DD297969A5 - 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue 2-Hydroxy-n-propylamine der FormelR1OCH2CHOHCH2NHAR2(I)in der R1, R2 und A wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Saeureadditionssalze, insbesondere fuer die pharmazeutische Anwendung, deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Saeuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere bei einer gleichzeitigen cardiotonen eine b-blockierende Wirkung, und deren Verwendung als Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Description
n / \_ Q ,inwelcher
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und B eine Gruppe der Formeln
oder
darstellen, in welchen
R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Yi eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfonylgruppe oder eine -NH-CO-CH2-Gruppe, wobei die -CHj-Gruppe mit dem Phenylkern verbunden ist, Xi ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methingruppe, X2 ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und Y2 eine Bindung oder eine Iminogruppe bedeuten.
Für die bei der Definition der Reste eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für Ri der 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 3,4-Dihydro-carbostyril-(5)-, 3,4-Dihydro-carbostyril-(6)-, 3,4-Dihydro-carbostyril-(7)-, 3,4-Dihydro-carbostyril-(8)-, 4-Methylsulfonyloxy-phenyl-, 4-Ethylsulfonyloxy-phenyl-, 4-n-Propylsulfonyloxy-phenyl-, 4-lsopropylsulfonyloxy-phenyl-, 4-n-Butylsulfonyloxy-phenyl-, 4-n-Pentylsulfonyloxy-phenyl-, 4-lsobutylsulfonyloxy-phenyl-, 4-tert.Pentylsulfonyloxy-phenyl-, 2-Allyl-phenyl-, 4-Allyl-phenyl-, 2-Allyloxy-phenyl-, 4-Allyloxy-phenyl-, 2-Cyanophenyl-, 3-Cyano-phenyl-, 4-Cyanophenyl-, 2-Aminocarbonylmethyl-phenyl-, 3-Aminocarbonylmethyl-phenyl-, 4-Aminocarbonylmethyl-phenyl-, 4-(Methoxymethyl)phenyl-, 4-(F.thoxymethyl)phenyl-, 4-(n-Propoxymethyl)phenyl-, 4-(lsopropoxymethyl)phenyl-, 4-(Cyclopropoxymethyl)phenyl-, 4-(n-Butoxymethyl)phenyl-, 4-((2-Methyl-n-propoxy)-methyl)phenyl-, 4-(n-PentoxymethyDphenyl-, 4-(n-Hexoxymethyl)phenyl-, 4-(Cyclopropylmethoxy-methyl)phenyl-, 4-(Cyclobutoxymethyl)phenyl-, 4-(Cyclobutylmethoxy-melhyl)phenyl-, 4-(Cyclopentoxymethyl)phenyl-, 4-(Cyclopentylmethoxy-methyl)phenyl-, 4-(Cyclohexoxymethyl)phenyl-, 4-(Cyclohexylmethoxymethyl)phenyl-, 4-(2-Methoxy-ethyl)phenyl-, 4-(2-Ethoxyethyl)phenyl-, 4-(2-n-Propoxy-ethyl)phenyl-, 4-(2-lsopropoxyethyl)phenyl-, 4-(2-n-Butoxy-ethyl)phenyl-, 4-(2-(2-Methyl-npropoxy)ethyl)p!ienyl-, 4-(2-n-Pentoxyethyl)phenyl-, 4-(2-n-Hexoxy-ethyl)phenyl-, 4-(2-Cyclopropoxy-ethyl)phenyl-, 4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenyl-,4-(2-Cyclobutoxy-ethyl)phenyl-, 4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenyl-, 4-(2-CyclopentoxyethyDphenyl-, 4-(2-Cyclopentylmethoxy-ethyl)phenyl-, 4-(2-Cyclohexyloxy-ethyl)phenyl-, 4-(2-CyclohexylmethoxyethyDphenyl-, 4-(3-Methoxy-propyl)phenyl-, 4-(3-Ethoxy-propyl)phenyl-, 4-(3-n-Propoxypropyl)phenyl-, 4-(3-Isopropoxypropyljphenyl-, 4-(3-n-Butoxypropyl)phenyl-, 4-(3-(2-Methyl-n-propoxy)propyl)phenyl-, 4 (3-n-PentoxypropyDphenyl-, 4-(3-n-Hexoxypropyl)phenyl-, 4-(3-Cyclopropoxypropyl)phenyl-, 4-(3-CyclopropylmethoxypropyDphenyl-, 4-(3-Cyclobutoxypropyl)phenyl-, 4-(3-Cyclobutylmethoxy-propyl)phenyl-, 4-(3-Cyclopentoxypropyl)phenyl-, 4-(3-Cyclopentylmethoxy-propyl)phenyl-, 4-(3-Cyclohexoxypropyl)phenyl-, 4-(3-Cyclohexylmethoxy-propyOphenyl-, 4-((2-Methoxyethoxy)methyl)phenyl-, 4-i(2-Ethoxyethoxy)methyl)phenyl-,4-((2-n-Propoxyethoxy)methyl)phenyl-,4-((2-lsopropoxyethoxy)methyl)phenyl-, i»-((2-n-Butoxyethoxy)methyl)phenyl-,4-((2-(2-Methyln-propoxy)ethoxy)methyl)phenyl-, 4-((2-n-Pentoxyethoxy)methyl)phenyl-, 4-((2-n-Hexoxyethoxy)methyl)phenyl-, 4-((2-Cyclopropoxyethoxy)methyl)phenyl-,4-((2-Cyclopropylmethoxy-ethoxy)methyl)phenyl-, 4-((2-Cyclobutoxyethoxy)methyl)phenyl-, 4-((2-Cyclobutylmethoxy-ethoxy)methyl)phenyl-, 4-((2-Cyclopentoxyethoxy)methyl)phenyl-, 4-((2-Cyclopentylmethoxy-ethoxy)methyl)phenyl-, 4-((2-Cyclohexoxyethoxy)methyl)phenyl-, 4-((2-Cyclohexylmethoxy-ethoxy)methyl)phenyl-, 4-(2-(2-Methoxyethoxy)ethyl)phenyl-, 4-(2-(2-Ethoxyethoxy)ethyl)phenyl-,4-(2-(2-n-Propoxyethoxy)ethyl)phenyl-,4-(2-(2-lsopropoxyethoxy)ethyl)phenyl-,4-(2-(2-n-ButoxyethoxylethyDphenyl-, 4-(2-(2-(2-Methyl-n-propoxy)ethoxy)ethyl)phenyl-,4-(2-(2-n-Pentoxyethoxy)ethyl)phenyl-, 4-(2-(2-n-Hexoxyethoxy)ethyl)phenyl-,4-(2-(2-Cyclopropoxyethoxy)ethyl)phenyl-, 4-(2-(2-Cyclopropylmethoxy-ethoxy)ethyl)phenyl-, 4-(2-(2-Cyclobutoxyethoxy)ethyl)phehyl-, 4-(2-(2-Cyclobutylmethoxy-ethoxy)ethyl)phenyl-, 4-(2-(2-Cyclopentoxyethoxy)ethyl)phenyl-, 4-(2-(2-Cyclopentylmethoxy-ethoxy)ethyl)phenyl-, 4-(2-(2-Cyclohexoxyethoxy)ethyl)phenyl-,4-(2-(2-Cyclohexylmethoxyethoxy)ethyl)phenyl-,4-(3-(2-Methoxyethoxy)propyl)phenyl-, 4-(3-(2-Ethoxyethoxy)propyl)phenyl-, 4-(3-(2-n-Propoxyethoxy)propyl)phenyl-, 4-(3-(2-lsopropoxyethoxy)propyl)phenyl-, 4-(3-(2-n-Butoxyethoxy)propyl)phenyl-,4-(3-(2-(2-Methyl-n-propoxy)ethoxy)propyl)phenyl-,4-(3-(2-n-Pentoxyethoxy)propyl)phenyl-,4-(3-(2-n-Hexoxyethoxy)propyl)phenyl-,4-(3-(2-Cyclopropoxyethoxy)propyl)phenyl-, 4-(3-(2-Cyclopropylmethoxyethoxylpropyllphenyl-, 4-(3-(2-Cyclobutoxyethoxy)propyl)phenyl-, 4-(3-(2-CyclobutylmethoxyethoxylpropyDphenyl-, 4-(3-(2-Cyclopentoxyethoxy)propyl)phenyl-, 4-(3-(2-CyclopentylmethoxyethoxyJpropyDphenyl-, 4-(3-(2-Cyclohexoxyethoxy)propyl)phenyl-, 4-(3-(2-Cyclohexylmethoxyethoxy)propyl)phenyl-, 4-((2-Phenoxyethoxy)methyl)phenyl-, 4-(2-(2-Phenoxyethoxy)ethyl)phenyl-, 4·(3-(2-PhenoxyethoxylpropyDphenyl-, 2-Chlor-3-methyl-phenyl-, 2-Chlor-4-methyl-phenyl-, 2-Chlor-5-methyl-phenyl-, 2-Chlor-6-methyl-phenyl-, S-Chlor^-methyl-phenyl-, S-ChloM-methyl-phenyl-, S-Chlor-ö-methyl-phenyl-, S-Chlor-B-methyl-phenyl-, 4-Chlor-2-methyl-phenyl-, 4-Chlor-3·methyl-phenyl-, 2-Fluor-3-rnethyl-phenyl-, 2-Fluor-4-methyl-phenyl-, 2-Fluor-5-methylphenyl-, 2-Fluor-6-methyl-phenyl-, S-Fluor-S-methyl-phenyl-, 3-Fluor-4-methyl-phenyl-, 3-Fluor-5-methyl-phenyl-, 3-Fluor-6-
methyl-phenyl-, 4-Fluor-2-methyl-phenyl-, 4-Fluor-3-methyl-phenyl-, 2-Brom-5-methyl-phenyl-, 2-Brom-6-mothyl-phenyl-, S-Brom^-methyl-phenyl-, S-Brom^-methyl-phenyl-, 3-Brom-5-methylphenyl-, S-Brom-e-methyl-phenyl-, 4-Brom-2-methyl-phenyl- oder 4-Brom-3-methyl-phenylgruppe, für A die der Ethylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, a-Methylethylen-, a-Methyl-n-propylen-, a-Methyl-n-butylen-, a,a-Dimethylethylen-, α,α-Diinethyl-n-propylen-, a.a-Dimethyl-n-butylen-, α,α-Diethyl-n-ethylen-, α,α-Diethyl-n-propylen-, a,a-Diethyl-nbutylen-, a-Methyl-a-ethyl-ethylen-, a-Methyl-a-ethyl-n-propylen-, a-Methyl-a-ethyl-n-butylen-, a-Methyl-a-n-propyl-ethylen-, a-Methyl-a-n-propyl-n-propylen- oder a-Ethyl-a-n-propyl-n-propylengruppe und für R2 die der 3-(3(2H)-Pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 4-(3(2H)-Pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 3-(4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yDphenoxy-, 3-(4,5-Dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 3-(4,5-Dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 3-(4,5-Dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazin-on-6-yl)phenoxy-,4-(4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 4-(4,5-Dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 4-(4,5-Dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 4-(4,5-Dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 2-Methyl-3-(3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 2-Methyl-4-(3{2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 2-Methyl-3-(4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-,2-Methyl-3-(4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 2-Methyl-3-(4,5-dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 2-Methyl-3-(4,5-dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yllphenoxy-, 2-Methyl-4-(4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 2-Methyl-4-(4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yDphenoxy-, 2-Methyl-4-(4,5-dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 2-Methyl-4-(4,5-dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yDptienoxy-, 2-Chlor-4-(3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-,2-Chlor-4-(4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-phenoxy-, 2-Chlor-4-(4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-,2-Chlor-4-(4,5-dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-,2-Chlor-4-(4,5-dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenoxy-, 5-(3(2H)-Pyridazinon-ß-yl)benzoxazol-(2)-imino-, 5-(4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benzoxazol-(2)-imino-,5-(4,5-Dihydro-5-methyl-3(2H)-pyrid»zinon-6-yl)benzoxazol-(2)-imino-, 5-(4,5-Dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benzoxazol-(2)-imino-, 5-(4,5-Dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benzoxazol-(2)-imino-, 5-(3(2H)-Pyridazinon-6-yl)benzimidazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benzimidazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benzimidazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-ethyl-?i2H)-pyridazinon-6-yl)benzimidazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benzimidazol-1-yl-, 5-(3(''H)-Pyridazinon-6-yl)-benzimidazol-2-yl-, 5-(4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benzimidazol-2-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benzimidazol-2-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benzimidazol-2-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benzimidazol-2-yl-, 5-(3(2H)-Pyridazinon-6-yl)-2-methyl-benzimidazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-2-methyl-benzimidazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-2-methylbenzimidazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-2-methyl-benzimidazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-2-methyl-benzimidazol-1-yl-,5-(4,5-Dihydro-3-(2H)-pyridazinon-6-yl)-2-hydroxy-benzimidazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-2-hydroxy-benzimidazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-2-hydroxy-benzimidazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)-2-hydroxy-benzimidazol-1-yl-, 5-(3(2H)-Pyridazinon-6-yl)benztriazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benztriazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benztriazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benztriazol-1-yl-, 5-(4,5-Dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)benztriazol-1-yl-, 4-(3(2H)-Pyridazinon-6-yl)phenylsulfonyl-, 4-(4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenylsulfonyl-, 4-(4,5-Dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenylsulfonyl-, 4-(4,5-Dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenylsulfonyl-, 4-(4,5-Dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenylsulfonyl-, 4-(3(2H)-Pyridazinon-6-yl)phenyl-, 4-(4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yOphenyl-, 4-(4,5-Dihydro-5-methyl-3{2H)-pyridazinon-6-yl)phenyl-, 4-(4,5-Dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenyl-, 4-(4,5-Dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenyl-, 4-;3(2H)-Pyridazinon-6-yl)phenylmethylcarbonylamino-,4-(4,B-Dihydro-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenylmethylcarbonylamino-, 4-(4,5-Dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-6-yDphenylmetliylcarbonylamino-, 4-(4,5-Dihydro-5-ethyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenylmethylcarbonylamino-oder4-(4,5-Dihydro-5-isopropyl-3(2H)-pyridazinon-6-yl)phenylmethylcarbonylaminogruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel sind diejenigen, in denen Rt eine Naphthyl-, 3,4-Dihydro-carbostyril-(5)-, Allylphenyl-, Allyloxyphenyl-, Cyanophenyl-, Aminocarbonylmethylphenyl- oder Chlor-methylphenylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyphenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine in 4-Stellung durch einen 2-Alkoxyethyl-, 2-Cycloalkylmethoxyethyl-, 2-Alkoxyethoxymethyl-, 2-Cycloalkoxyethoxymethyl-, 2-Cycloalkylmethoxyethoxymethyl- oder 2-Phenoxyethoxymethylrest substituierte Phenylgruppe, in welcher der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome und der Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyteil jeweils 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, A eine gegebenenfalls in α-Stellung zu dem benachbarten Stickstoffatom durch eine Methylgruppe mono- oder disubstituierte n-AliVylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Gruppe der Formel
