DE10102265C1 - Substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-ones, their production and use in pharmaceuticals - Google Patents

Substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-ones, their production and use in pharmaceuticals

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Abstract

Es werden substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one der Formel 1 beschrieben, DOLLAR F1 worin R·1· substituiertes C¶1¶-C¶6¶-Alkyl und C¶3¶-C¶9¶-Cycloalkyl, R·2·, R·3·, R·4· und R·5· Wasserstoff, Halogen, Nitro, C¶1¶-C¶4¶-Alkyl, C¶1¶-C¶9¶-Alkyloxy, substituiertes C¶6¶-C¶10¶-Aryl-C¶1¶-C¶4¶-alkyloxy, C¶6¶-C¶10¶-Aryloxy, C¶6¶-C¶10¶-Aryl, C¶3¶-C¶8¶-Cycloalkyl oder O-C¶3¶-C¶8¶-Cycloalkyl, oder 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR·6·-A-R·7·, bedeuten, mit der Maßgabe, dass R·2·, R·3·, R·4· und R·5· nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und mindestens einer der Reste R·2·, R·3·, R·4· oder R·5· für den Rest 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR·6·-A-R·7· steht, mit R·6· = Wasserstoff, C¶1¶-C¶4¶-Alkyl oder substituiertes C¶6¶-C¶10¶-Aryl-C¶1¶-C¶4¶-alkyl, A = eine einfache Bindung, CO¶n¶, SO¶n¶ oder CONH, n = 1 oder 2, R·7· = Wasserstoff, substituiertes C¶1¶-C¶18¶-Alkyl, C¶2¶-C¶18¶-Alkenyl, C¶6¶-C¶10¶-Aryl-C¶1¶-C¶4¶-alkyl, C¶5¶-C¶8¶-Cycloalkyl-C¶1¶-C¶4¶-alkyl, C¶5¶-C¶8¶-Cycloalkyl, C¶6¶-C¶10¶-Aryl-C¶2¶-C¶6¶-alkenyl, C¶6¶-C¶10¶-Aryl, Diphenyl, Diphenyl-C¶1¶-C¶4¶-alkyl, Indanyl, oder die Gruppe Het-(CH¶2¶)¶r¶-, mit r = 0, 1, 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und substituiert sein kann, bedeuten sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen zeigen eine hemmende Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL.Substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-ones of the formula 1 are described, DOLLAR F1 in which R · 1 · substituted C¶1¶-C¶6¶-alkyl and C¶3 ¶-C¶9¶-cycloalkyl, R · 2 ·, R · 3 ·, R · 4 · and R · 5 · hydrogen, halogen, nitro, C¶1¶-C¶4¶-alkyl, C¶1¶ -C¶9¶-alkyloxy, substituted C¶6¶-C¶10¶-aryl-C¶1¶-C¶4¶-alkyloxy, C¶6¶-C¶10¶-aryloxy, C¶6¶- C¶10¶-aryl, C¶3¶-C¶8¶-cycloalkyl or OC¶3¶-C¶8¶-cycloalkyl, or 2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethylpyrrol-1- yl or NR · 6 · -AR · 7 ·, with the proviso that R · 2 ·, R · 3 ·, R · 4 · and R · 5 · do not simultaneously represent hydrogen and at least one of the radicals R · 2 · R · 3 ·, R · 4 · or R · 5 · represents the remainder 2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethylpyrrol-1-yl or NR · 6 · -AR · 7 ·, with R6 · = hydrogen, C¶1¶-C¶4¶-alkyl or substituted C¶6¶-C¶10¶-aryl-C¶1¶-C¶4¶-alkyl, A = a single bond , CO¶n¶, SO¶n¶ or CONH, n = 1 or 2, R · 7 · = hydrogen, substituted C ¶1¶-C¶18¶-alkyl, C¶2¶-C¶18¶-alkenyl, C¶6¶-C¶10¶-aryl-C¶1¶-C¶4¶-alkyl, C¶5 ¶-C¶8¶-Cycloalkyl-C¶1¶-C¶4¶-alkyl, C¶5¶-C¶8¶-Cycloalkyl, C¶6¶-C¶10¶-Aryl-C¶2¶- C¶6¶-alkenyl, C¶6¶-C¶10¶-aryl, diphenyl, diphenyl-C¶1¶-C¶4¶-alkyl, indanyl, or the group Het- (CH¶2¶) ¶r ¶-, with r = 0, 1, 2 or 3 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle, which can be benzo-fused and substituted, and a process for their preparation. The compounds show an inhibitory effect on the hormone-sensitive lipase, HSL.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, die eine hemmende Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL, zeigen.The invention relates to substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one, the one show inhibitory effect on the hormone sensitive lipase, HSL.

Bestimmte 5-Alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one mit einem ortho-substituierten Phenylring als Substituenten oder mit ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen besitzen anthelmintische (DE-A 26 04 110) und insektizide Wirkung (DE-A 26 03 877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).Certain 5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-ones with an ortho-substituted phenyl ring as substituents or with fused-on five- or six-membered rings have anthelmintic (DE-A 26 04 110) and insecticidal effects (DE-A 26 03 877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).

Bestimmte 5-Phenoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one mit einem ortho-substituierten Phenylring als Substituenten zeigen endoparasitizide Wirkung (EP-A 0 419 918).Certain 5-phenoxi-1,3,4-oxdiazol-2-ones with an ortho-substituted phenyl ring endoparasiticidal activity as substituents (EP-A 0 419 918).

Ziel der Erfindung war es nun, Verbindungen zu finden, die eine hemmende Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL, zeigen.The aim of the invention was to find compounds that have an inhibitory effect on the hormone sensitive lipase, HSL.

Dies wurde erreicht mit den substituierten 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onen der allgemeinen Formel 1,
This was achieved with the substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-ones of the general formula 1,

worin bedeuten:
R1 C1-C6-Alkyl, C3-C9-Cycloalkyl, wobei beide Gruppen durch Phenyl, C1-C4- Alkyloxy, S-C1-C4-Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)2 ein- oder mehrfach substituiert sein können und Phenyl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Nitro, CF3, ein- oder mehrfach substituiert sein kann; und
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, C1-C4-Alkyl, C1-C9-Alkyloxy;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, C6-C10-Aryloxy, C6-C10-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, die durch Halogen, CF3, C1-C4-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyl einfach, doppelt oder dreifach substituiert sein können;
2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR6-A-R7,
mit der Maßgabe, dass R2, R3, R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und mindestens einer der Reste R2, R3, R4 oder R5 für den Rest 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR6-A-R7 steht, mit
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, wobei Aryl durch Halogen, CF3, C1-C8-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
A eine einfache Bindung, COn, SOn oder CONH;
n 1 oder 2;
R7 Wasserstoff;
C1-C18-Alkyl oder C2-C18-Alkenyl, die ein- bis dreifach durch C1-C4-Alkyl, Halogen, CF3, C1-C4-Alkyloxy, N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, C1-C4- Alkyloxycarbonyl, C6-C12-Aryl, C6-C12-Aryloxy, C6-C12-Arylcarbonyl, C6-C10- Aryl-C1-C4-alkyloxy oder Oxo substituiert sein können, wobei Aryl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyl, Aminosulfonyl oder Methylmercapto substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C5-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C5-C8-Cycloalkyl, C6- C10-Aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10-Aryl, Diphenyl, Diphenyl-C1-C4-alkyl, Indanyl, die durch C1-C18-Alkyl, C1-C18-Alkyloxy, C3-C8-Cycloalkyl, COOH, Hydroxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, C6- C10-Aryloxy, Nitro, Cyano, C6-C10-Aryl, Fluorsulfonyl, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Arylsulfonyloxy, Pyridyl, NHSO2-C6-C10-Aryl, Halogen, CF3 oder OCF3 ein- oder zweifach substituiert sein können, wobei Alkyl nochmals durch C1- C4-Alkyloxycarbonyl, CF3 oder Carboxy substituiert sein kann und Aryl durch Halogen, CF3 oder C1-C4-Alkyloxy;
oder die Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0, 1, 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl- C1-C4-alkylmercapto oder Nitro substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder CF3 und Alkyl in Arylalkyl durch Methoxy und CF3 substituiert sein kann.in which mean:
R 1 C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 9 cycloalkyl, where both groups are substituted by phenyl, C 1 -C 4 alkyloxy, SC 1 -C 4 alkyl, N (C 1 -C 4 alkyl) 2 can be substituted one or more times and phenyl can in turn be substituted once or more by halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyloxy, nitro, CF 3 ; and
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently of one another hydrogen, halogen, nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 9 alkyloxy;
C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyloxy, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl or OC 3 -C 8 cycloalkyl, which by Halogen, CF 3 , C 1 -C 4 alkyloxy or C 1 -C 4 alkyl can be substituted once, twice or three times;
2-oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethylpyrrol-1-yl or NR 6 -AR 7 ,
with the proviso that R 2 , R 3 , R 4 and R 5 do not simultaneously represent hydrogen and at least one of the radicals R 2 , R 3 , R 4 or R 5 for the remainder 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2 , 5-Dimethylpyrrol-1-yl or NR 6 -AR 7 , with
R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, where aryl is halogen, CF 3 , C 1 -C 8 alkyloxy or C 1 -C 4 - Alkyl may be substituted;
A is a simple bond, CO n , SO n or CONH;
n 1 or 2;
R 7 is hydrogen;
C 1 -C 18 alkyl or C 2 -C 18 alkenyl which is mono- to triple-substituted by C 1 -C 4 alkyl, halogen, CF 3 , C 1 -C 4 alkyloxy, N (C 1 -C 4 -Alkyl) 2 , -COOH, C 1 -C 4 -alkyloxycarbonyl, C 6 -C 12 -aryl, C 6 -C 12 -aryloxy, C 6 -C 12 -arylcarbonyl, C 6 -C 10 -aryl-C 1 -C 4 alkyloxy or oxo can be substituted, where aryl can in turn be substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyl, aminosulfonyl or methyl mercapto;
C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl, C 6 - C 10 aryl-C 2 -C 6 -alkenyl, C 6 -C 10 -aryl, diphenyl, diphenyl-C 1 -C 4 -alkyl, indanyl, which are substituted by C 1 -C 18 -alkyl, C 1 -C 18 -alkyloxy, C 3 -C 8- cycloalkyl, COOH, hydroxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyloxy, C 6 - C 10 aryloxy, nitro, cyano, C 6 -C 10 aryl, fluorosulfonyl, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl, C 6 -C 10 arylsulfonyloxy, pyridyl, NHSO 2 -C 6 -C 10 aryl, halogen , CF 3 or OCF 3 can be mono- or disubstituted, where alkyl can be substituted again by C 1 - C 4 alkyloxycarbonyl, CF 3 or carboxy and aryl by halogen, CF 3 or C 1 -C 4 alkyloxy;
or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0, 1, 2 or 3 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle, which fuses with benzo and with C 1 -C 4 alkyl, C 6 - C 10 aryl, halogen, C 1 -C 4 alkyloxy, C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl, C 6 -C 10 aryl C 1 -C 4 alkyl, C 6 -C 10 aryl C 1 - C 4 -alkylmercapto or nitro can be substituted, where benzo-fused aryl can in turn be substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyloxy or CF 3 and alkyl in arylalkyl by methoxy and CF 3 .

