DD296066A5 - Verfahren zur herstellung eines sinterglaskeramischen resorbierbaren formkoerpers und damit hergestellte produkte - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren eines sinterglaskeramischen Formkoerpers, der im wesentlichen aus einen glasig-kristallinen Material schneller Loeslichkeit besteht, wobei bis zu 40% durch Tricalciumphosphat ersetzt sein koennen und ein Wirkstoff chemisch angekoppelt sein kann. Das Material schneller Loeslichkeit besteht aus (Masseteile in %, auf Oxidbasis) 20 bis 55% CaO; 5 bis 25% Na2O; 0 bis 15% K2O; 0 bis 15% MgO; 30 bis 50% P2O5; 0 bis 15% SiO2; 0 bis 40% Na2SO4 und/oder K2SO4. Der erfindungsgemaesze Formkoerper eignet sich als Knochenersatzmaterial mit gezielt einstellbaren Resorptionszeiten von 1 bis 20 Monaten.{Sinterglaskeramik; Formkoerper, resorbierbarer; Porenstruktur; Resorbierbarkeit; Knochenersatz; Implantat}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren von Materialien, die definiert schnell löslich sind und offene Poren- bzw. Röhrenstruktur aufweisen.

Sie können überall dort eingesetzt werden, wo definierte Lösungsgeschwindigkeiten in einem weiten Bereich notwendig sind, wie bei der Applikation als Knochensubstitut und Bindegewebesubstitut.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Materialien mit extrem schneller Löslichkeit sind an sich bekannt, wenn man natürlich vorkommende bzw. synthetisch erzeugte Salze in die Betrachtung einschließt. Jedoch wird durch die extrem schnelle Freisetzung aller Bestandteile häufig eine unphysiologische, ja teilweise toxische Konzentration von an sich physiologischen Bestandteilen dadurch erzeugt. Inder Knochen- bzw. Bindegewebesubstitution haben sich derart einfache Salze daher nicht bewährt. Um diesen Nachteil im angesprochenem medizinischen Fachbereich zu beheben, wurden sogenannte resorbierbare Knochenersatzmaterialien auf der Basis von Tricalciumphosphat (TCP) oder Hydroxylapatit (HAp) eingeführt, deren Resorptionsdauer in sehr vielen Anwendungsfällen nun wiederum zu lang ist.

Auf dem Gebiet der bioaktiven Knochenersatzmaterialien werden, wie bereits erwähnt, resorbierbare Materialien nur aus dem Bereich der Calciumorthophosphate eingesetzt, wobei deren ursprünglich geringe Löslichkeit durch verschiedene chemische und mechanische Verfahren innerhalb bestimmter Grenzen variiert werden kann. (Vergl. hierzu auch: Bauer, G.; Hohenberger, G.: Ursachen des unterschiedlichen Verhaltens von bioaktiven Calciumphosphat-Keramiken im Organismus, cfi/Ber. DKG 66 [1989] [1/2], 23-27.)

ImEP 0237043 wird die Darstellung von calciumphosphathaltigen biokompatiblen Schichtkörpern beschrieben, wobei der Grundkörper eine Schicht aufweist, die eine höhere Calciumfreisetzung ermöglicht als der Grundkörper selbst. Andere Lösungen verweisen ausdrücklich auf die lonen-Donator-Wirkung sowohl von Calciumionen als auch von Magnesium-, Natrium- und Kaliumionen. In DE 2346739 wird unter diesem Gesichtspunkt ein Sinterprodukt aus Apatit, Glas/Vitrokeram und Permutit zur Verwendung als Implantatmaterial beschrieben.

