT or T), or 2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl or -N(R 6)-AR 7; R 6H, T or (6-10C) aryl-(1-4C) alkyl (os by halo, CF 3, 1-8C alkoxy or T); A : direct bond, CO n, SO n or CONH; n : 1 or 2; R 7H, or 1-18C alkyl or 2-18C alkenyl (both os by 1-3 of T, halo, CF 3, OT, NT 2, COOH, COOT, 6-12C aryl, 6-12C aryloxy, 6-12C arylcarbonyl, (6-10C) aryl-(1-4C) alkoxy or oxo (where aryl moieties are os by halo, T, SO 2NH 2 or SMe)), (6-10C) aryl-(1-4C) alkyl, (5-8C) cycloalkyl-(1-4C) alkyl, 5-8C cycloalkyl, (6-10C) aryl-(2-6C) alkenyl, 6-10C aryl, diphenyl, diphenyl-(1-4C) alkyl or indanyl (all os by 1 or 2 of 1-18C alkyl, 1-18C alkoxy, 3-8C cycloalkyl, COOH, OH, COT, (6-10C) aryl-(1-4C) alkyl, (6-10C) aryl-(1-4C) alkoxy, 6-10C aryloxy, NO 2, CN, 6-10C aryl, SO 2F, (1-6C) alkoxycarbonyl, 6-10C arylsulfonyloxy, pyridyl, 6-10C arylsulfonylamino, halo, CF 3 or OCF 3, where alkyl is os by COOT, CF 3 or COOH and aryl is os by halo, CF 3 or OT); or -CH 2) r-Het; r : 0-3; Het : optionally benzo-fused, saturated or unsaturated 5-7 membered heterocycle (os by T, 6-10C aryl, halo, OT, COOT, (6-10C) aryl-(1-4C) alkyl, (6-10C) aryl-(1-4C) alkylthio or NO 2, where the fused benzo ring is os by halo, OT or CF 3 and alkyl in aralkyl is os by OMe or CF 3); provided that at least one of R 2-R 5 is 2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl or -N(R 6)-AR 7. An independent claim is also included for the preparation of (I). - ACTIVITY : Antidiabetic. - MECHANISM OF ACTION : Hormone-sensitive lipase (HSL) inhibitor. 5-Methoxy-3-(2-chloro-4-(4- heptyl-benzoylamino)-phenyl)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-one (Ia) displayed an IC 50 value of 0.02 MicroM for inhibition of HSL.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, die eine hemmende Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL, zeigen.The invention relates to substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ones which have a inhibitory effect on the hormone-sensitive lipase, HSL show.

Bestimmte 5-Alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one mit einem ortho-substituierten Phenylring als Substituenten oder mit ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen besitzen anthelmintische (DE-A 26 04 110) und insektizide Wirkung (DE-A 26 03 877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).Certain 5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ones having an ortho-substituted phenyl ring as substituents or with fused five- or six-membered rings have anthelmintic (DE-A 26 04 110) and insecticidal action (DE-A 26 03 877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).

Bestimmte 5-Phenoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one mit einem ortho-substituierten Phenylring als Substituenten zeigen endoparasitizide Wirkung (EP-A 0 419 918).Certain 5-phenoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ones having an ortho-substituted phenyl ring as substituents show endoparasiticidal action (EP-A 0 419 918).

Ziel der Erfindung war es nun, Verbindungen zu finden, die eine hemmende Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL, zeigen.The aim of the invention was to find compounds that have an inhibitory effect on hormone-sensitive lipase, HSL.

Dies wurde erreicht mit den substituierten 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onen der allgemeinen Formel 1,
This has been achieved with the substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ones of general formula 1,

worin
R1 C1-C6-Alkyl, C3-C9-Cycloalkyl, wobei beide Gruppen gegebenenfalls durch Phenyl, das wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl, Nitro, CF3, ein- oder mehrfach substituiert sein kann, O-C1-C4-Alkyl, S-C1-C4-Alkyl, N(C1- C4-Alkyl)2 ein- oder mehrfach substituiert sind und
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, O-C1- C9-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen, CF3, O-C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyl einfach, doppelt oder dreifach substituiertes O-Benzyl, O-C6-C10-Aryl, C6-C10- Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5- Dimethylpyrrol-1-yl oder NR6-A-R7 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass R2, R3, R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und mindestes einer der Reste R2, R3, R4 oder R5 für den Rest 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR6-A-R7 steht, wobei
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen, CF3, O-C1-C4-Akyl oder C1-C4-Alkyl substituiertes C7-C10-Aralkyl,
A eine einfache Bindung, COn, SOn oder CONH,
n 1 oder 2,
R7 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls durch Halogen, CF3 oder Oxo substituiertes C1-C7-Alkyl oder C2-C5-Alkenyl, gegebenenfalls durch C1-C9-Alkyl, O-C1-C8-Alkyl, Halogen, CF3, OCF3 ein- oder zweifach substituiertes C7-C10-Arylalkyl, C7-C10-Arylalkenyl, C6-C10-Aryl, Diphenyl oder Diphenyl-C1-C4-Alkyl bedeuten.wherein
R 1 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 9 -cycloalkyl, where both groups are optionally substituted by phenyl, which in turn is halogen, C 1 -C 4 -alkyl, OC 1 -C 4 -alkyl, nitro, CF 3 , mono- or polysubstituted, OC 1 -C 4 alkyl, SC 1 -C 4 alkyl, N (C 1 - C 4 alkyl) 2 are mono- or polysubstituted and
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, OC 1 - C 9 -alkyl, if appropriate by halogen, CF 3 , OC 1 -C 4 -alkyl or C 1 C 4 alkyl single, double or triple substituted O-benzyl, OC 6 -C 10 -aryl, C 6 -C 10 -aryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or OC 3 -C 8 -cycloalkyl, 2-oxo pyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethylpyrrol-1-yl or NR 6 -AR 7 ,
with the proviso that R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are not simultaneously hydrogen and at least one of R 2 , R 3 , R 4 or R 5 is the radical 2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2 , 5-dimethylpyrrol-1-yl or NR 6 -AR 7 , wherein
R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 7 -C 10 -aralkyl optionally substituted by halogen, CF 3 , OC 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkyl,
A is a simple bond, CO n , SO n or CONH,
n 1 or 2,
R 7 is hydrogen, branched or unbranched, optionally substituted by halogen, CF 3 or oxo substituted C 1 -C 7 alkyl or C 2 -C 5 alkenyl, optionally by C 1 -C 9 alkyl, OC 1 -C 8 alkyl , Halogen, CF 3 , OCF 3 mono- or di-substituted C 7 -C 10 arylalkyl, C 7 -C 10 arylalkenyl, C 6 -C 10 aryl, diphenyl or diphenyl-C 1 -C 4 alkyl.