Die erwähnten Arylreste können gegebenenfalls mit C1-C9-Alkyl, C1-C8-Alkyloxy, Halogen, Trifluormethyl ein- oder mehrfach substituiert sein. Die erwähnten Cycloalkylreste können gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl ein- oder mehrfach substituiert sein und die erwähnten Alkylreste können durch Hydroxy, Di- C1-C4-alkylamino und Fluor substituiert sein. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom, bevorzugt für Fluor und Chlor. Alkyl, Alkenyl, Alkyloxy usw. können verzweigt oder unverzweigt sein.The aryl radicals mentioned can optionally be substituted one or more times with C 1 -C 9 alkyl, C 1 -C 8 alkyloxy, halogen, trifluoromethyl. The cycloalkyl radicals mentioned can optionally be substituted one or more times with C 1 -C 4 alkyl, C 6 -C 10 aryl and the alkyl radicals mentioned can be substituted by hydroxy, di- C 1 -C 4 alkylamino and fluorine. Halogen represents fluorine, chlorine, bromine, preferably fluorine and chlorine. Alkyl, alkenyl, alkyloxy, etc. can be branched or unbranched.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1 worin bedeuten:
R1 C1-C4-Alkyl; und/oder
R5 Wasserstoff; und/oder
R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C9-Alkyloxy oder Amino.Compounds of formula 1 are preferred in which:
R 1 C 1 -C 4 alkyl; and or
R 5 is hydrogen; and or
R 2 is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 9 alkyloxy or amino.

Ferner sind bevorzugt Verbindungen der Formel 1, in denen
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen substituiert sein kann oder NR6-A-R7 mit
R6 = Wasserstoff oder Benzyl,
A = einfacher Bindung und
R7 = C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch Halogen, CF3, Cyano, Phenyl-C1-C4- alkyloxy, CF3-Phenoxy, C5-C8-Cycloalkyl oder Fluorsulfonyloxy substituiert sein kann;
C1-C12-Alkyl, das durch C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, CF3 oder Phenyl-C1-C4- alkyloxy substituiert sein kann;
C2-C12-Alkenyl oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 oder 1, und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet.Also preferred are compounds of formula 1 in which
R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyloxy, which may optionally be substituted in the aryl part by halogen or NR 6 -AR 7 with
R 6 = hydrogen or benzyl,
A = simple binding and
R 7 = C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, which is substituted by halogen, CF 3 , cyano, phenyl-C 1 -C 4 -alkyloxy, CF 3 -phenoxy, C 5 -C 8 cycloalkyl or fluorosulfonyloxy may be substituted;
C 1 -C 12 alkyl which can be substituted by C 1 -C 4 alkyloxy, phenyl, CF 3 or phenyl-C 1 -C 4 alkyloxy;
C 2 -C 12 alkenyl or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0 or 1, and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle, which fuses with benzo and with C 1 -C 4 alkyl or may be substituted.

Außerdem sind Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, worin bedeuten:
R4 Wasserstoff, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder C6-C10- Aryl-C1-C4-alkyloxy, das durch Halogen substituiert sein kann, und/oder
Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff oder Methyl,
A = einfache Bindung und
R7 = Wasserstoff;
C1-C12-Alkyl, das ein- oder zweifach durch Halogen substituiert sein kann;
C2-C18-Alkenyl, das ein- oder zweifach durch C1-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch Halogen, C1-C6-Alkyloxy, CF3, Cyano, C5- C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl- C1-C4-alkyloxy substituiert sein kann, wobei Aryl durch Halogen oder CF3 nochmals substituiert sein kann;
C5-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 1, 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der mit Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder
Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO- und
R7 = C1-C18-Alkyl, das durch Halogen, Phenyl, Phenoxy, Phenylcarbonyl oder C1-C4-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann, wobei Phenoxy wiederum durch Methyl, Halogen oder Methylmercapto substituiert sein kann;
C2-C18-Alkenyl, das durch C6-C10-Aryl sein kann;
C6-C10-Aryl, das durch Halogen, C1-C8-Alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, CF3, OCF3, Fluorsulfonyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, Phenoxy substituiert sein kann, wobei Aryl wiederum durch C1-C4-Alkyloxy substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, wobei Alkyl durch Methoxy oder CF3 substituiert sein kann und Aryl durch Halogen;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy, Halogen- phenyl oder Halogen-benzylmercapto substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen oder Methoxy substituiert sein kann, und/oder
Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO2- und
R7 = C1-C18-Alkyl, das durch CF3 oder Phenyl substituiert ist;
C6-C10-Aryl;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch C1-C4-Alkyl, Halogen, CF3, oder OCF3, Benzyloxy oder Phenyl substituiert ist;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, und/oder
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -SO2- und
R7 = C1-C6-Alkyl, das mit CF3 substituiert sein kann;
C2-C4-Alkenyl, das durch Phenyl substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl, das durch C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder Benzyl substituiert sein kann;
Diphenyl-C1-C4-alkyl, substituiert mit Halogen;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, und/oder
Verbindungen der Formel 1, worin bedeuten:
R4 = NR6-A-R7, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO-NH- und
R7 = C1-C10-Alkyl, das durch C1-C4-Alkyloxycarbonyl, N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl substituiert sein kann, das wiederum durch Halogen oder Aminosulfonyl substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl, das durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, Phenoxy, OCF3, Benzyl oder Pyridyl, wobei Alkyl nochmals durch C1-C4- Alkyloxycarbonyl oder Carboxy substituiert sein kann;
C5-C8-Cycloalkyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann oder Indanyl; oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der mit Benzyl substituiert sein kann.Compounds of the formula 1 are also preferred, in which:
R 4 is hydrogen, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethylpyrrol-1-yl or C 6 -C 10 -aryl-C 1 -C 4 -alkyloxy, which may be substituted by halogen, and / or
Compounds of formula 1 in which:
R 4 = NR 6 -AR 7 , with
R 6 = hydrogen or methyl,
A = simple binding and
R 7 = hydrogen;
C 1 -C 12 alkyl, which can be mono- or disubstituted by halogen;
C 2 -C 18 alkenyl which can be mono- or disubstituted by C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl;
C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, which is substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyloxy, CF 3 , cyano, C 5 - C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyloxy may be substituted, where aryl may be substituted again by halogen or CF 3 ;
C 5 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl;
or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 1, 2 or 3 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle, which with halogen, C 1 -C 4 alkyloxy or C 1 -C 4 -Alkyloxycarbonyl may be substituted, and / or
Compounds of formula 1 in which:
R 4 = NR 6 -AR 7 , with
R 6 = hydrogen,
A = -CO- and
R 7 = C 1 -C 18 alkyl which can be substituted by halogen, phenyl, phenoxy, phenylcarbonyl or C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl, where phenoxy can in turn be substituted by methyl, halogen or methyl mercapto;
C 2 -C 18 alkenyl, which may be C 6 -C 10 aryl;
C 6 -C 10 aryl which can be substituted by halogen, C 1 -C 8 alkyl, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, CF 3 , OCF 3 , fluorosulfonyl, C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl, phenoxy , where aryl can in turn be substituted by C 1 -C 4 alkyloxy;
C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, where alkyl can be substituted by methoxy or CF 3 and aryl by halogen;
or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle, which is benzo-fused and with C 1 -C 4 alkyl, halogen, C 1 -C 4 alkyloxy , Halophenyl or halobenzylmercapto can be substituted, benzo-fused aryl in turn can be substituted by halogen or methoxy, and / or
Compounds of formula 1 in which:
R 4 = NR 6 -AR 7 , with
R 6 = hydrogen,
A = -CO 2 - and
R 7 = C 1 -C 18 alkyl substituted by CF 3 or phenyl;
C 6 -C 10 aryl;
C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl which is substituted by C 1 -C 4 alkyl, halogen, CF 3 , or OCF 3 , benzyloxy or phenyl;
or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0 or 1 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle which can be benzo-fused and substituted by C 1 -C 4 -alkyl or benzyl, and / or
R 4 = NR 6 -AR 7 , with
R 6 = hydrogen,
A = -SO 2 - and
R 7 = C 1 -C 6 alkyl, which may be substituted with CF 3 ;
C 2 -C 4 alkenyl, which may be substituted by phenyl;
C 6 -C 10 aryl which can be substituted by C 1 -C 6 alkyl, halogen, C 1 -C 4 alkyloxy or benzyl;
Diphenyl-C 1 -C 4 alkyl substituted with halogen;
or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle, and / or
Compounds of formula 1 in which:
R 4 = NR 6 -AR 7 , with
R 6 = hydrogen,
A = -CO-NH- and
R 7 = C 1 -C 10 alkyl, which can be substituted by C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl, N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or phenyl, which in turn can be substituted by halogen or aminosulfonyl;
C 6 -C 10 aryl which is substituted by C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyloxy, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl, phenoxy, OCF 3 , benzyl or pyridyl, alkyl being again by C 1 - C 4 - alkyloxycarbonyl or carboxy may be substituted;
C 5 -C 8 cycloalkyl, which can be substituted by hydroxy or indanyl; or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0 or 1 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle which can be substituted by benzyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin R1 Methyl bedeutet.Compounds of the formula 1 in which R 1 is methyl are particularly preferred.

