DE3939550A1

DE3939550A1 - New substd. 3-amino-sydnonimine derivs.

Info

Publication number: DE3939550A1
Application number: DE3939550A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Schoenafinger; Rudi Dr Beyerle; Helmut Dr Bohn; Melitta Dr Just
Original assignee: Cassella AG
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1989-11-30
Filing date: 1989-11-30
Publication date: 1991-06-06
Also published as: ZA904998B

Abstract

Substd. 3-amino sydnonimine derivs. of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addn. salts are new. In (I), A= S or SO2; R1= COR2 or H; R2= 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy (1-4X)alkyl, 1-4C alkoxy, 5-7C cycloalkyl, Ph (this last opt. mono, di or tri-substd. by halogen, 1-4C alkyl and/or 1-4C alkoxy). 3 cpds. (I) are specifically claimed, namely 3-(3,3-dimethyl-tetrahydro -1,4-thiazin-4-yl)-sydnonimine hydrochloride, N-p-arisoyl-3-(3,3-dimethyl tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl sydnonimine (and its pharmaceutically acceptable salts, esp. hydrochloride) and 3-(3,3-dimethyl)-1,4 -tetrahydro-thiazine-1,1 -dioxid-4-yl)sydnonimine hydrochloride (Ia).

Description

Die Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame substituierte 3-Aminosydnonimine der allgemeinen Formel IThe invention relates to pharmacologically active substituted 3-Aminosydnonimines of general formula I.

und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze, worin
A den Rest -O-, (CH₃)₂CH-N oder -S-,
R¹ den Rest -CO-R², oder für den Fall, daß A den Rest -S- bedeutet, auch Wasserstoff,
R² (C₁ bis C₄)Alkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkyl, (C₁ bis C₄)Alkoxy, (C₅ bis C₇)Cycloalkyl, Phenyl, einen mit 1 bis 3 Halogenatomen und/oder 1 bis 3 Alkylresten mit 1 bis 4 C-Atomen und/oder 1 bis 3 Alkoxyresten mit 1 bis 4 C-Atomen mono-, di- oder trisubstituierten Phenylrest bedeuten.and their pharmacologically acceptable acid addition salts, wherein
A is the radical -O-, (CH₃) ₂CH-N or -S-,
R¹ is the radical -CO-R², or in the case where A is the radical -S-, also hydrogen,
R² is (C₁ to C₄) alkyl, (C₁ to C₄) alkoxy (C₁ to C₄) alkyl, (C₁ to C₄) alkoxy, (C₅ to C₇) cycloalkyl, phenyl, one having 1 to 3 halogen atoms and / or 1 to 3 Alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms and / or 1 to 3 alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms mono-, di- or trisubstituted phenyl radical.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Verwendung.The invention further relates to a process for the preparation the compounds of the invention and their use.

Alkylreste, Alkoxyalkylreste und Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie als Substituenten für Phenyl auftreten.Alkyl radicals, alkoxyalkyl radicals and alkoxy radicals can straight-chain or branched. This is true even if they occur as substituents for phenyl.

(C₁ bis C₄)Alkylreste können sein: Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, sec.-Butyl. (C₁ to C₄) alkyl radicals may be: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl, sec-butyl.

(C₁ bis C₄)Alkoxyreste können z. B. sein: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy.(C₁ to C₄) alkoxy may be, for. Example: methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.

(C₁ bis C₄)Alkoxy-(C₁ bis C₄)alkylreste können z. B. sein: Methoxy-methyl, 2-Methoxy-ethyl, 3-Methoxy-propyl, 4-Methoxy-butyl, 2-Ethoxy-ethyl, 3-Propoxy-propyl, 4-Propoxy-butyl, 2-Butoxy-ethyl, 3-Butoxy-propyl, 4-Butoxy-butyl, 3-i-Propoxy-propyl, 4-i-Propoxy-butyl.(C₁ to C₄) alkoxy (C₁ to C₄) alkyl radicals may, for. For example: Methoxy-methyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, 4-methoxy-butyl, 2-ethoxy-ethyl, 3-propoxy-propyl, 4-propoxy-butyl, 2-butoxy-ethyl, 3-butoxy-propyl, 4-butoxy-butyl, 3-i-propoxy-propyl, 4-i-propoxy-butyl.

Von den (C₁ bis C₅)Cycloalkylresten sind Cyclopentyl und Cyclohexyl bevorzugt.Of the (C₁ to C₅) cycloalkyl radicals are cyclopentyl and Cyclohexyl preferred.

Als Halogenatome für den substituierten Phenylrest kommen Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod in Betracht, von denen Brom und Chlor bevorzugt sind.As halogen atoms for the substituted phenyl radical Fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, of which Bromine and chlorine are preferred.

Der für R² stehende substituierte Phenylrest ist vorzugsweise monosubstituiert, insbesondere in 2- oder 4-Stellung und/oder durch Methoxy oder Methyl.The substituted phenyl radical R² is preferably monosubstituted, in particular in the 2- or 4-position and / or by methoxy or methyl.

R² bedeutet vorzugsweise (C₁ bis C₄)Alkyl, (C₁ bis C₄)- Alkoxy, Phenyl, oder durch Chlor, Methyl oder Methoxy monosubstituiertes Phenyl, wobei das monosubstituierte Phenyl vorzugsweise in 4- oder 2-Stellung substituiert ist.R² is preferably (C₁ to C₄) alkyl, (C₁ to C₄) - Alkoxy, phenyl, or by chlorine, methyl or methoxy monosubstituted phenyl, wherein the monosubstituted Phenyl is preferably substituted in the 4- or 2-position is.

Bevorzugte Verbindungen sind:
N-Ethoxycarbonyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)- sydnonimin,
N-p-Anisoyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-sydnonimin,
N-Pivaloyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-sydnonimin,
N-Benzoyl-3-(3,3-dimethylmorpholin-4-yl)-sydnonimin,
N-Pivaloyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl)- sydnonimin,
N-p-Anisoyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl)- sydnonimin,
N-Ethoxycarbonyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazin-1- yl)-sydnonimin,
3-(3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl)-sydnonimin,
N-p-Anisoyl-3-(3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl)- sydnonimin,
sowie die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der vorgenannten Verbindungen, insbesondere ihre Hydrochloride.Preferred compounds are:
N-ethoxycarbonyl-3- (3,3-dimethylmorpholin-4-yl) sydnone imine,
Np-anisoyl-3- (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) sydnone imine,
N-pivaloyl-3- (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) sydnone imine,
N-Benzoyl-3- (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) sydnone imine,
N-Pivaloyl-3- (4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl) sydnone imine,
Np-anisoyl-3- (4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl) sydnone imine,
N-ethoxycarbonyl-3- (4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl) -sydnone imine,
3- (3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl) sydnone imine,
Np-anisoyl-3- (3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl) sydnone imine,
and the pharmacologically acceptable acid addition salts of the aforementioned compounds, in particular their hydrochlorides.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IIA compound of general formula I can thereby be prepared that a compound of the general Formula II

worin A die bereits genannte Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Iawherein A has the meaning already mentioned, to a Compound of general formula Ia

cyclisiert wird und daß diese oder ein Säureadditionssalz davon für den Fall, daß eine Verbindung der Formel I mit R¹ = -COR² hergestellt werden soll, mit einem Acylierungsmittel, das den Rest -COR² einführt, acyliert wird und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz überführt wird.is cyclized and that these or an acid addition salt of which in the event that a compound of formula I with R¹ = -COR² is to be prepared, with an acylating agent, which introduces the radical -COR² is acylated and the compound thus obtained optionally in a pharmacologically acceptable acid addition salt becomes.

Die Cyclisierung der Verbindungen II zu den Verbindungen Ia wird in einem geeigneten organischen oder anorganischen Lösungs-, Dispergier- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz eines Cyclisierungsmittels, normalerweise bei Temperaturen von -10 bis 40°C, insbesondere 0 bis 40°C, vorzugsweise bei 0 bis 20°C, durchgeführt.The cyclization of the compounds II to the compounds Ia is in a suitable organic or inorganic Solvent, dispersant or diluent under Addition of a cyclization agent, usually at Temperatures from -10 to 40 ° C, especially 0 to 40 ° C, preferably at 0 to 20 ° C, carried out.

Als Cyclisierungsmittel sind solche geeignet, die in wäßriger Lösung einen pH-Wert unter 3 einstellen, also z. B. Mineralsäuren, wie Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoff, aber auch starke organische Säuren, wie Trifluoressigsäure. Die Cyclisierung wird normalerweise unter Eiskühlung durchgeführt.Suitable cyclizing agents are those which are in aqueous Solution set a pH below 3, so z. B. Mineral acids, such as sulfuric, nitric or phosphoric acid, preferably hydrogen chloride, but also strong organic Acids, such as trifluoroacetic acid. The cyclization is usually done under ice-cooling.