Die erwähnten Arylreste können gegebenenfalls mit C1-C9-Alkyl, C1-C8-Alkoxi, Halogen, Trifluormethyl ein- oder mehrfach substituiert sein. Die erwähnten Cycloalkylreste können gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl ein- oder mehrfach substituiert sein und die erwähnten Alkylreste können durch Hydroxi, Di- C1-C4-alkylamino und Fluor substituiert sein. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom, bevorzugt für Fluor und Chlor.The aryl radicals mentioned may optionally be mono- or polysubstituted by C 1 -C 9 -alkyl, C 1 -C 8 -alkoxy, halogen, trifluoromethyl. The cycloalkyl radicals mentioned can optionally be monosubstituted or polysubstituted by C 1 -C 4 -alkyl, C 6 -C 10 -aryl and the abovementioned alkyl radicals can be substituted by hydroxy, di-C 1 -C 4 -alkylamino and fluorine. Halogen is fluorine, chlorine, bromine, preferably fluorine and chlorine.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin R1 Methyl bedeutet oder solche, in denen R5 für Wasserstoff steht. Preference is given to compounds of the formula 1 in which R 1 is methyl or in which R 5 is hydrogen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin einer der Reste R2, R3, R4 oder R5 für NR6-A-R7 steht und R6 Wasserstoff, A CO, CONH, COO oder SO2 und R7 verzweigtes oder unverzweigtes, ggf. durch Halogen oder CF3 substituiertes C1-C7-Alkyl, durch Oxo substituiertes C2-C5-Alkenyl, ggf. durch C1-C9-Alkyl, O-C1-C8- Alkyl, Halogen, CF3 oder OCF3 ein- oder zweifach substituiertes C6-C10-Aryl, ggf. durch Halogen substituiertes C7-C10-Arylalkyl oder durch Halogen substituiertes Diphenyl oder Diphenyl-C1-C4-Alkyl bedeuten.Particular preference is given to compounds of the formula I in which one of the radicals R 2 , R 3 , R 4 or R 5 is NR 6 -AR 7 and R 6 is hydrogen, A is CO, CONH, COO or SO 2 and R 7 is branched or unbranched optionally substituted by halogen or CF 3 substituted C 1 -C 7 alkyl, oxo-substituted C 2 -C 5 alkenyl, optionally by C 1 -C 9 alkyl, OC 1 -C 8 - alkyl, halogen, CF 3 or OCF 3 mono- or disubstituted C 6 -C 10 -aryl, optionally halogen-substituted C 7 -C 10 arylalkyl or halogen-substituted diphenyl or diphenyl-C 1 -C 4 alkyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen eine überraschende hemmende Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL, einem allosterischen Enzym in Adipozyten, das durch Insulin gehemmt wird und für den Abbau von Fetten in Fettzellen und damit für die Überführung von Fettbestandteilen in die Blutbahn verantwortlich ist. Eine Hemmung dieses Enzyms entspricht also einer insulinähnlichen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die letztlich zu einer Verminderung von freien Fettsäuren im Blut und von Blutzucker führt. Sie können also eingesetzt werden bei Entgleisungen des Stoffwechsels wie zum Beispiel beim nicht insulinabhängigen Diabetes Mellitus, beim diabetischen Syndrom und bei direkter Schädigung des Pankreas.The compounds of the general formula 1 according to the invention have a surprising inhibitory effect on the hormone-sensitive lipase, HSL, a allosteric enzyme in adipocytes, which is inhibited by insulin and for the Degradation of fats in fat cells and thus for the transfer of fat components responsible for the bloodstream. An inhibition of this enzyme thus corresponds an insulin-like action of the compounds of the invention, ultimately leads to a reduction of free fatty acids in the blood and blood sugar. you can therefore be used in derailments of the metabolism such as Example of non-insulin-dependent diabetes mellitus, diabetic syndrome and in direct damage to the pancreas.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann nach an und für sich bekannten Methoden auf verschiedenen Wegen erfolgen.The preparation of the compounds of general formula 1 according to the invention can be done in various ways by methods known per se.

Beispielsweise kann die Herstellung der substituierten 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4- oxdiazol-2-one der allgemeinen Formel 1 erfolgen, durch Umsetzung von Hydrazinen der allgemeinen Formel 2 mit Chlorameisensäureestern der Formel 3 oder anderen reaktiven Kohlensäureesterderivaten, worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, zu den Verbindungen der Formel 4, welche mit Phosgen, Carbonyldiimidazol, Diphosgen oder Triphosgen acyliert, zyklisiert und gegebenenfalls durch weitere chemische Modifikation der Reste R2-R5, wie beispielsweise durch Reduktion von Nitro- zu Aminoresten nach bekannten Verfahren, und anschließende Acylierung oder Alkylierung, zu den Verbindungen der Formel 1 umgesetzt werden. Da bei diesen Reaktionen in der Regel Säuren freigesetzt werden, empfiehlt es sich zur Beschleunigung Basen wie Pyridin, Triethylamin, Natronlauge oder Alkalicarbonate zuzusetzen. Die Reaktionen können in weiten Temperaturbereichen durchgeführt werden. In der Regel hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, bei 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Als Lösemittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, THF, DMF, Toluol, Essigester, nHeptan, Dioxan, Diethylether zu Einsatz.For example, the preparation of the substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxadiazol-2-ones of the general formula 1 can be carried out by reacting hydrazines of the general formula 2 with chloroformates of the formula 3 or other reactive Kohlensäureesterderivaten, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, to the compounds of formula 4, which acylated with phosgene, carbonyldiimidazole, diphosgene or triphosgene, cyclized and optionally by further chemical modification of the radicals R 2 -R 5 , as for example by reduction of nitro to amino radicals by known methods, and subsequent acylation or alkylation, are reacted to the compounds of formula 1. Since acids are generally released in these reactions, it is advisable to add bases such as pyridine, triethylamine, sodium hydroxide solution or alkali metal carbonates for the purpose of acceleration. The reactions can be carried out in wide temperature ranges. In general, it has been found to be advantageous to work at 0 ° C to the boiling point of the solvent used. The solvents used are, for example, methylene chloride, THF, DMF, toluene, ethyl acetate, n-heptane, dioxane, diethyl ether.