,in welcher - B ' Λ -
N — N
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R< und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und B eine Gruppe der Formeln
- Y
oder
darstellen, in welchen
R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, Yi eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine-NH-CO-CHj-Gruppe, wobei die-CHj-Gruppe mit dem Phenylkern verbunden ist, Xi ein Stickstoffatom., -.ine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methylgruppe substituierte Methingruppe, Xj ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und Yj eine Bindung oder eine Iminogruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen de obigen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen Ri eine Naphthyl-, 3,4-Dihydro-carbostyril-(5)-, Allylphenyl-, Allyloxyphenyl- oder Chlor-methylphenylgruppe oder eine in 4-Stellung durch einen 2-Alkoxyethyl-, 2-Cycloalkylmethoxyethyl-, 2-Alkoxyethoxymethyl-, 2-Cycloalkoxyethoxymethyl-, 2-Cycloalkylmethoxyethoxymethyl- oder 2-Phenoxyethoxymethylrest substituierte Phenylgruppe, in welcher der Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyteil jeweils 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, A eine gegebenenfalls in α-Stellung zu dem benachbarten Stickstoffatom durch Methylgruppen disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rj eine Gruppe der Formel
,in welcher
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und B eine Gruppe der Formeln
Rc
oder
darstellen, in welchen
R6 eine Methylgruppe, oin Wasserstoff- oder Chloratom,
Yi ein Sauerstoffatom,
Xi eine Methingruppe,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und
Y2 eine Bindung oder eine Iminogruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
R1-O-CH2-CHOH-CH2-Z
in der
Ri wie eingangs definiert ist und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder
Z zusammen mit dem Wasserstoffatom der benachbarten Hydroxygruppe eine Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet, mit einem Amin der Formel
NH2-A-R2 ,(III)
in der
A und R2 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden können, bei Temperaturen zwischen O und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 25 und 8O0C, durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich, da diese mindestens ein chirales Zentrum besitzen, mittels üblichen Methoden in ihre Diastereomeren, beispielsweise durch Säulenchromatographie, und in ihre Enantiomeren auftrennen, beispielsweise durch Säulenchromatographie an einer chiralen Phase oder durch Kristallisation mit optisch aktiven Säuren, z. B.
nit D- oder L-Monomethylweinsäure, D- oder L-Diacetylweinsäure, D- oder L-Weinsäure, D- oder L-Milchsäure oder D- oder L-Camphersäure.
Außerdem können die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel Il und III erhält man nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der Formel Il durch Umsetzung eines entsprechenden Phenols mit einem entsprechenden Epihalogenhydrin oder mit einem entsprechend in 1- und 3-Stellung substituierten 2-Hydroxypropan.
Eine Verbindung der Formel III erhält man durch Abspaltung von einem durch einen entsprechenden Schutzrest geschützten Amin der Formel III, wobei man die hierfür erforderliche Ausgangsverbindung entweder durch Umsetzung einer entsprechenden 4-Oxobuttersäure mit Hydrazin, durch Umsetzung eines entsprechenden 2-Methylthio-benzoxazols (siehe EP-A-0.034.743) mit einem entsprechenden Amin oder durch Alkylierung eines entsprechenden Phenols, Thiophenols, Benzimidazole oder Benztriazols erhält, wobei die so erhaltene Thioverbindung anschließend mittels Oxidation in das entsprechende Sulfon übergeführt wird.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen 2-Hydroxy-n-propylamine der Formel I, deren Tautomere, deren Enantiomeren und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine gleichzeitige cardiotone und ß-blockierende Wirkung.
Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 6-[1-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino)ethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)·
pyridazinon, B = 6-[1-[2-(3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]ethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-
pyridazinon, C = 6-[4-[2-(3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]ethoxy]phenyll-4,5-dihydro-3(2H!· pyridazinon,
D = 6-|4-[2-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxyethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]ethoxy|phenylI-(2H)-pyridazinon, E = 6-[4-[2-|3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]ethoxy]phenyl|-4,5-dihydro-3(2H)-
pyridazinon, F = 6-[4-|2-[3-{4-((2-lsopropoxyethoxy)methyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]ethoxy)phenylJ-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
G = 6-[4-[2-[3-(4-(2-lsopropoxyethoxymethyl)pheno;<y)-2-hydroxypropylamino)ethoxyJphenyl)-3(2H)-pyridazinon, H = 6-I1-[3-[3-(4-(2-lsobutoxyethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]propyl)benzimidazol-5-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-
pyridazinon, I = 6-[1-[2-l3-(4-(2-lsobutoxyethyl)pi)enoxy)-2-hydroxypropylamino)-2,2-dimethyl-ethyl)benzimidazol-5-yl)-4,5-dihydro-
3(2H)-pyridazinon, K = 6-|4-I3-|3-(4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino)propoxy]-3-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-3|2H)-
pyridazinon, L = 6-[4-(2-|3-(4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]ethoxy)-3-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-
pyridazinon, M = 6-[4-[2-|3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino)ethoxyl-3-mo;hyl-phenyll-4,5-dihydro-3(2H)
pyridazinon, N = 6-[4-[2-I3-(4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylaminolethoxy]-3-methyl-phenyl|-4,5-dihydro-3(2H)-
pyridazinon, O = 6-[4-I3-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylaminolpropoxy]-3-methyl-phenyll-4,5-dihydro-
3(2H)-pyridazinon, P = 6-(4-[3-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]propoxy]-3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon und
Q = 6-[4-[2-I3-{4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydf )xy-propylamino]ethoxyl-3-methyl-phenyl|-3(2H)-pyridazinon auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
1. Affinität zu ß-Adrenorezeptoren:
Die Hemmwirkung auf die Bindung von 3H-CGP12177 wurde an Rezeptorpräparationen aus Ratten-Herzen (ß,) und Ratten-Lunge (ß2) geprüft. Hierbei wurde der Bindungsassay mit einigen Modifikationen nach der Methode von Dämmgen et al. (Drug. Res. 35,383-390 [1985]) durchgeführt. Dei Inkubationsansatz enthielt Aliquote der Membranpräparation in Tris-Puffer, steigende Konzentrationen des potentiellen Antagonisten sowie 20OpM 3H-CGP 13177. Die Trennung von gebundenen und freien Radioliganden erfolgte nach Ablauf der Inkubationszeit durch rasche Filtration durch Glasfiber-Filter. Die Filter-gebundene Radioaktivität wurde in einen ß-Counter bei einer Zählausbeute von etwa 52% ermittelt. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10"5M Propranolol ermittelt.
| Substanz | ßi | IC50InM) |
| 26 | ß2 | |
| A | 34 | 940 |
| B | 29 | ' 300 |
| C | 22 | 1200 |
| D | 15 | 1000 |
| E | 24 | 1100 |
| F | 53 | 7 200 |
| G | 10 | 4400 |
| H | 12 | 19 |
| I | 10 | 65 |
| K | 7,6 | 3,50 |
| L | 0,5 | 600 |
| M | 2,6 | 100 |
| N | 59 | 520 |
| O | 6,0 | 66 |
| P | 2,0 | 220 |
| Q | 210 | |
2. Kardiotonische Wirkung mit antiadrenergen Aktivität:
Meerschweinchen (Dunkin-Hartley-Pirbright, männlich, 450-60Og) werden mit Hexobarbital-Natrium (150mg/kg i.p.) narkotisiert. Nach Eintreten der Narkose wird eine Trachealkanüle gelegt und die Tiere dospinalisiert (van Meel,
J. Pharmacol. Methods 31(1], 1-11 [1985]). Die Tiere werden dann sofort künstlich mit einer Atempumpe beatmet. Linker ventrikulärer Druck (LVP) wird mit einem Millar PR-249 Kathetertipmanometer, das über die linke Arteria Carotis in den linken Ventrikel geschoben wurde, gemessen. Dieses Drucksignal wird elektronisch differenziert (LV-dP/dtmax) und als Parameter für die Inotropie benutzt. Arterieller Blutdruck wird durch eine Kanüle in der rechten Arteria Carotis mittels eines Bell & Howell Druckaufnehmer registriert. Zusätzlich wird die Herzfrequenz gemessen. Substanzen werden über eine Kanüle in der Vena jugularis appliziert.
Test-Substanzen werden kumulativ in vier Dosierungen (0,1 bis 3mg/kg) drei Tieren appliziert und die Effekte auf Blutdruck, Herzfrequenz und LV-dP/dtmax gemessen. Drei Minuten nach der letzten Dosis der Test-Substanz wird dann Isoprenalin in steigenden Dosen intravenös appliziert. So wird eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung für Isoprenalin in Gegenwart der Test-Substanz erhalten. Meßparameter sind Steigerung der Herzfrequenz und LV-dP/dtmax. Diese Dosis-Wirkungskurven werden mit Standardkurven für Isoprenalin ohne Test-Substanzen verglichen. Grafisch werden die Rechtsverschiebungen der Dosis-Wirkungskurven von Isoprenalin durch Test-Substanzen ermittelt und entsprechende pA2-Werte für die Test-Substanzen
berechnet (siehe Tenakin in „Pharmakologie Analysis of Drug Receptor Interaction", Rawen Press, 211-212 (1987)). ,
Die Tabelle zeigt die Effekte der Test-Substanzen nach der Dosis von 3 mg/kg i. v. auf LV-dP/dtmax und Herzfrequenz und die berechneten pA2-Werte der Test-Substanzen gegenüber der inotropen (pA2 Inotropie) und herzfrequenzsteigernden (pA2 Herzfrequenz) Wirkung von Isoprenalin.