Die in DD 248351 bzw. DE-OS 3306648 beschriebenen bioaktiven Materialien vom CaO-P₂O₅-SiO₂-TyP zeigen in granulierter Form eine stärkere Freisetzung von Calcium-, Natrium-, Kalium- und Magnesiumionen, jedoch werden dabei gleichzeitig auch größere Mengenanteile an Silicium freigesetzt, so daß eine Verwendung dieser Materialien nur in kompakter Form möglich ist. Bekannt sind andererseits auch eine Vielzahl von Materialien mit Poren- bzw. Röhrenstruktur auf der Basis von TCP und HAp. Diese Stoffe werden jedoch allesamt über die Schmelze hergestellt und es besteht die Gefahr der Herausbildung von lokalen Inhomogenitäten. Die Löslichkeit wird zwar durch die Porenstruktur auch beim TCP und HAp erhöht, jedoch ist diese Erhöhung unter dem Aspekt der möglichen Gewebenachbildung immer noch zu gering, d. h. die Gewebebildung wird unterdrückt. Ein weiterer Nachteil kommerzieller Produkte ist es, daß neben einer gewünschten Makroporosität eine erhebliche Mikroporosität, zudem geschlossener Poren, zu verzeichnen ist. Diese Mikroporosität wird jedoch immer wieder mit Entzündungsreaktionen in Verbindung gebracht

Bisher nicht entwickelt wurde ein Material mit definiert schneller Löslichkeit und offener Poren- bzw. Röhrenstruktur.

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, die geschilderten Nachteile des Standes der Technik zu überwinden.

Wesen der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Material bereitzustellen, das sowohl in vivo definiert schnell löslich ist und sich gut schmelzen, vergießen oder fritten, mahlen, sinterkeramisch mit Preßhilfsmittel verarbeiten und dadurch zu einem Formkörper mit offener Poren- bzw. Röhrenstruktur herstellen läßt

Schmilzt man Gemenge der Zusammensetzung von (Angaben in Masseteile in %):

22-45CaO

8-20Na₂O

0-14K₂O, vorzugsweise 0,1-14;

0-15MgO, vorzugsweise 0,1-15; 30-55P₂O₅

0-15SiO₂, vorzugsweise 0,1-20;

0-40Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-5

ein, vergießt oder frittet sie, so erhält man spontan kristallisierte Glaskeramiken, die überraschenderweise eine bislang in der ASTM-Kartei sowie in der einschlägigen Fachliteratur nicht ausgewiesene kristalline Phase enthalten, die im Rahmen dieser Behandlung mit „X" bezeichnet wird, bzw. man erhält Mischkristalle dieser Phase „X".

Röntgendiffraktometrisch wird diese Phase „X" bzw. werden Mischkristalle von dieser Phase in etwa durch folgende d-Werte und Intensitäten charakterisiert:

Zusammensetzungsbeispiel с d-Wert: 3,945 3,650 3,384

Intensitäten: 20 20 2 Zusammensetzungsbeispiel а d-Wert: 3,904 3,618 3,347

Intensitäten: 20 20 2 Zusammensetzungsbeispiel d d-Wert: 3,892 3,611 3,338

Intensitäten: 15 20 2 Zusammensetzungsbeispiel b d-Wert: 3,875 3,600 3,325

Intensitäten: 20

20

	2,885 90	2,717 100	2,552 10	2,351 10	2,239 20	2,164 8	1,980 40	1,827 8	1,597 10	-4-	296 066
3,199 8	2,851 90	2,679 100	2,529 10	2,321 10	2,209 20	2,141 8	1,953 40	1,808 8	1,578 10	1,569 10	1,517 10
3,189 8	2,844 90	2,667 100	2,523 10	2,310 10	2,199 20	2,135 8	1,945 40	1,804 8	1,571 10	1,547 10	1,498 10
3,15 8	2,835 90	2,663 100	2,514 10	2,303 10	2,195 20	2,131 8	1,941 40	1,800 8	1,569 10	1,539 10	1,495 10
3,12 8									1,537 8	1,491 8

Diese kristalline Phase ist damit der in der Literatur als Phase „A" bezeichneten Phase ähnlich (vergl. hierzu: Ando, J.: Matsuno, S.: Ca₃(PO₄)₂-CaNaPO₄ System, Bulletin Chem. Soc. Japan 41 [1968] 342-347), von der sie sich jedoch durch erhebliche Linienverschiebungen und Intensitätsänderungen sowie durch das Fehlen einer starken Beugungslinie an der Netzebene (421) unterscheidet. Die Phase „A" wurde von Ando als eine Überstruktur des hexagonalen Calciumnatriumorthophosphats beschrieben, wobei er sowohl die Hoch- als auch die Tieftemperaturform des Ca NaPO₄ als alpha- bzw. beta-Rhenanit bezeichnet und die bloße Formulierung Rhenanit folglich beide Formen einschließt. Diesem Sprachgebrauch bzw. dieser Definition des Rhenanits schließen wir uns in der vorliegenden Beschreibung an.