Die Hydrazine der Formel 2 lassen sich nach bekannten Methoden z. B. durch Diazotierung der entsprechenden Aniline und
The hydrazines of the formula 2 can be prepared by known methods, for. B. by diazotization of the corresponding anilines and

nachfolgender Reduktion nach bekannten Methoden oder durch nukleophile Substitution von geeignet substituierten Phenylderivaten 6 (X = F, Cl, Br, I, OSO2CF3) mit Hydrazinhydrat herstellen. Solche geeignete Phenylderivate können Nitro substituierte Halogenbenzole, vorzugsweise Fluor- und Chlor-nitrobenzole sein, aus denen sich an geeigneter Stelle im Syntheseweg durch Reduktion und Umsetzung mit Acylierungs- oder Alkylierungsmitteln, wie beispielweise Säurechloriden, Anhydriden, Isocyanaten, Chlorameisensäureestern, Sulfonsäurechloriden oder Alkyl- und Arylalkyl-halogeniden, die erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen lassen.subsequent reduction by known methods or by nucleophilic substitution of suitably substituted phenyl derivatives 6 (X = F, Cl, Br, I, OSO 2 CF 3 ) with hydrazine hydrate. Such suitable phenyl derivatives may be nitro-substituted halobenzenes, preferably fluoro- and chloro-nitrobenzenes, from which at a suitable point in the synthetic route by reduction and reaction with acylating or alkylating agents, such as acid chlorides, anhydrides, isocyanates, chloroformates, sulfonyl chlorides or alkyl and Arylalkyl halides, the compounds of the invention can be produced.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 wurde an folgendem Enzymtestsytem geprüft:The effect of the compounds of the formula 1 according to the invention was following enzyme test system tested:

Enzympräparationenzyme preparation Präparation der partiell gereinigten HSLPreparation of the partially purified HSL

Isolierte Rattenfettzellen werden aus Nebenhodenfettgewebe von nicht-behandelten männlichen Ratten (Wistar, 220-250 g) durch Kollagenasebehandlung gemäß publizierter Verfahren gewonnen (z. B. S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). Die Fettzellen aus 10 Ratten werden dreimal durch Flotation mit jeweils 50 ml Homogenisationspuffer (25 ml Tris/HCl, pH 7.4, 0.25 M Sucrose, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 µg/ml Leupeptin, 10 µg/ml Antipain, 20 µg/ml Pepstatin) gewaschen und schließlich in 10 ml Homogenisationspuffer aufgenommen. Die Fettzellen werden im Teflon-in-Glas Homogenisator (Braun-Melsungen) durch 10 Hübe bei 1500 rpm und 15°C homogenisiert. Das Homogenisat wird zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 5000 rpm, 10 min, 4°C). Der Unterstand zwischen der oben liegenden Fettschicht und dem Pellet wird abgenommen und die Zentrifugation wiederholt. Der daraus resultierende Unterstand wird erneut zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 20000 rpm, 45 min, 4°C). Der Unterstand wird abgenommen und mit 1 g Heparin- Sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, 5 × gewaschen mit 25 mM Tris/HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl) versetzt. Nach Inkubation für 60 min bei 4°C (in Intervallen von 15 min aufschütteln) wird der Ansatz zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 3000 rpm, 10 min, 4°C). Der Überstand wird durch Zugabe von Eisessig auf pH 5.2 gebracht und 30 min bei 4°C inkubiert. Die Präzipitate werden durch Zentrifugation (Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 min, 4°C) gesammelt und in 2.5 ml 20 mM Tris/HCl, pH 7.0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCl, 13% sucrose, 1 mM DTT, 10 µg/ml Leupeptin/Pepstatin/Antipain suspendiert. Die Suspension wird über Nacht bei 4°C gegen 25 mM Tris/HCl, pH 7.4, 50% Glyzerin, 1 mM DTT, 10 µg/ml Leupeptin, Pepstatin, Antipain dialysiert und dann auf eine Hydroxiapatit-Säule aufgetragen (0.1 g pro 1 ml Suspension, äquilibriert mit 10 mM Kaliumphosphat, pH 7.0, 30% Glyzerin, 1 mM DTT). Die Säule wird mit vier Volumina Äquilibrierungspuffer bei einer Flußrate von 20 bis 30 ml/h gewaschen. Die HSL wird mit einem Volumen Äquilibrierungspuffer, der 0.5 M Kaliumphosphat enthält, eluiert, sodann dialysiert (s. o.) und 5- bis 10-fach konzentriert durch Ultrafiltration (Amicon Diaflo PM 10 Filter) bei 4°C. Die partiell gereinigte HSL kann 4 bis 6 Wochen bei -70°C aufbewahrt werden.Isolated rat fat cells are made from epididymal fat from non-treated male rats (Wistar, 220-250 g) by collagenase treatment according to published method (for example S. Nilsson et al., Anal. Biochem., 158, 1986, 399-407; Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). The fat cells will be out of 10 rats three times by flotation with 50 ml homogenization buffer (25 ml Tris / HCl, pH 7.4, 0.25 M sucrose, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 μg / ml leupeptin, 10 μg / ml Antipain, 20 μg / ml pepstatin) and finally in 10 ml Homogenization buffer recorded. The fat cells are in Teflon-in-glass Homogeniser (Braun Melsungen) by 10 strokes at 1500 rpm and 15 ° C. homogenized. The homogenate is centrifuged (Sorvall SM24 tube, 5000 rpm, 10 min, 4 ° C). The shelter between the top layer of fat and The pellet is removed and the centrifugation repeated. The result resulting shelter is centrifuged again (Sorvall SM24 tube, 20000 rpm, 45 min, 4 ° C). The shelter is removed and replaced with 1 g of heparin Sepharose (Pharmacia Biotech, CL-6B, 5x washed with 25mM Tris / HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl). After incubation for 60 min at 4 ° C (at intervals of 15 min agitate) the batch is centrifuged (Sorvall SM24 tube, 3000 rpm, 10 min, 4 ° C). The supernatant is brought to pH 5.2 by addition of glacial acetic acid and incubated at 4 ° C for 30 min. The precipitates are purified by centrifugation (Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 min, 4 ° C) and in 2.5 ml of 20 mM Tris / HCl, pH 7.0, 1 mM EDTA, 65mM NaCl, 13% sucrose, 1mM DTT, 10μg / ml Leupeptin / pepstatin / antipain suspended. The suspension is kept at 4 ° C overnight against 25 mM Tris / HCl, pH 7.4, 50% glycerol, 1 mM DTT, 10 μg / ml Leupeptin, Pepstatin, antipain dialysed and then applied to a hydroxyapatite column (0.1 g  per 1 ml suspension equilibrated with 10 mM potassium phosphate, pH 7.0, 30% Glycerol, 1 mM DTT). The column is supplemented with four volumes of equilibration buffer a flow rate of 20 to 30 ml / h. The HSL comes with a volume Equilibration buffer containing 0.5 M potassium phosphate eluted, then dialyzed (see above) and concentrated 5 to 10 times by ultrafiltration (Amicon Diaflo PM 10 filter) at 4 ° C. The partially purified HSL may be stored at -70 ° C for 4 to 6 weeks become.