Die nachfolgende Tabelle enthält die Mittelwerte aus 2 bis 3 Versuchen:
| Sub | Effekte auf | Effekt auf | pA2 | pA2 |
| stanz | LV-dP/dtmax | Herzfrequenz | Inotropie | Herzfre |
| % Zunahme | in Schläge/Min. | quenz | ||
| A | + 50 | - 23 | 6,30 | 8,20 |
| B | +51 | - 47 | 6,83 | 6,95 |
| C | +25 | - 51 | 6,76 | 7,7.2 |
| D | + 51 | - 49 | 6,67 | 7 24 |
| E | +49 | - 71 | 6,19 | 7,23 |
| F | +37 | - 94 | 7,14 | 6.96 |
| G | +38 | - 36 | 6,32 | 6,33 |
| H | + 10 | - 90 | 8,28 | >9,0 |
| I | + 58 | - 59 | 7,17 | 7,89 |
| K | + 11 | -121 | 6,56 | 7,52 |
| L | + 66 | - 51 | 6,23 | 6,77 |
| M | + 51 | - 64 | 7,05 | 8,20 |
| N | +34 | - 94 | 7,34 | 8,34 |
| O | +38 | -116 | 6,44 | 7,70 |
| P | +69 | - 61 | 5,31 | 6,45 |
Die vorstehend erwähnten Verbindungen v/eisen bis zu einer Dosis von 4,4 mg/kg i. v. keine negativ inotropen Wirkungen auf, außerdem konnten keine Herzrhythmusstörungen beobachtet werden. Die neuen Verbindungen sind daher in therapeutischen Dosen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Additionssalze zur Behandlung der myocardialen Ischämie (Angina), zur Behandlung der Herzinsuffizienz, zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myocard-Infarkt und zur Behandlung der Hypertonie.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe bis 100mg, vorzugsweise 30 bis 75 mg, und bei oraler Gabe 50 bis 200 mg, vorzugsweise 75 bis 150 mg, jeweils 1- bis 2 χ täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser/GlycGrin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragoes, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
1-(1-Naphthyloxy)-2,3-epoxypropan
14,1 g (10OmMoI) 1-Naphthol und 11,2g (10OmMoI) Kalium-tert.butylat werden bei 500C in 50ml Dimethylsulfoxid gelöst. Unter Rühren werden danach bei Raumtemperatur 15,0g (11OmMoI) Epibromhydrin zugetropft, wobei sich das Gemisch allmählich auf ca. 50°C erwärmt. Nach zwei Stunden werden 200 ml Wasser hinzugegeben und dreimal mit je 50ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Vakuumdestillation gereinigt (Kpo.,mm: 108-110°C).
Ausbeute: 16,1g (80% der Theorie)
Analog werden folgende Epoxide erhalten:
1-(4-Aminocarbonylmethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1) Schmelzpunkt: 171-1730C
OADihydrochinolin^-on-ö-yO^.S-epoxy-i-propyläther Rf-Wert: 0,66 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1) 1-(2-Allyloxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan Rf-Wert: 0,88 (Kieselgel, Dichlormethan) 1-(2-Cyano-phenoxy)-2,3-epoxypropan RF-Wert: 0,86 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9:1) 1-(2-Chlor-5-methyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan Rf-Wert: 0,85 (Kieselgel, Dichlormethan) 1-(2-AllyJ-phenoxy)-2,3-epoxypropan RrWert: 0,92 (Kieselgel, Dichlormethan) 1-I4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 50:1) 1-[4-(2-lsobutoxy-ethyl)ph9noxy]-2,3-epoxypropan RrWert: 0,62 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19:1) 1-[4-(2-Cyp'opylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2 °ooxypropan RF-Wert: 0,31 (Kieselgel, Dichlormelhan) 1 -(4-Methansulfonyloxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan RrWert: 0,66 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 50:1) 1-(4-Butansulfonyloxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan RrWert: 0,42 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 50:1) 1-(4-lsopropansulfonyloxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan RrWert: 0,38 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 50:1) 1-(4-(2-lsopropuxyethoxy)methyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 19:1) 1-[4-(2-Phenoxyethoxymethyl)phenoxy|-2,3-epoxypropan Ri-Wert: 0,70 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 19:1) 1-[4-(2-n-Butyloxyethoxymethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan RrWert: 0,69 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 19:1) 1-[4-(2-Methoxyethoxy-methyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan RrWert: 0,78 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 30:1)
6-[4-(3-Phthalimldopropylsulfonyl)phenyl]-4,5-d!hydro-3(2H)-pyr!dazlnon 34g (78,2 mMol) 4-Oxo-4-[4-(3-phthalimidopropylsulfonyl)phenyl]buttersäuremethylester werden in einer Lösung von 6ml (12OmMoI) Hydrazinhydrat (99%) in 350ml Eisessig zwei Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch auf 2,51 Eiswasser gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 800C getrocknet.
Ausbeute: 96,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 205-207°C
14,2g (49,4mMol) 6-(3-Amino-4-acetylaminoethylaminophenyl)-3(2H)-pyridazinon werden in 60ml Ameisensäure eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum die überschüssige Ameisen Hure abdestilliert, der Rückstand mit 50ml Eiswasser versetzt, dann mit konzentrierter Ammoniaklösung auf pH8-9eingest Mt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit ca. 50ml kaltem Wasser, dann mit 50ml Äther nachgewaschen und getrockne.. Ausbeute: 54% der Theorie, Schmolzpunkt: >250°C
6-[1-(2-Acetamlnoethyl)-2-hydroxy-benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Zu einer Lösung von 580mg (2,OmMoI) 6-(3-Amino-4-acetylaminoethylamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in 50m!
Dimethylformamid werden bei 5O0C 325mg (2,OmMoI) Carbonyldiimidazol hinzugefügt. Nach 45 Minuten bei 5O0C w'rd zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 10ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit 5ml Wasser
gewaschen und getrocknet. '
Schmelzpunkt: >250°C
6-[1-(2-Acetaminoethyl)benztriazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 15,98g (55,3mMol)6-(3-Amino-4-acetaminoethy!amino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in 300ml 2n Schwefelsäure gelöst, dann auf 2-50C gekühlt und eine Lösung von 4,2g (61 mMol) Natriumnitrit in 70ml Wasser unter Rühren langsam zugetropft. Nach ca. einer Stunde wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, in 100ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung eingerührt und nach 10 Minuten erneut abgesaugt.
Ausbeute: 49% der Theorie,
Schmelzpunkt: 255-2570C
5-Methyl-6-[2-(2-phthalimldoethyl)benzimldazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 12Og (286mMol) 5-Methyl-6-|3-amino-4-(2-phthalimidopropionylamido)phenyl|-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden eino Stunde lang in 1,21 Eisessig zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann in 11 Wasser eingerührt und die dabei ausgefallenen Verunreinigungen abfiltriert. Das Filtrat wird anschließend am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingedampft, der feste Rückstand mit 200ml 2 η Ammoniaklösung verrieben. Dann wird der Feststoff abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 148-150°C
5-Methyl-6-[2-(4-Amlnobutylamlno)benzoxazol-5-yl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyrldazlnon 4,1g(15,0mMol)5-Methyl-6-(2-methylthio-benzoxazol-5-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonund15ml 1,4-Diaminobutan werden 45 Minuten lang auf 60°C erhitzt, anschließend in 200ml Wasser eingerührt und zur Kristallisation bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach ca. 30 Minuten wird das Produkt abgesaugt, mit ca. 50ml Wasser gewaschen und bei 60°C im Umlufttrockenschrank getrocknet
Ausbeute: 8f% der Theorie, Schmelzpunkt 184-187°C
Beispiel VIII
6-[4-((2-tert.Butoxycarbonylamino)ethylamlnocarbonylmethyl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 2,3g (10,OmMoI) 6-(4-Carboxymethyl-phenyl)-4,5-dihydro-3!2H)-pyridazinon werden in 30ml Dimethylformamid gelöst, 1,8g (11,OmMoI) Carbonyldiimidazol hinzugegeben und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,2 g (7,3mMol) 2-tert.Butoxycarbonylaminoethylamin hinzugefügt und eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in ca. 11 Wasser eingerührt und zur Kristallisation über Nacht stehengelassen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit ca. 30ml Wasser nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 52% der Theorie,
Schmelzpunkt: 226-2280C
6-[4-((2-Aminoethyl)amlnocarbonylmethyl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyrldazlnon Eine Mischung von 6,8g (18mMol) 6-[4-((2-tert.Butoxycarbonylaminoethyl)aminocarbonylmethyl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 25ml Ethanol und 50ml 2n Salzsäure wird ca. zwei Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, danach das Ethanol abdestilliert, die wäßrige Lösung dann mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und schließlich das ausgefallene Produkt abgesaugt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie über 200g Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan/ Methanol/Ammoniak ^ 70:30:1).
Ausbeute: 69% der Theorie,
Schmelzpunkt: 193-196°C
6-[1-(2-Amlnoethyl)benzlmldazol-5-yl]-3(2H)-pyrldazinon
8,0g (26,OmMoI) 6-[1-(2-Acetylaminoethyl)-benzimidazol-5-yl]-3(2H)-pyridazinon werden 4 Stunden lang in 80ml 5n Natronlauge zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 8-9 eingestellt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt.
Ausbeute: 99% der Theorie,
amorph
6-[4-(3-Am!nopropylsulfonyl)phenyll-4,5-dihydro-3(2H)-pyridaz!non
30,0g (70,7mMol) 6-(4-(3-Phthalimidopropylsulfonyl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon werden in einem Gemisch aus 200ml Toluol und 300ml 40%iger wäßriger Methylaminlösung zwei Stunden lang bei Raumtemperatur heftig gerührt. Danach wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, nacheinander mit 100ml Wasser, 50 ml Aceton und 50ml Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuumtrockenschrank über Phosphorpentoxid getrocknet.
Ausbeute: 20,2g (97% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 1000C (Zers.)
6-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methyl-phenyl]-3(2H)-pyridazinon
Zu einer Mischung von 24,7g (0,1 Mol) 6-|4-(2-Aminoethoxy)-3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in 600 ml Eisessig und 9,8g (0,1 Mol) konzentrierter Schwefelsäure werden unter Rühren langsam 19,2g (0,12 Mol) Brom, gelöst in 20ml Eisessig, getropft. Nach Istündigem Rühren bei 7O0C wird abgekühlt, noch 12 Stunden bei 2O0C gerührt, anschließend der gelbe Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Zur Freisetzung der Base wird in 500ml Wasser suspendiert und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 20,5g (84% der Theorie),
amorph
R,-Wert: 0,30 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C13H16N3O2 (245,28)
Ber.: C63.66; H 6,16; N 17,13
Gef.: C63.83; H6.01; N 17,05
6-[4-[2-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxyethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]ethoxy]phenyl]-3(2H)-pyrldazinon
C27H33N3O5 (479,58)
Ber.: C67.G2; H 6,94; N 8,76
Gef.: · C 67,46; H 6,94; N 8,58
6-[4-[2-[3"-(4-(2-lsopropoxyethoxymethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]phenyl]-3(2H)-pyridazinon
phenyl]-3(2H)-pyridazinon.