Dem Strukturtyp von „ A" ist möglicherweise auch die Phase „X" zuzuordnen, wobei allem Anschein nach bis über die Hälfte des Natriums durch Kalium ersetzt werden kann und auch Calcium teilweise durch Magnesium in dieser Struktur substitutiert werden kann. Diese Substitutionen werden im allgemeinen, so auch hier, als Mischkristallbildung bezeichnet. Die diese Phase enthaltenden Materialien zeigen nun auch die gewünschten Eigenschaften hinsichtlich einer definiert schnellen Löslichkeit, insbesondere im Hinblick auf die Knochensubstitution. In tierexperimentellen Studien wurde zudem überraschenderweise gefunden, daß ein bestimmter Teil dieser Stoffe wiederum die Bindegewebsbildung induziert. Die neuen Materialien liegen im abgekühlten Zustand bei Raumtemperatur als Glas oder glaskristallines Material vor, können jedoch prinzipiell in den glaskristallinen Zustand überführt werden und weisen im wesentlichen an sich physiologische Bestandteile auf. Die Lösungsgeschwindigkeit der Materialien wird entsprechend der Anwendung in weiten Grenzen, wie weiter unten genau beschrieben, so eingestellt, daß keine toxischen Reaktionen bzw. Überkonzentrationen von jedweden Bestandteilen impliziert werden.

Eine Aufweitung des Schmelzbereiches führt über die Phase „X" hinaus zu weiteren, an sich bekannten kristallinen Phasen. Es können zusätzlich oder jeweils für sich allein die Phase „A" bzw. deren Mischkristalle, Rhenanit bzw. dessen Mischkristalle in dem erfindungsgemäß erzeugten Material vorhanden sein. Diese Zusammensetzungsvariationen eignen sich ebenso zur Applikation in den genannten Anwendungsgebieten im Sinne der Zielstellung, wie auch die Einbeziehung der an sich bekannten Isomorphiebeziehungen der Sulfate des Kaliums und Natriums. Dieses erweiterte Zusammensetzungsgebiet erstreckt sich damit auf die bereits eingangs genannten Komponenten in ihren Masseanteilen in %:

20-55CaO

5-25Na₂O

0-15MgO

0-15SiO₂

0-40Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

Eine weitere Erhöhung des Calciumorthophopshatanteils führt jedoch zu zunehmend schwerer bzw. nicht schmelzbaren und nicht gießbaren Materialien, die sich damit sowohl von ihrem Herstellungsverfahren als auch in ihren Eigenschaften (Löslichkeiten) den bekannten Materialien nähern bzw. sich von den Erfindungszielen der vorliegenden Schrift entfernen. Besonders vorteilhafte Ausführungsformen liegen daher in den Konzentrationsbereichen (Masseanteile in %)

21-50CaO, insbesondere 23-50

5-20Na₂O, insbesondere 6-20

0,1-14K₂O, insbesondere 2-14

0,1-12MgO, insbesondere0,5-10

32-48P₂O₅, insbesondere 35-48

0,1-15SiO₂, insbesondere 1-10

0,1-35Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, insbesondere 0,1-20.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Materials besteht aus 22-55CaO, 6-12 Na₂0,3-14K₂0,2-8MgO, 37-43P₂O₆,0,5-10SiO₂,0,5-20Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

Das erfindungsgemäße Material ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur im Bereich von 1200 bis 1550⁰C in eine gießfähige Schmelze überführt werden kann. Weitere Kennzeichen des Materials bestehen darin, daß die Schmelze bei einer Abkühlgeschwindigkeit von größer als etwa 15O⁰C pro Minute in den glasigen Zustand bei Raumtemperatur überführt werden kann und daß die Schmelze bei Abkühlung unter normaler Abkühlgeschwindigkeit bzw. unter einer Abkühlgeschwindigkeit, die langsamer als etwa 35"C pro Minute erfolgt, spontan kristallisiert Dabei bildet sich ein feinkristallines Gefüge aus.