Von dem Cyclisierungsmittel kommen z. B. bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel II 0,1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol, zur Anwendung. Das Cyclisierungsmittel wird normalerweise im Überschuß eingesetzt. Besonders bequem ist die Verwendung von Chlorwasserstoff als Cyclisierungsmittel, der normalerweise bis zur Sättigung in den Reaktionsansatz eingeleitet wird. Bei der Cyclisierung wird normalerweise das entsprechende Säureadditionssalz der Verbindung Ia erhalten.From the cyclization z. B. based on 1 mol the compound of formula II 0.1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, for use. The cyclization agent is usually used in excess. Especially convenient is the use of hydrogen chloride as a cyclizing agent, normally in saturation the reaction is initiated. In the cyclization usually becomes the corresponding acid addition salt obtained the compound Ia.

Geeignete Lösungs-, Dispergier- oder Verdünnungsmittel sind z. B.: Alkohole, beispielsweise solche mit 1 bis 8 C-Atomen, insbesondere solche mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise solche mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Methanol, Ethanol, i- und n-Propanol, i-, sec.- und tert.-Butanol, n-, i-, sec.-, tert.-Pentanol, n-Hexanol, 2-Ethylbutanol, 2-Ethylhexanol, Isooctylalkohol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, Methylcyclohexanol (Gemisch), Benzylalkohol; Ether, insbesondere solche mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül, wie z. B. Diethylether, Methyl-ethylether, Di-n- propyl-ether, Di-isopropyl-ether, Methyl-n-butylether, Methyl-tert.-butylether, Ethyl-propyl-ether, Di-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Bis-β-methoxyethylether; Oligoethylen-glykol-dimethylether, wie z. B. Tetraglyme oder Pentaglyme; Carbonsäurealkylester, insbesondere solche mit 2 bis 10 C-Atomen im Molekül, wie z. B. Ameisensäure-methyl-, -ethyl-, -butyl- oder -isobutyl-ester, Essigsäure-methyl-, -ethyl-, -propyl-, isopropyl-, -butyl-, -isobutyl- oder -sec.- butyl-, -amyl-, -isoamyl-, -hexyl-, -cyclohexyl- oder -benzyl-ester, Propionsäure-methyl-, -ethyl- oder -butyl- ester; Ketone, insbesondere solche mit 3 bis 10 C-Atomen im Molekül, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Methyl-n- propylketon, Diethylketon, 2-Hexanon, 3-Hexanon, Di-n- propylketon, Di-iso-propylketon, Di-iso-butylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Methylcyclohexanon, Di- methylcyclohexanon, Benzophenon, Acetophenon; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hexan, Heptan, niedrig- und hochsiedende Petrolether, Spezialbenzine und Testbenzin; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Cyclopentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Tetralin, Decalin; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, Ethylbenzol; halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie z. B. Dimethyl-sulfoxid; Tetramethylensulfon; Wasser. Auch Gemische verschiedener Lösungs- oder Dispergiermittel können verwendet werden, beispielsweise Wasser-Methanol oder vorzugsweise Essigsäureethylester-Methanol.Suitable solvents, dispersants or diluents are z. B.: Alcohols, for example, those with 1 to 8 C atoms, in particular those having 1 to 6 carbon atoms, preferably those having 1 to 4 carbon atoms, such as. Methanol, Ethanol, i- and n-propanol, i-, sec- and tert-butanol, n-, i-, sec.-, tert-pentanol, n-hexanol, 2-ethylbutanol, 2-ethylhexanol, isooctyl alcohol, cyclopentanol, cyclohexanol, Methylcyclohexanol (mixture), benzyl alcohol; Ethers, in particular those having 2 to 8 C atoms in the molecule, such as As diethyl ether, methyl ethyl ether, di-n- propyl ether, diisopropyl ether, methyl n-butyl ether, Methyl tert-butyl ether, ethyl propyl ether, di-butyl ether, Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, Bis-β-methoxyethyl ether; Oligoethylene glycol dimethyl ether, such as Tetraglyme or pentaglyme; carboxylic acid alkyl esters, especially those having 2 to 10 carbon atoms in the Molecule, such as. B. formic acid methyl, ethyl, butyl or isobutyl ester, acetic acid methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or -sec.- butyl, -amyl, -isoamyl, -hexyl, -cyclohexyl- or benzyl ester, propionic acid methyl, ethyl or butyl ester; Ketones, especially those having 3 to 10 carbon atoms in the molecule, such as Acetone, methyl ethyl ketone, methyl n- propyl ketone, diethyl ketone, 2-hexanone, 3-hexanone, di-n- propyl ketone, di-iso-propyl ketone, di-iso-butyl ketone, Cyclopentanone, cyclohexanone, methylcyclohexanone, di- methylcyclohexanone, benzophenone, acetophenone; aliphatic Hydrocarbons, such as. Hexane, heptane, low and high-boiling petroleum ethers, special spirits and white spirit; cycloaliphatic hydrocarbons, such as. B. Cyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, tetralin, decalin; aromatic hydrocarbons, such as. Benzene, Toluene, o-, m- and p-xylene, ethylbenzene; halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as z. Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; hexamethylphosphoramide; Sulfoxides, such as. B. dimethyl sulfoxide; tetramethylene; Water. Also mixtures of different Solvents or dispersants may be used be, for example, water-methanol or preferably Ethyl acetate-methanol.

Die Acylierung der Verbindung der Formel Ia, die auch in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen kann, zur Einführung des Restes R¹ = -COR² kann in an sich bekannter Weise mit einem geeigneten Acylierungsmittel der Formel III durchgeführt werdenThe acylation of the compound of the formula Ia, which is also known in Form of an acid addition salt may be present for introduction of the radical R¹ = -COR² can be known per se With a suitable acylating agent of the formula III be carried out

worin X ein nukleophil abspaltbarer Rest darstellt.wherein X represents a nucleophilic cleavable residue.

In der Formel III bedeutet X z. B. insbesondere Halogen, vorzugsweise -Cl oder -Br; -OH; -O-Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen; -O-Aryl, wobei der Arylrest insbesondere Methyl, und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert sein kann und beispielsweise ein Tolyl-, Dinitrophenyl- oder Nitrophenyl-Rest ist; -O-CO-R²; -O-CO-O-Alkyl, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest, oder den über ein N-Atom gebundenen Rest eines Azols oder Benzazols mit mindestens 2 N-Atomen im quasi- aromatischen Fünfring.In formula III, X is z. B. in particular halogen, preferably -Cl or -Br; -OH; -O-alkyl, in particular with 1 to 5 C atoms; -O-aryl, wherein the aryl radical in particular Methyl, and / or nitro mono- or polysubstituted and, for example, a tolyl, dinitrophenyl or nitrophenyl radical; -O-CO-R²; -O-CO-O-alkyl, in particular having 1 to 5 carbon atoms in the Alkyl radical, or bound via an N-atom radical of a Azoles or benzazoles having at least 2 N atoms in the quasi aromatic five-membered ring.

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise in flüssiger oder flüssiger disperser Phase in Anwesenheit eines inerten Lösungs-, Dispergier- oder Verdünnungsmittels oder in einem Überschuß des Acylierungsmittel, zweckmäßigerweise unter Rühren, durchgeführt.The acylation is conveniently carried out in liquid or liquid disperse phase in the presence of an inert Solvent, dispersing or diluent or in an excess of the acylating agent, conveniently while stirring.

Bei der Acylierung beträgt das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel Ia und dem Acylierungsmittel der Formel III theoretisch 1 : 1. Das Acylierungsmittel kann jedoch auch im Über- oder Unterschuß eingesetzt werden. Zweckmäßigerweise wird das Acylierungsmittel der Formel III im Überschuß eingesetzt. Überschüsse von bis zu 30 mol-% sind in der Regel ausreichend, d. h. das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel Ia und dem Acylierungsmittel der Formel III beträgt normalerweise 1 : (1 bis 1,3), vorzugsweise 1 : (1 bis 1,2). Falls bei der Acylierungsreaktion eine Säure abgespalten wird, ist der Zusatz eines Säurefängers, wie z. B. eines Alkalihydroxids, wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithium-hydroxid, eines tertiären organischen Amins, wie z. B. Pyridin oder Triethylamin, eines Alkalicarbonats oder Alkalibicarbonats, wie z. B. Soda oder Natriumbicarbonat, oder eines Alkalisalzes einer schwachen organischen Säure, wie z. B. Natriumacetat, zweckmäßig. Bei der Acylierungsreaktion können auch geeignete Katalysatoren, wie z. B. 4-Dimethylaminopyridin, zugesetzt werden.In the acylation, the molar ratio between the Compound of formula Ia and the acylating agent of Formula III theoretically 1: 1. The acylating agent can but also be used in excess or deficit. Conveniently, the acylating agent of the formula III used in excess. Surpluses of up to 30 mol% are usually sufficient, d. H. the molar ratio between the compound of formula Ia and the acylating agent of formula III is usually 1: (1 to 1.3), preferably 1: (1 to 1.2). If in the acylation reaction An acid is split off, is the addition an acid scavenger, such as. B. an alkali hydroxide, such as As sodium, potassium or lithium hydroxide, one tertiary organic amine, such as. Pyridine or triethylamine, an alkali carbonate or alkali bicarbonate, such as As soda or sodium bicarbonate, or an alkali salt a weak organic acid such. B. Sodium acetate, appropriate. In the acylation reaction can also be suitable catalysts, such as. For example, 4-dimethylaminopyridine, be added.