C27H35N3O6 (497,6)
Ber.: C 65,17; H 7,09; N 8,44
Gef.: C 64,95; H 7,03; N 8,44
6-[4-[2-[3-(4-(2-lsobutoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropvlamlno]ethoxy]-3-meth/l-phenyl]-4,5-üihydro-3(2H)-pyrldazlnon
methylphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C28H39N3O6 (497,6)
Ber.: C 67,58; H 7,90; N 8,44
Gef.: C 67,56; H 7,88; N 8,64
6-[4-[2-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-othyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]ethoxy]-3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C28H37N3O6 (49E.6)
Ber.: C 67,86; H 7,53; N 8,48
Gef.: C 67,83; H 7,61; N 8,55
6-[4-[2-[3-(4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamlno]pthoxy]-3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)·pyridazinon
3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C28H39N3O6 (513,6)
Ber.: C65.48; H7.65; N8,18
Gef.: C 65,31; H 7,75; N 8,24
6-[4-[3-[3-(4-(2>Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamlno]propoxy]-3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)·pyridazinon
methyl-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C28H39N3O6 (509,6)
Ber.: C 68,35; H 7,71; N 8,24
Gef.: C68,13; H7,62; N8.10
6-[4-[3-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamlno]propoxy]-3-methyl-phenyl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyridazinon
methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C30H41N3O6 (523,7)
Ber.: C 68,81; H 7,89; N 8,02
Gef.:. C 68,72; H 7,71; N 7,73
6-[4-[3-[3-(4-(2-lsobutoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropyl-amino]propoxy]-3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazlnon
phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C29H4IN3O6 (511,7)
Ber.: C 68,08; H 8,08; N 8,21
Gef.: C 67,82; H 8,20; N 8,19
6-[4-[3-[3-(4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phonoxy)-2-hydroxy-propylamino]propoxy]-3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-lsopropoxyethoxymethyl)phenoxyl-2,3-epoxypropan und 6-[4-(3-Aminopropoxy)-3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Ausbeute: 21% der Theorie, amorph
C29H41N3O6 (527,7)
Ber.: C 66,01; H 7,83; N 7,96
Gef.: C 65,88; H 7,89; N 7,78
Ή-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ= 1,18 (d, 6H); 2,13 (m,2H); 2,21 (s, 3H); 2,56 (t, 2H); 2,97 (m, 6H); 3,60(m, 5H); 3,90-4,90 (m,5H); 4,50 (s,2H) 6,88 (m,3H); 7,27 (m, 2H); 7,50 (m, 2H) ppm.
6-[4-[3-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]propoxy]-3-chlor-phenyl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyridazinon
chlor-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C29H38CIN3O6 (544,1)
Ber.: C 64,02; H 7,04; N 7,72; Cl 6,52
Gef.: C 63,88; H 6,87; N 7,82; Cl 6,82
6-[4-[3-i3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]propoxy]-3-chlor-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
chlor-phenylM,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C28H36CIN3O6 (530,1)
Ber.: C 63,44; H 6,85; N 7,93; Cl 6,69
Gef.: C 63,34; H 6,83; N 7,95; Cl 6,91
6·[4·[3-[3-|4·(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)·2·hydroxy·propylamlno]propoxy]-3·chlor·phenyll·4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
chlor-phenyll-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ber.: C 57,52; H 6,72; N 7,19; Cl 12,13
Gef.: C 57,44; H 6,59; N 7,14; CI12,16
6-[4-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamlno]ethoxy]-3-chlor-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazlnon
chlor-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C28H36CIN3O6 (530,1)
Ben: C 63,44; H 6,85; N 7,93; Cl 6,69
Gef.: . C63,52; H 6,71; N 8,02; Cl 6,89
6-[4-[2-[3-(4-(2-lsobutoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropyl-am!no)ethoxy]-3-chlor-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyrdazlnon
4,5-dihydro-3(2 H)-pyridazinon.
C27H36CIN3O5 (518,1)
Ber.: C 62,59; H 7,00; N 8,11; Cl 6,84
Gef.: C 62,46; H 7,02; N 8,14; Cl 7,06
6-[4-[2-[3-(4-(2-lsopropoxyethoKy-methyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamlno]ethoxy]-3-chlor-phenyl]-4,5-dlhydro-3(2H)·pyridazlnon
chlor-phenyl]-4,5-d'hydro-3(2H)-pyridazinon.
C27H36CIN3O6 (534,1)
Ber: C60.71; H6/79; N7.87; CI6.64
Gef.: C60.59; H 6,90; N 8,10; Cl 6,45
6-[4-[2-[3-(Napthyl-1-oxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]phenyl]-4,5-dihyüro-5-methyl-3(2H)-pyrldazlnon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(Naphlhyl-1-oxy)-2,3-epoxypropan und 6-[4-(2-Aminoethoxy)phenyll-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 34% der Theorie, amorphC26H29N3O4 (447,5)
Ber.: C 69,78; H 6,53; N 9,39
Gef.: C 69,54; H 6,44; N 9,35
'H-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 1,22 (d, 3H); 2,42 (dd, 1 H); 2,71 (dd, 1 H); 2,9-3,2 (m, 4 H); 3,3-3,45 (m, 1 H); 4,1-4,4 (m, 6H); 6,8-7,0 (m, 3H); 7,3-7,6 (m, 4H) 7,65-7,85 (m, 3H); 8,25 (m, 1 H) ppm.
6-[4-[2-(3-(2-Chlor-5-methyl-pht)noxy)-2-hydroxypropylamino]-etho::y]phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-5-mothyl-3(2H)· pyrldazinonHergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-|4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2 H)-pyridazinon. Ausbeute: 37% der Theorie, amorphC23H28CIN3O4 (445,9)
Ber.: C 61,95; H 8,33; N 9,42; Cl 7,95
Gef.: C 61,84; H 6,39; N 9,45; Cl 7,96
'H-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD): (
δ = 1,22 (d, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,40 (dd, 1 H); 2,70 (dd, 1 H); 2,85-3,20 (m, 4M); 3,86 (m, 1 H); 3,95-4,20 (m, 5H); 6,75 (m, 2H); 6,95 (d, 2 H); 7,20 (d, 1 H); 7,70 (d, 2 H) ppm.
6-[4-[2-[3-(2-Cyano-phenoxy)-2-hydroxypropylaminolethoxy]phenyl]-4,5-dihydro-5-mothyl-3(2H)-pyridazinon
methyl-3(2 H)-pyridazinon.
amorphC23H26N4O4 (422,5)
Ber.: C 65,39; H 6,20; N 13,26
Gef.: C65,28; H6.32; N 13,13
Ή-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ= 1,22 (d, 3H); 2,42 (dd,1 H); 2,72 (dd, 1 H); 2,85-3,15 (m,4H); 3,37 (m,1 H); 4,05-4,25 (m, 5H); 6,90-7,10(m,4H);7,90-7,80(m, 4H) ppm.
6-[4-[2-[3-(2-Allyloxy-phenoxy)-2-hydrcxypropylamlno]ethoxy]-phenyl]-4,5-dlhydro-5-methyl-3(2H)-pvfidazinon
methyl-3(2 H)-pyridazinon.
amorph
C26H3JN3O6 (453,5)
Ber.: C 66,21; H 6,89; N 9,26
Gef.: C 65,92; H 7,00; N 9,17
Ή-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 1,22 (d, 3H); 2,42 (dd, 1 H); 2,72 (dd, 1 H); 2,90 (m, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,38 (m, 1 H); 3,95-4,20 (m, 5H); 4,60 (m, 2H) 5,25-5,50 (m, 2H); 6,10 (m, 1 H); 6,90-7,00 (m, SH); 7,70 (d, 2H) ppm.
6-[4-[2-[3-(3,4-Dihydro-carbostyril-5-oxy)-2-hydroxypropyl-amino]ethoxy]phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3 (2H)-pyridazlnon
dihydrn ^-methyl-3(2H)-pyridazinon.
amorph
C25H30N4O6 (466,5)
Ber.: C64.36; H6,48; N 12,01
Gef.: C 64,12; H 6,61; N 11,85
Ή-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 1,23 (d, 3H); 2,38-3,40 (m, 11 H); 3,95-4,20 (m, 5H); 6,48 (d, 1 H); 6,60 (d, 1 H); 6,93 (d, 2H); 7,11 (t, 1 H); 7,70 (d, 2H) ppm.
6-[4-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamlno]ethoxy]phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
phenyll-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C28H37N3O6 (495,6)
Ber.: C 67,86; H 7,53; N 8,48
Gef.: C 67,69; H 7,51; N 8,44
6-[4-[2-[3-(4-((2-lsopropoxyothoxy)methyl)pheno>.y)-iL-nydroxypropyl-amlno]Qthoxy]phenyl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyrldazinon
phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C27H37N3O8 (499,6)
Ber.: C 64,91; H 7,46; N 8,41
Gef.: C 64,89; H 7,64; N 8,46
6-[4-[2-[3-(4-(2-Cyc!opropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamlno]ethoxy]phenyl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyridazlnon
phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
C27H36N3O6 (481,6)
Ber.: C 67,34; H 7,33; N 8,73
Gef.: C 67,13; H 7,34; N 8,59
6-[4-[3-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]propoxy]phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyrldazinon
C28H37N3O6 (495,6)
Ber.: C67.86; H 7,53; N 8,48
Gef.: C67.85; H 7,44; N 8,29
6-[3-[2-[3-(Naphthyl-1-oxy)-2-hydroxypropylamlno]ethoxy]phenyl]-4,5-dlhydro-5-methyl-3(2H)-pyrldazlnon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(Naphthyl-1-oxy)-2,3-epoxypropan und 6-[3-(2-Aminoethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 36% der Theorie, amorph
C26H29N3O4 (447,5)
Ber.: C 69,78; H 6,53; N 9,39
Gef.: C 69,58; H 6,55; N 9,33
'H-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 1,22 (d,3H); 2,42 (dd, 1 H); 2,70 (dd, 1 H); 2,90-3,40(m, 5H); 4,00-4,35 (m, 5H); 6,85 (dd, 1 H); 6,98 (m, 1 H); 7,30-7,55 (m,7H); 7,80 (dd, 1 H); 8,35 (dd, 1 H) ppm.
6-[3-[2-[3-(2-Cyano-phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyrldazlnon
methyl-3(2 H)-pyridazinon.
amorph
C23H26N4O4 (422,5)
Ber.: C65.39; H6,20; N 13,26
Gef.: C65.12; H6,11; N 13,09
'H-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 1,24 (d, 3H); 2,40-3,40 (m, 7 H); 4,05-4,55 (m, 5H); 7,00 (m, 3H); 7,25-7,40 (m, 3H); 7,45-7,60 (m, 2H) ppm.
6-[3-[2-[3(3,4-Dlhydro-carbostyrll-5-oxy)-2-hydroxypropyl-amlno]ethoxy]phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyrlda2inon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(3,4-Dihydro-carbostyril-5-oxy)-2,3-epoxypropan und 6-[3-(2-Aminoethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 43% der Theorie, amorph
C25H30N4O6 (466,5)
Ber.: C 64,36; H 6,48; N 12,01;
Gef.: C64.35; H6.57; N 11,78
Ή-NMR-Spekirum (CDCI3ZCD3ZOD):
δ = 1,22 (d, 3H); 2,40-3,40 (m, 10H); 3,95-4,20 (m, 5H); 6,50 (d, 1 H); 6,60 (d, 1 H); 6,98 (m, 1 H); 7,11 (t, 1 H); 7,30-7,42 (m, 3H) ppm.
6-[3-[2-[3 (2·Chlor·5-methyl·phθnoxy)-2·hydroxypropylamlno]·θthoxy]phβnyl]·4,5-dlhydro·5-mβthyl·3(2H)·pyridazlπon
5-methyl-3(2 H)-pyridazinon.
amorph
C23H28CIN3O4 (445,9)
Ber.: C61.95; H6,33; N9,42; CI7.95;
Gef.: C 61,78; H 6,21; N 9,33; Cl 8,03
'H-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 1,22 (d, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,35-3,40 (m, 7H); 4,00-4,25 (m, 5H); 6,75 (m, 2H); 6,99 (m, 1 H); 7,20 (d, 1 H); 7,33 (m, 3H) ppm.
6-[3-[2-[3-(2-Allyloxy-phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyrldazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(2-Allyloxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-(3-(2-Aminoethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2 H)-pyridazinon. Ausbeute: 33% der Theorie, amorph
C26H31N-JO6 (453,5) '
Ber.: C 66,21; H 6,89; N 9,26
Gef.: C66,05; H6,98; N9,11
'H-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 1,22 (d, 3H); 2,35-3,40 (m, 7H); 3,95-4,20 (m, 5H); 4,56 (m, 2H); 5,20-5,50 (m, 2H); 5,95-6,20 (m, 1 H); 6,80-7,00 (m, 5H); 7,20-7,40 (m, 3H) ppm.