Des weiteren wurde gefunden, daß spontan kristallisiertes Material gleicher chemischer Zusammensetzung wie das (unter extremen Abkühlbedingungen erhaltene) entsprechende Glas oder das aus dem Glas durch Temperung erzeugte kristalline Material jeweils unterschiedliche Löslichkeiten aufweisen.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die spontan kristallisierte Glaskeramik als kristalline Hauptbestandteile mindestens eine der Phasen des Rhenanits, Mischkristalle des Rhenanits, die Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", die bereits oben genannte neue Phase „X" und/oder Mischkristalle der Phase „X" enthält. Das Material kann zusätzlich noch Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat enthalten.

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile Rhenanit bzw. Mischkristalle des Rhenanits enthält, so liegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):

3CMtOCaO; 15-20Na₂O; 0-1 K₂O, vorzugsweise 0,01-0,1 K₂O; 0-5MgO, vorzugsweise 0,1-5MgO; 40-55P₂O_s; 0-15SiO₂, vorzugsweise 0,1-8SiO₂; 0-40Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-20Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

Unter „kristalliner Hauptbestandteil" wird verstanden, daß der prozentuale Anteil der Komponente höher liegt als der Anteil anderer im Material vorhandener Komponenten.

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile die Phase „A" enthält, so liegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):

40-50CaO; 8-20Na₂O; 0-1 K₂O, vorzugsweise 0,1-1 K₂O; 0-5MgO, vorzugsweise 0,1-5MgO; 40-50P₂O₆; 3-20SiO₂; 0-40Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-20Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile die Phase „X" bzw. Mischkristalle der Phase „X" enthält, so liegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):

22-45CaO; 8-20 Na₂O; 0-14K₂O, vorzugsweise 0,1-14K₂O; 0-15MgO, vorzugsweise 0,1-15MgO; 30-55P₂O₅; 0-15SiO₂, vorzugsweise 0,1-15SiO₂; 0-40Na₂SO₄und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-25Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist es, daß das Material biokompatibel ist, teilweise sogar bioaktiv im Sinne einer direkten Knochenanlagerung oder unter ständigem Lösen die Bildung neuen Knochengewebes ermöglicht. Es fördert andererseits auch die Bindegewebsbildung.

Erfindungsgemäß erfolgt die weitere Verarbeitung nach keramischer Technologie. Dazu wird das Material aufgemahlen und klassiert, wobei die Partikelgröße kleiner gleich 20 Mikrometer sein sollte.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines glasigen oder glasigkristallinen Materials mit schneller Löslichkeit, das darin besteht, daß man ein Gemenge, bestehend aus (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):

20-55CaO; 5-25Na₂O; 0-15K₂O; 0-15MgO; 30-55P₂O₅; 0-15SiO₂; 0-40Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄

mindestens 10 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 1 200 bis 1 58O⁰C schmilzt und die Schmelze abkühlt. Bevorzugt einsetzbar sind die bereits weiter oben genannten bevorzugten Zusammensetzungen.

Wie bereits weiter oben dargestellt, kann die Abkühlung mit einer sehr hohen Abkühlgeschwindigkeit von wenigstens 150, besser jedoch 5 # 10^2oC pro Minute erfolgen und dabei ein glasiges Material erhalten werden.

Andererseits kann die Herstellung von erfindungsgemäßen schnell löslichen Materialien auch durch Schmelzen mit nachfolgender spontaner Kristallisation erfolgen. Dabei wird die Schmelze mit einer Geschwindigkeit von kleiner als ca. 35°C pro Minute abgekühlt, wobei die spontane Kristallisation auftritt. Der Zusammenhang von chemischer Zusammensetzung und Kristallphase wurde bereits weiter oben generell dargestellt. Es treten durch die erfindungsgemäße Behandlung die Kristallphasen des Rhenanits, der Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", der Phase „X", Mischkristalle der Phase „X" sowie gegebenenfalls Glasorit und/oder kristallines Kaliumsulfat in Erscheinung.