Ganz besonders bevorzugt ist die Gruppe der in den Beispielen 21, 22, 27, 28, 30 bis 34, 36 bis 42, 53, 54, 58, 60, 62, 65, 69, 71, 74, 92, 97, 107, 116, 128, 130, 136, 139, 142, 152, 166 und 171 genannten Verbindungen der Formel 1.The group in Examples 21, 22, 27, 28, 30 is very particularly preferred up to 34, 36 to 42, 53, 54, 58, 60, 62, 65, 69, 71, 74, 92, 97, 107, 116, 128, 130, 136, 139, 142, 152, 166 and 171 compounds of formula 1.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen eine überraschende hemmende Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL, einem allosterischen Enzym in Adipozyten, das durch Insulin gehemmt wird und für den Abbau von Fetten in Fettzellen und damit für die Überführung von Fettbestandteilen in die Blutbahn verantwortlich ist. Eine Hemmung dieses Enzyms entspricht also einer insulinähnlichen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die letztlich zu einer Verminderung von freien Fettsäuren im Blut und von Blutzucker führt. Sie können also eingesetzt werden bei Entgleisungen des Stoffwechsels wie zum Beispiel beim nicht insulinabhängigen Diabetes Mellitus, beim diabetischen Syndrom und bei direkter Schädigung des Pankreas. The compounds of general formula 1 according to the invention have a surprising inhibitory effect on the hormone sensitive lipase, HSL, a allosteric enzyme in adipocytes, which is inhibited by insulin and for which Degradation of fats in fat cells and thus for the transfer of fat components is responsible in the bloodstream. Inhibition of this enzyme therefore corresponds an insulin-like effect of the compounds according to the invention, which ultimately leads to a decrease in free fatty acids in the blood and in blood sugar. she can therefore be used for derailment of metabolism such as Example of non-insulin-dependent diabetes mellitus, diabetic syndrome and with direct damage to the pancreas.  

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann nach an und für sich bekannten Methoden auf verschiedenen Wegen erfolgen.The preparation of the compounds of general formula 1 according to the invention can be done in various ways according to methods known per se.

Beispielsweise kann die Herstellung der substituierten 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4- oxdiazol-2-one der allgemeinen Formel 1 erfolgen, durch Umsetzung von Hydrazinen der allgemeinen Formel 2 mit Chlorameisensäureestern der Formel 3 oder anderen reaktiven Kohlensäureesterderivaten, worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, zu den Verbindungen der Formel 4, welche mit Phosgen, Carbonyldiimidazol, Diphosgen oder Triphosgen acyliert, zyklisiert und gegebenenfalls durch weitere chemische Modifikation der Reste R2-R5, wie beispielsweise durch Reduktion von Nitro- zu Aminoresten nach bekannten Verfahren, und anschließende Acylierung oder Alkylierung, zu den Verbindungen der Formel 1 umgesetzt werden. Da bei diesen Reaktionen in der Regel Säuren freigesetzt werden, empfiehlt es sich zur Beschleunigung Basen wie Pyridin, Triethylamin, Natronlauge oder Alkalicarbonate zuzusetzen. Die Reaktionen können in weiten Temperaturbereichen durchgeführt werden. In der Regel hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, bei 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Als Lösemittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, THF, DMF, Toluol, Essigester, nHeptan, Dioxan, Diethylether zu Einsatz.For example, the substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-ones of the general formula 1 can be prepared by reacting hydrazines of the general formula 2 with chloroformic acid esters of the formula 3 or other reactive carbonic acid ester derivatives, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, to the compounds of formula 4, which acylated with phosgene, carbonyldiimidazole, diphosgene or triphosgene, cyclized and optionally by further chemical modification of the radicals R 2 -R 5 , such as, for example, by reduction of nitro to amino residues by known processes, and subsequent acylation or alkylation, to give the compounds of the formula 1. Since acids are usually released during these reactions, it is advisable to add bases such as pyridine, triethylamine, sodium hydroxide solution or alkali carbonates to accelerate them. The reactions can be carried out over a wide temperature range. In general, it has proven to be advantageous to work at 0 ° C. up to the boiling point of the solvent used. Examples of solvents used are methylene chloride, THF, DMF, toluene, ethyl acetate, n-heptane, dioxane and diethyl ether.

Die Hydrazine der Formel 2 lassen sich nach bekannten Methoden z. B. durch Diazotierung der entsprechenden Aniline und
The hydrazines of formula 2 can be z. B. by diazotization of the corresponding anilines and

nachfolgender Reduktion nach bekannten Methoden oder durch nukleophile Substitution von geeignet substituierten Phenylderivaten 6 (X = F, Cl, Br, I, OSO2CF3) mit Hydrazinhydrat herstellen. Solche geeignete Phenylderivate können Nitro substituierte Halogenbenzole, vorzugsweise Fluor- und Chlor-nitrobenzole sein, aus denen sich an geeigneter Stelle im Syntheseweg durch Reduktion und Umsetzung mit Acylierungs- oder Alkylierungsmitteln, wie beispielweise Säurechloriden, Anhydriden, Isocyanaten, Chlorameisensäureestern, Sulfonsäurechloriden oder Alkyl- und Arylalkyl-halogeniden, oder durch reduktive Alkylierung mit Aldehyden nach bekannten Methoden die erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen lassen.subsequent reduction according to known methods or by nucleophilic substitution of appropriately substituted phenyl derivatives 6 (X = F, Cl, Br, I, OSO 2 CF 3 ) with hydrazine hydrate. Such suitable phenyl derivatives can be nitro-substituted halogenobenzenes, preferably fluoro- and chloro-nitrobenzenes, from which, at a suitable point in the synthesis route, reduction and reaction with acylating or alkylating agents, such as, for example, acid chlorides, anhydrides, isocyanates, chloroformates, sulfonic acid chlorides or alkyl and Arylalkyl halides, or by reductive alkylation with aldehydes according to known methods to produce the compounds according to the invention.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 wurde an folgendem Enzymtestsytem geprüft:The effect of the compounds of formula 1 according to the invention was on tested the following enzyme test system:

Enzympräparationenzyme preparation Präparation der partiell gereinigten HSLPreparation of the partially cleaned HSL

Isolierte Rattenfettzellen werden aus Nebenhodenfettgewebe von nicht-behandelten männlichen Ratten (Wistar, 220-250 g) durch Kollagenasebehandlung gemäß publizierter Verfahren gewonnen (z. B. S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). Die Fettzellen aus 10 Ratten werden dreimal durch Flotation mit jeweils 50 ml Homogenisationspuffer (25 ml Tris/HCl, pH 7.4, 0.25 M Sucrose, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 µg/ml Leupeptin, 10 µg/ml Antipain, 20 µg/ml Pepstatin) gewaschen und schließlich in 10 ml Homogenisationspuffer aufgenommen. Die Fettzellen werden im Teflon-in-Glas Homogenisator (Braun-Melsungen) durch 10 Hübe bei 1500 rpm und 15°C homogenisiert. Das Homogenisat wird zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 5000 rpm, 10 min, 4°C). Der Unterstand zwischen der oben liegenden Fettschicht und dem Pellet wird abgenommen und die Zentrifugation wiederholt. Der daraus resultierende Unterstand wird erneut zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 20000 rpm, 45 min, 4°C). Der Unterstand wird abgenommen und mit 1 g Heparin- Sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, 5 × gewaschen mit 25 mM Tris/HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl) versetzt. Nach Inkubation für 60 min bei 4°C (in Intervallen von 15 min aufschütteln) wird der Ansatz zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 3000 rpm, 10 min, 4°C). Der Überstand wird durch Zugabe von Eisessig auf pH 5.2 gebracht und 30 min bei 4°C inkubiert. Die Präzipitate werden durch Zentrifugation (Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 min, 4°C) gesammelt und in 2.5 ml 20 mM Tris/HCl, pH 7.0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCl, 13% sucrose, 1 mM DTT, 10 µg/ml Leupeptin/Pepstatin/Antipain suspendiert. Die Suspension wird über Nacht bei 4°C gegen 25 mM Tris/HCl, pH 7.4, 50% Glyzerin, 1 mM DTT, 10 µg/ml Leupeptin, Pepstatin, Antipain dialysiert und dann auf eine Hydroxiapatit-Säule aufgetragen (0.1 g pro 1 ml Suspension, äquilibriert mit 10 mM Kaliumphosphat, pH 7.0, 30% Glyzerin, 1 mM DTT). Die Säule wird mit vier Volumina Äquilibrierungspuffer bei einer Flußrate von 20 bis 30 ml/h gewaschen. Die HSL wird mit einem Volumen Äquilibrierungspuffer, der 0.5 M Kaliumphosphat enthält, eluiert, sodann dialysiert (s. o.) und 5- bis 10-fach konzentriert durch Ultrafiltration (Amicon Diaflo PM 10 Filter) bei 4°C. Die partiell gereinigte HSL kann 4 bis 6 Wochen bei -70°C aufbewahrt werden.Isolated rat fat cells are made from non-treated epididymal fat male rats (Wistar, 220-250 g) by collagenase treatment according to published methods (e.g. S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819). The fat cells from 10 rats are three times by flotation with 50 ml homogenization buffer (25 ml Tris / HCl, pH  7.4, 0.25 M sucrose, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 µg / ml leupeptin, 10 µg / ml Antipain, 20 µg / ml pepstatin) and finally in 10 ml Homogenization buffer added. The fat cells are in the Teflon-in-glass Homogenizer (Braun-Melsungen) through 10 strokes at 1500 rpm and 15 ° C homogenized. The homogenate is centrifuged (Sorvall SM24 tube, 5000 rpm, 10 min, 4 ° C). The shelter between the fat layer and the pellet is removed and the centrifugation repeated. The one out of it the resulting shelter is centrifuged again (Sorvall SM24 tube, 20,000 rpm, 45 min, 4 ° C). The shelter is removed and 1 g of heparin Sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, washed 5 × with 25 mM Tris / HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl) was added. After incubation for 60 min at 4 ° C (at intervals of 15 min shake) the mixture is centrifuged (Sorvall SM24 tube, 3000 rpm, 10 min, 4 ° C). The supernatant is brought to pH 5.2 by adding glacial acetic acid and incubated at 4 ° C for 30 min. The precipitates are separated by centrifugation (Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 min, 4 ° C) collected and in 2.5 ml 20 mM Tris / HCl, pH 7.0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCl, 13% sucrose, 1 mM DTT, 10 µg / ml Leupeptin / Pepstatin / Antipain suspended. The suspension is at 4 ° C overnight against 25 mM Tris / HCl, pH 7.4, 50% glycerin, 1 mM DTT, 10 µg / ml leupeptin, Pepstatin, antipain dialyzed and then applied to a hydroxyapatite column (0.1 g per 1 ml suspension, equilibrated with 10 mM potassium phosphate, pH 7.0, 30% Glycerin, 1mM DTT). The column is filled with four volumes of equilibration buffer washed at a flow rate of 20 to 30 ml / h. The HSL comes with a volume Equilibration buffer containing 0.5 M potassium phosphate eluted, then dialyzed (see above) and 5 to 10 times concentrated by ultrafiltration (Amicon Diaflo PM 10 filter) at 4 ° C. The partially cleaned HSL can be stored at -70 ° C for 4 to 6 weeks become.