Assayassay

Für die Herstellung des Substrats werden 25-50 µCi [3H]Trioleoylglycerin (in Toluol), 6.8 µMol unmarkiertes Trioleoylglycerin und 0.6 mg Phospholipide (Phosphatidylcholin/Phosphatidylinositol 3 : 1 w/v) gemischt, über N2 getrocknet und dann in 2 ml 0.1 M KPi (pH 7.0) durch Ultraschallbehandlung (Branson 250, Mikrospitze, Einstellung 1-2, 2 × 1 min im 1-min Intervall) aufgenommen. Nach Zugabe von 1 ml KPi und erneuter Ultraschallbehandlung (4 × 30 sec auf Eis in 30- sec Intervallen) wird 1 ml 20% BSA (in KPi) hinzugefügt (Endkonzentration Trioleoylglyzerin 1.7 mM). Für die Reaktion werden 100 µl Substratlösung zu 100 µl HSL-Lösung (HSL präpariert wie oben, verdünnt in 20 mM KPi , pH 7.0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 20 µg/ml Pepstatin, 10 µg/ml Leupeptin) pipettiert und für 30 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 3.25 ml Methanol/Chloroform/Heptan (10 : 9 : 7) und von 1.05 ml 0.1 M K2CO3, 0.1 M Borsäure (pH 10.5) wird gut gemischt und schließlich zentrifugiert (800 × g, 20 min). Nach Phasentrennung wird ein Äquivalent der oberen Phase (1 ml) abgenommen und die Radioaktivität durch Flüssigszintillationsmessung bestimmt.For the preparation of the substrate, 25-50 μCi [ 3 H] trioleoylglycerol (in toluene), 6.8 μmol unlabelled trioloylglycerol and 0.6 mg phospholipids (phosphatidylcholine / phosphatidylinositol 3: 1 w / v) are mixed, dried over N 2 and then in 2 ml 0.1 M KP i (pH 7.0) by sonication (Branson 250, microtip, setting 1-2, 2 × 1 min at 1-min intervals). After addition of 1 ml of KP i and renewed ultrasound treatment (4 × 30 sec on ice in 30-sec intervals), 1 ml of 20% BSA (in KP i ) is added (final concentration of trioleoyl glycerol 1.7 mM). For the reaction, 100 μl substrate solution are prepared to 100 μl HSL solution (HSL as above, diluted in 20 mM KP i , pH 7.0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 20 μg / ml pepstatin, 10 μg / ml leupeptin) and incubated for 30 min at 37 ° C. After adding 3.25 ml of methanol / chloroform / heptane (10: 9: 7) and 1.05 ml of 0.1 MK 2 CO 3 , 0.1 M boric acid (pH 10.5) is mixed well and finally centrifuged (800 × g, 20 min). After phase separation, one equivalent of the upper phase (1 ml) is taken and the radioactivity determined by liquid scintillation measurement.

Auswertungevaluation

Substanzen werden üblicherweise in vier unabhängigen Ansätzen geprüft. Die Hemmung der enzymatischen Aktivität der HSL durch eine Testsubstanz wird durch den Vergleich mit einer nicht-gehemmten Kontrollreaktion bestimmt. Die Berechnung des IC50-Wertes erfolgt über eine Hemmkurve mit mind. 10 Konzentrationen der Testsubstanz. Für die Analyse der Daten wird das Softwarepaket GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT, benutzt.Substances are usually tested in four independent approaches. The inhibition of the enzymatic activity of HSL by a test substance is determined by comparison with a non-inhibited control reaction. The IC 50 value is calculated using an inhibition curve with at least 10 concentrations of the test substance. For the analysis of the data the software package GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT, is used.

In diesem Test zeigten die Verbindungen die folgende Wirkung:
In this test, the compounds showed the following effect:

Verbindung Beispiel Nr.Connection Example no. IC50 (µM)IC 50 (μM) 2121 1010 2222 11 2727 1010 2828 66 3030 11 3131 1010 3232 33 3333 0,20.2 3434 11 3636 1010 3737 11 3838 11 3939 11 4040 1010 4141 0,10.1 4242 11 5353 11 5454 11

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellungsmethoden näher, ohne sie einzuschränken.The following examples illustrate the production methods in more detail without them limit.

BeispieleExamples Beispiel 1example 1

3-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin3-methyl-4-nitro-phenylhydrazine

Zur Lösung von 15,9 g 2-Methyl-4-fluor-nitrobenzol in 10 ml N-Methylpyrrolidon werden langsam bei Raumtemperatur 5 g Hydrazinhydrat zugetropft und die Mischung 4 Stunden auf 65°C unter Umrühren erwärmt. Durch Zugabe von 70 ml Wasser wird das Produkt gefällt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 13,3 g Fp.: 138°CTo dissolve 15.9 g of 2-methyl-4-fluoro-nitrobenzene in 10 ml of N-methylpyrrolidone 5 g of hydrazine hydrate are slowly added dropwise at room temperature and the  Mixture heated to 65 ° C for 4 hours with stirring. By adding 70 ml Water, the product is precipitated, filtered off and recrystallized from isopropanol. Yield: 13.3 g mp. 138 ° C

In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:In an analogous manner, the following examples were prepared:

Beispiel 2Example 2

3-Fluor-4-nitro-phenylhydrazin Fp.: 130°C3-fluoro-4-nitro-phenylhydrazine Mp .: 130 ° C