Für das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhaft ist es, im Gemenge P₂O₅ in Form von Phosphorsäure einzusetzen.

Eine vorteilhafte Verarbeitungsform für die nachfolgende Sinterglaskeramik-Herstellung ist die Pulverform, so daß das aus der Schmelze abgekühlte glasige und/oder glasigkristalline Material mittels üblicher Verfahren zerkleinert und mindestens kleiner 20 Mikrometer klassiert wird.

Durch die Vermengung mit geeigneten Preßhilfsmitteln bis etwa einem Gesamtgehalt von maximal 40 Ma.-% läßt sich das Material nach bekannten keramischen Verfahren, wie Strangpressen (a) oder Spritzen (b), verarbeiten.

Im ersteren Falle (a) versteht man unter dem Begriff Preßhilfsmittel Stoffe, wie Polyethylenglykol, Glyzerin, Celluloseether und Wasser, mit einem Gehalt von ca. 10 Ma.-% bis ca. 40 Ma.-%, vorzugsweise 27 bis 32 Ma.-%. Im zweiten Fall (b) versteht man unter dem Begriff Preßhilfsmittel Stoffgemische, bestehend aus Wachs, Paraffinöl, Olein und Petroleum von ca. 10 Ma.-% bis zu einem Maximalgehalt von ca. 35 Ma.-%, vorzugsweise um 22 bis 28 Ma.-%.

Nach dem Strangpressen oder dem Spritzen wird nach üblichem Verfahren der keramischen Technologie das Rohprodukt einer vorsichtigen Temperung unterzogen, um zunächst schonend die Preßhilfsmittel auszubrennen.

Danach kann das Material einer weiteren Temperung bis 1350°C - in Abhängigkeit von der Zusammensetzung — für eine Zeitdauer bis ca. 10 Stunden unterzogen werden. Der Zusatz von glasigem Pulver vor dem Versatz mit Preßhilfsmitteln wird sich auf diesen Sintervorgang im Sinne der mechanischen Stabilität der gebrannten Formkörper förderlich auswirken.

Wenn der Gehalt an Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄ etwa gleich oder größer als 3 Masseanteile in % im Ausgangsgemenge beträgt, ist es vorteilhaft, das Granulat einer Behandlung mit destilliertem Wasser über einen Zeitraum von 0,1 bis 10 Stunden bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei ca. 80 bis 100°C auszusetzen. Dadurch wird eine Erhöhung der inneren Oberfläche des Materials erreicht, was sich in einer Erhöhung der Löslichkeit ausdrückt, und der Sulfatanteil kann,-wenn er nicht erwünscht ist -, reduziert werden.

Will man über die Möglichkeit hinaus gehen, die durch das Formgebungsverfahren, das Strangpressen oder Spritzen, bzgl. einer Poren- bzw. Röhrenstruktur gegeben sind, so können erfindungsgemäß Stoffe zugesetzt werden, die im Verlaufe des Brennens rückstandslos in die Gasphase übergehen, wie Buchenholzkohlegries, Backschrote etc., und dadurch eine zusätzliche Porenstruktur bilden. Es versteht sich von selbst, daß beim Einsatz quellfähiger Brennzusätze die Verarbeitungszeit bis zum Trocknen begrenzt ist. In diesen Fällen, in denen kohlenstoffhaltige Materialien als „Platzhalter" für Porenstrukturen eingesetzt werden, darf das Material:

1. keine schwefelhaltige Komponente im Gemenge enthalten

2. die Sintertemperatur ist knapp unter 1000°Czu wählen, d.h., gegebenenfalls ist der Glasanteil im Sinterpulver zu erhöhen. Wie bereits ausgeführt, kann das neue schnell lösliche Material Formkörper mit Porenstruktur als resorbierbares Knochenersatzmaterial eingesetzt werden oder auch zur Bindegewebsinduktion.

