DE10006570A1 - Hemin-protein conjugate useful as magnetic resonance contrast agent, especially for diagnosis of tumors and inflammatory processes - Google Patents
Hemin-protein conjugate useful as magnetic resonance contrast agent, especially for diagnosis of tumors and inflammatory processesInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft Konjugate mit hervorragender Eignung als MR-Kontrastmittel, Verfahren zur Herstellung derartiger Konjugate sowie deren Verwendung.The invention relates to conjugates with excellent suitability as MR contrast agents, Process for the preparation of such conjugates and their use.
Kontrastmittel werden bei der Magnetresonanz-Tomographie (MRI, Kernspintomo graphie) verwendet, um unterschiedliche Gewebe besser differenzieren zu können. Die bisher verwendeten Kontrastmittel haben aber aufgrund ihres niedrigen Mole kulargewichtes nur eine sehr kurze biologische Halbwertzeit und basieren auf dem toxischen Schwermetall Gadolinium. Desweiteren haben die Gadolinium-haltigen Kontrastmittel den Nachteil, daß sie sich nicht intrazellulär in Tumor- oder Entzün dungszellen anreichern.Contrast agents are used in magnetic resonance imaging (MRI, magnetic resonance imaging graphie) used to better differentiate different tissues. However, the contrast media used so far have a low mole only a very short biological half-life and are based on the toxic heavy metal gadolinium. Furthermore, the gadolinium-containing Contrast agents have the disadvantage that they are not intracellular in tumor or inflammation Enrich cells.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel bereitzu stellen, mit dem auch Tumore und entzündliche Prozesse mittels MRI ohne Ver wendung von Schwermetallverbindungen kontrastangehoben dargestellt werden können.The present invention is therefore based on the object of providing a means with which tumors and inflammatory processes by means of MRI without ver use of heavy metal compounds are shown in contrast can.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst.This object is achieved by the subject matter of the claims solved.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Hemin an ein nicht körperfremdes Protein gekoppelt werden kann, ohne das Protein zu denaturieren. Weiter wurde gefunden, daß sich ein solches Konjugat bestens als MR-Kontrastmittel eignet.Surprisingly, it was found that Hemin was not a stranger Protein can be coupled without denaturing the protein. Was further found that such a conjugate is ideally suited as an MR contrast medium.
Die Erfindung betrifft somit ein Konjugat, umfassend Hemin und ein nicht als körperfremd angesehenes, insbesondere natives, Protein, sowie ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Konjugats, wobei man Hemin in einem polaren organischen Lösungsmittel löst und dann mithilfe eines bifunktionellen Säurehalogenids an das nicht als körperfremd angesehene Protein über eine, C=O-, C=S- oder S=O-Brücke koppelt. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieser Konjugate als MR-Kontrastmittel, insbesondere wenn es um die Darstellung solider Tumoren, Lymphknoten und entzündlicher Prozesse geht.The invention thus relates to a conjugate comprising hemin and a not as Foreign-regarded, in particular native, protein, and a method for Preparation of such a conjugate, using hemin in a polar dissolves organic solvents and then using a bifunctional acid halide to the protein that is not considered foreign to the body via a, C = O-, C = S or S = O bridge couples. The invention further relates to the use these conjugates as MR contrast agents, especially when it comes to imaging solid tumors, lymph nodes and inflammatory processes.
Hemin (C34H32FeN4O4 × Cl) ist der natürliche, Fe3+-haltige rote Blutfarbstoff, der bei verschiedenen Firmen als Reinsubstanz käuflich erhältlich ist. Durch die Konfi guration der 3d Orbital-Elektronen ist er für MR-Messungen besonders geeignet. Allerdings ist Hemin ohne die Kopplung an die Proteinkomponente bei physiologi schen Bedingungen praktisch unlöslich und würde nach der Applikation sofort von der Leber abgefangen. Erst durch die Proteinkopplung entsteht ein Konjugat, das sich als MR-Kontrastmittel eignet und die nachfolgend beschriebenen positiven Eigenschaften hat.Hemin (C 34 H 32 FeN 4 O 4 × Cl) is the natural, Fe 3+ -containing red blood pigment that is available as a pure substance from various companies. The configuration of the 3d orbital electrons makes it particularly suitable for MR measurements. However, without the coupling to the protein component, hemin is practically insoluble under physiological conditions and would be caught by the liver immediately after application. It is only through protein coupling that a conjugate is created which is suitable as an MR contrast medium and has the positive properties described below.