Die Acylierung kann prinzipiell bei Temperaturen zwischen -10°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungs-, Dispergier- oder Verdünnungsmittels erfolgen. In vielen Fällen wird die Umsetzung bei 0 bis 50°C, insbesondere bei 0 bis 30°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.The acylation can in principle be carried out at temperatures between -10 ° C and the boiling point of the solution used, Dispersing or diluent carried out. In many Cases, the reaction at 0 to 50 ° C, in particular at 0 to 30 ° C and preferably at room temperature, carried out.

Die Verbindungen der Formel III sind Acylierungsmittel und stellen z. B. dar: für X = Halogen: Säurehalogenide bzw. Halogenameisensäureester, von denen Säurechloride und Chlorameisensäureester bevorzugt sind; für -OH: Carbonsäuren; für -O-Alkyl und -O-Aryl: Ester, von denen die Tolyl-, 2,4-Dinitro- oder 4-Nitrophenylester bevorzugt sind; für -O-CO-R: Anhydride; für -O-CO-O-Alkyl; gemischte Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydride; oder heterocyclische Amide oder Azolide, insbesondere von N,N′-Carbonyldiazolen, wie z. B. N,N′-Carbonyldiimidazol, 2,2′-Carbonyl-ditriazol(1,2,3), 1,1′-Carbonylditriazol(1,2,4), N,N′-Carbonyl-dipyrazol, 2,2′-Carbonylditriazol (vgl. z. B. H. A. Staab, M. Lücking und F. H. Dürr, Chem. Ber. 95, (1962), 1275 ff., H. A. Staab und A. Mannschreck, Chem. Ber. 95, (1962), 1284 ff.; H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)" in "Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie", Band V, Verlag Chemie, 1967, S. 53 ff., insbesondere S. 65 bis 69). Die Acylierungsmittel der Formel III können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of formula III are acylating agents and ask z. Example: for X = halogen: acid halides or haloformate, of which acid chlorides and chloroformates are preferred; For -OH: carboxylic acids; for -O-alkyl and -O-aryl: esters, from those the tolyl, 2,4-dinitro or 4-nitrophenyl esters preferred are; for -O-CO-R: anhydrides; For -O-CO-O-alkyl; mixed carboxylic acid-carbonic anhydrides; or heterocyclic amides or azolides, in particular of N, N'-carbonyldiazoles, such as. N, N'-carbonyldiimidazole, 2,2'-carbonylditriazole (1,2,3), 1,1'-carbonylditriazole (1,2,4), N, N'-carbonyl-dipyrazole, 2,2'-carbonylditriazole (See, for example, H.A. Staab, M. Luecking and F.H. Dürr, Chem. Ber. 95, (1962), 1275 et seq., H.A. Staab and A. Mannschreck, Chem. Ber. 95, (1962), 1284 ff .; H.A. Staab and W. Rohr, "Syntheses with Heterocyclic Amides (Azolides) "in" Newer Methods of Preparative Organic Chemistry ", Vol. V, Verlag Chemie, 1967, p. 53 ff., especially pages 65 to 69). The acylating agents of Formula III can be prepared by methods known per se.

Bei der Verwendung einer Carbonsäure als Acylierungsmittel ist der Zusatz eines Aktivierungsmittels zweckmäßig, das die Aufgabe hat, das Acylierungspotential der Carbonsäure zu erhöhen oder zu aktivieren bzw. die Carbonsäure in situ oder vorzugsweise kurz vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel Ia in ein reaktives Carbonsäurederivat der Formel III zu überführen. Als derartige Aktivierungsmittel sind z. B. geeignet: N,N′-disubstituierte Carbodiimide, insbesondere wenn sie mindestens einen sekundären oder tertiären Alkylrest enthalten, wie z. B. Diisopropyl-, Dicyclohexyl- oder N-Methyl-N′-tert.-butylcarbodiimid (vgl. Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Stuttgart, Bd. 6, (1974), S. 682/683, und Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Bd. 8, (1952), S. 521/522); Kohlensäurederivate, wie z. B. Phosgen, Chlorameisensäureester, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylrest (vgl. z. B. Tetrahedron Letters 24 (1983), 3365 bis 3368); Kohlensäureester, wie z. B. N,N′-Disuccinimido-carbonat, Diphthalimido-carbonat, 1,1′-(Carbonyldioxy)-dibenzo-triazol oder Di-2-pyridyl-carbonat (vgl. z. B. Tetrahedron Letters, Vol. 25, No. 43, 4943-4946), gegebenenfalls in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren, wie z. B. 4-Dimethylaminopyridin. Ferner sind als Aktivierungsmittel N,N′-Carbonyldiazole, wie z. B. N,N′-Carbonyl-diimidazol, 2,2′-Carbonyl-ditriazol(1,2,3), 1,1′-Carbonyl-ditriazol- (1,2,4), N,N′-Carbonyl-dipyrazol, 2,2′-Carbonyl-ditetrazol, N,N′-Carbonyl-benzimidazol oder N,N′-Carbonylbenztriazol, geeignet (vgl. z. B. H. A. Staab, M. Lücking und F. H Dürr, loc. cit; H. A. Staab und A. Mannschreck loc. cit.; H. A. Staab und W. Rohr loc cit). Als N,N′-Carbonyl- diazol wird häufig das käufliche N,N′-Carbonyl-diimidazol verwendet. Die anderen N,N′-Carbonylazole sind aber aus dem jeweiligen Azol und Phosgen ebenfalls leicht zugänglich.When using a carboxylic acid as the acylating agent the addition of an activating agent is expedient, which has the task of the acylation of the carboxylic acid increase or activate or the carboxylic acid in situ or, preferably, shortly before the reaction with the Compound of formula Ia in a reactive carboxylic acid derivative of formula III. As such activating agents are z. B. suitable: N, N'-disubstituted Carbodiimides, especially if they have at least one contain secondary or tertiary alkyl radical, such as. B. Diisopropyl, dicyclohexyl or N-methyl-N'-tert-butylcarbodiimide (see Methodicum Chimicum, publisher G. Thieme, Stuttgart, Vol. 6, (1974), p. 682/683, and Houben-Weyl, Methods of Org. Chemie, Vol. 8, (1952), p. 521/522); Carbonic acid derivatives, such as. Phosgene, chloroformate, in particular with 1 to 5 C atoms in the alkyl radical (See, for example, Tetrahedron Letters 24 (1983), 3365-3368); Carbonic acid esters, such as. N, N'-disuccinimido carbonate, Diphthalimido carbonate, 1,1 '- (carbonyldioxy) -dibenzo-triazole or di-2-pyridyl carbonate (see, for example, Tetrahedron Letters, Vol. 25, no. 43, 4943-4946), optionally in Presence of suitable catalysts, such as. For example, 4-dimethylaminopyridine. Further, as activating agents N, N'-carbonyldiazoles, such as. N, N'-carbonyldiimidazole, 2,2'-carbonyl-ditriazole (1,2,3), 1,1'-carbonyl-ditriazole (1,2,4), N, N'-carbonyl-dipyrazole, 2,2'-carbonyl-ditetrazole, N, N'-carbonyl-benzimidazole or N, N'-carbonylbenzotriazole, suitable (see, for example, H. A. Staab, M. Lücking and F. H Dürr, loc. cit; H. A. Staab and A. Mannschreck loc. cit .; H. A. Staab and W. Rohr loc cit). As N, N'-carbonyl diazole is often the commercially available N, N'-carbonyl-diimidazole used. The other N, N'-carbonylazoles are but also slightly from the respective azole and phosgene accessible.

Als Aktivierungsmittel für Carbonsäuren sind ferner geeignet: Derivate der Oxalsäure, wie z. B. Oxalylchlorid (vgl. z. B. GB-PS 21 39 225) oder N,N′-Oxalyl-diazole wie z. B. 1,1′-Oxalyl-imidazol, 1,1′-Oxalyldi-1,2,4-triazol und 1,1′-Oxalyldi-1,2,3,4-tetrazol (vgl. z. B. Shizuaka Murata, Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)); Methylethylphosphinsäureanhydrid (vgl. z. B. DE-OS 31 01 427); Diphosphortetrajodid (Chem. Lett. 1983, 449); Dialkyldisulfit (Indian J. Chem. 21, 259 (1982)); oder andere reaktive Agentien.As activating agents for carboxylic acids are also suitable: Derivatives of oxalic acid, such as. For example, oxalyl chloride (see, for example, GB-PS 21 39 225) or N, N'-oxalyl-diazoles such z. For example, 1,1'-oxalyl-imidazole, 1,1'-oxalyldi-1,2,4-triazole and 1,1'-oxalyldi-1,2,3,4-tetrazole (see, for example, Shizuaka Murata, Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)); methylethylphosphinic anhydride (See, for example, DE-OS 31 01 427); Diphosphorus tetraiodide (Chem. Lett., 1983, 449); Dialkyl disulfite (Indian J. Chem. 21, 259 (1982)); or other reactive agents.