Eine Ankoppelung von Wirkstoffen kann erfolgen nach dem in DD-WP A61 F/320172/5 beschriebenen Verfahren. Die Ankoppelung von Wirkstoffen an das-zu Vergleichszwecken-völlig unbehandelte, an das mit OH"-Ionen tragenden Basen, die frei von toxischen Begeltkomponenten sind, vorbehandelte oder das mit Basen vorbehandelte und nachfolgend mit einem Organosilan silanisierte, erfindungsgemäße Trägermaterial erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C, wobei vorzugsweise bei 10 bis 50°C, insbesondere bei Raumtemperaturen gearbeitet wird. Die Inkubationszeiten liegen zwischen 5 und 300 Minuten. Als besonders günstige Inkubationszeiten haben sich Zeiten um 120 Minuten erwiesen.

Eingesetzte Wirkstoffmengen richten sich nach dem Verwendungszweck und liegen beispielsweise im Falle der Antibiotika zwischen 0,01 und 5 mg/ml Granulat. Für besondere Zwecke kann die Menge jedoch auch für diese Wirkstoffgruppe weit darüber liegen.

Als Wirkstoffe im Sinne der Erfindung werden antibiotische Arzneimittel (1), wie Oxytetracyclin, Sulfonamide, Gentamycin oder Chinolonderivate, Proteine oder Proteingemische (2), wie Enzyme, Albumin oder Antikörper (3), oder Antigene bzw. Nucleinsäuren (4) oder Zellen oder Viren (5) oder Prostaglandine der Ε-Reihe angesehen.

Um überhaupt einen Vergleich zur In-vitro-Löslichkeit verschiedener Substanzen ziehen zu können, wurden zwei verschiedene Wege beschritten, einmal die Löslichkeit in einer Differentialkreislaufzelle und zum anderen eine Schnellmethode, die hier zur Kenntnis gegeben werden soll:

Das zu untersuchende Material wird zerkleinert und die für die Bestimmung gewählte Kornfraktion von 315-400μιτι wird entnommen. Das Probematerial wird mit Ethanol gewaschen und anschließend bei 110⁰C getrocknet. Es werden 10 Proben von jeweils ca. 2 g der Untersuchungssubstanz auf der Analysenwaage eingewogen. Bidestilliertes Wasser wird auf 37 ⁰C erhitzt und jeweils 200ml im Becherglas werden mit den eingewogenen ca. 2g versetzt. Diese Probe bleibt 24h im Brutschrank bei 37°C, abgedeckt mit einem Uhrglas, stehen. Nach dieser Zeit werden die Proben in vorher ausgewogene Fritten quantitativ überführt.

Danach werden die Filter mit der Probensubstanz bei 110°C getrocknet. Nach dem Abkühlen im Exsikkator erfolgt die erneute Wägung zur Ermittlung des Gewichtsverlustes nach:

(Einwaage in mg-Auswaage in mg) * 1000/Einwaage in mg = Ergebnis in mg Substanzverlust/g Einwaage Sodann wird die Standardabweichung berechnet.

Nach dieser Methode ergeben sich folgende Werte:

Material bzw. mg Substanzverlust/g Einwaage

Material-Code*

Ca3(PO4J2	Charge 1	3,1 ± 0,39
	Charge 2	3,0 ± 0,63
	Charge 3	2,9 ± 0,60
	Charge 4	2,2 ±0,16
4CaOwP2O5	Charge 1	1,8 ±0,72
a	Charge 1	5,9 ± 0,27
	Charge 2	6,6 ± 0,55
	Charge 3	6,2 ± 0,28
b		5,7 ± 0,84
с		14,7 ± 0,77
d	Charge 1, unbehandelt	93,6 ± 3,57
	Charge 2, unbehandelt	87,6 ±1,22
	Charge 1, behandelt	23,1 ± 1,23
e	unbehandelt	36,6 ±1,68
	behandelt	3,8 ± 0,77
f	(glasig, abgeschreckt)	54,9 ± 7,12
g		9,8 ± 1,98

* Zusammensetzungen siehe Tabelle 1

Nach den Ergebnissen der Schnellmethode zur Bestimmung der Löslichkeit zeichnet es sich ab, daß man eine Grobeinteilung der Materialien nach den Hauptkristallphasen vornehmen kann:

Rhenanit bzw. Mischkristalle des Rhenanits ca. 3... 10 mg/g

Phase „A" bzw. Mischkristalle der Phase „A" ca. 1 ...4 mg/g

Phase „X" bzw. Mischkristalle der Phase „X" ca. 7... 15 mg/g.