Die Umsetzung mit dem nicht als körperfremd angesehenen Protein erfolgt mittels bifunktioneller Säurehalogenide, wie z. B. Thionylchlorid, -bromid oder (Thio)phos gen, in einem polaren organischen wasserfreien Lösungsmittel. Beispiele hierfür sind N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPH), Dimethylacetamid (DMAA), Dimethyl sulfoxid (DMSO), etc.The reaction with the protein which is not considered foreign to the body is carried out by means of bifunctional acid halides, such as. B. thionyl chloride, bromide or (thio) phos gene, in a polar organic anhydrous solvent. Examples of this are N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPH), dimethylacetamide (DMAA), dimethyl sulfoxide (DMSO), etc.
Das bifunktionelle Säurehalogenid wird bevorzugt in einem zwei - bis vierfachen molaren Überschuß eingesetzt. Es erfolgen hierbei keine Vernetzungen oder Denaturierungsreaktionen des Proteins oder sonstigen negativen Veränderungen an den Reaktionspartnern. Dies gilt sogar, wenn ein fünf- oder mehrfacher Über schuß an bifunktionellem Säurehalogenid gegenüber dem zu aktivierenden Agens eingesetzt wird.The bifunctional acid halide is preferably two to four times molar excess used. There is no networking or Denaturation reactions of the protein or other negative changes on the reactants. This is true even if a five or more over shot of bifunctional acid halide against the agent to be activated is used.
Das nicht als körperfremd angesehene Protein ist bevorzugt nativ. Dieses weist vorzugsweise ein Molekulargewicht von bis zu 100.000 Dalton, insbesondere 30.000 bis 100.000 Dalton auf. Vorzugsweise ist es Albumin oder Transferrin, insbesondere natives Rinder- oder Humanserumalbumin, wobei Humanserumal bumin ganz bevorzugt ist. The protein, which is not considered foreign to the body, is preferably native. This points preferably a molecular weight of up to 100,000 daltons, in particular 30,000 to 100,000 daltons. It is preferably albumin or transferrin, especially native bovine or human serum albumin, with human serum bumin is very preferred.
Allgemein findet das Verfahren so statt, daß man Hemin bevorzugt bei Raum temperatur oder etwas höher (bis ca. 40°C) in einem polaren wasserfreien organi schen Lösungsmittel vorlegt und unter Rühren das in einem organischen Lösungs mittel, z. B. Dioxan, gelöste bifunktionelle Säurehalogenind, bevorzugt ein Säure chlorid, hinzufügt. In den meisten Fällen kommt es zu einem Farbumschlag. Von dieser Lösung gibt man sehr langsam ein Aliquot (entsprechend einer 1- bis 5- fachen, bevorzugt 1,5 bis 2-fachen, molaren Menge des vorgelegten Albumins) zu einer Albuminlösung, die bevorzugt < 50 mg Albumin/ml 0,17 M NaHCO3 oder 0,13 M Na2HPO4 aufweist. Nach einer Reaktionszeit von ca. 10 bis 60 Minuten, bevorzugt ≦ 30 Minuten, werden die nicht proteingebundenen Teile des Hemins, das Lösungsmittel sowie Reaktionsprodukte des überschüssigen Säurehalogenids durch mehrfache Ultrafiltration vom erfindungsgemäßen Konjugat abgetrennt.In general, the process takes place so that hemin is preferably at room temperature or slightly higher (up to about 40 ° C) in a polar water-free organic solvent and stirring the medium in an organic solvent, for. B. dioxane, dissolved bifunctional acid halide, preferably an acid chloride, is added. In most cases there is a color change. An aliquot of this solution is added very slowly (corresponding to a 1- to 5-fold, preferably 1.5 to 2-fold, molar amount of the albumin presented) to an albumin solution which preferably contains <50 mg albumin / ml 0.17 M NaHCO 3 or 0.13 M Na 2 HPO 4 . After a reaction time of about 10 to 60 minutes, preferably ≦ 30 minutes, the non-protein-bound parts of the hemin, the solvent and reaction products of the excess acid halide are separated from the conjugate according to the invention by multiple ultrafiltration.