6-[3-[2-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propvlamlno]ethoxy]phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazlnon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxyl-2,3-epoxypropan und 6-(3-(2-Aminoethoxy)-phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 25% der Theorie, Schmelzpunkt: 102-1040C C27H36N3O6 (481,6)
Ber.: C 67,34; H 7,33; N 8,73
Gef.: C67,15; H7,21; N8.77
6-[3-[2-[3-(4-(2>lsobutoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propyl-amlno]ethoxy]phenyl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyridazlnon Hergestellt analog Beispiel 1 aus V(4-(2-lsobutoxy-ethyl)-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[3-(2-Aminoethoxy)phenyl)-4,5-dihydro-3(2 H-pyridazinon.
Ausbeute: 14% der Theorie, Schmelzpunkt: 109-1100C C27H37N3O6 (483,6)
Ber.: C 67,06; H 7,71; N 8,69
Gef.: C 66,86; H 7,54; N 8,64
6-[3-[2-[3'(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamlno]ethoxy]phenyl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyridazinon Hergestel't analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclobutylmethoxyethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[3-(2-Aminoethoxy)-phenyll-4.5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 19% der Theorie, Schmelzpunkt: 102-1030C C28H37N3O5 (495,6)
Ber.: C 67,86; H 7,53; N 8,48
Gef.: C 67,60; H 7,38; N 8,32
e-[3-[3-[3-(4-(2>Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]propoxy]phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyrldazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cycloprüpylmethoxyethyl)phenoxy]-2,3-opoxypropan und 6-l3-(3-Aminopropoxy)-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazr">n.
Ausbeute: 12% der Theorie, Schmelzpunkt: 182-183°C C28H37N3O6 (495,6)
Ber.: C 67,86; H 7,53; N 8,48
Gef.: C 67,57; H 7,49; N 8,40
6-[2-[4-[3-(2-Cyano-phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]butylamlno]-benzoxazol-5-yl]-4,5-dlhydro-5-methyl-3(2H)-pyrldazlnon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(2-Cyano-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-|2-(4-Aminobutylamino)benzoxazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 42% der Theorie, amorph
C26H30N6O4 (490,6)
Ber.: C 63,65; H 6,16; N 17,13
Gef.: C63.76; H 6,18; N 16,98
1H-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 1,25 (d, 3H); 1,60-1,90 (m,4H); 2,45 (cd, 1 H); 2,65-3,10 (m,7H); 3,30-3,60 (m,3H); 4,05-4,30 (m, 3H); 6,45-7,30 (m, 3H); 7,40-7,60 (m, 3H); 7,76 (s, 1 H) ppm.
6-(2-[4-[3-(Naphthyl-1-oxy)-2-hydroxypropylamlno]butylamino]-benzoxazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2)-pyridazlnon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(N,aphthyl-1-oxy)-2,3-epoxypropan und 6-(2-(4-Aminobutylamino)benzoxazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 41 % der Theorie, amorph
Ber.: C67.55; H6,45; N 13,58
Gef.: C67,42; H 6,22; N 13,33
δ = 1,22 (d,3H); 1,62-1,40(m,4H); 2,40 (dd, 1 H); 2,60-3,10 (m, 5H); 3,31 (m, 1 H); 3,49 (t, 2H); 4,12-4,40 (m, 3H); 6,82 (dd, 1 H); 7,17-7,53 (m, 6H); 7,70-7,84 (m, 2H); 8,23 (dd, 1 H) ppm.
e-[2-[3-[3-(2-Cyano-phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]propylamlno]benzoxazol-5-yl]-4,5-dlhydro-5-methyl-3(2H)-pyrlda;inon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(2-Cyano-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-i2-(3-Aminopropylamino)benzoxazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 47%derTheorio, amorph
Cj5H29N8O4 (476.5)
Ber.: C63.01; H5.92; N17.64
Gef.: C 62,89; H 5,81; N 17,49
'H-NMR.Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 1,24 (d, 3H); 1,84-2,00 (m, 2H); 2,45 (dd, 1 H); 2,65-3,05 (m, 7H); 3,38 (m, 1 H); 3,66 (t, 2H); 4,10-4,30 (m, 3H); 7,00 (m, 2H); 7,20 (d, 1 H); 7,38-7,60 (m, 3H); 7,88 (s, 1 H) ppm.
6-[2-[3-[3-(Naphthyl-1-oxy)-2-hydroxypropylamlno]propylamlno]-benzoxazol-5-yl]-4,5-dlhydro-5-methyl-3(2H)-pyrldazlnon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(Naphthyl-1-oxy)-2,3-epoxypropan und 6-[2-(3-Aminopropylamino)benzoxazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 22% der Theorie, amorph
C28H31N5O4 (501,6)
Ber.: C 67,05; H 6,23; N 13,96
Gef.: C66.91; H6.11; N 14,12
'H-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 1,24 (d, 3H); 1,92 (m, 2H); 2,40 (dd, 1 H); 2,62-3,05 (m, 5H); 3,36 (m, 1 H); 3,55 (t, 2H); 4,10-4,40 (m, 3H); 6,85 (dd, 1 H); 7,18-7,53 (m, 6H); 7,80 (m, 2H); 8,20 (dd, 1 H) ppm.
6-[2-[2-[3-(2-Cyano-phenoxy)-2-hydroxypropylamino]otnyl]benzimldazol-5-yl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1 -(2-Cyano-phenoxy)-2,3-opoxypropan und 6-[2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yll-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 18% der Theorie, Schmelzpunkt: 183-184°C
C23H24N6O3 (432,5)
Ber.: C 63,88; H 5,59; N 19,43;
Gef.: C 63,70; H 5,45; N 19,40
6-(2-[2-[3-(Naphthwl-1-oxy)-2-hydroxypropylamlno]ethyl]benzimidazol-5-yl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyrida2lnon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(Naphthyl-1-oxy)-2,3-epoxypropan und 6-|2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 22% der Theorie, Schmelzpunkt: 203-2040C
C26H27N5O3 (457,5)
Ber.: C 68,25; H 5,95; N 15,31
Gef.: C68.10; H 5,88; N 15,48
6·[2·[2-[3·(2-Chlor·5·mβthyl·phθnoxy)·2-hydroxypropylamino]·θthyl]bθnzimidazol·5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)·pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(2-Chlor-5-methyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-(2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2)-pyridazinon.
Ausbeute: 20% der Theorie, Schmelzpunkt: 182-1830C
C23H24CIN5O3 (455,9)
Ber.: C60.59; H5/75; N 15,36; CI7.78
Gef.: C60,49; H5,75; N 15,62; CI8.03
6-[2-[2-[3-(2-Allyloxy-phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl]benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(2-Allyloxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2 H)-pyridazinon.
Ausbeute: 9% der Theorie, Schmelzpunkt: 172-1730C
C25H29N5O4 (463,5)
Ber.: C64,78; H6.31; N 15,11
Gef.: C 64,72; H 6,38; N 15,20
6-[2-[2-[3-(4-(2-lsobutoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl]benzimidazoi-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-lsobutoxy-ethyl)-phenoxy)-2,3-epoxypropan und und 6-[2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 9%derTheorie, amorph, R|-Wert: 0,47 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 80:20:0,5) C28H37N6O4 (507,6)
Ber.: C66,25; M/,35; N 13,80
Gef.: C65.92; H7,19; N 13,99
6-[2-[2-[3-(Naphthyl-1-oxy)-2-hydroxypropylamlno]ethyl]benzimldazol-5-yl]-4,5-dlhydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus1-(Naphthy!-1-oxy)-2,3-epoxypropanund6-l2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2 H)-pyridazinon. Ausbeute: 30% der Theorie, amorph
C27H29N5O3 (471,6)
Ber.: C 68,77; H 6,20; N 14,85
Gef.: C 68,57; H 6,18; N 14,64
'H-NMR-Spektrum (de-DMSO/CD3OD):
δ = 1,13(d, 3H); 2,28 (dd, 1 H); 2,65-3,20(m,7H); 3,47 (m, 1 H); 4,05-4,20(m,3H); 6,91 (dd, 1 H); 7,35-7,56(m, 5H); 7,70(dd, 1 H); 7,80-7,90 (m, 2H); 8,27 (m, 1 H) ppm.
6-[?-[?-'3-(4-Amlnocarbonylmethyl-phenoxy)-2-hydroxyr>ropylamino]-ethyl]benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazines
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(4-Aminocarbonylmethylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 12% der Theorie, amorph
C25H30N6O4 (478,6)
Ber.: C62.75; H6,32; N 17,56
Gef.: C62,73; H6,23; N 17,33
'H-NMR-Spektrum (de-DMSO/CD3OD):
δ = 1,14 (d, 3 H); 2,28 (dd, 1 H); 2,60-2,83 (m, 3H); 3,02 (m, 4H); 3,30 (m, 2 H); 3,48 (m, 1 H); 3,80-4,00 (m, 3H); 6,84 (d, 2 H); 7,18 (d, 2H); 7,50 (d, 1 H); 7,69 (dd, 1 H): 7,89 (d, 1 H) ppm.
6-i2-[2-[3-(3,4-Dlhydro-carbostyril-5-oxy)-2-hydroxypropylamlno]-ethyl]benzlmidazol-5-yl]-4,5-dlhydro-5-niethyl-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1 -(3,4-Dihydro-carbostyril-5-oxy)-2,3-epoxypropan und 6-{2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 19% der Theorie, Schmelzpunkt: ab 13O0C (Sintern) C26H30N6O4 (490,6)
Ber.: C63.66; H6,16; N 17,13
Gef.: C63,49; H 6,29; N 16,82
6 [2 [2 [3·(2-Allyloxy·phθnoxy) 2-hydroxypropylamino]ethyl]benzimidazol·5-yl^4.5-dihydr^-5-methyl·3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(2-Allyloxy-phenoxy)-i!,3-epoxypropan und 6-[2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 39% der Theorie, amorph
C26H31N6O4 (477,6)
Ber.: C 65,39; H 6,54; N, 14,66
Gef.: C65.21; H6,66; N 14,66
'H-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 1,27 (d, 3 H); 2,46 (dd, 1 H); 2,70-3,20 (m, 8H); 3,48 (m, 1 H); 4,00 (m, 2 H); 4,18 (m, 2 H); 4,58 (dt, 2H); 5,25-5,47 (m, 2 H); 5,95-6,16 (m, 1 H); 6,92 (s, 4H); 7,50 (m, 1 H); 7,71 (dd, 1 H); 7,89 (d, 1 H) ppm.
6-[2-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl]benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclobutylmetho>'.yethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 15% der Theorie, Schmelzpunkt: 194-196"C
C30H39N6O4 x 2HCI (606,6)
Ber.: C 59,40; H 6,81; N 11,55; Cl 11,69
Gef.: C 59,23; H 6,78; N 11,62; Cl 11,79
6-[2-[2-[3-(4-(2-lsobutoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylonilno]ethyl]benzlmldazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyrldazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-lsobutoxy-ethyl)-phenoxyl-2,3-epoxypropan und 6-[2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 13% der Theorie, amorph
CnH39N5O4 (521,7)
Ber.: C66,77; H7,54; N 13,43
Gef.: C66.59; H7,58; N 13,69
'H-NMR-Spektrum Id6-DMSOZCD3OD):
f. = 0,83 (d, 6H); 1,13 (d, 3H); 1,78 (m, 1 H); 2,29 (dd, 1 H); 2,68-2,80 (m, 3H); 3,10-3,20 (m,3H); 3,28 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,20 (m, 1 H); 6,89 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,45 (d, 1 H); 7,71 (d, 1 H); 7,90 (s, 1 H) ppm.