Geeignete Lösungs-, Dispergier- oder Verdünnungsmittel sind z. B. solche, die für die Durchführung der Cyclisierung angegeben worden sind, darüber hinaus auch z. B. Pyridin und Amide, wie z. B. Dimethylformamid. Neben Wasser werden für die Acylierung polare organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Pyridin bevorzugt. Auch Lösungsmittelgemische, wie z. B. ein Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid, sind geeignet.Suitable solvents, dispersants or diluents are z. For example, those responsible for carrying out the cyclization have been specified, in addition, z. B. Pyridine and amides, such as. B. dimethylformamide. In addition to water be used for the acylation polar organic solvents, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or pyridine prefers. Also solvent mixtures, such as. B. a Mixture of water and methylene chloride are suitable.

Die substituierten 3-Amino-sydnonimine der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze bilden. Zur Bildung derartiger Säureadditionssalze sind anorganische oder organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäuren, insbesondere Naphthalindisulfonsäure(1,5), Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipinsäure. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden. The substituted 3-amino-sydnonimines of the general Formula I can be with inorganic or organic acids form pharmacologically acceptable acid addition salts. To form such acid addition salts are inorganic or organic acids. Suitable acids are, for example, hydrogen chloride, hydrogen bromide, Naphthalenedisulfonic acids, in particular naphthalenedisulfonic acid (1,5), Phosphoric, nitric, sulfuric, oxalic, Milk, wine, vinegar, salicylic, benzoin, ants, Propionic, pivalin, diethylacetic, malonic, amber, Pimeline, fumaric, maleic, malic, sulfamic, phenylpropionic, Gluconic, ascorbic, isonicotinic, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, citric or adipic acid. The acid addition salts can as usual by unifying the Components, suitably in a suitable Solvents or diluents.

Bei der Synthese der Verbindungen der Formel Ia fallen normalerweise die Säureadditionssalze an. Aus den Säureadditionssalzen können die freien Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gewünschtenfalls in bekannter Weise, d. h. durch Auflösen oder Suspendieren in Wasser und Alkalischstellen, z. B. mit Natronlauge, und anschließendes Isolieren, gewonnen werden.In the synthesis of the compounds of formula Ia fall usually the acid addition salts. From the acid addition salts can the free compounds of the general If desired, in a known manner, d. H. by dissolving or suspending in water and Alkalischstellen, z. B. with sodium hydroxide solution, and subsequent Isolate, be won.

Die benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise nach der Strecker'schen Aminonitrilsynthese aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder ihren SäureadditionssalzenThe required starting compounds of the general Formula II can in the well-known manner after the Strecker's Aminonitrilsynthese from compounds of general formula IV or their acid addition salts

worin A die bereits genannte Bedeutung besitzt, durch Umsetzung mit Formaldehyd und Blausäure bzw. Natriumcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, hergestellt werden, wobei zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel Vwherein A has the meaning already mentioned, by Reaction with formaldehyde and hydrogen cyanide or sodium cyanide in a suitable solvent, e.g. Water, be prepared, wherein first a compound of general formula V

entsteht, die durch Nitrosierung in die Verbindung II überführt wird. Die Nitrosierung wird in bekannter Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, z. B. bei Temperaturen von 0 bis 10°C durchgeführt. formed by nitrosation in the compound II is transferred. The nitrosation is in a known manner in a suitable solvent, preferably in water, z. B. at temperatures from 0 to 10 ° C.

Die salpetrige Säure wird dabei normalerweise aus einem Alkalimetallnitrit, z. B. Natriumnitrit, und Salzsäure erzeugt. Es ist zweckmäßig, die wäßrige Lösung der Verbindung V mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 3 einzustellen und das Alkalimetallnitrit in Form einer wäßrigen Lösung zu der gerührten und abgekühlten Lösung der Verbindung zuzutropfen.The nitrous acid is usually from a Alkali metal nitrite, e.g. As sodium nitrite, and hydrochloric acid generated. It is convenient, the aqueous solution of the compound V with hydrochloric acid to a pH of 1 to 3 adjust and the alkali metal nitrite in the form of a aqueous solution to the stirred and cooled solution to add to the compound.

Die Lösung der dabei erhaltenen Verbindung II kann direkt der Cyclisierungsreaktion unterworfen werden. Normalerweise ist es jedoch angebracht, die Nitrosoverbindung II zunächst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel aufzunehmen und in ihm, gegebenenfalls nach Zusatz eines weiteren Lösungsmittels, die Cyclisierung zu der Verbindung der Formel Ia durchzuführen.The solution of the resulting compound II can directly be subjected to the cyclization reaction. Usually However, it is appropriate that the nitroso compound II first in a suitable organic solvent and in it, if necessary after addition of a further solvent, the cyclization to the compound to carry out the formula Ia.

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV lassen sich, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel VIThe compound of general formula IV can be, starting from compounds of the general formula VI

dadurch herstellen, daß entweder a) eine Verbindung der Formel VI zur N-Nitrosoverbindung VII nitrosiert und anschließend, zweckmäßigerweise mit Lithiumaluminiumhydrid, reduziert wird:in that either a) a compound of formula VI to N-nitroso compound VII nitrosated and then, expediently with Lithium aluminum hydride, is reduced:

oder daß in an sich bekannter Weise b) eine Verbindung der Formel VI mit Kaliumcyanat im sauren Medium in das Harnstoffderivat VIII überführt wird, das dann durch Oxydation mit Natriumhypochlorit nach dem Hoffmann-Abbau in die Verbindung IV überführt wird.or that in a conventional manner b) a compound of formula VI with potassium cyanate in the acidic Medium is converted into the urea derivative VIII, then by oxidation with sodium hypochlorite after the Hoffmann degradation is transferred to the compound IV.

Die Verbindung 3,3-Dimethylmorpholin ist bekannt, vgl. z. B. J. Org. Chem. 11, 288 (46).The compound 3,3-dimethylmorpholine is known, cf. z. J. Org. Chem. 11, 288 (46).

Die Verbindung 3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin kann durch Umsetzung von 2,2-Dimethyl-aziridin (herstellbar durch Wasserabspaltung aus 2-Amino-2-methyl-propan-1-ol) mit 3-Mercaptoethanol hergestellt werden, wobei sich zunächst (2-Hydroxy-ethyl)-(2-amino-2-methyl-propyl)- sulfid bildet. An dieser Verbindung wird die Hydroxylgruppe durch Chlorierung, z. B. mit Thionylchlorid, durch Chlor ersetzt und diese anschließend durch Einwirkung einer Base cyclisiert.The compound 3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazine can by reaction of 2,2-dimethyl-aziridine (can be produced by elimination of water from 2-amino-2-methyl-propan-1-ol) be prepared with 3-mercaptoethanol, wherein first (2-hydroxy-ethyl) - (2-amino-2-methyl-propyl) - sulfide forms. At this compound, the hydroxyl group by chlorination, z. B. with thionyl chloride, by Chlorine replaces and then by action cyclized a base.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Besonders ausgeprägt ist ihre Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System. Verglichen mit bekannten, in 3-Stellung substituierten Sydnoniminverbindungen, z. B. solchen der EP-B-59 356, sowie der im Handel befindlichen strukturähnlichen Verbindung Molsidomin, besitzen sie überraschenderweise eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Sie senken beispielsweise den Blutdruck ebenso wie den Pulmonalarteriendruck und den linksventrikulären enddiastolischen Druck und tragen so zu einer Entlastung der Herztätigkeit im Sinne einer antianginösen Wirkung bei, ohne dabei eine reflektorische Tachykardie zu provozieren.The compounds of the general formula I and their pharmacological possessing acceptable acid addition salts valuable pharmacological properties. Particularly pronounced is its effect on the cardiovascular system. Compared with known, substituted in the 3-position Sydnonimine compounds, e.g. As those of EP-B-59 356, as well as the commercially available structurally similar compound Molsidomine, they surprisingly possess one much longer duration of action. They lower for example the blood pressure as well as the pulmonary artery pressure and the left ventricular enddiastolic pressure and thus contribute to a relief of the heart activity in the sense an antianginal effect, without being a reflex Provoke tachycardia.

Durch Hemmung der Thrombozytenaggregation können die Verbindungen außerdem antithrombotische Effekte zeigen.By inhibiting platelet aggregation, the Compounds also show antithrombotic effects.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze können daher am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon, neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten.The compounds of the formula I and their pharmacological Acceptable acid addition salts can therefore be found in humans as a remedy on its own, in mixtures with each other or in the form of pharmaceutical preparations be administered an enteral or parenteral Allow application as an active ingredient effective dose of at least one compound of formula I. or an acid addition salt thereof, besides usual ones pharmaceutically acceptable carriers and additives contain.

Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, oder perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, erfolgen.The remedies can be administered orally, z. In the form of pills, Tablets, coated tablets, dragées, hard and soft gelatine capsules, Solutions, syrups, emulsions or suspensions or aerosol mixtures. The Administration can also be rectal, z. B. in the form of Suppositories, or parenteral, e.g. In the form of injection solutions, or percutaneously, z. B. in the form of ointments or tinctures.

Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trägerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich z. B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, Polyole oder pflanzliche Öle.For the preparation of pharmaceutical preparations can pharmaceutically inert inorganic or organic carriers be used. For the production of pills, Tablets, dragees and hard gelatine capsules can be z. Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or their salts, etc. excipients for soft gelatin capsules and suppositories are z. B. Greases, waxes, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils, etc. As carriers for the preparation solutions and syrups are suitable for. Water, Sucrose, invert sugar, glucose, polyols, etc. As carriers suitable for the preparation of injection solutions z. As water, alcohols, glycerol, polyols or vegetable oils.

Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-Mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze und noch andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.The pharmaceutical preparations can in addition to the active and Carriers nor additives such. B. fillers, Stretching, blasting, binding, sliding, mesh, stabilization, Emulsifying, preserving, sweetening, coloring, flavoring or flavoring agents, buffer substances, furthermore, solvents or solubilizers or agents to obtain a depot effect, as well as salts for alteration of osmotic pressure, coating agent or Contains antioxidants. You can also have two or more Compounds of the formula I or their pharmacological acceptable acid addition salts and still others therapeutically contain active substances.

Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise: β-Rezeptorenblocker, wie z. B. Propranolol, Pindolol, Metoprolol; Vasodilatatoren, wie z. B. Carbochromen; Beruhigungsmittel, wie z. B. Barbitursäurederivate, 1,4-Benzodiazepine und Meprobamat; Diuretica, wie z. B. Chlorothiazid; das Herz tonisierende Mittel, wie z. B. Digitalispräparate; blutdrucksenkende Mittel, wie z. B. Hydralazin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, Rauwolfia- Alkaloide; Mittel, die den Fettsäurespiegel im Blut senken, wie z. B. Benzafibrat, Fenofibrat; Mittel für die Thromboseprophylaxe, wie z. B. Phenprocoumon. Such other therapeutically active substances are For example: β-receptor blockers, such as. For example, propranolol, Pindolol, metoprolol; Vasodilators, such as. B. Carbo chromene; Sedatives, such as. B. barbituric acid derivatives, 1,4-benzodiazepines and meprobamate; diuretics, such as For example, chlorothiazide; the heart toning agent, like z. B. Digitalis preparations; hypotensive agents, such as z. Hydralazine, dihydralazine, prazosin, clonidine, Rauwolfia alkaloids; Means containing the fatty acid level in the Lower blood, such as Benzafibrate, fenofibrate; Funds for the thrombosis prophylaxis, such as. Phenprocoumon.

Die Verbindungen der Formel I, ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate, welche die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze als Wirkstoffe enthalten, können am Menschen bei der Bekämpfung bzw. Vorbeugung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems verwendet werden, beispielsweise als antihypertensive Heilmittel bei den verschiedenen Formen des Bluthochdrucks, bei der Bekämpfung bzw. Vorbeugung von Angina pectoris usw. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei oraler Verabreichung pro menschlichem Individuum eine Tagesdosis von etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg, angemessen. Auch bei anderen Applikationsformen liegt die Tagesdosis, wegen der guten Resorption der Wirkstoffe, in ähnlichen Mengenbereichen, d. h. im allgemeinen ebenfalls bei 0,5 bis 100 mg/Mensch. Die Tagesdosis wird normalerweise in mehrere, z. B. 2 bis 4 Teilverabreichungen aufgeteilt.The compounds of formula I, their pharmacologically acceptable Acid addition salts and pharmaceutical preparations, which are the compounds of the formula I or their pharmacologically acceptable acid addition salts as active ingredients contained in humans can combat or prevention of cardiovascular diseases Systems used, for example, as antihypertensive Remedies for the various forms of high blood pressure, in the control or prevention of angina pectoris etc. Dosage may be within wide limits vary and is individual in each individual case Adapt conditions. In general, when oral Administration per human individual a daily dose from about 0.5 to 100 mg, preferably 1 to 20 mg, appropriate. Even with other forms of application is the Daily dose, due to the good absorption of the active ingredients, in similar tonnage bands, d. H. in general as well at 0.5 to 100 mg / human. The daily dose is usually in several, z. B. divided 2 to 4 Teilverabreichungen.

Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Formel I wurde nach einer modifizierten Methode von Godfraind and Kaba (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35 bis 49, 1972) und von Schüman et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 289, 409 bis 418, 1975) ermittelt. Dabei werden Spiralstreifen der Arteria pulmonalis des Meerschweinchens nach Äquilibrierung in calciumfreier Tyrodelösung mit 40 mmol/l Kalium depolarisiert. Ein Zusatz von 0,5 mmol/l CaCl₂ löst dann eine Kontraktion aus. Die relaxierende Wirkung der Prüfsubstanz wird durch kumulative Zugabe in 1/2 log 10 abgestuften Konzentrationen ermittelt. Aus der Konzentrationswirkungskurve (Abszisse: -log mol/l Prüfsubstanz, Ordinate: % Hemmung der maximalen Kontraktion, Mittelwert von 4 bis 6 Gefäßstreifen) wird die Konzentration der Prüfsubstanz ermittelt, welche die Kontraktion um 50% hemmt (= IC₅₀, mol/l). In der folgenden Tabelle sind die so erhaltenen IC₅₀-Werte angegeben. Wie der Vergleich mit dem IC₅₀-Wert 3 · 10⁻⁴ für die bekannte Verbindung Molsidomin (N-Ethoxycarbonyl- 3-morpholino-sydnonimin), vgl. DE-B-16 95 897, ergibt, liegen die Werte für die Verbindungen der Formel I erheblich günstiger.The pharmacological activity of the compounds of the formula I was following a modified method by Godfraind and Kaba (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35 to 49, 1972) and Schüman et al. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 289, 409-418, 1975). This will be spiral strips of the pulmonary artery of the guinea pig after equilibration in calcium free Tyrolysis solution depolarized with 40 mmol / l potassium. An addition of 0.5 mmol / l CaCl₂ then triggers a contraction. The relaxing effect of the test substance is through cumulative addition in 1/2 log 10 graded concentrations determined. From the concentration action curve (Abscissa: -log mol / l test substance, ordinate:% inhibition the maximum contraction, mean of 4 to 6 vascular strips) the concentration of the test substance is determined which inhibits the contraction by 50% (= IC₅₀, minor). The following table shows the results obtained IC₅₀ values specified. Like the comparison with the IC₅₀ value 3 · 10⁻⁴ for the known compound molsidomine (N-ethoxycarbonyl- 3-morpholino-sydnone imine), cf. DE-B-16 95 897, results, the values for the compounds of the formula I considerably cheaper.

IC₅₀-Werte in mol/lIC₅₀ values in mol / l IC₅₀ mol/lIC₅₀ mol / l a) N-p-Anisoyl-3-(4-isopropyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl)-sydnonimin-di-hydrochlorid|2 · 10⁻⁵a) N-p-Anisoyl-3- (4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl) -synnenium-di-hydrochloride | 2 · 10⁻⁵ b) N-Ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnoniminb) N-ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimin 3 · 10⁻⁴3 · 10⁻⁴

a: Erfindungsgemäße Verbindung
b: Vergleichsverbindung Molsidomina: Invention compound
b: comparative compound molsidomine

Example 1 N-ethoxycarbonyl-3- (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) -sydnonimin- hydrochloride a) 4-nitroso-3,3-dimethylmorpholine

Zur Mischung aus 23 g 3,3-Dimethylmorpholin und 20 g konz. Salzsäure in 30 ml Wasser wird bei 0° die Lösung von 17 g Natriumnitrit getropft und das Reaktionsgemisch 15 Stunden gerührt. Das Produkt wird mit Diethylether ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen verbleibt ein gelbes Öl.To the mixture of 23 g of 3,3-dimethylmorpholine and 20 g conc. Hydrochloric acid in 30 ml of water becomes the solution at 0 ° of 17 g of sodium nitrite and the reaction mixture Stirred for 15 hours. The product is treated with diethyl ether shaken. After drying over sodium sulfate and Concentrate remains a yellow oil.