Tumorzellen und entzündlich veränderte Zellen nehmen große Proteinmengen, insbesondere Albumin, auf und bauen dieses zur Deckung des Stickstoff- und Energiebedarfs ab. Konjugate aus Protein (insbesondere Albumin) und Hemin werden in die erkrankten Gewebe eingebaut und bei der MR-Untersuchung werden die beim Hemin vorhandenen 3d Orbital Elektronen angeregt und ermöglichen eine Abbildung der Gewebe. Beispielsweise wurde eine MR-Aufnahme von einem Rattenhirn mit einem C6-Gliom gemacht, wobei der Tumor positiv abgebildet war und klar als solcher zu erkennen war (vgl. Fig. 2). Dies ist ein großer Fortschritt gegenüber bisherigen Kernspinaufnahmen.Tumor cells and inflammatory cells take up large amounts of protein, especially albumin, and break them down to cover the nitrogen and energy requirements. Conjugates of protein (especially albumin) and hemin are built into the diseased tissues and during the MR examination the 3d orbital electrons present in the hemin are excited and allow imaging of the tissues. For example, an MR image of a rat brain with a C6 glioma was taken, the tumor being imaged positively and clearly recognizable as such (see FIG. 2). This is a big step forward compared to previous MRI images.
Durch die lange Verweilzeit der erfindungsgemäßen Konjugate im Kreislauf (ca. 17- 19 Tage) und ihre geringe renale und hepatische Clearance erfolgt eine Aufnahme auch bei protrahiert verlaufenden pathologischen Prozessen. Die Konjugate ver teilen sich ubiquitär, also auch z. B. im Extravasalraum, in den Lymphbahnen und Lymphknoten, und sind somit geeignet auch latent verlaufende Krankheitsprozesse nachzuweisen. Im Gegensatz zu niedermolekularen Verbindungen werden Albumin oder dessen native Konjugate nicht von normalen Geweben aufgenommen, wodurch eine klare Abgrenzung von normalem zu erkranktem Gewebe mittels MR- Untersuchungen möglich wird. Due to the long residence time of the conjugates according to the invention in the circuit (approx. 19 days) and their low renal and hepatic clearance are recorded even with protracted pathological processes. The conjugates ver share ubiquitously, so z. B. in the extravascular space, in the lymphatic channels and Lymph nodes, and are therefore also suitable for latent disease processes to prove. In contrast to low molecular weight compounds, albumin or its native conjugates are not absorbed by normal tissues, whereby a clear demarcation from normal to diseased tissue by means of MR Investigations becomes possible.
Mit den erfindungsgemäßen Konjugaten können beliebige krankhafte bzw. er krankte Gewebe jeglicher Lokalisation mittels MR nachgewiesen werden, z. B. Gewebsneoplasien, maligne Tumore, entzündliche Prozesse, z. B. ausgelöst durch Bakterien, Viren, Pilze oder Zeilparasiten. Beispiele für diese Erreger sind z. B. Streptococcus, HPV, Warzenvirus, Herpesvirus, Erreger von Malaria oder Schlaf krankheit.With the conjugates according to the invention, any pathological or he can diseased tissue of any location can be detected by MR, e.g. B. Tissue neoplasia, malignant tumors, inflammatory processes, e.g. B. triggered by Bacteria, viruses, fungi or cell parasites. Examples of these pathogens are e.g. B. Streptococcus, HPV, wart virus, herpes virus, pathogen of malaria or sleep illness.
Vorteile der erfindungsgemäßen Konjugate sind ihre lange Verfügbarkeit in der Zirkulation, ihre hohe Anreicherung in soliden Tumoren und entzündlichen Prozes sen sowie ihre gute biologische Verträglichkeit, Unbedenklichkeit und Abbaubar keit. Gegenüber den bekannten MR-Kontrastmitteln findet sich in den erfindungs gemäßen Konjugaten kein toxisches Schwermetall, sondern es werden nur körper eigene Stoffe eingesetzt. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Konjugate ist, daß sie nicht immunogen wirken, d. h. keine Antikörperproduktion bei der Gabe in den menschlichen oder tierischen Organismus auslösen.Advantages of the conjugates according to the invention are their long availability in the Circulation, its high accumulation in solid tumors and inflammatory processes as well as their good biological compatibility, harmlessness and degradability speed. Compared to the known MR contrast agents can be found in the Invention according to the conjugates not a toxic heavy metal, but only bodies own fabrics used. Another advantage of the conjugates according to the invention is that that they are not immunogenic, d. H. no antibody production when administered in trigger the human or animal organism.