Beispiel 3Example 3

2-Chlor-4-nitro-phenylhydrazin Fp.: 144°C2-chloro-4-nitro-phenylhydrazine Mp .: 144 ° C

Beispiel 4Example 4

2-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin Fp.: 135°C2-methyl-4-nitro-phenylhydrazine Mp .: 135 ° C

Beispiel 5Example 5

3-(4-Fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenylhydrazin Fp.: 164°C3- (4-Fluorbenzyloxi) -2-nitro-phenylhydrazine Mp .: 164 ° C

Die Ausgangsverbindung, 2-Fluor-4-(4-fluorbenzyloxi)-nitrobenzol (Fp.: 99°C) wurde durch Alkylierung von 3-Fluor-4-nitro-phenol mit 4-Fluorbenzylchlorid in DMF in Gegenwart von Pottasche hergestellt.The starting compound, 2-fluoro-4- (4-fluorobenzyloxi) -nitrobenzene (mp. 99 ° C) was by alkylation of 3-fluoro-4-nitro-phenol with 4-fluorobenzyl chloride in DMF in Present made of potash.

Beispiel 6Example 6

3-(4-Fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenylhydrazin (Zwischenprodukt) Fp.: 145°C3- (4-fluorobenzyloxy) -4-nitro-phenylhydrazine (intermediate) Mp .: 145 ° C

Beispiel 7Example 7

4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-anilin 4- (4-chlorophenoxy) -3-nitro-aniline  

Zur Lösung von 1,29 g 4-Chlorphenol in 8 ml DMF werden 1,4 g Pottasche gefügt und nach 30 minütigem Umrühren werden 1,6 g 4-Fluor-3-nitro-anilin zugegeben und die Mischung 3 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Erkalten werden 80 ml Wasser zugefügt und der Niederschlag nach kurzem Verrühren abgesaugt und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 2,0 g; Fp.: 101°CTo dissolve 1.29 g of 4-chlorophenol in 8 ml of DMF, 1.4 g of potash are added and, after stirring for 30 minutes, 1.6 g of 4-fluoro-3-nitroaniline are added and the mixture is stirred at 100 ° C. for 3 hours touched. After cooling, 80 ml of water are added and the precipitate is filtered off with suction after a short stirring and dried in vacuo at 40 ° C.
Yield: 2.0 g; Mp .: 101 ° C

Beispiel 8Example 8

4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-phenylhydrazin4- (4-chlorophenoxy) -3-nitro-phenylhydrazine

Zur auf 0°C abgekühlten, gerührten Mischung bestehend aus 1,9 g 4-(4- Chlorphenoxi)-3-nitro-anilin, 25 ml konz. Salzsäure und 25 ml Ethanol wird die Lösung von 0,52 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft und die Mischung bei -0°C 60 Min nachgerührt und anschließend zur Suspension von 8,5 g Zinndichlorid­ dihydrat in 8 ml konz. HCl zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, unter Stickstoff in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 100 ml 30%ige Natronlauge bei 10-15°C zersetzt. Das sich bildende Öl wird mit Essigester ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Produkt mit isopropanolischer HCl gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,1 g; Fp.: 221°CTo cooled to 0 ° C, stirred mixture consisting of 1.9 g of 4- (4-chlorophenoxy) -3-nitro-aniline, 25 ml of conc. Hydrochloric acid and 25 ml of ethanol, the solution of 0.52 g of sodium nitrite is added dropwise in 5 ml of water and the mixture stirred at -0 ° C for 60 min and then to the suspension of 8.5 g of stannous dihydrate in 8 ml of conc. HCl added dropwise. The precipitate is filtered off, washed with water, slurried under nitrogen in 200 ml of water and decomposed with 100 ml of 30% sodium hydroxide solution at 10-15 ° C. The resulting oil is extracted by shaking with ethyl acetate, washed with water, the organic phase dried with sodium sulfate. Then the product is precipitated with isopropanolic HCl, filtered off with suction and dried in vacuo.
Yield: 1.1 g; Mp .: 221 ° C

Beispiel 9Example 9

N'-(4-Nitro-2-methyl-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylesterN '- (4-nitro-2-methyl-phenyl) hydrazino-methyl formate

Zur Mischung bestehend aus 0,84 g 2-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin, 15 ml NMP und 2 ml Pyridin wurden vorsichtig unter Eiskühlung 0,43 ml Chlorameisensäure­ methylester zugetropft und dann unter langsamen Erwärmen auf RT 2 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Wasser wurde die Mischung über Nacht gerührt und der Feststoff im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 0,81 g; Fp.: 153°C0.43 ml of methyl chloroformate were cautiously added dropwise to the mixture consisting of 0.84 g of 2-methyl-4-nitro-phenylhydrazine, 15 ml of NMP and 2 ml of pyridine with ice cooling and then stirred for 2 hours while slowly warming to RT. After dilution with 50 ml of water, the mixture was stirred overnight and the solid was dried in vacuo at 40 ° C.
Yield: 0.81 g; Mp .: 153 ° C

Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise hergestellt: The following examples were prepared in a similar manner:  

Beispiel 10Example 10

N'-(4-Nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (Zwischenprodukt) Fp.: 179°CN '- (4-nitro-phenyl) -hydrazino-formic acid methyl ester (intermediate) Mp .: 179 ° C

Beispiel 11Example 11

N'-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 127,4°CN '- (3-fluoro-4-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate Mp: 127.4 ° C

Beispiel 12Example 12

N'-(3-Methyl-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 159°CN '- (3-methyl-4-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate Mp .: 159 ° C

Beispiel 13Example 13

N'-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 156°CN '- (2-chloro-4-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate Mp .: 156 ° C

Beispiel 14Example 14

N'-(3-(4-Fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (Zwischenprodukt) Fp: 166°CN '- (3- (4-Fluorbenzyloxi) -4-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate (Intermediate) mp: 166 ° C

Beispiel 15Example 15

N'-(3-(4-Fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 193°CN '- (3- (4-Fluorbenzyloxi) -2-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate Mp .: 193 ° C

Beispiel 16Example 16

N'-(4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 147°CN '- (4- (4-chlorophenoxy) -3-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate Mp: 147 ° C

Beispiel 17Example 17

N'-(3-Piperidino-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (-) Fp.: 131°C N '- (3-piperidino-4-nitro-phenyl) -hydrazino-formic acid methyl ester (-) Mp .: 131 ° C  

Diese Verbindung und die Verbindung des Beispiels 18 wurden durch Umsetzung von N'-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester mit Piperidin bzw. N-Benzyl-piperazin in NMP bei 80°C hergestellt.This compound and the compound of Example 18 were prepared by reaction of N '- (3-fluoro-4-nitro-phenyl) -hydrazino-formic acid methyl ester with piperidine or N-benzyl-piperazine produced in NMP at 80 ° C.