Ausbeute: 21,9 gYield: 21.9 g

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3,3-Dimethylmorpholin kann nach J. Org. Chem. 11, 288 (46) hergestellt werden. The required as starting material 3,3-dimethylmorpholine can be prepared according to J. Org. Chem. 11, 288 (46).

b) 4-amino-3,3-dimethylmorpholine

21,6 g der in der Stufe a erhaltenen Nitrosoverbindung werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und portionsweise mit 6,3 g Lithiumalanat versetzt. Nach Zugabe von 1/3 des Reduktionsmittels tritt eine exotherme Reaktion ein. Die Temperatur wird unter 50°C gehalten und die Mischung nach vollendeter Zugabe 15 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird der Kolben mit Eis gekühlt und vorsichtig gerade so lange Eiswasser zugetropft, wie noch Wasserstoff entwickelt wird. Man saugt vom ausgeschiedenen Aluminiumhydroxid ab und schüttelt das Filtrat dreimal mit Diethylether aus. Das Aluminiumhydroxid wird mit Diethylether aufgeschlämmt, abgesaugt, und die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Dabei wird ein farbloses Öl erhalten.21.6 g of the nitroso compound obtained in step a are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran and in portions added with 6.3 g of lithium alanate. After adding 1/3 of the Reducing agent enters an exothermic reaction. The Temperature is kept below 50 ° C and the mixture after completed addition stirred for 15 hours at room temperature. Then the flask is cooled with ice and carefully just as long as ice water dripped in, as much as hydrogen is developed. Man sucks from the excreted Aluminum hydroxide and shake the filtrate three times with diethyl ether. The aluminum hydroxide is with Diethyl ether slurried, filtered off with suction, and the organic Phases are combined, with saturated saline washed, then dried over sodium sulfate and distilled. This gives a colorless oil.

Ausbeute: 14,6 gYield: 14.6 g

c) N-nitroso-N-3,3-dimethyl-morpholin-4-yl-amino- acetonitrile

14,4 g des in der Stufe b erhaltenen 4-Amino-3,3-dimethylmorpholins werden in 70 ml Wasser gelöst, mit 11 g konz. Salzsäure versetzt und auf 0 bis 5°C abgekühlt. Unter Rühren wird die Lösung von 8,6 g Kaliumcyanid in 25 ml Wasser und dann 11 g 39%ige wäßrige Formalinlösung zugetropft. Diese Mischung wird 4 Stunden nachgerührt, - auf 5°C abgekühlt, durch Zugabe von konz. Salzsäure auf pH = 1 gestellt und tropfenweise mit einer Lösung von 7,6 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt. Nach 1 Stunde ist die Umsetzung beendet. Das Produkt wird mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die Essigsäureethylesterlösung getrocknet und eingeengt. Es verbleibt ein rot-braunes Öl.14.4 g of 4-amino-3,3-dimethylmorpholine obtained in step b are dissolved in 70 ml of water, with 11 g conc. Hydrochloric acid and cooled to 0 to 5 ° C. While stirring, the solution of 8.6 g of potassium cyanide in 25 ml of water and then 11 g of 39% aqueous formalin solution dropwise. This mixture is stirred for 4 more hours, cooled to 5 ° C, by adding conc. Hydrochloric acid on pH = 1 and dropwise with a solution of 7.6 g of sodium nitrite in 20 ml of water. After 1 hour the implementation is finished. The product is treated with ethyl acetate shaken out, the ethyl acetate solution dried and concentrated. It remains red-brown oil.

Ausbeute: 15 g Yield: 15 g

d) 3- (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) -synnenine hydrochloride

Die Nitrosoverbindung aus der Stufe c wird in 70 ml Ethanol gelöst, und in diese Lösung wird unter Eiskühlung Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 1 Tag wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit Essigsäureethylester verrührt, der Feststoff abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.The nitroso compound from step c is dissolved in 70 ml Dissolved ethanol, and in this solution is under ice cooling Hydrogen chloride introduced to saturation. After 1 The day is filtered off with suction and the filtrate is concentrated. The residual oil is washed with ethyl acetate stirred, the solid filtered off with suction and from isopropanol recrystallized.

Ausbeute: 5,2 g; Fp.: 155°C (Zersetzung)Yield: 5.2 g; Mp: 155 ° C (decomposition)

e) N-ethoxycarbonyl-3- (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) - sydnonimine

Die Lösung von 3,0 g 3-(3,3-dimethyl-morpholin-4-yl)-sydnonimin- hydrochlorid (Stufe d) in 25 ml Wasser wird auf 0 bis 5°C abgekühlt, mit 3,0 g Natriumcarbonat und mit der Lösung von 1,5 g Chlorameisensäureethylester in 25 ml Methylenchlorid versetzt und bei 0°C 2 Stunden gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über Na₂SO₄ getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wird mit Diisopropylester verrührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet.The solution of 3.0 g of 3- (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) -sydnonimine hydrochloride (stage d) in 25 ml of water is added Cooled to 0 to 5 ° C, with 3.0 g of sodium carbonate and with the solution of 1.5 g of ethyl chloroformate in 25 ml Methylene chloride and stirred at 0 ° C for 2 hours. The methylene chloride phase is separated, dried over Na₂SO₄ and concentrated in a water-jet vacuum. The remaining one Oil is stirred with diisopropyl ester. The educated one Precipitate is filtered off with suction and dried.

Ausbeute: 2,0 g; Fp.: 101 bis 103°CYield: 2.0 g; Mp .: 101-103 ° C

Analog Beispiel 1 lassen sich die Verbindungen der Beispiele 2 bis 10 herstellen:Analogously to Example 1, the compounds of the examples Make 2 to 10:

example 2 N-Benzoyl-3- (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) sydnone imine

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester Benzoylchlorid eingesetzt.The procedure is analogous to Example 1, but is in Step e) instead of ethyl chloroformate benzoyl chloride used.

Fp.: 149-151°C Mp .: 149-151 ° C

example 3 N-pivaloyl-3- (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) sydnone imine

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester Pivaloylchlorid eingesetzt.The procedure is analogous to Example 1, but is in Step e) instead of ethyl chloroformate pivaloyl chloride used.

Fp.: 111-112°CMp: 111-112 ° C

example 4 N-p-anisoyl (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) sydnone imine hydrochloride

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester p-Anisoylchlorid eingesetzt. Die erhaltene Verbindung wird in Essigsäureethylester gelöst und das Hydrochlorid durch Einleiten von HCl gefällt.The procedure is analogous to Example 1, but is in Step e) instead of ethyl chloroformate p-anisoyl chloride used. The obtained compound is in Dissolved ethyl acetate and the hydrochloride through Introduce HCl like.

Fp.: 140°C (Zersetzung)Mp: 140 ° C (decomposition)

example 5 N-methoxyacetyl (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) sydnone imine

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester Methoxyacetanhydrid eingesetzt.The procedure is analogous to Example 1, but is in Step e) instead of ethyl chloroformate Methoxyacetanhydrid used.

Fp.: 127-130°CMp: 127-130 ° C

example 6 N-acetyl- (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) sydnone imine

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester Acetanhydrid eingesetzt.The procedure is analogous to Example 1, but is in Step e) instead of ethyl chloroformate acetic anhydride used.

Fp.: 115°CMp .: 115 ° C

example 7 N-o-toluoyl (3,3-dimethyl-morpholin-4-yl) sydnone imine

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird in Stufe e) anstelle von Chlorameisensäureethylester o-Toluoylchlorid eingesetzt.The procedure is analogous to Example 1, but is in Step e) instead of ethyl chloroformate o-toluoyl chloride used.

Fp.: 154-156°C. Mp: 154-156 ° C.

example 8 n-pivaloyl-3- (4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl) - sydnonimine a) 3- (4-Isopropyl-2,2-dimethyl-1-piperazin-1-yl) -sydnonimine dihydrochloride

Diese Verbindung wird analog Beispiel 1a) bis d) hergestellt, wobei in Stufe a) anstelle von 3,3-Dimethylmorpholin die äquivalente Menge 4-Isopropyl-2,2-dimethyl- piperazin eingesetzt wird.This compound is prepared analogously to Example 1a) to d), wherein in step a) instead of 3,3-dimethylmorpholine the equivalent amount of 4-isopropyl-2,2-dimethyl piperazine is used.

Ausbeute: 38% d. Th.; Fp.: 152°C (Zersetzung)Yield: 38% d. Th .; Mp: 152 ° C (decomposition)

b) N-Pivaloyl-3- (4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazine-1) yl) -sydnonimine

Die Lösung von 3,0 g der Verbindung der Stufe a) in 30 ml Wasser wird auf 0°C abgekühlt und mit 2,8 g Natriumbicarbonat und der Lösung von 1,4 g Pivaloylchlorid in 20 ml Methylenchlorid versetzt und bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der teils ölige Rückstand wird aus Petrolether umkristallisiert.The solution of 3.0 g of the compound of stage a) in 30 ml Water is cooled to 0 ° C and 2.8 g of sodium bicarbonate and the solution of 1.4 g of pivaloyl chloride in 20 ml Methylene chloride and at room temperature for 4 hours stirred for a long time. The organic phase is separated, dried and concentrated in vacuo. The partly oily residue is recrystallized from petroleum ether.

Ausbeute: 1,8 g; Fp.: 99 bis 101°CYield: 1.8 g; Mp .: 99 to 101 ° C

example 9 N-p-anisoyl-3- (4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl) - sydnonimine

Es wird analog Beispiel 8 b) gearbeitet, wobei jedoch anstelle von Pivaloylchlorid p-Anisoylchlorid eingesetzt wird.The procedure is analogous to Example 8 b), but with used p-anisoyl chloride instead of pivaloyl chloride becomes.