6-[2-[2-[3-(2-Allyl-phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]Bthyl]benzlmidazol-5-yll-4,5-dihydro-5-met:.,i-3(2H)-pyrldazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1 -(2-Allyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2 H)-pyridazinon. Ausbeute: 14% der Theorie, amorph
C26H31N5O3 (461,6)
Ber.: C67,65; H6.77; N 15,18
Gef.: C 67,44; H 6,59; N 15,09
'H-NMR-Spektrum (de-DMSO/CD3OD):
δ = 1,13 (d, 3H); 2,27 (dd, 1 H); 2,65-2,90 (m,3H); 3,07 (m,4H); 3,34 (dd, 2H); 3,48 (m, 1 H); 3,90-4,05 (m, 3 H); 4,93-5,11 (m, 2 H); 5,85-6,07 (m, 1 H); 6,80-6,97 (m, 2 H); 7,05-7,20 (m, 2H); 7,48 (d, 1 H); 7,63 (dd, 1 H); 7,83 (d, 1 H) ppm.
Peispiel50
6·[2-[2-[3·(2-Chlor·5-mθthyl·phβnoxy)-2·hydroxypropylamino]·βthyl]bΘnzlmidazol-5-yl]-4,5-dlhydro-5-mβthyl·3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(2-Chlor-5-methyl-phenoxy)-2,3-epoxypropanun<j6-!7(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yll-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 33% der Theorie, amorph
C24H28CIN5O3 (470,0)
Ber.: C 61,29; H 6,00; N 14,89; Cl 7,54
Gef.: C61.00; H5.87; N 14,55; CI7.55
'H-NMR-Spektrum (d6-DMSO/CD3OD):
δ = 1,13 (d, 3H); 2,26 (s,3H); 2,26 (dd, 1 H); 2,65-2,96 (m, 3H); 3,00-3,19 (m,4H); 3,48 (m, 1 H); 4,00 (m, 3H); 6,74 (dd, 1 H); 6,94 (d, 1 H); 7,23 (d, 1 H); 7,49 (d, 1 H); 7,69 (dd, 1 H); 7,88 (d, 1 H) ppm.
6-[2-[2-[3-(2-Cyano-phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]ethyl]benzimidazol-5-yl]-4,5-dlhydro-5-methyl-3(2H)-pyrldazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1 -(2-Cyano-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[2-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazimn. Ausbeute: 29% der Theorie, amorph
C24H26N6O3 (4-46,5)
Ber.: C 64,56; H 5,87; N 18,82
Gef.: C 64,43; H 5,81; N 18,59
'H-NMR-Spektrum Jd6-DMSOZCD3OD):
δ = 1,12 (d, 3H); 2,24 (dd, 1 H); 2,60-2,85 (m,3H); 2,90-3,10 (m,4H); 3,35-3,55 (m, 1 H); 3,92 (m, 1 H); 4,02-4,18 (m, 2H); 7,08 (t, 1 H); 7,21 (d, 1 H); 7,47 (d, 1 H); 7,55-7,74 (m, 3H); 7,83 (d, 1 H) ppm.
6-[2-[3-(3-(Naphthyl-1-oxy)-2-hydroxypropylamino)-propyl]-benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyrldazinon Hergestell; analog Beispiel 1 aus1-(Naphthyl-1-oxy)-2,3-epoxypropanund6-[2-(3-Aminopropyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2 Hl-pyridazinon. Ausbeute: 32% der Theoria, amorph
C28H31N5O3 (4GD,6)
Ber.: C 69,26; H 6,44; N 14,42
Gef.: C69,10; H 6,21; N 14,07
'H-NMR-Spektrum (d6-DMSOZCD3OD):
δ = 1,11 (d, 3 H); 2,05 (m, 2 H); 2,22 (dd, 1 H); 2,70 (dd, 1 H); 2,80-3,10 (m, 6H); 3,35-3,55 (m, 1 H); 4,05-4,26 (m, 3 H); 6,95 (dd, 1 H); 7,35-7,55 (m, 5H); 7,65 (dd, 1 H); 7,85 (m, 2 H); 8,23 (dd, 1 H) ppm.
6-[2-[2-(3-(2-Cyano-phenoxy)-2-hydroxypropylamlno)]ethyl]bonzlmidazol-5-yl]-3(2H)-pyrldazinon
pyridazinon.
C23H22N6O3 (430,5)
Ber.: C64.17; H 5,15; N 19,52
Gef.: C63.92; H 5,14; N 19,62
6-[2-[2-(3-(Naphthyl-1-oxy)-2-hydroxypropylamino)]ethyl]benzimidazol-5-yl]-3(2H)-pyr!dazlnon
pyridazinon.
C26Hj6N5O3 (455,5)
Ber.: C 68,56; H 5,53; N 15,37
Gef.: C 68,46; H 5,36; N 15,41
6-[1-[2-(3-(4-(2-lsobutoxy-ethyl)-phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl]benzimldazol-5-yl]-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon.
C29H39N6O4 (521,6)
Ber.: C66.77; H7.54; N 13,43
Gef.: C66.51; H 7,33; N 13,10
6-ll-[2-[3-(4-(2-lsobutoxy-ethyl)-phenoxy)-2-hydroxypropylamlno-ethyl]benzlrnldazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
4,5-dihydro-3(2 H)-pyridazinon.
C28H37N6O4 (507,6)
Ber.: C 66,25; H 7,35; N 13,80
Gef.: C66.08; H7.32; N 13,94
6-[1-[2-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamlro]<<thyl]benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
benzimidazül-5-yll-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Cj8H36N6O4 (505,6)
Ber.: C 66,51; H 6,98; N 13,85
Gef.: C66,30; H7,04; N 13,84
6-[1-[2-[3-(4-n-Butylsulfonyloxy-phenoxy)-2-hydroxypropylamino]othyl]benzimiazol-5-yl]-4,5-dihydro>3(2H)-pyridazinon
yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
amorph, Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 80:20)C26H33N5O6S (543,7)
Ber.: CG7.44; H6,12; N 12,83; S5.90
Gef.: C57.39; H6.23; N13,u3; S5,74
6-[1-[2-[3-(4-Methylsulfonyloxy-phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]ethyl]benzlmldazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(4-Methylsulfony!oxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[1-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yll-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 23%derTheoriu, amorph
C23H27N5O6S (501,6)
Ber.: C 55,08; H 5,43; N 13,96; S 6,39
Gef.: C54.90; H5.46; N 14,20; S6.54
'H-NMR-Spektrum (CDCI3ZCD3OD):
δ = 2,58-2,90 (m, 4H); 3,03-3,20 (m, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,45-3,65 (m, 1 H); 3,85-4,10 (m, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,88 (dt, 2H); 7,19 (dt, 2H); 7,50 (d, 1 H); 7,85 (dd, 1 H); 8,04 (d, 1 H); 8,10 (s, 1 H) ppm.
6-[1-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]ethyl]benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(?H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxyl-2,3-epoxypropan und 6-[1-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 13% der Theorie, Schmelzpunkt: ab 125°C (Sintern) C29H37N5O4 (519,6)
Ber.: C 67,03; H 7,18; N 13,48
Gef.: C66.81; H 6,94; N 13,47;
6-[1-[2-[3-(4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl]benzimIdazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazlnon-dlhydrochlorld Hergestellt analog Beisp a 1 aus 1-[4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[1-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yll-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 13% der Theorie, Schmelzpunkt: ab 200°C (Sintern) C28H37N5O5X 2HCI (596,5)
Ber.: C 56,38; H 1:59; N 11,74; Cl 11,89
Gef.: C 56,19; H 6,56; N 12,00; Cl 11,72
6-[1-[3-[3-(4-(2-lsobutoxyethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]propyl]benzim!dazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyrldazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1 -[4-(2-lsobutoxyothyl)phenoxy-2,3-epoxypropan und 6-[1 -(3-Aminopropyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2 H)-pyridazinon.
Ausbeute: 32°C der Theorie, Schmelzpunkt: 132-1340C
C29H39N5O4 (521,67)
Ber.: C 66,77; H 7,54; N 13,43
Gef.: C 66,69; H 7,51; N 13,41
6-[1-[2-[3-(4-(2-lsobutoxyethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]-2,2-dimethyl-ethyl]benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-|4-(2-lsobutoxyethyl)-phenoxy|-2,3-epoxypropan und 6-(1-(2-Amino-2,2-dimethylethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 11%derTheorie, Schmelzpunkt: 130-132°C
C30H4IN5O4 (535,7)
Ber.: C 67,26; H 7,71; N 13,07
Gef.: C 66,96; H 7,56; N 13,41
Beispie' Ö4
6-[1-[2-[3-(4-(2-lsopropoxy6thoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]-2,2-dimethyl-ethyl]benzimidazol-5-yl]-4,5· dihydro-3(2 H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-I1-(2-Amino-2,2-dimethylethyl)benzimidazol-5-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 9% der Theorie, amorph, R.-Wert: 0,55 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 80:20:0,5) C30H41N5O6 (551,7)
Ber.: C65.31; H7,49; N 12,70
Gef.: C 65,11; H 7,29; N 12,57
6-[1-[2-[3-(4-(2-lsobutoxyethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]ethyl]-2-methyl-benzlmid8zol-5-Yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyrldazlnon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-lsobutoxyethyl)-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-|1-(2-Aminoethyl)-2-methy!- benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3{2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-2000C C29H39N6O4 (521,7)
Ber.: C66.77; H 7,54; N 13,43
Gef.: C66.56; H7.53; N 13,30
6·[1-[2·[3·14-lsopropylsulfonyloxy-phβnoxy)·2-hydroxypropylamino]·βthyl]-2·mθthyl·benzlmIdazol·5·yl]·4,5·dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(4-lsopropylsulfonyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[1-(2-Aminoethyi;-2-methylbenzimidazo!-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 31 % der Theorie, Schmelzpunkt: 176-178°C C26H33N5O6S (543,7)
Ber.: C57.44; H6,12; N 12,88
Gef.: C 57,34; H 6,07; N 12,70
6-[1-[2-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phonoxy)-2-hydroxypropylamIno]ethyl]-2-mothyl-benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-(1 (2-Aminoethyl)-2-methyl-benzim'dazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188-19O0C
C29H37N6O4 (519,7)
Ber.: C 62,68; H 7,44; N 12,60
Gef.: C62.59; H 7,31; N 12,42
6-[1-[3-[3-(4-(2-lsobutoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylaminoJpropyl]-2-methyl-benzimldazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(4-(2-lsobutoxy-ethyl)-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[1-(3-Aminopropyl)-2-methylbenzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 6% der Theorie, amorph, RpWert: 0,56 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 80:20:0,5 C30H4IN5O4 (535,7)
Ber.: C 67,26; H 7,72; N 13,07
Gef.: C 67,11; H 7,53; N 13,00
b-[1-[2-[3-(4-(2-lsobutoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl]-2-hydroxy-benzimldazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-|4-(2-lsobutoxy-ethyl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[1-(2-Aminoethyl)-2-hydroxybenzimidazol-5-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 17% der Theorie, Schmelzpunkt: ab 110°C (Sintern) C28H37N5O5 (523,6)
Ber.: C64.22; H7,12; N 13,38
Gef.: C63.91; H6,99; N 13,44
Beispiel 70 ι
6-[1-[2-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylaminoJethyl]-2-hydroxy-benzlm!dazol-5-yl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[1-(2-Aminoethyl)-2-hydroxy-benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 13% der Theorie, amorph, RrWert: 0,56 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 80:20:0,5) C28H36N5O6 (521,6)
Ber.: C 64,47; H 6,76; N 13,43
Gef.: C 64,31; H 6,39; N 13,55
6-[1-[2-[3-(4-lsopropylsulfonyloxy-phenoxy]-2-hydroxypropvlamIno]ethyl]-2-hydroxy-benzlmldazol-5-yl]-4,5-dlhydro-3(2)-pyridazlnon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(4-lsopropylsulfonyloxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[1-(2-Aminoethyl)-2-hydroxybenzimidt*ol-5-yll-4,5-dihydro-3(?H)-pyridazinon. Ausbeute: 18% der Theorie, amorph C26H31N6O7S (545,6)
Ber.: C55.03; H5,73; N12.84; S5.88
Gef.:· C 54,83; H 5,44; N 12,29; S 5,89
'H-NMR-Spektrum We-DMSCVCD3OD):
δ = 1,42 (d, 6H); 2,42 (t, 2H); 2,55-2,97 (m, 6H); 3,66 (m, 1 H); 3,74-3,96 (m, 5H); 6,93 (d, 2H); 7,13-7,25 (m, 3H); 7,27-7,43 (m, 2 H) ppm.