Assayassay

Für die Herstellung des Substrats werden 25-50 µCi[3H]Trioleoylglycerin (in Toluol), 6.8 µMol unmarkiertes Trioleoylglycerin und 0.6 mg Phospholipide (Phosphatidylcholin/Phosphatidylinositol 3 : 1 w/v) gemischt, über N2 getrocknet und dann in 2 ml 0.1 M KPi (pH 7.0) durch Ultraschallbehandlung (Branson 250, Mikrospitze, Einstellung 1-2, 2 × 1 min im 1-min Intervall) aufgenommen. Nach Zugabe von 1 ml KPi und erneuter Ultraschallbehandlung (4 × 30 sec auf Eis in 30- sec Intervallen) wird 1 ml 20% BSA (in KPi) hinzugefügt (Endkonzentration Trioleoylglyzerin 1.7 mM). Für die Reaktion werden 100 µl Substratlösung zu 100 µl HSL-Lösung (HSL präpariert wie oben, verdünnt in 20 mM KPi, pH 7.0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 20 µg/ml Pepstatin, 10 µg/ml Leupeptin) pipettiert und für 30 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 3.25 ml Methanol/Chlorform/Heptan (10 : 9 : 7) und von 1.05 ml 0.1 M K2CO3, 0.1 M Borsäure (pH 10.5) wird gut gemischt und schließlich zentrifugiert (800 × g, 20 min). Nach Phasentrennung wird ein Äquivalent der oberen Phase (1 ml) abgenommen und die Radioaktivität durch Flüssigszintillationsmessung bestimmt.To prepare the substrate, 25-50 µCi [ 3 H] trioleoylglycerol (in toluene), 6.8 µmol unlabeled trioleoylglycerol and 0.6 mg phospholipids (phosphatidylcholine / phosphatidylinositol 3: 1 w / v) are mixed, dried over N 2 and then in 2 ml 0.1 M KP i (pH 7.0) absorbed by ultrasound treatment (Branson 250, micro tip, setting 1-2, 2 × 1 min in 1-min interval). After adding 1 ml KP i and again ultrasound treatment (4 × 30 sec on ice at 30 sec intervals), 1 ml 20% BSA (in KP i ) is added (final concentration trioleoylglycerol 1.7 mM). For the reaction, 100 µl substrate solution to 100 µl HSL solution (HSL prepared as above, diluted in 20 mM KP i , pH 7.0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 20 µg / ml pepstatin, 10 µg / ml of leupeptin) and incubated for 30 min at 37 ° C. After adding 3.25 ml of methanol / chloroform / heptane (10: 9: 7) and 1.05 ml of 0.1 MK 2 CO 3 , 0.1 M boric acid (pH 10.5), the mixture is mixed well and finally centrifuged (800 × g, 20 min). After phase separation, an equivalent of the upper phase (1 ml) is removed and the radioactivity is determined by liquid scintillation measurement.

Auswertungevaluation

Substanzen werden üblicherweise in vier unabhängigen Ansätzen geprüft. Die Hemmung der enzymatischen Aktivität der HSL durch eine Testsubstanz wird durch den Vergleich mit einer nicht-gehemmten Kontrollreaktion bestimmt. Die Berechnung des IC50-Wertes erfolgt über eine Hemmkurve mit mind. 10 Konzentrationen der Testsubstanz. Für die Analyse der Daten wird das Softwarepaket GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT, benutzt.Substances are usually tested in four independent approaches. The inhibition of the enzymatic activity of HSL by a test substance is determined by comparison with an uninhibited control reaction. The IC 50 value is calculated using an inhibition curve with at least 10 concentrations of the test substance. The software package GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT, is used to analyze the data.

In diesem Test zeigten die Verbindungen die folgende Wirkung:
In this test, the compounds showed the following effects:

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellungsmethoden näher, ohne sie einzuschränken. The following examples explain the manufacturing methods without them limit.  

BeispieleExamples Beispiel 1example 1 3-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin3-methyl-4-nitro-phenylhydrazine

Zur Lösung von 15,9 g 2-Methyl-4-fluor-nitrobenzol in 10 ml N-Methylpyrrolidon werden langsam bei Raumtemeratur 5 g Hydrazinhydrat zugetropft und die Mischung 4 Stunden auf 65°C unter Umrühren erwärmt. Durch Zugabe von 70 ml Wasser wird das Produkt gefällt, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 13,3 g Fp.: 138°C5 g of hydrazine hydrate are slowly added dropwise at room temperature to the solution of 15.9 g of 2-methyl-4-fluoro-nitrobenzene in 10 ml of N-methylpyrrolidone, and the mixture is heated at 65 ° C. for 4 hours while stirring. The product is precipitated by adding 70 ml of water, filtered off with suction and recrystallized from isopropanol.
Yield: 13.3 g mp: 138 ° C

In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:The following examples were prepared in an analogous manner:

Beispiel 2Example 2

3-Fluor-4-nitro-phenylhydrazin
Fp.: 130°C3-fluoro-4-nitro-phenylhydrazine
Mp .: 130 ° C

Beispiel 3Example 3

2-Chlor-4-nitro-phenylhydrazin
Fp.: 144°C2-chloro-4-nitro-phenylhydrazine
Mp .: 144 ° C

Beispiel 4Example 4

2-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin
Fp.: 135°C2-methyl-4-nitro-phenylhydrazine
Mp: 135 ° C

Beispiel 5Example 5

3-(4-Fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenylhydrazin
Fp.: 164°C3- (4-Fluorbenzyloxi) -2-nitro-phenylhydrazine
Mp: 164 ° C

Die Ausgangsverbindung, 2-Fluor-4-(4-fluorbenzyloxi)-nitrobenzol (Fp.: 99°C) wurde durch Alkylierung von 3-Fluor-4-nitro-phenol mit 4-Fluorbenzylchlorid in DMF in Gegenwart von Pottasche hergestellt.The starting compound, 2-fluoro-4- (4-fluorobenzyloxy) nitrobenzene (mp: 99 ° C) was by alkylation of 3-fluoro-4-nitro-phenol with 4-fluorobenzyl chloride in DMF in Made in the presence of potash.

Beispiel 6Example 6

3-(4-Fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenylhydrazin (Zwischenprodukt)
Fp.: 145°C 3- (4-fluorobenzyloxy) -4-nitro-phenylhydrazine (intermediate)
Mp: 145 ° C

Beispiel 7Example 7 4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-anilin4- (4-chlorophenoxy) -3-nitro-aniline

Zur Lösung von 1,29 g 4-Chlorphenol in 8 ml DMF werden 1,4 g Pottasche gefügt und nach 30 minütigem Umrühren werden 1,6 g 4-Fluor-3-nitro-anilin zugegeben und die Mischung 3 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Erkalten werden 80 ml Wasser zugefügt und der Niederschlag nach kurzem Verrühren abgesaugt und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 2,0 g; Fp.: 101°C1.4 g of potash are added to the solution of 1.29 g of 4-chlorophenol in 8 ml of DMF and, after stirring for 30 minutes, 1.6 g of 4-fluoro-3-nitro-aniline are added and the mixture is stirred at 100 ° C. for 3 hours touched. After cooling, 80 ml of water are added and the precipitate is filtered off with suction and dried at 40 ° C. in vacuo.
Yield: 2.0 g; Mp .: 101 ° C

Beispiel 8Example 8 4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-phenylhydrazin4- (4-chlorophenoxy) -3-nitro-phenylhydrazine

Zur auf 0°C abgekühlten, gerührten Mischung bestehend aus 1,9 g 4-(4- Chlorphenoxi)-3-nitro-anilin, 25 ml konz. Salzsäure und 25 ml Ethanol wird die Lösung von 0,52 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser zugetropft und die Mischung bei - 0°C 60 Min nachgerührt und anschließend zur Suspension von 8,5 g Zinndichlorid­ dihydrat in 8 ml konz. HCl zugetropft. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, unter Stickstoff in 200 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 100 ml 30%ige Natronlauge bei 10-15°C zersetzt. Das sich bildende Öl wird mit Essigester ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Produkt mit isopropanolischer HCl gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,1 g; Fp.: 221°CTo the cooled to 0 ° C, stirred mixture consisting of 1.9 g of 4- (4-chlorophenoxy) -3-nitro-aniline, 25 ml of conc. Hydrochloric acid and 25 ml of ethanol, the solution of 0.52 g of sodium nitrite in 5 ml of water is added dropwise and the mixture is stirred at - 0 ° C for 60 minutes and then to the suspension of 8.5 g of tin dichloride dihydrate in 8 ml of conc. HCl added dropwise. The precipitate is filtered off, washed with water, slurried in nitrogen in 200 ml of water and decomposed at 100 ° -15 ° C. with 100 ml of 30% sodium hydroxide solution. The oil that forms is shaken out with ethyl acetate, washed with water, and the organic phase is dried with sodium sulfate. Then the product is precipitated with isopropanolic HCl, suction filtered and dried in vacuo.
Yield: 1.1 g; Mp: 221 ° C