Fp.: 137°C (Zersetzung)Mp: 137 ° C (decomposition)

example 10 N-ethoxycarbonyl-3- (4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazin-1- yl) sydnone imine dihydrochloride

Es wird analog Beispiel 8 b) gearbeitet, wobei jedoch anstelle von Pivaloylchlorid Chlorameisensäure-ethylester eingesetzt wird. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Behandlung mit HCl-Gas gesättigtem Essigsäureethylester in das Dihydrochlorid überführt.The procedure is analogous to Example 8 b), but with instead of pivaloyl chloride ethyl chloroformate is used. The resulting oily residue is Treatment with HCl gas saturated ethyl acetate in the dihydrochloride is transferred.

Fp.: 137°C (Zersetzung)Mp: 137 ° C (decomposition)

example 11 3- (3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl) -sydnonimin- hydrochloride a) 2,2-dimethylaziridine

100 g 2-Amino-2-methyl-propan-1-ol werden in 200 ml Wasser gelöst. Dann wird eine kalte Lösung von 110 g konz. Schwefelsäure in 200 ml Wasser unter Rühren zugetropft und danach das Wasser bei Normaldruck abdestilliert, bis eine Innentemperatur von 115°C erreicht ist. Dann wird im Wasserstrahlvakuum bis zu einer Badtemperatur von 180°C weiter destilliert und der Kolbeninhalt unter diesen Bedingungen so lange gehalten, bis er fest wird. Anschließend wird bei Wasserstrahlvakuum und 180°C noch 1 Stunde weiter erhitzt.100 g of 2-amino-2-methyl-propan-1-ol are dissolved in 200 ml of water solved. Then a cold solution of 110 g conc. Sulfuric acid in 200 ml of water was added dropwise with stirring and then distilling off the water at atmospheric pressure until an internal temperature of 115 ° C is reached. Then in the Water jet vacuum up to a bath temperature of 180 ° C distilled and the contents of the flask under these conditions held until he gets stuck. Subsequently is at water jet vacuum and 180 ° C for 1 hour further heated.

Das Produkt wird mit einer Lösung von 100 g NaOH in 200 ml Wasser versetzt, zerkleinert und über Nacht stehengelassen. Von der Suspension wird unter Normaldruck Wasser abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 50 g KOH unter Rühren zugegeben und 3 Stunden gerührt. Nach Stehenlassen wird die obere Schicht abgetrennt, mit 20 g KOH versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Öl wird abgegossen, mit 10 g KOH versetzt und unter Normaldruck destilliert.The product is mixed with a solution of 100 g of NaOH in 200 ml of water, crushed and left overnight. From the suspension is water under atmospheric pressure distilled off. 50 g of KOH are added to the residue Stirring was added and stirred for 3 hours. After standing the upper layer is separated, mixed with 20 g of KOH and left overnight. The oil is poured off, mixed with 10 g of KOH and distilled under atmospheric pressure.

Ausbeute: 60,3 gYield: 60.3 g

b) (2-Hydroxyethyl) - (2-amino-2-methyl-propyl) sulfide

234 g 2-Mercaptoethanol werden in 90 ml Dimethoxyethan gelöst. Zu dieser Lösung werden 63,3 g 2,2-Dimethylaziridin zugetropft und 4 Stunden bei 70°C gerührt, eingeengt und im Wasserstrahlvakuum destilliert.234 g of 2-mercaptoethanol are dissolved in 90 ml of dimethoxyethane solved. 63.3 g of 2,2-dimethylaziridine are added to this solution added dropwise and stirred for 4 hours at 70 ° C, concentrated and distilled in a water-jet vacuum.

Kp.: 141-142°C (bei 20 mbar); Fp.: 49-51° Bp .: 141-142 ° C (at 20 mbar); Mp .: 49-51 °

c) 3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazine

Zu einer Lösung von 14,9 g (2-Hydroxy-ethyl)-(2-amino-2- methyl-propyl)-sulfid (Stufe b) in 100 ml Dimethoxyethan wird unter Rühren bis zur Sättigung Chlorwasserstoff eingeleitet und dann 17,9 g Thionylchlorid zugetropft und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur und danach 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand (2-Chloroethyl)- (2-amino-2-methyl-propyl)-sulfid-hydrochlorid kristallisiert aus.To a solution of 14.9 g (2-hydroxy-ethyl) - (2-amino-2-one) methyl-propyl) sulfide (step b) in 100 ml of dimethoxyethane is introduced with stirring to saturation hydrogen chloride and then added dropwise 17.9 g of thionyl chloride and then 1 hour at room temperature and then 1 Heated to reflux. The solution is then in a water jet vacuum concentrated. The residue (2-chloroethyl) - (2-amino-2-methyl-propyl) sulfide hydrochloride crystallizes out.

Das erhaltene Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, mit Pottasche stark alkalisch gestellt, in 100 ml Toluol aufgenommen und die wäßrige Phase nochmals mit 2 × 30 ml Toluol ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Pottasche getrocknet, eingeengt und im Wasserstrahlvakuum destilliert.The resulting hydrochloride is dissolved in water, with Potash strongly alkaline, in 100 ml of toluene taken and the aqueous phase again with 2 × 30 ml Shaken out toluene. The organic phases are combined, dried over potash, concentrated and in a water-jet vacuum distilled.

Ausbeute: 8,1 g; Kp.: 73-75°C (bei 20 mbar)Yield: 8.1 g; Bp .: 73-75 ° C (at 20 mbar)

d) 4-nitroso-3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazine

Eine Mischung von 15,7 g 3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin (Stufe c) und 60 ml Eiswasser werden unter Kühlung mit 12 ml 10 n HCl versetzt. Dann wird bei 4 bis 6°C eine Lösung von 12,4 g Natriumnitrat in 40 ml Wasser zugetropft. Man rührt bei Raumtemperatur 4 Stunden nach, stellt mit Pottasche alkalisch und schüttelt mit Ethylacetat aus. Die organische Phase wird getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt.A mixture of 15.7 g of 3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazine (Step c) and 60 ml of ice-water are cooled with 12 ml of 10 N HCl. Then at 4 to 6 ° C a Solution of 12.4 g of sodium nitrate in 40 ml of water was added dropwise. It is stirred at room temperature for 4 hours, Alkaline with potash and shake with ethyl acetate out. The organic phase is dried and in Concentrated water jet vacuum.

Ausbeute: 17,5 g; Fp.: Gelbes ÖlYield: 17.5 g; Mp .: yellow oil

e) 4-amino-3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazine hydrochloride

Eine Lösung von 17,2 g 4-Nitroso-3,3-dimethyl-perhydro- 1,4-thiazin (Stufe d) in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei 60-65°C portionsweise mit 4,4 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und danach 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird abgekühlt und eine Lösung von 5 ml Wasser in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 20 Minuten werden 10 ml 27gew.-%ige Natronlauge zugetropft und einige Stunden stehengelassen. Dann wird abfiltriert und im eisgekühlten Filtrat das Hydrochlorid gefällt.A solution of 17.2 g of 4-nitroso-3,3-dimethyl-perhydro- 1,4-thiazine (step d) in 150 ml of tetrahydrofuran is added 60-65 ° C in portions with 4.4 g of lithium aluminum hydride and then heated for 2 hours at reflux. The Suspension is cooled and a solution of 5 ml of water added dropwise in 50 ml of tetrahydrofuran. After 20 minutes will be 10 ml 27gew .-% sodium hydroxide added dropwise and some Hours left. Then it is filtered off and in iced filtrate the hydrochloride like.

Ausbeute: 12,2 gYield: 12.2 g

f) 4- (2-Cyanoethyl-amino) -3,3-dimethyl-perhydro-1,4-diene thiazin

Zu einer auf -3 bis -5°C gekühlten Lösung von 12,1 g 4-Amino-3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-hydrochlorid (Stufe e) wird eine Lösung von 6,1 g KCN in 30 ml Wasser zugetropft. Dann wird mit Salzsäure der pH-Wert der Lösung auf 7,2 gestellt und danach 16,3 g 39gew.-%iges wäßriges Formaldehyd zugesetzt, wobei der pH-Wert auf 6 bis 7 gehalten wird. Es wird über Nacht bei auf Raumtemperatur ansteigende Temperatur nachgerührt. Die Suspension wird mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingeengt.To a cooled to -3 to -5 ° C solution of 12.1 g 4-Amino-3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazine-hydrochloride (Step e) is added a solution of 6.1 g KCN in 30 ml water dropwise. Then, with hydrochloric acid, the pH of the Solution set to 7.2 and then 16.3 g 39gew .-% added aqueous formaldehyde, wherein the pH to 6 until 7 is held. It will be at room temperature overnight Stirring temperature stirred. The suspension is shaken with ethyl acetate, the organic Dried phase and concentrated.