6-[1-[2-[3-(4-(2-lsobutoxyethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl]benztriazol-5-yl]-4,5-dihydro-3 (2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-lsobutoxyethyl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[1-(2-Aminoethyl)benztriazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2 H)-py'dazinon. Ausbeute: 13% der Theorie, amorph Cj7H36N6O4 (508,6)
Ber.: C63,76; H7,13; N 16,53
Gef.: C63.59; H 7,13; N 16,44
'H-NMR-Spektrum (ds-DMSO/CD3OD):
δ= 0,83 (d, 6H); 1,77 (m,1 H); 2,55-2,80 (m,4H);3,03-3,18(m,7H); 3,50 (t, 2H); 3,75 (m,4H); 4,78 (m, 2H); 6,73 (d, 2H); 7,10 (d, 2 H); 7,90 (d, 1 H); 8,06 (dd, 1 H); 8,31 (d, 1 H) ppm.
6-[1-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl]ben2triazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)· pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxyl-2,3-epoxypropan und 6-[1(2-Aminoethyl)benztriazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 17% der Theorie, Schmelzpunkt: 157-1580C C28H36N6O* (520,6)
Ber.: C64.60; H6.97; N 16,14
Gef.: C64.50; H7.04; N 16,22
6-[1-[2-[3-(4-Methylsulfonyloxy-phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl]benztriazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(4-Methylsulfonyloxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[1-(2-Aminoethyl)benztriazo!-5-yl]-4,5-dihydro-3(2 H)-pyridazinon.
Ausbeute: 23% der Theorie, Schmalzpunkt: 156-1580C C22H26N8O6S (502,6)
Bar.: C52.58; H 5,21; N 16,72; S6,38
Gof.: C52,30; H5,22; N 16.85; S6,45
6-[1-[2-[3-(4-n-Butylsulfonyloxy-phenoxy)-2-hydroxypfopylamlno]ethyl]benztriazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazlnon Hergustellt analog Beispiel 1 aus 1-(4-n-Butylsulfonyloxy-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[1-(2-AminoK»hyl)benztriazol-5-yl)-4,5-dihydro-3(2 H)-pyridazinon.
Ausbeute: 8% der Theorie, amorph, R,-Wert: 0,49 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C26H32N6O6S (544,6)
Ber.: C 55,13; H 5,92; N 15,43; S 5,89
Gef.: C54.99; H5.51; N 15,30; S6.02
f •[1-[2-[3-(4-(2-lsobutoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]ethyl]benzimldazol-5-ylJ-3(2H)-pyrldazlnon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-lsobutoxy-ethyl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-(1-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yl]-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 8% der Theorie, amorph C28H36N6O4 (505,6)
Ber.: C 64,23; H 7,12; N 13,37
Gef.: C64.07; N7.29; N 13,14
'H-NMR-Spektrum (de-DMSO/CDaOD):
δ = 0,80 (d, 6H); 1,76 (m, 1 H); 2,53-2,70 (m, 4H); 2,92-3,18 (m,4H); 3,3S 3,55 (t, 2H); 3,66-3,87 (m, 3H); 4,25-4,43 (m, 2H); 6,63-7,18 (m, 5H); 7,67-7,83 (m, 2H); 8,04-8,19 (m, 2H); 8,28 (s, 1H· ppm.
6-[1-[2-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]ethyl]benzlmidazol-5-yl]-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6(1-(2-Aminoethyl)benzimidazol-5-yll-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 18% der Theorie,
Schmelzpunkt: 115-1170C
Cj8H33N6O4 (503,6)
Ber.: C66.78; H6.61; N 13,91
Gef.: C66.77; H6,41; N 13,74
6-[1-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-othyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]ethyl]benziniidazol-5-yl]3(2H)-pyridazinon Hergestell; analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclobutylmethoxyethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[1-(2-Aminoethyl)benzirnidazol-5-yll-3(2H)-pyridazinon. Ausbeute: 13% der Theorie, amorph
C29H35N5O4 (517,6)
Ber.: C67,29; H6,82; N 13,53
Gef.: C67,00; H6.71; N 13,52
Ή-NMR-Spektrum Jd6-DMSOZCD3OD):
δ = 1,60-2,04 (m, 7 H); 2,38-2,55 (m, 2 H); 2,71 (t, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,51 (t, 2 H); 3,93-4,05 (m, 2 H); 4,27-4,46 (m, 3 H); 4,54 (t, 2H); 6,82 (d, 2H); 7,00-7,18 (m, 3H); 7,73 (d, 1 H); 7,86 (dd, 1 H); 8,11 (d, 1 H); 8,20 (d, 1 H); 8,30 (s, 1 H) ppm.
6-[4-[3-[3-(4-(2-lsobut(ixyethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]propylsulfonyl]phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(4-(2-lsobutoxyethyl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[4-(3-Aminopropylsulionyll-phenyll-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: 129-1310C
C28H39N3O6S (545,7)
Ber.: C 61,63; H 7,20; N 7,70; S 5,88
Gef.: C61.43; H6.95; N7.53; S6.07
6-[4-[3-[3-(4-'?-Cyclopropylmethoxyethyl)phenoxy-2-hydroxypropylamino]propylsulfonyl]phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclopropylmethoxyethyl)phenoxyll-2,3-epoxypropan und 6-[4-(3-Aminopropylsulfonyl)phenyll-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 24% der Theorie,
Schmelzpunkt: 128-13O0C
C28H37N3O6S (543,69)
Ber.: C 61,86; H 6,86; N 7,73; S 5,90
Gef.: C61,75; H7,09; N7,60; S6.06
6-[4-[3-[3-(4-(2-lsopropoxyethoxymet.hyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]rjropylsulfonyl]phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-lsopropoxyethoxymethyl)Dhenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[4-(3-Aminopropylsulfonyl)phenyll-3(2H)-pyridazinon Ausbeute: 23% der Theorie,
Schmelzpunkt: 108-1100C
C28H39N3O7S (561,7)
Ber.: C59.87; H7.00; N7,48; S5,71
Gc: C59.76; H6,81; N7,56; S5.99
Beispiel 82 ,
0-[4-[2-[3-(Naphthyl-1-oxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl]phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(Naphthyl-1-oxy)-2,3-epoxypropan und 6-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 33% der Theorie,
Schmelzpunkt: 177-18O0C
C25H27N3O3 x HCI (454,0)
Ber.: C66.14; H 6,22; N9,26; S7.81
Gef.: C65,99; H 6,21; N9.35; S7.76
6-[4-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxyethyl)phonoxy)-2-hydroxypropylamino]othyl]phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus i-H-fr'-CvclobutylmethoxyethyDphenoxyll^.S-epoxypropan und 6-(4-(2-Aminoethyl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 24% der Theorie, Schmelzpunkt: ab 1190C (Sintern) C28H37N3O4 (479,6)
Ber.: C70.12; H7.78; N8.76
Gef.: C 69,94; H 7,79; N 8,67
6-[4-[2-[3-(!Maphthyl-1-oxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl]-phenyll-3(2H)-pyridazinon-hydrochlorid Hergesfellt analog Beispiel 1 aus 1-(Naphthyl-1-oxy)-2,3-epoxypropan und 6-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 16% der Theorie, Schmelzpunkt: 219-222°C C25H25N3O3 x HCI (452,0)
Ber.: C66.43; H 5,80; N 9,30, Cl 7,84
Gef.: C 66,42; H 5,97; N 9,30; Cl 8,01
6-[4-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxyethyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamino]ethvl]phenyll-3{2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclobutylmethoxyethyl)phenoxy)-2,3-epoxypropan und 6-[4-(2-Aminoethyl)phenyl|- 3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 10% der Theorie, Schmelzpunkt: 119-1210C C28H35N3O4 (477,6)
Ber.: C 70,42; H 7,39; N 8,80
Gef.: C 70,31; H 7,39; N 8,76
6-[4-[2-[3-(Naphthyl-1-oxy)-2-hydroxypropylamino]ethylaminocarbonylmethyl]phenyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonhydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(Naphthyl-1-oxy)-2.3-epoxypropan und 6-I4-((2-Aminoethyl)aminocarbonylmethyl)phenyl)- ?(2H)-pyridazinon
Ausbeute: 12% der Theorie; amorph
Cj-H30N4O4 x HCI (511,1)
Ber.: C63,43; H6,11; N 10,96; CI6,94
Gef.: C63,60; H6.25; N 10,75; CI7.03
'H-NMR-Spektrum Id6-DMSOZCD3OD):
δ = 2,40-2,55 (m, 2H); 2,88-3,57 (m, 9H); 4,08-4,22 (m, 3H); 4,3? (m, 1 H); 6,98 (dd, 1 H); 7,29-7,73 (m, 8H); 7,83-7,91 (m, 1 H); 8,22-8,35 (m, 1 H) ppm.
6-[4-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxyethyl)phenoxy-2-hydroxyprof'vlamlno]ethylamlnocarbor,ylmethyl]phenyl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyrldazinon-hydrochloriri Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclobutylmethoxyethyl)phenoxyl]-2,3-epoxypropan und 6-[4-((2-Aminoethyl)aminocarbonyl.Tietnyl)phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pvridazinon.
Ausbeute: 12% der Theorie, Schmelzpunkt: 214-216°C C30H40N4O1. x HC! (573,1)
Ber.: C 62,87; H 7,21; N 9,78
Gef.· C 62,75; H 7,03; N 9,77
6-[3-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxyethyl)phtnoxy)-?-hydroxypropylamino]ethoxyphenyl]-3(2H)-pyrldazlnon Hergestellt analcg Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Cyclobuf/lmethyloxyethyl)phonoxyl]-2,3-epoxypropan und 6-[3-(2-Aminoethoxy)-phenyl]-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 11 % der Theorie, Schmelzpunkt: 111-112 C C28H35N3O5 (493,6)
Ber.: C 68,13; H 7,15; N 8,51
Gef.: C67.95; H7,IO; N8.50
6-[4-[2-[3-(4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]-3-methyl-phenyl]-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxyl-2,3-epoxypropan und 6-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methyl-phenyl|-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 121-1220C C28H37N3O6 (511,6)
Ber.: C 65,73; H 7,29; N 8,21
Gef.: C65.51; H7.14; N8,10
6-[4-[2-[3-(4-(2-Phenoxyothoxy-mothyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamIno]ethoxy]-3-chlor-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Phenoxyethoxymethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[4-(2-Aminoethoxy-3-chlorphenyl]-4,C-dihyciiü-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 28% der Theorie, Schmelzpunkt: 95-97"C C30H34CIN3O6 (568,10)
Ber.: C 63,43; H 6,03; N 7,40; Cl 6,24
Gef.: C 63,35; H 5,97; N 7,44; Cl 6,44
6-[4[2-[3-(4-(2-Phenoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]etlioxy]-3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-Phenoxyethoxymethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[4-(2-Aminoethoxy-3-methylphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 26% der Theorie, Schmelzpunkt: 85-870C C31H37N3O6 (547,70)
Ber.: C 67,98; H 6,81; N 7,67
Gef.: C 67,89; H 7,01; N 7,81
6-[4-[2-[3-(4-(2-n-Butyloxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamlno]ethoxy]-3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-n-Butyloxyethoxymethyl)phenoxyl-2,3-epoxypropan und 6-[4-(2-Aminoethoxy-3-methyl-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 28% der Theorie, Schmelzpunkt: 96-980C C29H4)N3O6 (527,70)
Ber.: C66.00; H 7,83; N 7,96
Gef.: C 65,88; H 7,95; N 7,80
6-[4-[2-[3-(4-(2-n-Butyloxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]-3-chlor-phenyl]-4,5-dlhydro-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-I4-(2-n-Butyloxyethoxymethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[4-(2-Aminoethoxy-3-chlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 27% der Theorie, Schmelzpunkt: 108-1100C C28H38CIN3O6 (548,10)
Ber.: C 61,36; H 6,99; N 7,67; Cl 6,47
Gef.: C61.51; H6,85; N7.61; CI6.54
6·[4-[2-[3·(4·(2-n Butyloxyethoxy-metriyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxyJplιύnyl]·4,5·dihydro-3(2H)·pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-[4-(2-n-Butyloxyethoxymethyl)phenoxy]-2,3-epoxypropan und 6-[4-(2-Aminoethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 30% der Theorie, Schmelzpunkt: 82-840C C28H39N3O6 (513,60)
Ben: C 65,48; HTtS; N 8,18
Gef.: C65.31; HVS; N8,16
6-[4-[2-[3-(4-(2-Methoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxy-propylamlno]ethoxy]-3-methyl-phenyl]-3(2H)-pyridazinon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-I4-(2-Mathoxyethoxymethyl)phenoxyl-2,3-epoxypropan und 6-|4-(2-Aminoethoxy)-3-methylphenyl]-3-(2H)-pyridazinon.