Die Erfindung wird weiter anhand der Figuren näher erläutert:The invention is explained in more detail with reference to the figures:
Fig. 1a, b GPC-Chromatogramm von Hemin-SC-HSA Fig. 1a, b GPC chromatogram of Hemin-SC-HSA
Fig. 2 Ausschnittsvergrößerung aus einer MR-Aufnahme von einem Rattenhirm mit einen C6-Gliom, 5 Tage nach Gabe des Konju gats gemäß Beispiel 1 in einer Dosierung von 6 mg Hemin/Kg KG. Der Tumor liegt sichtbar im linken oberen Bildviertel. Fig. 2 enlargement of an MR image of a rat brain with a C6 glioma, 5 days after administration of the conjugate according to Example 1 in a dosage of 6 mg hemin / kg body weight. The tumor is visible in the upper left quarter of the picture.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is illustrated by the following examples.
20 mg Hemin (C34H32FeN4O4 × Cl, MG 652,0) werden in 4 ml N,N'-Dimethylpropy lenharnstoff (DMPH) gelöst. Unter Rühren werden dazu 77 µl einer 20%igen S=CCl2 (Thiophosgen)-Lösung in 1,4-Dioxan gegeben. Diese Lösung wird nun direkt oder später (bevorzugt nach einer Standzeit von 3-4 Min.) langsam zu einer Humanserumalbuminlösung (40-50 mg/ml 0,34 M NaHCO3) gegeben. Nach einer Reaktionszeit von ca. 35 Minuten werden durch Ultrafiltration unerwünschte Begleit stoffe, z. B. nicht gebundenes Hemin, entfernt. Es werden 5,5 g erfindungsgemäßes Konjugat erhalten. Um die Erhaltung der Nativität des Proteinanteils nachzuweisen, wurde ein GPC-Chromatogramm aufgenommen, das in Fig. 1 (a, b) gezeigt ist. Das Chromatogramm zeigt einen hohen Absorptionspeak bei 396 nm, was bedeutet, daß das Hemin kovalent an Albumin gebunden ist, den ein nicht mit Hemin(s) geladenes Albumin zeigt bei dieser Wellenfänge an dieser Stelle kein Absorption (Fig. 1b). Eine Denaturierung des HSA erfolgt praktisch nicht.20 mg hemin (C 34 H 32 FeN 4 O 4 × Cl, MG 652.0) are dissolved in 4 ml N, N'-dimethylpropylene lenurea (DMPH). 77 μl of a 20% strength S = CCl 2 (thiophosgene) solution in 1,4-dioxane are added with stirring. This solution is then added directly or later (preferably after a standing time of 3-4 minutes) slowly to a human serum albumin solution (40-50 mg / ml 0.34 M NaHCO 3 ). After a reaction time of approx. 35 minutes, unwanted accompanying substances, e.g. B. unbound hemin removed. 5.5 g of the conjugate according to the invention are obtained. In order to demonstrate the preservation of the nativity of the protein portion, a GPC chromatogram was recorded, which is shown in Fig. 1 (a, b). The chromatogram shows a high absorption peak at 396 nm, which means that the hemin is covalently bound to albumin, which an albumin not loaded with hemin (s) shows no absorption at this point at this wavelength ( FIG. 1b). The HSA is practically not denatured.
Im Durchlicht hat die Hemin-HSA-Lösung eine tiefrote Farbe. Die Bindung von Hemin erfolgt praktisch zu etwa 70%.In transmitted light, the Hemin-HSA solution has a deep red color. The binding of Hemin is practically 70%.
Vorsäule: 50 × 4 mm, Zorbax Diol
Zorbax GF 250 (Säule und Füllung: Latek, Heidelberg)
Laufmittel: 0,1 M Citratpuffer, pH 7,5
Fluß: 1,0 ml/min
Probenvolumen: 73 µl
Druck: ca. 55 Bar
Retentionszeiten: s. Guard column: 50 × 4 mm, Zorbax Diol
Zorbax GF 250 (column and filling: Latek, Heidelberg)
Mobile solvent: 0.1 M citrate buffer, pH 7.5
Flow: 1.0 ml / min
Sample volume: 73 µl
Pressure: approx. 55 bar
Retention times: s.
Fig.Fig.
1
oligomere SA-Fraktion: 6,60 Min.
dimere SA-Fraktion: 8,43 Min.
monomere SA-Fraktion: 9,38 Min.1
oligomeric SA fraction: 6.60 min.
dimer SA fraction: 8.43 min.
monomeric SA fraction: 9.38 min.
Claims (7)
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DE10006570A1 true DE10006570A1 (en) | 2001-08-23 |
Family
ID=7630900
Family Applications (1)
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DE2000106570 Ceased DE10006570A1 (en) | 2000-02-14 | 2000-02-14 | Hemin-protein conjugate useful as magnetic resonance contrast agent, especially for diagnosis of tumors and inflammatory processes |
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