Ausbeute: 9,4 g; Fp.: ÖlYield: 9.4 g; Mp: oil

g) 3- (3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl) -sydnonimine hydrochloride

9,4 g 4-(2-Cyanoethyl-amino)-3,3-dimethyl-perhydro-1,4- thiazin (Stufe f), 40 ml Ethylacetat, 40 g Eiswasser und 5 ml 10 n Salzsäure werden auf -5°C gekühlt. In diese Mischung werden 5,3 g Natriumnitrit eingetragen und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, abfiltriert und unter Kühlen 20 ml einer gesättigten Lösung von HCl in Isopropanol zugetropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert.9.4 g of 4- (2-cyanoethylamino) -3,3-dimethyl-perhydro-1,4- thiazine (step f), 40 ml of ethyl acetate, 40 g of ice water and 5 ml of 10N hydrochloric acid are cooled to -5 ° C. In these Mixture 5.3 g of sodium nitrite are added and then stirred for 3 hours at room temperature. The organic phase is separated off, dried, filtered off and with cooling, 20 ml of a saturated solution of HCl added dropwise in isopropanol. It is going on overnight Room temperature stirred. The rainfall will separated and recrystallized from isopropanol.

Ausbeute: 5,9 g; Fp.: 172°C (Zersetzung) Yield: 5.9 g; Mp: 172 ° C (decomposition)

example 12 N-p-anisoyl-3- (3,3-dimethylperhydro-1,4-thiazin-4-yl) - sydnonimine

2 g 3-(3,3-Dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl)-sydnonimin- hydrochlorid (Beispiel 11 g) werden in 20 ml Eiswasser gelöst und 1,7 g NaHCO₃ zugegeben. Dann werden 1,7 g p-Anisoylchlorid, gelöst in 20 ml Ethylacetat, zugetropft. Nach dem Nachrühren über Nacht bei Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat ausgeschüttelt, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene kristalline Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert.2 g of 3- (3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl) -sydnonimine hydrochloride (Example 11 g) are dissolved in 20 ml of ice-water dissolved and 1.7 g NaHCO₃ added. Then be 1.7 g of p-anisoyl chloride, dissolved in 20 ml of ethyl acetate, added dropwise. After stirring overnight at room temperature the phases are separated, the aqueous phase with Extracted by shaking with ethyl acetate, the organic phases are combined, dried and concentrated. The resulting crystalline Product is recrystallized from isopropanol.

Ausbeute: 1,9 g; Fp.: 131-133°CYield: 1.9 g; Mp: 131-133 ° C

In den nachfolgenden Beispielen A bis F werden pharmazeutische Präparate beschrieben.In the following examples A to F are pharmaceutical Preparations described.

example A

Gelatineweichkapseln, enthaltend 5 mg Wirkstoff pro Kapsel:Gelatine soft capsules containing 5 mg of active ingredient per Capsule:

pro Kapselper capsule Wirkstoff|5 mgActive substance | 5 mg Aus Kokosfett fraktioniertes Triglycerid-GemischFrom coconut fat fractionated triglyceride mixture 150 mg150 mg Kapselinhaltcapsule contents 155 mg155 mg

example B

Injektionslösung, enthaltend 1 mg Wirkstoff pro ml:Injection solution containing 1 mg of active ingredient per ml:

pro mlper ml Wirkstoff|1,0 mgActive ingredient | 1.0 mg Polyethylenglycol 400Polyethylene glycol 400 0,3 ml0.3 ml Natriumchloridsodium chloride 2,7 mg2.7 mg Wasser zu InjektionszweckenWater for injection ad 1 mlad 1 ml

example C

Emulsion, enthaltend 3 mg Wirkstoff pro 5 mlEmulsion containing 3 mg of active ingredient per 5 ml

pro 100 ml Emulsionper 100 ml emulsion Wirkstoff|0,06 gActive ingredient | 0.06 g Neutralölneutral oil q. s.q. s. Natriumcarboxymethylcellulosesodium 0,6 g0.6 g Polyoxyethylen-stearatPolyoxyethylene stearate q. s.q. s. Glycerin reinPure glycerin 0,2 bis 2,0 g0.2 to 2.0 g Geschmacksstoffflavoring q. s.q. s. Wasser (entsalzt oder destilliert) adWater (desalted or distilled) ad 100 ml100 ml

example D

Rektale Arzneiform, enthaltend 4 mg Wirkstoff pro SuppositoriumRectal dosage form containing 4 mg of active ingredient per suppository

pro Suppositoriumper suppository Wirkstoff|4 mgActive ingredient | 4 mg Suppositoriengrundmasse adSuppository matrix ad 2 g2 g

example e

Tabletten, enthaltend 2 mg Wirkstoff pro TabletteTablets containing 2 mg of active ingredient per tablet

pro Tabletteper tablet Wirkstoff|2 mgActive ingredient | 2 mg Lactoselactose 60 mg60 mg Maisstärkecorn starch 30 mg30 mg lösliche Stärkesoluble starch 4 mg4 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 4 mg 4 mg 100 mg100 mg

example F

Dragees, enthaltend 1 mg Wirkstoff pro DrageeDragees, containing 1 mg of active ingredient per dragee

pro Drageeper dragee Wirkstoff|1 mgActive substance | 1 mg Maisstärkecorn starch 100 mg100 mg Lactoselactose 60 mg60 mg sec. Calciumphosphatsec. calcium phosphate 30 mg30 mg lösliche Stärkesoluble starch 3 mg3 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 2 mg2 mg kolloidale Kieselsäurecolloidal silica 4 mg 4 mg 200 mg200 mg

Claims

1. Substituted 3-Aminosydnonimines of the general formula I. and their pharmacologically acceptable acid addition salts, wherein
A is the radical -O-, (CH₃) ₂CH-N or -S-,
R¹ is the radical -CO-R², or in the case where A is the radical -S-, also hydrogen,
R² is (C₁ to C₄) alkyl, (C₁ to C₄) alkoxy (C₁ to C₄) alkyl, (C₁ to C₄) alkoxy, (C₅ to C₇) cycloalkyl, phenyl, one having 1 to 3 halogen atoms and / or 1 to 3 Alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms and / or 1 to 3 alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms mono-, di- or trisubstituted phenyl radical.

2. Substituted 3-Aminosydnonimine according to claim 1, characterized in that R² is (C₁ to C₄) alkyl, (C₁ to C₄) alkoxy, phenyl or by chlorine, methyl or methoxy monosubstituted phenyl.

3. N-ethoxycarbonyl-3- (3,3-dimethylmorpholin-4-yl) -sydnone imine and its pharmacologically acceptable acid addition salts, in particular its hydrochloride.

4. N-p-Anisoyl-3- (3,3-dimethylmorpholin-4-yl) -synnenine and its pharmacologically acceptable acid addition salts, in particular its hydrochloride.

5. N-Pivaloyl-3- (3,3-dimethylmorpholin-4-yl) -sydnone imine and its pharmacologically acceptable acid addition salts, in particular its hydrochloride.

6. N-Benzoyl-3- (3,3-dimethylmorpholin-4-yl) -synnenine and its pharmacologically acceptable acid addition salts.

7. N-Pivaloyl-3- (4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazine-1) yl) -sydnonimin and its pharmacologically acceptable Acid addition salts, especially its hydrochloride.

8. N-p-Anisoyl-3- (4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazine-1) yl) -sydnonimin and its pharmacologically acceptable Acid addition salts, especially its hydrochloride.

9. N-ethoxycarbonyl-3- (4-isopropyl-2,2-dimethyl-piperazine- 1-yl) -sydnonimin and its pharmacologically acceptable Acid addition salts, especially its dihydrochloride.

10. 3- (3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazin-4-yl) -synnenine and its pharmacologically acceptable acid addition salts, in particular its hydrochloride.

11. N-p-Anisoyl-3- (3,3-dimethyl-perhydro-1,4-thiazine-4) yl) -sydnonimin and its pharmacologically acceptable Acid addition salts, especially its hydrochloride.

12. A process for the preparation of the specified in claim 1 and / or 2 compound of formula I or the compounds specified in claims 3 to 11, characterized in that a compound of general formula II wherein A has the meaning given in claim 1, to a compound of formula Ia which may also be in the form of an acid addition salt, is cyclized and optionally isolated from the acid addition salt, the free compound and that in the event that a compound of formula I with R¹ = -COR² to be prepared, the compound of formula Ia or an acid addition salt of which is acylated with an acylating agent which introduces the radical -COR² and the resulting compound is optionally converted into an acid addition salt.

13. The method according to claim 12, characterized that the cyclization in a solution, dispersing or Diluent at temperatures of -10 to 40 ° C, preferably 0 to 20 ° C, with the aid of a cyclization agent, which sets a pH below 3 in aqueous solution, is carried out.

14. 3-Amino-sydnonimine of claims 1 to 11 and their pharmacologically acceptable acid addition salts as pharmacological agents for use in controlling and prevention of cardiovascular diseases.

15. Pharmaceutical preparation, characterized that it is a compound of claims 1 to 11 or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as Active ingredient together with pharmaceutically acceptable carrier and additives and optionally one or contains several other pharmacological agents.