Beispiel 9Example 9 N'-(4-Nitro-2-methyl-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylesterN '- (4-nitro-2-methyl-phenyl) hydrazino-methyl formate

Zur Mischung bestehend aus 0,84 g 2-Methyl-4-nitro-phenylhydrazin, 15 ml NMP und 2 ml Pyridin wurden vorsichtig unter Eiskühlung 0,43 ml Chlorameisensäure­ methylester zugetropft und dann unter langsamen Erwärmen auf RT 2 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Wasser wurde die Mischung über Nacht gerührt und der Feststoff im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 0,81 g; Fp.: 153°CTo the mixture consisting of 0.84 g of 2-methyl-4-nitro-phenylhydrazine, 15 ml of NMP and 2 ml of pyridine, 0.43 ml of methyl chloroformate was carefully added dropwise with ice cooling and then stirred with slow warming to RT for 2 hours. After dilution with 50 ml of water, the mixture was stirred overnight and the solid was dried in vacuo at 40 ° C.
Yield: 0.81 g; Mp: 153 ° C

Die folgenden Beispiele wurden in ähnlicher Weise hergestellt:The following examples were made in a similar manner:

Beispiel 10Example 10

N'-(4-Nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (Zwischenprodukt)
Fp.: 179°CN '- (4-nitro-phenyl) hydrazino-formic acid methyl ester (intermediate)
Mp: 179 ° C

Beispiel 11Example 11

N'-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
Fp.: 127,4°CN '- (3-fluoro-4-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate
Mp: 127.4 ° C

Beispiel 12Example 12

N'-(3-Methyl-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
Fp.: 159°CN '- (3-methyl-4-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate
Mp: 159 ° C

Beispiel 13Example 13

N'-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
Fp.: 156°CN '- (2-chloro-4-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate
Mp: 156 ° C

Beispiel 14Example 14

N'-(3-(4-Fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
(Zwischenprodukt) Fp.: 166°CN '- (3- (4-Fluorbenzyloxi) -4-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate
(Intermediate) mp: 166 ° C

Beispiel 15Example 15

N'-(3-(4-Fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
Fp.: 193°CN '- (3- (4-Fluorbenzyloxi) -2-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate
Mp: 193 ° C

Beispiel 16Example 16

N'-(4-(4-Chlorphenoxi)-3-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
Fp.: 147°CN '- (4- (4-chlorophenoxy) -3-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate
Mp .: 147 ° C

Beispiel 17Example 17

N'-(3-Piperidino-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester (-)
Fp.: 131°CN '- (3-piperidino-4-nitro-phenyl) hydrazino-formic acid methyl ester (-)
Mp: 131 ° C

Diese Verbindung und die Verbindung des Beispiels 18 wurden durch Umsetzung von N'-(3-Fluor-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester mit Piperidin bzw. N-Benzyl-piperazin in NMP bei 80°C hergestellt.This compound and the compound of Example 18 were made by reaction of N '- (3-fluoro-4-nitro-phenyl) hydrazino-formic acid methyl ester with piperidine or N-benzyl-piperazine in NMP at 80 ° C.

Beispiel 18Example 18

N'-(3-(N-Benzyl-piperazino)-4-nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester
Fp.: 156°CN '- (3- (N-benzyl-piperazino) -4-nitro-phenyl) hydrazino-methyl formate
Mp: 156 ° C

Beispiel 19Example 19 5-Methoxi-3-(4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on5-methoxy-3- (4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one

2,5 g N'-(4-Nitro-phenyl)-hydrazino-ameisensäuremethylester und 5 ml Pyridin wurden in 15 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Umrühren und Eiskühlung mit 3 ml einer 20%igen toluolischen Phosgenlösung tropfenweise versetzt. Diese Mischung stand über Nacht bei Raumtemperatur und wurde mit weiteren 10 ml Methylenchlorid verdünnt und dann 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und das Produkt durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Lösungsmittel: Methanol : Methylenchlorid = 2 : 98) gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,5 g Fp.: 151°C2.5 g of N '- (4-nitro-phenyl) -hydrazino-formic acid methyl ester and 5 ml of pyridine were taken up in 15 ml of methylene chloride and, while stirring and cooling with ice, 3 ml of a 20% toluene phosgene solution were added dropwise. This mixture stood at room temperature overnight and was diluted with a further 10 ml of methylene chloride and then washed 3 times with water. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated in vacuo and the product was purified by column chromatography (silica gel, solvent: methanol: methylene chloride = 2:98) and recrystallized from isopropanol.
Yield: 1.5 g mp: 151 ° C

Die folgenden Beispiele wurden analog Beispiel 4 hergestellt:The following examples were prepared analogously to Example 4:

Beispiel 20Example 20

5-Methoxi-3-(3-methyl-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 112°C5-methoxy-3- (3-methyl-4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 112 ° C

Beispiel 21Example 21

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenoxi-3-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (4- (4-chlorophenoxy-3-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: oil

Beispiel 22Example 22

5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-2-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 99°C5-methoxy-3- (3- (4-fluorbenzyloxi) -2-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 99 ° C

Beispiel 23Example 23

5-Methoxi-3-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 111°C5-methoxy-3- (2-methyl-4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 111 ° C

Beispiel 24Example 24

5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 137°C5-methoxy-3- (3- (4-fluorbenzyloxi) -4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 137 ° C

Beispiel 25Example 25 5-Methoxi-3-(4-amino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on5-methoxy-3- (4-amino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one

Die Mischung bestehend aus 1,4 g 5-Methoxi-3-(4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol- 2-on, 0,5 g Pd/C und 20 ml Methanol wird unter Normaldruck bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der verbleibende halbfeste Rückstand wird mit Isopropanol verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 0,75 g; Fp.: 85°CThe mixture consisting of 1.4 g of 5-methoxy-3- (4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one, 0.5 g of Pd / C and 20 ml of methanol is hydrogenated under normal pressure at room temperature until the calculated amount of hydrogen is taken up. The catalyst is then filtered off and the solution is concentrated in vacuo. The remaining semi-solid residue is stirred with isopropanol and suction filtered.
Yield: 0.75 g; Mp .: 85 ° C

Beispiel 26Example 26

5-Methoxi-3-(2-amino-4-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (2-amino-4- (4-fluorbenzyloxi) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: oil

Beispiel 27Example 27

5-Methoxi-3-(3-amino-4-(4-chlorphenoxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 133°C5-methoxy-3- (3-amino-4- (4-chlorophenoxy) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 133 ° C

Beispiel 28Example 28

5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 114°C5-methoxy-3- (4-amino-3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 114 ° C

Beispiel 29Example 29

5-Methoxi-3-(4-amino-3-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 195°C5-methoxy-3- (4-amino-3- (4-fluorbenzyloxi) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 195 ° C

Beispiel 30Example 30 5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on5-methoxy-3- (4- (4-chlorphenylacetylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one

Zur eisgekühlten Mischung bestehend aus 200 mg 5-Methoxi-3-(4-amino-phenyl)-3- H-(1,3,4)oxdiazol-2-on, 20 ml Methylenchlorid und 0,1 ml Pyridin werden 201 mg 4- Chlorphenylessigsäurechlorid getropft und der Ansatz 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verrührt und der Feststoff abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 318 mg; Fp.: 161°CTo the ice-cooled mixture consisting of 200 mg of 5-methoxy-3- (4-aminophenyl) -3- H- (1,3,4) oxdiazol-2-one, 20 ml of methylene chloride and 0.1 ml of pyridine, 201 mg 4- Chlorphenylacetic acid chloride added dropwise and the mixture was stirred for 5 hours at room temperature. The volatile constituents are removed in vacuo and the residue is stirred with water and the solid is filtered off with suction and dried at 40 ° C. in vacuo.
Yield: 318 mg; Mp: 161 ° C

In analoger Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt:The following examples were prepared in an analogous manner:

Beispiel 31Example 31

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
Fp.: 190°C5-methoxy-3- (4- (4-chlorophenylacetylamino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 190 ° C

Beispiel 32Example 32

5-Methoxi-3-(4-octanoylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 110°C5-methoxy-3- (4-octanoylamino-3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 110 ° C

Beispiel 33Example 33

5-Methoxi-3-(4-(4-heptyl-benzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 155°C5-methoxy-3- (4- (4-heptyl-benzoylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 155 ° C

Beispiel 34Example 34

5-Methoxi-3-(4-(4-butyl-phenyl-sulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 135°C5-methoxy-3- (4- (4-butyl-phenyl-sulfonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 135 ° C

Beispiel 35Example 35

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorbutanoylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 137°C5-methoxy-3- (4- (4-chloro-butanoylamino) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 137 ° C

Beispiel 36Example 36

5-Methoxi-3-(4-pivaloylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 157°C5-methoxy-3- (4-pivaloylamino-3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 157 ° C

Beispiel 37Example 37

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
Fp.: 147°C5-methoxy-3- (4- (4-chlorophenylsulfonylamino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 147 ° C

Beispiel 38Example 38

5-Methoxi-3-(4-(1-naphthylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 123°C5-methoxy-3- (4- (1-naphthylsulfonylamino) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 123 ° C

Beispiel 39Example 39

5-Methoxi-3-(4-(2-phenylethenylsulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 129°C5-methoxy-3- (4- (2-phenylethenylsulfonylamino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 129 ° C

Beispiel 40Example 40

5-Methoxi-3-(4-(2,2,2-trifluorethyl-sulfonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 151°C5-methoxy-3- (4- (2,2,2-trifluoroethylsulfonylamino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 151 ° C

Beispiel 41Example 41

5-Methoxi-3-(4-(benzyloxicarbonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 115°C5-methoxy-3- (4- (benzyloxicarbonylamino) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 115 ° C

Beispiel 42Example 42

5-Methoxi-3-(4-(3,4-dichlorphenylamino-carbonylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 210°C 5-methoxy-3- (4- (3,4-dichlorophenylamino-carbonylamino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 210 ° C

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl­ phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen 3,4- Dichlorphenylisocyanat in Toluol bei 50°C erhalten.This compound was prepared by reacting 5-methoxi-3- (4-amino-3-methyl phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with equimolar amounts of 3,4- Obtained dichlorophenyl isocyanate in toluene at 50 ° C.