Unter dem Zusatz der Sulfatanteile werden diese Werte wunschgemäß noch übertroffen.

Ganz allgemein läßt sich für die Herstellung der erfindungsgemäßen abgestuft resorbierbaren Materialien feststellen, daß die Löslichkeit im Zeitraum von etwa 15 Tagen bis etwa 20 Monaten liegt und daß die Löslichkeit in der Reihenfolge: 8ristallphase O"-> Rhenanit—* Kristallphase „A" abnimmt (siehe obige Tabelle und Schlußfolgerungen daraus). Das bedeutet, daß ein hoher Anteil an Kristallphase „X" eine schnellere Löslichkeit gewährleistet als ein hoher Rhenanitanteil, wobei entsprechende Sulfatgehalte die Löslichkeit weiter erhöhen. Innerhalb dieser Regeln kann der Fachmann für ihn günstige Löslichkeiten je nach Anwendungszweck einstellen.

Ausführungsbeispiele

Die vorangestellten Ausführungen, die lediglich den vollen Umfang der Erfindung erkennen lassen, werden im folgenden durch wenige Beispiele konkreter erläutert. Die in der Tabelle 1 genannten Ansätze wurden geschmolzen und entsprechend der nachfolgenden Anwendungstests zerkleinert. Es wurden die kristallinen Phasen bestimmt, die Löslichkeit nach der beschriebenen Schnellmethode und in der Differentialkreislaufzelle getestet. Ein Teil dieser Ergebnisse wurde bereits im vorangestellten Abschnitt dargestellt

Im folgenden werden nun Beispiele zu einigen Untersuchungen im Hinblick auf die Anwendung gegeben.

Beispiele 1—15 (a-n und r)

Tabelle 1 - Liste der Zusammensetzungsbeispiele:

Code-	Oxid-Zusammensetzung in Ma.-%	MgO	Na2O	K2O	P2O5	SiO2	Zusätze
Bezeichnung	CaO	5,4	8,3	13,3	40,1	8,9	—
a	24,0	5,52	13,70	6,94	41,48	7,38	-
b	25,11	-	8,3	13,3	40,1	8,9	—
с	31,5	5,4	8,3	13,3	40,1	8,9	10Na2SO4
d	24,0	5,52	13,70	6,94	41,48	7,38	10Na2SO4
e	25,11	6,04	9,27	14,12	34,05	9,05	-
f	26,63	6,73	10,32	15,64	38,63	10,00	-
g	18,68	4,64	11,27	17,48	40,85	-	-
h	25,76	4,64	11,27	17,48	40,85	-	8 Na2SO4
	25,76	-	13,7	6,94	41,48	7,38	—
i	32,75	-	13,7	6,94	41,48	7,38	4Na2SO4
к	32,75	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	-
I	24,35	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	4 K2SO4
m	24,35	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	10K2SO4
η	24,35	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	4,5 Na2SO4 und 4,5 K2SO4
r	24,35

Beispiel 16

Ein Material der Zusammensetzung g wurde nach dem Schmelzen und Abkühlen unter normalen Bedingungen zerkleinert. Eine Kornfraktion von <20μΓη wurde ausgewählt für das Spritzverfahren, obwohl sich auch eine Korngröße >40μηη für dieses Beispiel eignet.

Das Pulver wurde im Doppelwellenmischer vorgranuliert unter Zusatz von (Angaben in Ma.-%, bezogen auf Gemisch Pulver/ Preßhilfsmittel):

Olein	3,0
Paraffinöl	1,0
Petroleum	1,0
Hartparaffin	4,0

Paraffin Compound „135"*¹' und Paraffin Compound „1313"*²¹ zusammen 20,0

Die Temperatur dieses Wachsgemisches betrug während der Vermischung ca. 100⁰C. Das so erhaltene Granulat wurde in einer Spritzmaschine vom Typ KUASY 150/50*³¹ zu wabenförmigen Formkörpern bei einer Temperatur von ca. 60⁰C verspritzt. Danach wurde das Wachs bei einer Temperatur von 900⁰C entsprechend der vorher ermittelten Sinterkurve ausgebrannt, wobei der Formkörper während diesem Brennvorgang in AI₂O₃ eingebettet war

Danach wurde der Formkörper ausgebettet und bei einer Temperatur von 1 320⁰C über einen Zeitraum von 1 h gesintert.