Ausbeute: 32% der Theorie,
Schmelzpunkte 27-128°C
C26H33N3O6 (483,55)
Ber.: C 64,58; H 6,88; N 8,69
Gef.: C 64,42; H 6,71; N 8,44
In den nachfolgenden pharmazeutischen Anwendungsbeispielen kann als Wirksubstanz jede geeignete Verbindung der Formel I eingesetzt worden, z.B. die Verbindungen der vorstehenden Beispiele:
Ampullen, enthaltend 100mg Wirkstoff pro 5ml
| Wirkstoff | 100 mg |
| Methylglucamin | 35 mg |
| Glykofurol | 1000 mg |
| Polyethylenglykol-Polypropylenglykol- | |
| Blockpolymer | 250 mg |
| Wasser für Injektionszwecke ad | 5ml |
Herstellung:
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und der Wirkstoff unter Rühren und Erwärmen in Lösuny gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
| Beispiel 97 | 50,0 mg |
| Tabletten, enthaltend 50 mg Wirkstoff | 70,0 mg |
| Wirkstoff | 40,0 mg |
| Calciumphosphat | 35,0 mg |
| Milchzucker | 3,5 mg |
| Maisstärke | 1,5mg |
| Polyvinylpyrrolidon | |
| Magnesiumstearat | |
200,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff, CaHPO4, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wäßrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 5O0C getrocknet und erneut gesiebt.
Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpi eßt.
| Beispiel 98 | 50,0 mg |
| Dragäss, enthaltend 50 mg Wirkstoff | 25,0 mg |
| Wirkstoff | 60,0 mg |
| Lysin | 34,0 mg |
| Milchzucker | 10,0 mg |
| Maisstärke | 1,0 mg |
| Gelatine | |
| Magnesiumstearat | |
180,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trocknung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpreßt.
Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung kann Farbstoff zugegeben werden.
Dragöes, enthaltend 100mg Wirkstoff
| Wirkstoff | 100,0 mg |
| Lysin | 50,0 mg |
| Milchzucker | 86,0 mg |
| Maisstärke | 50,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 2,8 mg |
| Miki jkristalline Cellulose | 60,0 mg |
| Magnesiumstearat | 1,2mg |
350,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wäßrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zugemischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.
Die so hergest Uten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder -lösung können Farbstoffe zugegeben werden.
Kapseln, enthaltend 250 mg Wirkstoff
Wirkstoff 250,0 mg
Maisstärke 68,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
320,0 mg
Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Dio Endmischung wird in Hartgolatinckapseln Größe abgefüllt.
Orale Suspension, enthaltend 50mg Wirkstoff pro 5ml
Wirkstoff 50,0 mg
Hydroxyethylc jllulose 50,0 mg
Sorbinsäure 5,0 mg
Sorbit 70%ig 600,0 mg
Glycerin 200,0 mg
Aroma 15,0 mg
Wasser ad 5,0 ml
Herstellung:
Destilliertes Wasser v\ird auf VO0C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Durch Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbitsäure, Aroma und Wirkstoff zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. Eine Dosis = 50mg ist enthalten in 5,0ml.
Suppositorien, enthaltend 100mg Wirkstoff
Wirkstoff 100,0 mg
Adepssolidus 1 600,0 mg
1700,0 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 4O0C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 380C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Claims (8)
1. 2-Hydroxy-n-propylamine der Formel
R1-O-CH2-CHOH-CH2-NH-A-R2 (I),
R1 eine Naphthylgruppe, eine über den Phenylring gebundene 3,4-Dihydro-carbostyrilgruppe, eine durch eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Allyl-, Allyloxy-, Cyano- oder Aminocarbonylmethylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, in welcher der Alkylteil in 1-, 2- oder 3-Stellung durch eine Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkylmethoxy-, 2-Alkoxyethoxy-, 2-Cycloalkoxyethoxy-, 2-Cycloalkylmethoxyethoxy- oder 2-Phenoxyethoxygruppe substituiert ist, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyteil jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und durch ein Halogenatom disubstituierte Phenylgruppe, A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Gruppe der Formel
Rn u k Kc)
Γν-τ •
n / \- o bedeuten, in welcher
N — N
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und
B eine Gruppe der Formeln
B eine Gruppe der Formeln
- Y.
jPX
oder
darstellen, in welchen
R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, Y1 eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Sulfonylgruppe oder eine -NH-CO-CHrGruppe, wobei ie -CH2-GrUpPe mit dem Phenylkern verbunden ist, X1 ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methingruppe, X2 ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und Y2 eine Bindung oder eine Iminogruppe bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze. 2. 2-Hydroxy-n-propylamine der Formel I gemäß Anspruch 1, in der R, eine Naphthyl-, 3,4-Dihydro-carbostyril-(5)-, Allylphenyl-, Allyloxyphenyl-, Cyanophenyl-, Aminocarbonylmethylphenyl- oder Chlor-methylenphenylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyphenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine 4-Stellung durch einen 2-Alkoxyethyl-, 2-Cycloalkylmethoxyethyl-, 2-Alkoxyethoxymethyl-, 2-Cycloalkoxyethoxymethyl-, 2-Cycloalkylmethoxyethoxymethyl- oder 2-Phenoxyethoxymethylrest substituierte Phenylgruppe, in welcher der Alkoxyteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome und der Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyteil jeweils 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthalten kann,
Aeine gegebenenfalls in α-Stellung zu dem benachbarten Stickstoffatom durch eine Methylgruppe mono- oder disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Gruppe der Formel
- B
bedeuten, in welcher
Ν —Ν
R3 ein Wasserstofatom oder eine Vlethylgruppe, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffe torn oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und
B eine Gruppe der Formeln
B eine Gruppe der Formeln
Rc
— Y
oder
darstellen, in welchen
Re ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, Yi eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine -NH-CO-CH2-Gruppe, wobei die -CH2-Gruppe mit dem Phenylkern verbunden ist,
Χι ein Stickstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methylgruppe substituierte Methingruppe,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und
Y2 eine Bindung oder eine Iminogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze.
2-Hydroxy-n-proylamine der Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 eine Naphthyl-, 3,4-Dihydro-carbostyril-(5)-, Allylphenyl-, Allyloxyphenyl- oder Chlormathylphenylgruppe oder eine in 4-Stellung durch einen 2-Alkoxyethyl-, 2-Cycloalkylmethoxyethy!-, 2-Alkoxyethoxymethyl-, 2-Cycloalkoxyethoxymethyl-, 2-Cycloalkylmethoxyethoxymethyl- oder 2-Phenoxyethoxymethylrest substituierte Phenylgruppe, in welcher der Alkoxyteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyteil jeweils 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, A eine gegebenenfalls in α-Stellung zu dem benachbarten Stickstoffatom durch Methylgruppen disubstituierte n-Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Gruppe der Formel
bedeuten, in welcher
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und
B eine Gruppe der Formeln
B eine Gruppe der Formeln
- Y.
oder
darstellen, in welchen
Re eine Methylgruppe, ein Wasserstoff- oder Chloratom,
Y1 ein Sauerstoffatom,
X1 eine Methingruppe,
X2 ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe und
Y2 eine Bindung oder eine Iminogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze.
4. 2-Hydroxy-n-propylamine der Formel I gemäß Anspruch 1:
6-[1-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl)benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[1-[2-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethyl)benzimidazol-5-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-[2-(3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-[2-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxyethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]phenyll-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-[2-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-(2-[3-(4-((2-lsopropox/ethoxy)methyl)phenoxy)-2-hydroxypropyl-amino]ethoxy]phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-[2-[3-(4-(2-lsopropoxyethoxymethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]phenyl]-3(2H)-pyridazinon,
6-[1-[3-[3-(4-(2-lsobutoxyethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino)propyl]benzimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[1-[2-[3-(4-(2-lsobutoxyethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino)-2,2-dimethylethyllbeneimidazol-5-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-[3-[3-(4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]propoxy]-3-chlorphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-[2-[3-(4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylaminolethoxy]-3-chlorphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-[2-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]-3-methylphenyll-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-[2-[3-(4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxyJ-3-methylphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-[3-[3-(4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]propoxy]-3-methylphenylJ-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-[3-[3-(4-(2-Cyclobutylmethoxy-ethyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]propoxy]-3-methylphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-(2-[3-(4-(2-lsopropoxyetlioxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy]-3-methylphenyl]-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-(2-[3-(4-(2-n-Butyloxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylaminolethoxy)-3-chlorphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonund
6-[4-[2-[3-(4-(2-Methoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropy!amino)ethoxy)-3-methylphenyl]-3(2H)-pyridazinon, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze.
5. 2-Hydroxy-n-propylamine der Formel I gemäß Anspruch 1:
6-[4-(2-[3-(4-((2-lsopropoxyethoxy)methyl)phenoxy)-2-hydroxypropyl-amino]ethoxy]phenyll-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
6-[4-(2-[3-(4-(2-lsopropoxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino)ethoxy]-3-methylphenyl]-3(2H)-pyridazinon und
6-[4-[2-[3-(4-(2-n-Butyloxyethoxy-methyl)phenoxy)-2-hydroxypropylamino]ethoxy)-3-chlorphenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, deren Tautomere, deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze.
6. Physiologisch verträgliche Additionssalze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Additionssalz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffan und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung der myocardialen Ischämie (Angina), zur Behandlung der Herzinsuffizienz, zur Prävention der Herzinsuffizienzprogression nach Myocard-Infarkt und zur Behandlung der Hypertonie geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der 2-Hydroxy-n-propylamine der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
R1-O-CH2-CHOH-CH2-Z ,(II)
in der
Ri wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und
Z eine nukleophile Austrittsgruppe oder
Z zusammen mit dem Wasserstoffatom der benachbarten Hydroxygruppe eine Sauerstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet, mit einem Amin der Formel
NH2-A-R2 . ,(Ill)
in der
A und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Uiastereomeren und in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 2-Hydroxy-n-propylamine der Formel
R1-O-CH2-CHOH-CHr-NH-A-R2 ,(I)
deren Tautomere, deren Enantiomere u nd deren Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze rr.it anorganischen oder organischen Säuren, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die obigen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine gleichzeitige cardiotone und ß-blockierende Wirkung.
In der obigen Formel I bedeutet R| eine Naphthylgruppe, eine über den Phenylring gebundene 3,4-Dihydro-carbostyrilgruppe, eine durch eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, durch eine Allyl-, Allyloxy-, Cyano- oder Aminocarbonylmethylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, in welcher der Alkylteil in 1-, 2- oder 3-Stellung durch eine Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkylmethoxy-, 2-Alkoxyethoxy-, 2-Cycloalkoxyethoxy-, 2-Cycloalkylmethoxyethoxy- oder 2-Phenoxyethoxygruppe substituiert ist, wobei der Alkoxyteil jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Cycloalkyl- oder Cycloalkoxyteil jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder eine durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und durch ein Halogenatom disubstituierte Phenylgruppe, A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Gruppe der Formel
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| ZA904147B (en) | 1992-02-26 |
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