Beispiel 43Example 43

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 169°C5-methoxy-3- (4- (4-chlorophenylsulfonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 169 ° C

Beispiel 44Example 44

5-Methoxi-3-(4-(2-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 171°C5-methoxy-3- (4- (2-chlorophenylsulfonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 171 ° C

Beispiel 45Example 45

5-Methoxi-3-(4-(3-chlorphenylsulfonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 141°C5-methoxy-3- (4- (3-chlorophenylsulfonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 141 ° C

Beispiel 46Example 46

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorphenylacetyl-amino)-3-(4-fluorbenzyloxi)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 167°C5-methoxy-3- (4- (4-chlorophenylacetylamino) -3- (4-fluorobenzyloxy) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 167 ° C

Beispiel 47Example 47

5-Methoxi-3-(4-benzylsulfonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 153°C5-methoxy-3- (4-benzylsulfonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 153 ° C

Beispiel 48Example 48

5-Methoxi-3-(4-(-2-(4'-chlor-biphenyl)-ethyl)-sulfonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 165°C5-methoxy-3- (4 - (- 2- (4'-chlorobiphenyl) ethyl) sulfonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 165 ° C

Beispiel 49Example 49

5-Methoxi-3-(4-isopropylsulfonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 190°C 5-methoxy-3- (4-isopropylsulfonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 190 ° C

Beispiel 50Example 50

5-Methoxi-3-(4-dimethylamino-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 71°C5-methoxy-3- (4-dimethylamino-3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 71 ° C

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Paraformaldehyd/Ameisensäure in DMF bei Raumtemperatur erhalten und durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Essigester : n- Heptan = 1 : 1) gereinigt.This compound was prepared by reacting 5-methoxy-3- (4-amino-3-methylphenyl) - 3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with paraformaldehyde / formic acid in DMF Maintain room temperature and by column chromatography (silica gel, ethyl acetate: n- Heptane = 1: 1) cleaned.

Beispiel 51Example 51

5-Methoxi-3-(4-(4-chlorbenzylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (4- (4-chlorobenzylamino) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: oil

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit 4-Chlorbenzaldehyd/Natriumborhydrid in Methanol/Methylenchlorid bei Raumtemperatur erhalten und durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Essigester : n-Heptan = 1 : 1) gereinigt.This compound was prepared by reacting 5-methoxy-3- (4-amino-3-methylphenyl) - 3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with 4-chlorobenzaldehyde / sodium borohydride in Methanol / methylene chloride obtained at room temperature and by Column chromatography (silica gel, ethyl acetate: n-heptane = 1: 1) purified.

Beispiel 52Example 52

5-Methoxi-3-(4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: oil

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung von 5-Methoxi-3-(4-(4- chlorbutanoylamino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Natriumhydrid in Dioxan bei Raumtemperatur und Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid : Methanol = 98 : 2) hergestellt.This compound was prepared by reacting 5-methoxi-3- (4- (4- chlorobutanoylamino) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with sodium hydride in Dioxane at room temperature and purification of the crude product Column chromatography (silica gel, methylene chloride: methanol = 98: 2) was prepared.

Beispiel 53Example 53

5-Methoxi-3-(4-(4-oxo-pent-2-en-2-yl-amino)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
Fp.: 143°C 5-methoxy-3- (4- (4-oxopent-2-en-2-yl-amino) -3-methylphenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 143 ° C

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen Acetylaceton in Eisessig bei 80°C erhalten und durch Ausfällen durch Zugabe von Wasser und Filtration isoliert.This compound was prepared by reacting 5-methoxy-3- (4-amino-3-methylphenyl) - 3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with equimolar amounts of acetylacetone in glacial acetic acid at 80 ° C obtained and isolated by precipitation by adding water and filtration.

Beispiel 54Example 54

5-Methoxi-3-(4-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-3-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (4- (2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl) -3-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: oil

Diese Verbindung wurde durch Umsetzung 5-Methoxi-3-(4-amino-3-methyl-phenyl)- 3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit äquimolaren Mengen Acetonylaceton in Eisessig bei 80°C erhalten. Die Aufarbeitung erfolgte durch Verdünnung mit Wasser, Ausschütteln mit Essigester und Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid) des nach dem Einengen der getrockneten organische Phase erhaltenen Rohproduktes.This compound was prepared by reacting 5-methoxy-3- (4-amino-3-methylphenyl) - 3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with equimolar amounts of acetonylacetone in glacial acetic acid Get 80 ° C. Working up was carried out by dilution with water, Shake out with ethyl acetate and column chromatography (silica gel, methylene chloride) of the obtained after concentrating the dried organic phase Crude.

Beispiel 55Example 55

5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-4-methylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 98°C5-methoxy-3- (3- (4-fluorbenzyloxi) -4-methylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 98 ° C

Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei der Hydrierung von 5-Methoxi-3-(3- (4-fluorbenzyloxi)-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on mit Platindioxid als Katalysator in Methanol bei Raumtemperatur unter Normaldruck und nach Abfiltrieren des Katalysators, Einengen der Reaktionsmischung und Säulenchromatografie (Kieselgel, Methylenchlorid) erhalten.This compound was used as a by-product in the hydrogenation of 5-methoxy-3- (3- (4-fluorobenzyloxy) -4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one with platinum dioxide as Catalyst in methanol at room temperature under normal pressure and after Filtering off the catalyst, concentrating the reaction mixture and Column chromatography (silica gel, methylene chloride) obtained.

Die Verbindungen der Beispiele 56 - wurden analog . . .The compounds of Examples 56- were analogous. , ,

Beispiel 56Example 56

5-Methoxi-3-(3-amino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 95°C5-methoxy-3- (3-amino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 95 ° C

Beispiel 57Example 57

5-Methoxi-3-(3-dibenzylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 71°C 5-methoxy-3- (3-dibenzylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 71 ° C

Beispiel 58Example 58

5-Methoxi-3-(3-benzylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (3-benzylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: oil

Beispiel 59Example 59

5-Methoxi-3-(3-(pyrid-2-yl)-amino-carbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 81°C5-methoxy-3- (3- (pyrid-2-yl) -amino-carbonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 81 ° C

Beispiel 60Example 60

5-Methoxi-3-(3-(4-fluorbenzyloxi)-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (3- (4-fluorobenzyloxy) -4-benzyloxycarbonylaminophenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: oil

Beispiel 61Example 61

5-Methoxi-3-(4-amino-2-methyl-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (4-amino-2-methyl-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: oil

Beispiel 62Example 62

5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(2-chlorbenzyloxicarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 161°C5-Methoxi-3- (3-methyl-4- (2-chlorobenzyloxicarbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 161 ° C

Beispiel 63Example 63

5-Methoxi-3-(4-amino-2-chlor-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 126°C5-methoxy-3- (4-amino-2-chloro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 126 ° C

Beispiel 64Example 64

5-Methoxi-3-(2-chlor-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 92°C5-methoxy-3- (2-chloro-4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 92 ° C

Beispiel 65Example 65

5-Methoxi-3-(2-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 112°C 5-methoxy-3- (2-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 112 ° C

Beispiel 66Example 66

5-Methoxi-3-(2-methyl-4-(4-trifluormethoxibenzoylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 150°C5-methoxy-3- (2-methyl-4- (4-trifluoromethoxybenzoylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 150 ° C

Beispiel 67Example 67

5-Methoxi-3-(2-chlor-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 150°C5-methoxy-3- (2-chloro-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 150 ° C

Beispiel 68Example 68

5-Methoxi-3-(3-fluor-4-nitro-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 127°C5-methoxy-3- (3-fluoro-4-nitro-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 127 ° C

Beispiel 69Example 69

5-Methoxi-3-(4-(4-t-butyl-benzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 173°C5-methoxy-3- (4- (4-t-butyl-benzoylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 173 ° C

Beispiel 70Example 70

5-Methoxi-3-(4-(4-chlor-benzyloxicarbonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 177°C5-methoxy-3- (4- (4-chloro-benzyloxicarbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 177 ° C

Beispiel 71Example 71

5-Methoxi-3-(2-chlor-4-(4-heptylbenzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 135°C5-methoxy-3- (2-chloro-4- (4-heptylbenzoylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 135 ° C

Beispiel 72Example 72

5-Methoxi-3-(4-(3,4-dichlorbenzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 200°C5-methoxy-3- (4- (3,4-dichlorobenzoylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 200 ° C

Beispiel 73Example 73

5-Methoxi-3-(4-(2-(4-chlorphenoxi)-2-methyl-propionylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 153°C5-methoxy-3- (4- (2- (4-chlorophenoxy) -2-methyl-propionylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 153 ° C

Beispiel 74Example 74

5-Ethoxi-3-(3-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 94°C5-ethoxy-3- (3-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 94 ° C

Beispiel 75Example 75

5-Isopropoxi-3-(3-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 119°C5-Isopropoxi-3- (3-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 119 ° C

Beispiel 76Example 76

5-Isopropoxi-3-(3-methyl-4-butyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 114°C5-Isopropoxi-3- (3-methyl-4-butyloxicarbonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 114 ° C

Beispiel 77Example 77

5-Isopropoxi-3-(3-methyl-4-(3-chlorphenylamino-carbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 201°C5-isopropoxy-3- (3-methyl-4- (3-chlorophenylamino-carbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 201 ° C

Beispiel 78Example 78

5-tert.Butoxi-3-(3-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 113°C5-tert.Butoxi-3- (3-methyl-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 113 ° C

Beispiel 79Example 79

5-Methoxi-3-(3-methyl-4-phenoxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 145°C5-methoxy-3- (3-methyl-4-phenoxicarbonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 145 ° C

Beispiel 80Example 80

5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(pyrid-3-yl-carbonylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (3-methyl-4- (pyrid-3-yl-carbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: oil