Beispiel 18Example 18

N'-(3-(N-Benzyl-piperazino)-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester Fp.: 156°CN '- (3- (N-benzyl-piperazino) -4-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate Mp .: 156 ° C

Beispiel 19Example 19

5-Methoxi-3-(4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on5-methoxy-3- (4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one

2,5 g N'-(4-Nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester und 5 ml Pyridin wurden in 15 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Umrühren und Eiskühlung mit 3 ml einer 20%igen toluolischen Phosgenlösung tropfenweise versetzt. Diese Mischung stand über Nacht bei Raumtemperatur und wurde mit weiteren 10 ml Methylenchlorid verdünnt und dann 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und das Produkt durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Lösungsmittel: Methanol : Methylenchlorid = 2 : 98) gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,5 g Fp.: 151°C2.5 g of N '- (4-nitro-phenyl) -hydrazino-formic acid methyl ester and 5 ml of pyridine were taken up in 15 ml of methylene chloride and added dropwise with stirring and ice cooling with 3 ml of a 20% toluene solution of phosgene. This mixture stood overnight at room temperature and was diluted with an additional 10 ml of methylene chloride and then washed 3 times with water. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated in vacuo and the product was purified by column chromatography (silica gel, solvent: methanol: methylene chloride = 2:98) and recrystallized from isopropanol.
Yield: 1.5 g mp. 151 ° C

Die folgenden Beispiele wurden analog Beispiel 4 hergestellt:The following examples were prepared analogously to Example 4:

Beispiel 20Example 20

5-Methoxi-3-(3-methyl-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 112°C5-methoxy-3- (3-methyl-4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 112 ° C

Beispiel 21Example 21

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenoxi-3-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (4- (4-chlorophenoxy-3-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: oil

Beispiel 22Example 22

5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 99°C 5-methoxy-3- (3- (4-fluorbenzyloxi) -2-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 99 ° C

Beispiel 23Example 23

5-Methoxi-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 111°C5-methoxy-3- (2-methyl-4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 111 ° C

Beispiel 24Example 24

5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 137°C5-methoxy-3- (3- (4-fluorbenzyloxi) -4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 137 ° C

Beispiel 25Example 25

5-Methoxi-3-(4-amino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on5-methoxy-3- (4-amino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one

Die Mischung bestehend aus 1,4 g 5-Methoxi-3-(4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol- 2-on, 0,5 g Pd/C und 20 ml Methanol wird unter Normaldruck bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der verbleibende halbfeste Rückstand wird mit Isopropanol verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 0,75 g; Fp.: 85°CThe mixture consisting of 1.4 g of 5-methoxy-3- (4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one, 0.5 g of Pd / C and 20 ml of methanol is hydrogenated under atmospheric pressure at room temperature until the calculated amount of hydrogen is taken up. Then, the catalyst is filtered off and the solution is concentrated in vacuo. The remaining semi-solid residue is stirred with isopropanol and filtered with suction.
Yield: 0.75 g; Mp .: 85 ° C

Beispiel 26Example 26

5-Methoxi-3-(2-amino-4-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (2-amino-4- (4-fluorbenzyloxi) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: oil

Beispiel 27Example 27

5-Methoxi-3-(3-amino-4-(4-chlorphenoxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 133°C5-methoxy-3- (3-amino-4- (4-chlorophenoxy) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 133 ° C

Beispiel 28Example 28

5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 114°C5-methoxy-3- (4-amino-3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 114 ° C

Beispiel 29Example 29

5-Methoxi-3-(4-amino-3-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 195°C 5-methoxy-3- (4-amino-3- (4-fluorbenzyloxi) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 195 ° C

Beispiel 30Example 30

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on5-methoxy-3- (4- (4-chlorphenylacetylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one

Zur eisgekühlten Mischung bestehend aus 200 mg 5-Methoxi-3-(4-amino-phenyl)-3- H-(1,3,4)oxdiazol-2-on, 20 ml Methylenchlorid und 0,1 ml Pyridin werden 201 mg 4- Chlorphenylessigsäurechlorid getropft und der Ansatz 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrührt und der Feststoff abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet.To the ice-cooled mixture consisting of 200 mg of 5-methoxy-3- (4-amino-phenyl) -3- H- (1,3,4) oxdiazol-2-one, 20 ml of methylene chloride and 0.1 ml of pyridine are added to 201 mg of 4- Dropped Chlorphenylessigsäurechlorid and the approach for 5 hours at Room temperature stirred. The volatiles are removed in vacuo and the Stirred residue with water and the solid was filtered off with suction and at 40 ° C in Vacuum dried.

Ausbeute: 318 mg; Fp.: 161°CYield: 318 mg; Mp .: 161 ° C

In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:In an analogous manner, the following examples were prepared:

Beispiel 31Example 31

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
Fp.: 190°C5-Methoxy-3- (4- (4-chlorophenylacetylamino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 190 ° C

Beispiel 32Example 32

5-Methoxi-3-(4-octanoylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 110°C5-methoxy-3- (4-octanoylamino-3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 110 ° C

Beispiel 33Example 33

5-Methoxi-3-(4-(4-heptyl-benzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 155°C5-methoxy-3- (4- (4-heptyl-benzoylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 155 ° C

Beispiel 34Example 34

5-Methoxi-3-(4-(4-butyl-phenyl-sulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 135°C5-methoxy-3- (4- (4-butyl-phenyl-sulfonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 135 ° C

Beispiel 35Example 35

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorbutanoylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 137°C 5-methoxy-3- (4- (4-chloro-butanoylamino) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 137 ° C

Beispiel 36Example 36

5-Methoxi-3-(4-pivaloylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 157°C5-methoxy-3- (4-pivaloylamino-3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 157 ° C

Beispiel 37Example 37

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
Fp.: 147°C5-Methoxy-3- (4- (4-chlorophenylsulfonylamino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 147 ° C