Beispiel 81Example 81

5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(indan-2-yl-aminocarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 206°C5-methoxy-3- (3-methyl-4- (indan-2-yl-aminocarbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: 206 ° C

Beispiel 82Example 82

5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(pyrid-3-yl-methylaminocarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 229°C5-methoxy-3- (3-methyl-4- (pyrid-3-yl-methylaminocarbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 229 ° C

Beispiel 83Example 83

5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(pyrid-3-yl-methoxicarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 232°C5-Methoxi-3- (3-methyl-4- (pyrid-3-yl-methoxicarbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 232 ° C

Beispiel 84Example 84

5-Methoxi-3-(3-fluor-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (3-fluoro-4-benzyloxicarbonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: oil

Beispiel 85Example 85

5-Methoxi-3-(3-fluor-4-(4-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2- on
Fp.: Öl5-methoxy-3- (3-fluoro-4- (4-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp .: oil

Beispiel 86Example 86

5-Methoxi-3-(3-benzyloxi-4-(4-trifluormethylbenzoylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 159°C5-methoxy-3- (3-benzyloxy-4- (4-trifluoromethylbenzoylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 159 ° C

Beispiel 87Example 87

5-Methoxi-3-(3-fluor-4-(4-tert.butyl-benzoylamino)-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 144°C5-methoxy-3- (3-fluoro-4- (4-tert-butyl-benzoylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp .: 144 ° C

Beispiel 88Example 88

5-Methoxi-3-(3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxicarbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 141°C 5-methoxi-3- (3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxicarbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 141 ° C

Beispiel 89Example 89

5-Methoxi-3-(3-methyl-4-piperidinocarbonylamino-phenyl)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 154°C5-methoxy-3- (3-methyl-4-piperidinocarbonylamino-phenyl) -3-H- (1,3,4) oxadiazol-2-one
Mp: 154 ° C

Beispiel 90Example 90

5-Methoxi-3-(4-(6-methoxi-benzofuran-2-yl-carbonylamino)-phenyl)-3-H- (1,3,4)oxdiazol-2-on
Fp.: 191°C5-methoxy-3- (4- (6-methoxy-benzofuran-2-yl-carbonylamino) phenyl) -3-H- (1,3,4) oxdiazol-2-one
Mp: 191 ° C

Weitere Beispiele, die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden und durch Massenspektroskopie (M + 1) charakterisiert wurden:
Further examples, which were produced by the methods described above and were characterized by mass spectroscopy (M + 1):