Beispiel 38Example 38

5-Methoxi-3-(4-(1-naphthylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 123°C5-methoxy-3- (4- (1-naphthylsulfonylamino) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 123 ° C

Beispiel 39Example 39

5-Methoxi-3-(4-(2-phenylethenylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 129°C5-Methoxy-3- (4- (2-phenylethenylsulfonylamino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 129 ° C

Beispiel 40Example 40

5-Methoxi-3-(4-(2,2,2-trifluorethyl-sulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 151°C5-Methoxy-3- (4- (2,2,2-trifluoroethylsulfonylamino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 151 ° C

Beispiel 41Example 41

5-Methoxi-3-(4-(benzyloxicarbonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 115°C5-methoxy-3- (4- (benzyloxicarbonylamino) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 115 ° C

Beispiel 42Example 42

5-Methoxi-3-(4-(3,4-dichlorphenylamino-carbonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 210°C 5-Methoxy-3- (4- (3,4-dichlorophenylamino-carbonylamino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 210 ° C

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl­ phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen 3,4- Dichlorphenylisocyanat in Toluol bei 50°C erhalten.This compound was prepared by reaction of 5-methoxy-3- (4-amino-3-methyl phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with equimolar amounts of 3,4- Dichlorophenylisocyanate in toluene at 50 ° C.

Beispiel 43Example 43

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 169°C5-methoxy-3- (4- (4-chlorophenylsulfonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 169 ° C

Beispiel 44Example 44

5-Methoxi-3-(4-(2-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 171°C5-methoxy-3- (4- (2-chlorophenylsulfonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 171 ° C

Beispiel 45Example 45

5-Methoxi-3-(4-(3-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 141°C5-methoxy-3- (4- (3-chlorophenylsulfonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 141 ° C

Beispiel 46Example 46

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetyl-amino)-3-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 167°C5-Methoxy-3- (4- (4-chlorophenylacetylamino) -3- (4-fluorobenzyloxy) -phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 167 ° C

Beispiel 47Example 47

5-Methoxi-3-(4-benzylsulfonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 153°C5-methoxy-3- (4-benzylsulfonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 153 ° C

Beispiel 48Example 48

5-Methoxi-3-(4-(-2-(4'-chlor-biphenyl)-ethyl)-sulfonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 165°C5-Methoxy-3- (4 - (- 2- (4'-chloro-biphenyl) -ethyl) sulfonylamino) -phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 165 ° C

Beispiel 49Example 49

5-Methoxi-3-(4-isopropylsulfonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 190°C 5-methoxy-3- (4-isopropylsulfonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 190 ° C

Beispiel 50Example 50

5-Methoxi-3-(4-dimethylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 71°C5-methoxy-3- (4-dimethylamino-3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 71 ° C

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Paraformaldehyd/Ameisensäure in DMF bei Raumtemperatur erhalten und durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Essigester : n- Heptan = 1 : 1) gereinigt.This compound was prepared by reacting 5-methoxy-3- (4-amino-3-methylphenyl) - 3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with paraformaldehyde / formic acid in DMF at Room temperature and by column chromatography (silica gel, ethyl acetate: n- Heptane = 1: 1).

Beispiel 51Example 51

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorbenzylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (4- (4-chlorobenzylamino) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: oil

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit 4-Chlorbenzaldehyd/Natriumborhydrid in Methanol/Methylenchlorid bei Raumtemperatur erhalten und durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Essigester : n-Heptan = 1 : 1) gereinigt.This compound was prepared by reacting 5-methoxy-3- (4-amino-3-methylphenyl) - 3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with 4-chlorobenzaldehyde / sodium borohydride in Methanol / methylene chloride obtained at room temperature and by Column chromatography (silica gel, ethyl acetate: n-heptane = 1: 1).

Beispiel 52Example 52

5-Methoxi-3-(4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: oil

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-(4- chlorbutanoylamino)-3-methyl-phenyl)--3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Natriumhydrid in Dioxan bei Raumtemperatur und Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid : Methanol = 98 : 2) hergestellt.This compound was prepared by reaction of 5-methoxy-3- (4- (4- chlorobutanoylamino) -3-methylphenyl) - 3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with sodium hydride Dioxane at room temperature and purification of the crude product by Column chromatography (silica gel, methylene chloride: methanol = 98: 2).

Beispiel 53Example 53

5-Methoxi-3-(4-(4-oxo-pent-2-en-2-yl-amino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
Fp.: 143°C 5-Methoxy-3- (4- (4-oxo-pent-2-en-2-yl-amino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 143 ° C

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen Acetylaceton in Eisessig bei 80°C erhalten und durch Ausfällen durch Zugabe von Wasser und Filtration isoliert.This compound was prepared by reacting 5-methoxy-3- (4-amino-3-methylphenyl) - 3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with equimolar amounts of acetylacetone in glacial acetic acid at 80 ° C obtained and isolated by precipitation by addition of water and filtration.

Beispiel 54Example 54

5-Methoxi-3-(4-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (4- (2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: oil

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen Acetonylaceton in Eisessig bei 80°C erhalten. Die Aufarbeitung erfolgte durch Verdünnung mit Wasser, Ausschütteln mit Essigester und Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid) des nach dem Einengen der getrockneten organische Phase erhaltenen Rohproduktes.This compound was prepared by reacting 5-methoxy-3- (4-amino-3-methylphenyl) - 3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with equimolar amounts of acetonylacetone in glacial acetic acid at 80 ° C received. The workup was carried out by dilution with water, Shaking out with ethyl acetate and column chromatography (silica gel, methylene chloride) of the obtained after concentration of the dried organic phase Crude.

Beispiel 55Example 55

5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-4-methylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 98°C5-methoxy-3- (3- (4-fluorbenzyloxi) -4-methylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 98 ° C

Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei der Hydrierung von 5-Methoxi-3-(3- (4-fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Platindioxid als Katalysator in Methanol bei Raumtemperatur unter Normaldruck und nach Abfiltrieren des Katalysators, Einengen der Reaktionsmischung und Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid) erhalten.This compound was by-produced in the hydrogenation of 5-methoxy-3- (3- (4-fluorobenzyloxi) -4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with platinum dioxide as Catalyst in methanol at room temperature under atmospheric pressure and after Filtration of the catalyst, concentration of the reaction mixture and Column chromatography (silica gel, methylene chloride).

Claims (7)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin
R1 C1-C6-Alkyl, C3-C9-Cycloalkyl, wobei beide Gruppen gegebenenfalls durch Phenyl, das wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl, Nitro, CF3, ein- oder mehrfach substituiert sein kann, O-C1-C4-Alkyl, S-C1-C4-Alkyl, N(C1- C4-Alkyl)2 ein- oder mehrfach substituiert sind und
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, O-C1- C9-Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen, CF3, O-C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkyl einfach, doppelt oder dreifach substituiertes O-Benzyl, O-C6-C10-Aryl, C6-C10- Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5- Dimethylpyrrol-1-yl oder NR6-A-R7 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass R2, R3, R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und mindestens einer der Reste R2, R3, R4 oder R5 für den Rest 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR6-A-R7 steht, wobei
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, CF3, O-C1-C4- Akyl, C1-C4-Alkyl substituiertes C7-C10-Aralkyl,
A eine einfache Bindung, COn, SOn oder CONH,
n 1 oder 2,
R7 Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls durch Halogen, CF3 oder Oxo substituiertes C1-C7-Alkyl oder C2-C5-Alkenyl, gegebenenfalls durch C1-C9-Alkyl, O-C1-C8-Alkyl, Halogen, CF3 oder OCF3 ein- oder zweifach substituiertes C7-C10-Arylalkyl, C7-C10-Arylalkenyl, C6-C10-Aryl, Diphenyl oder Diphenyl-C1-C4-Alkyl bedeuten.1. Compounds of the general formula 1
wherein
R 1 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 9 -cycloalkyl, where both groups are optionally substituted by phenyl, which in turn is halogen, C 1 -C 4 -alkyl, OC 1 -C 4 -alkyl, nitro, CF 3 , mono- or polysubstituted, OC 1 -C 4 alkyl, SC 1 -C 4 alkyl, N (C 1 - C 4 alkyl) 2 are mono- or polysubstituted and
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, OC 1 - C 9 -alkyl, if appropriate by halogen, CF 3 , OC 1 -C 4 -alkyl or C 1 C 4 alkyl single, double or triple substituted O-benzyl, OC 6 -C 10 -aryl, C 6 -C 10 -aryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or OC 3 -C 8 -cycloalkyl, 2-oxo pyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethylpyrrol-1-yl or NR 6 -AR 7 ,
with the proviso that R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are not simultaneously hydrogen and at least one of R 2 , R 3 , R 4 or R 5 is the radical 2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2 , 5-dimethylpyrrol-1-yl or NR 6 -AR 7 , wherein
R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 7 -C 10 -aralkyl optionally substituted by halogen, CF 3 , OC 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl,
A is a simple bond, CO n , SO n or CONH,
n 1 or 2,
R 7 is hydrogen, branched or unbranched, optionally substituted by halogen, CF 3 or oxo substituted C 1 -C 7 alkyl or C 2 -C 5 alkenyl, optionally by C 1 -C 9 alkyl, OC 1 -C 8 alkyl , Halogen, CF 3 or OCF 3 are mono- or disubstituted C 7 -C 10 -arylalkyl, C 7 -C 10 -aryl-alkenyl, C 6 -C 10 -aryl, diphenyl or diphenyl-C 1 -C 4 -alkyl. 2. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin R1 Methyl bedeutet.2. Compounds of formula 1 according to claim 1, wherein R 1 is methyl. 3. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R5 Wasserstoff bedeutet.3. Compounds of formula 1 according to claim 1 or 2, wherein R 5 is hydrogen. 4. Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, worin einer der Reste R2, R3, R4 oder R5 für NR6-A-R7 steht und R5 Wasserstoff, A CO, CONH, COO oder SO2 und R7 verzweigtes oder unverzweigtes, ggf. durch Halogen oder CF3 substituiertes C1-C7-Alkyl, durch Oxo substituiertes C2-C5- Alkenyl, ggf. durch C1-C9-Alkyl, O-C1-C8-Alkyl, Halogen, CF3 oder OCF3 ein- oder zweifach substituiertes C6-C10-Aryl, ggf. durch Halogen substituiertes C7-C10-Arylalkyl oder durch Halogen substituiertes Diphenyl oder Diphenyl-C1- C4-Alkyl bedeuten.4. Compounds of formula 1 according to claims 1 to 3, wherein one of the radicals R 2 , R 3 , R 4 or R 5 is NR 6 -AR 7 and R 5 is hydrogen, A CO, CONH, COO or SO 2 and R 7 branched or unbranched, optionally substituted by halogen or CF 3 substituted C 1 -C 7 alkyl, substituted by oxo C 2 -C 5 alkenyl, optionally by C 1 -C 9 alkyl, OC 1 -C 8 - Alkyl, halogen, CF 3 or OCF 3 mono- or di-substituted C 6 -C 10 aryl, optionally substituted by halogen C 7 -C 10 arylalkyl or halogen-substituted diphenyl or diphenyl-C 1 - C 4 alkyl , 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, gekennzeichnet durch
Umsetzung von Hydrazinen der allgemeinen Formel 2 mit Chlorameisensäureestern der Formel 3 oder anderen reaktiven Kohlensäureesterderivaten, worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, zu den Verbindungen der Formel 4, welche mit Phosgen, Carbonyldiimidazol, Diphosgen oder Triphosgen acyliert, zyklisiert und gegebenenfalls durch weitere chemische Modifikation der Reste R2-R5, wie beispielsweise durch Reduktion von Nitro- zu Aminoresten und anschließende Acylierung oder Alkylierung, zu den Verbindungen der Formel 1 umgesetzt werden.5. A process for the preparation of the compounds of formula 1 according to claims 1 to 4, characterized by
Reaction of hydrazines of general formula 2 with chloroformates of formula 3 or other reactive carbonic acid ester derivatives, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in claims 1 to 4, to the compounds of formula 4, which acylated with phosgene, carbonyldiimidazole, diphosgene or triphosgene, cyclized and optionally converted by further chemical modification of the radicals R 2 -R 5, such as by reduction of nitro to amino radicals and subsequent acylation or alkylation, to the compounds of formula 1. 6. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 in einem Arzneimittel mit hemmender Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL.6. Use of the compounds of the formula 1 according to claims 1 to 4 in a drug with an inhibitory effect on the hormone-sensitive Lipase, HSL. 7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.7. A pharmaceutical composition containing a compound of formula 1 according to claims 1 to 4.
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