Claims (14)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin bedeuten:
R1 C1-C6-Alkyl, C3-C9-Cycloalkyl, wobei beide Gruppen durch Phenyl, C1-C4- Alkyloxy, S-C1-C4-Alkyl, N(C1-C4-Alkyl)2 ein- oder mehrfach substituiert sein können und Phenyl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyloxy, Nitro, CF3, ein- oder mehrfach substituiert sein kann; und
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, C1-C4-Alkyl, C1-C9-Alkyloxy;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, C6-C10-Aryloxy, C6-C10-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder O-C3-C8-Cycloalkyl, die durch Halogen, CF3, C1-C4-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyl einfach, doppelt oder dreifach substituiert sein können;
2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR6-A-R7,
mit der Maßgabe, dass R2, R3, R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten und mindestens einer der Reste R2, R3, R4 oder R5 für den Rest 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder NR6-A-R7 steht, mit
R6 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, wobei Aryl durch Halogen, CF3, C1-C8-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann;
A eine einfache Bindung, COn, SOn oder CONH;
n 1 oder 2;
R7 Wasserstoff;
C1-C18-Alkyl oder C2-C18-Alkenyl, die ein- bis dreifach durch C1-C4-Alkyl, Halogen, CF3, C1-C4-Alkyloxy, N(C1-C4-Alkyl)2, -COOH, C1-C4- Alkyloxycarbonyl, C6-C12-Aryl, C6-C12-Aryloxy, C6-C12-Arylcarbonyl, C6-C10- Aryl-C1-C4-alkyloxy oder Oxo substituiert sein können, wobei Aryl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyl, Aminosulfonyl oder Methylmercapto substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C5-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C5-C8-Cycloalkyl, C6- C10-Aryl-C2-C6-alkenyl, C6-C10-Aryl, Diphenyl, Diphenyl-C1-C4-alkyl, Indanyl, die durch C1-C18-Alkyl, C1-C18-Alkyloxy, C3-C8-Cycloalkyl, COOH, Hydroxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, C6- C10-Aryloxy, Nitro, Cyano, C6-C10-Aryl, Fluorsulfonyl, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Arylsulfonyloxy, Pyridyl, NHSO2-C6-C10-Aryl, Halogen, CF3 oder OCF3 ein- oder zweifach substituiert sein können, wobei Alkyl nochmals durch C1- C4-Alkyloxycarbonyl, CF3 oder Carboxy substituiert sein kann und Aryl durch Halogen, CF3 oder C1-C4-Alkyloxy;
oder die Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0, 1, 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl- C1-C4-alkylmercapto oder Nitro substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder CF3 und Alkyl in Arylalkyl durch Methoxy und CF3 substituiert sein kann.1. Compounds of the general formula 1
in which mean:
R 1 C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 9 cycloalkyl, where both groups are substituted by phenyl, C 1 -C 4 alkyloxy, SC 1 -C 4 alkyl, N (C 1 -C 4 alkyl) 2 can be substituted one or more times and phenyl can in turn be substituted once or more by halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyloxy, nitro, CF 3 ; and
R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently of one another hydrogen, halogen, nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 9 alkyloxy;
C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyloxy, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl or OC 3 -C 8 cycloalkyl, which by Halogen, CF 3 , C 1 -C 4 alkyloxy or C 1 -C 4 alkyl can be substituted once, twice or three times;
2-oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethylpyrrol-1-yl or NR 6 -AR 7 ,
with the proviso that R 2 , R 3 , R 4 and R 5 do not simultaneously represent hydrogen and at least one of the radicals R 2 , R 3 , R 4 or R 5 for the remainder 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2 , 5-Dimethylpyrrol-1-yl or NR 6 -AR 7 , with
R 6 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, where aryl is halogen, CF 3 , C 1 -C 8 alkyloxy or C 1 -C 4 - Alkyl may be substituted;
A is a simple bond, CO n , SO n or CONH;
n 1 or 2;
R 7 is hydrogen;
C 1 -C 18 alkyl or C 2 -C 18 alkenyl which is mono- to triple-substituted by C 1 -C 4 alkyl, halogen, CF 3 , C 1 -C 4 alkyloxy, N (C 1 -C 4 -Alkyl) 2 , -COOH, C 1 -C 4 -alkyloxycarbonyl, C 6 -C 12 -aryl, C 6 -C 12 -aryloxy, C 6 -C 12 -arylcarbonyl, C 6 -C 10 -aryl-C 1 -C 4 alkyloxy or oxo may be substituted, wherein aryl may in turn be substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyl, aminosulfonyl or methyl mercapto;
C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl, C 6 - C 10 aryl-C 2 -C 6 -alkenyl, C 6 -C 10 -aryl, diphenyl, diphenyl-C 1 -C 4 -alkyl, indanyl, which are substituted by C 1 -C 18 -alkyl, C 1 -C 18 -alkyloxy, C 3 -C 8- cycloalkyl, COOH, hydroxy, C 1 -C 4 alkylcarbonyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyloxy, C 6 - C 10 aryloxy, nitro, cyano, C 6 -C 10 aryl, fluorosulfonyl, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl, C 6 -C 10 arylsulfonyloxy, pyridyl, NHSO 2 -C 6 -C 10 aryl, halogen , CF 3 or OCF 3 can be mono- or disubstituted, where alkyl can be substituted again by C 1 - C 4 alkyloxycarbonyl, CF 3 or carboxy and aryl by halogen, CF 3 or C 1 -C 4 alkyloxy;
or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0, 1, 2 or 3 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle, which fuses with benzo and with C 1 -C 4 alkyl, C 6 - C 10 aryl, halogen, C 1 -C 4 alkyloxy, C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl, C 6 -C 10 aryl C 1 -C 4 alkyl, C 6 -C 10 aryl C 1 - C 4 -alkylmercapto or nitro can be substituted, where benzo-fused aryl can in turn be substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyloxy or CF 3 and alkyl in arylalkyl by methoxy and CF 3 . 2. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin R1 C1-C4-Alkyl bedeutet.2. Compounds of general formula 1 according to claim 1, wherein R 1 is C 1 -C 4 alkyl. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 Methyl bedeutet.3. Compounds of general formula 1 according to claim 1 or 2, wherein R 1 is methyl. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, worin R5 Wasserstoff bedeutet.4. Compounds of general formula 1 according to claims 1 to 3, wherein R 5 is hydrogen. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, worin R2 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C9-Alkyloxy oder Amino bedeutet. 5. Compounds of general formula 1 according to claims 1 to 4, wherein R 2 is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 9 alkyloxy or amino. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, worin R3 bedeutet Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, das gegebenenfalls im Arylteil durch Halogen substituiert sein kann oder NR6-A-R7 mit
R6 = Wasserstoff oder Benzyl,
A = einfacher Bindung und
R7 = C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch Halogen, CF3, Cyano, Phenyl-C1-C4- alkyloxy, CF3-Phenoxy, C5-C8-Cycloalkyl oder Fluorsulfonyloxy substituiert sein kann;
C1-C12-Alkyl, das durch C1-C4-Alkyloxy, Phenyl, CF3 oder Phenyl-C1-C4- alkyloxy substituiert sein kann;
C2-C12-Alkenyl oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 oder 1, und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann.6. Compounds of general formula 1 according to claims 1 to 5, wherein R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyloxy, optionally in the aryl part by halogen may be substituted or with NR 6 -AR 7
R 6 = hydrogen or benzyl,
A = simple binding and
R 7 = C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, which is substituted by halogen, CF 3 , cyano, phenyl-C 1 -C 4 -alkyloxy, CF 3 -phenoxy, C 5 -C 8 cycloalkyl or fluorosulfonyloxy may be substituted;
C 1 -C 12 alkyl which can be substituted by C 1 -C 4 alkyloxy, phenyl, CF 3 or phenyl-C 1 -C 4 alkyloxy;
C 2 -C 12 alkenyl or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0 or 1, and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle, which fuses with benzo and with C 1 -C 4 alkyl or halogen may be substituted. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, worin R4 bedeutet Wasserstoff, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2,5-Dimethylpyrrol-1-yl oder C6- C10-Aryl-C1-C4-alkyloxy, das durch Halogen substituiert sein kann.7. Compounds of general formula 1 according to claims 1 to 6, wherein R 4 is hydrogen, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-dimethylpyrrol-1-yl or C 6 - C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyloxy, which may be substituted by halogen. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, worin R4 NR6-A-R7 bedeutet, mit
R6 = Wasserstoff oder Methyl,
A = einfache Bindung und
R7 = Wasserstoff;
C1-C12-Alkyl, das ein- oder zweifach durch Halogen substituiert sein kann;
C2-C18-Alkenyl, das ein- oder zweifach durch C1-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch Halogen, C1-C6-Alkyloxy, CF3, Cyano, C5- C6-Cycloalkyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, C6-C10-Aryl- C1-C4-alkyloxy substituiert sein kann, wobei Aryl durch Halogen oder CF3 nochmals substituiert sein kann;
C5-C8-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 1, 2 oder 3 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der mit Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder C1-C4-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann.8. Compounds of general formula 1 according to claims 1 to 7, wherein R 4 is NR 6 -AR 7 , with
R 6 = hydrogen or methyl,
A = simple binding and
R 7 = hydrogen;
C 1 -C 12 alkyl, which can be mono- or disubstituted by halogen;
C 2 -C 18 alkenyl which can be mono- or disubstituted by C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl;
C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, which is substituted by halogen, C 1 -C 6 alkyloxy, CF 3 , cyano, C 5 - C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyloxy may be substituted, where aryl may be substituted again by halogen or CF 3 ;
C 5 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl;
or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 1, 2 or 3 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle, which with halogen, C 1 -C 4 alkyloxy or C 1 -C 4 -Alkyloxycarbonyl can be substituted. 9. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, worin R4 NR6-A-R7 bedeutet, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO- und
R7 = C1-C18-Alkyl, das durch Halogen, Phenyl, Phenoxy, Phenylcarbonyl oder C1-C4-Alkyloxycarbonyl substituiert sein kann, wobei Phenoxy wiederum durch Methyl, Halogen oder Methylmercapto substituiert sein kann;
C2-C18-Alkenyl, das durch C6-C10-Aryl sein kann;
C6-C10-Aryl, das durch Halogen, C1-C8-Alkyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, CF3, OCF3, Fluorsulfonyl, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, Phenoxy substituiert sein kann, wobei Aryl wiederum durch C1-C4-Alkyloxy substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, wobei Alkyl durch Methoxy oder CF3 substituiert sein kann und Aryl durch Halogen;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy, Halogen- phenyl oder Halogen-benzylmercapto substituiert sein kann, wobei benzoanelliertes Aryl wiederum durch Halogen oder Methoxy substituiert sein kann.9. Compounds of general formula 1 according to claims 1 to 8, wherein R 4 is NR 6 -AR 7 , with
R 6 = hydrogen,
A = -CO- and
R 7 = C 1 -C 18 alkyl which can be substituted by halogen, phenyl, phenoxy, phenylcarbonyl or C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl, where phenoxy can in turn be substituted by methyl, halogen or methyl mercapto;
C 2 -C 18 alkenyl, which may be C 6 -C 10 aryl;
C 6 -C 10 aryl which can be substituted by halogen, C 1 -C 8 alkyl, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, CF 3 , OCF 3 , fluorosulfonyl, C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl, phenoxy , where aryl can in turn be substituted by C 1 -C 4 alkyloxy;
C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl, where alkyl can be substituted by methoxy or CF 3 and aryl by halogen;
or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle, which is benzo-fused and with C 1 -C 4 alkyl, halogen, C 1 -C 4 alkyloxy , Halophenyl or halobenzylmercapto can be substituted, where benzo-fused aryl can in turn be substituted by halogen or methoxy. 10. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, worin R4 NR6-A-R7 bedeutet, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO2- und
R7 = C1-C18-Alkyl, das durch CF3 oder Phenyl substituiert ist;
C6-C10-Aryl;
C6-C10-Aryl-C1-C4-alkyl, das durch C1-C4-Alkyl, Halogen, CF3, oder OCF3, Benzyloxy oder Phenyl substituiert ist;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der benzoanelliert und mit C1-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann.10. Compounds of general formula 1 according to claims 1 to 9, wherein R 4 is NR 6 -AR 7 , with
R 6 = hydrogen,
A = -CO 2 - and
R 7 = C 1 -C 18 alkyl substituted by CF 3 or phenyl;
C 6 -C 10 aryl;
C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 4 alkyl which is substituted by C 1 -C 4 alkyl, halogen, CF 3 , or OCF 3 , benzyloxy or phenyl;
or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0 or 1 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle, which can be benzo-fused and substituted by C 1 -C 4 -alkyl or benzyl. 11. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, worin R4 NR6-A-R7 bedeutet, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -SO2- und
R7 = C1-C6-Alkyl, das mit CF3 substituiert sein kann;
C2-C4-Alkenyl, das durch Phenyl substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl, das durch C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkyloxy oder Benzyl substituiert sein kann;
Diphenyl-C1-C4-alkyl, substituiert mit Halogen;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus.11. Compounds of general formula 1 according to claims 1 to 10, wherein R 4 is NR 6 -AR 7 , with
R 6 = hydrogen,
A = -SO 2 - and
R 7 = C 1 -C 6 alkyl, which may be substituted with CF 3 ;
C 2 -C 4 alkenyl, which may be substituted by phenyl;
C 6 -C 10 aryl which can be substituted by C 1 -C 6 alkyl, halogen, C 1 -C 4 alkyloxy or benzyl;
Diphenyl-C 1 -C 4 alkyl substituted with halogen;
or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle. 12. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 11, worin R4 NR6-A-R7 bedeutet, mit
R6 = Wasserstoff,
A = -CO-NH- und
R7 = C1-C10-Alkyl, das durch C1-C4-Alkyloxycarbonyl, N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl substituiert sein kann, das wiederum durch Halogen oder Aminosulfonyl substituiert sein kann;
C6-C10-Aryl, das durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyloxy, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, Phenoxy, OCF3, Benzyl oder Pyridyl, wobei Alkyl nochmals durch C1-C4- Alkyloxycarbonyl oder Carboxy substituiert sein kann;
C5-C8-Cycloalkyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann oder Indanyl;
oder der Gruppe Het-(CH2)r-, mit r = 0 oder 1 und Het = gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger Heterocyclus, der mit Benzyl substituiert sein kann.12. Compounds of general formula 1 according to claims 1 to 11, wherein R 4 is NR 6 -AR 7 , with
R 6 = hydrogen,
A = -CO-NH- and
R 7 = C 1 -C 10 alkyl, which can be substituted by C 1 -C 4 alkyloxycarbonyl, N (C 1 -C 4 alkyl) 2 or phenyl, which in turn can be substituted by halogen or aminosulfonyl;
C 6 -C 10 aryl which is substituted by C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyloxy, C 1 -C 6 alkyloxycarbonyl, phenoxy, OCF 3 , benzyl or pyridyl, alkyl being again by C 1 - C 4 - alkyloxycarbonyl or carboxy may be substituted;
C 5 -C 8 cycloalkyl, which can be substituted by hydroxy or indanyl;
or the group Het- (CH 2 ) r -, with r = 0 or 1 and Het = saturated or unsaturated 5-7-membered heterocycle which can be substituted by benzyl. 13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 12, gekennzeichnet durch
Umsetzung von Hydrazinen der allgemeinen Formel 2 mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel 3 oder anderen reaktiven Kohlensäureesterderivaten, worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 12 definiert sind, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 4, welche mit Phosgen, Carbonyldiimidazol, Diphosgen oder Triphosgen acyliert, zyklisiert und gegebenenfalls durch weitere chemische Modifikation der Reste R2-R5, wie beispielsweise durch Reduktion von Nitro- zu Aminoresten und anschließende Acylierung oder Alkylierung, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umgesetzt werden.13. A process for the preparation of the compounds of general formula 1 according to claims 1 to 12, characterized by
Reaction of hydrazines of the general formula 2 with chloroformic acid esters of the general formula 3 or other reactive carbonic acid ester derivatives, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in claims 1 to 12, to give the compounds of the general formula 4 , which acylates with phosgene, carbonyldiimidazole, diphosgene or triphosgene, cyclizes and, if appropriate, is converted to the compounds of the general formula 1 by further chemical modification of the radicals R 2 -R 5 , for example by reduction of nitro to amino radicals and subsequent acylation or alkylation become. 14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß den Ansprüchen 1 bis 12 in einem Arzneimittel mit hemmender Wirkung an der hormonsensitiven Lipase, HSL.14. Use of the compounds of general formula 1 according to claims 1 to 12 in a drug with an inhibitory effect on the hormone-sensitive lipase, HSL.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0183650A1 (en) * 1984-11-27 1986-06-04 Ciba-Geigy Ag Phenyl hydrazines, process for their production and their use in pest control
EP0246984A2 (en) * 1986-05-07 1987-11-25 Rhone-Poulenc Agrochimie Sulfonyl urea herbicides, their preparation, compositions containing them and their use
WO2001017981A1 (en) * 1999-09-04 2001-03-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-ones and their use as lipase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0183650A1 (en) * 1984-11-27 1986-06-04 Ciba-Geigy Ag Phenyl hydrazines, process for their production and their use in pest control
EP0246984A2 (en) * 1986-05-07 1987-11-25 Rhone-Poulenc Agrochimie Sulfonyl urea herbicides, their preparation, compositions containing them and their use
WO2001017981A1 (en) * 1999-09-04 2001-03-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-ones and their use as lipase inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Abstr. 112(1990)134446q *
Chem. Abstr. 126(1997)101098p *
Chem. Abstr. 126(1997)128710u *
Chem. Abstr. 132(2000)119056g *
J. Agric. Food Chem. 35(1987) 368-373 *

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