Beispiel 17

Ein Material der Zusammensetzung f wurde geschmolzen, zu einer Platte vergossen und nach dem langsamen Abkühlen im Ofen zerkleinert. Das Pulver der Kornfraktion <20цт wurde mit Plastifikatorgemisch versetzt, das aus (Angaben in Ma.-%, bezogen auf Gemisch Pulver/Preßhilfsmittel):

*1 Gemisch aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit Polyethylenwachsen, Hersteller: VEB Hydrierwerk Zeitz.

*2 Gemisch fester, hochmolekularer, aliphatischer Kohlenwasserstoffe und Polyethylenwachsen, Hersteller: VEB Hydrierwerk Zeitz.

*3 Hersteller Plastmaschinen werk Wiehe.

Polyethylenglykol	1,0
Celluloseether (wasserlöslich)	3,0
Glyzerin	4,0
Wasser	19,0

bestand, und im Intensivmischer verarbeitet.

Das auf diese Weise erhaltene Massegemisch wurde homogenisiert und in einer Vakuumstrangpresse entlüftet.

Die dabei entstandenen Hobel wurden im Feuchteraum 2 Tage gelagert (Luftfeuchtigkeit 80%) und so dann zu dünnwandigen Wabenkörpern verzogen. Dazu diente eine Vakuumstrangpresse vom Typ PVP S10**'.

Nach der Formgebung wurden die Formkörper getrocknet in einer klimatisierten Kammer. Nach der Trocknung erfolgte der Zuschnitt der Formkörper auf das Endmaß.

Die Rohlinge wurden auf eine Temperatur von 1300"C erhitzt und dabei 2 h lang gesintert.

Beispiel 18

Es wurde analog Beispiel 16 vorgegangen, wobei dem Rohgemisch Buchenholzkohle in einer Kornfraktion von:

90% 0,100-0,200 mm

10% 0,200-0,315mm

zugegeben wurde.

Die weitere Verarbeitung erfolgte entsprechend Beispiel

•1 VEB KEMA, Görlitz

Claims (17)

1. Verfahren zur Herstellung eines sinterglaskeramischen resorbierbaren Formkörpers durch Schmelzen eines Gemenges, Kristallisieren des geschmolzenen Materials, Aufmahlen des kristallisierten Materials, Bereitung des Sintergemisches einschließlich Formgebung und Sintern des Formkörpers bei einer Temperatur unterhalb der Schmelztemperatur des kristallinen Materials, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemenge, bestehend aus (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet)

20 bis55%CaO; 5 bis25% Na₂O; 0 bis 15% K₂O; 0 bis 15% MgO; 30 bis50% P₂O₅; 0 bis 15%SiO₂; 0 bis 40% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄

mindestens 10 Minuten bei einer Temperatur von 1 200 bis 1 580⁰C schmilzt und die Schmelze mit einer Geschwindigkeit kleiner als ca. 35 K pro Minute abkühlt, wobei das Material spontan kristallisiert; und ein für das Sintern geeignetes Gemisch mit Sinter- und/oder Preßhilfsmitteln nach bekannten keramischen Verfahren bis zu einem Gesamtgehalt von maximal 40 Masseanteile in % an Hilfsmitteln verarbeitet, die Hilfsmittel ausbrennt und sintert bei einer Temperatur bis 1350⁰C.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge besteht aus

20-55% CaO, vorzugsweise 21-50, insbesondere 23-50

5-25% Na₂O, vorzugsweise 5-20, insbesondere 6-20

0,1-15% K₂O, vorzugsweise 0,1-14, insbesondere 2-14

0,1-15% MgO, vorzugsweise 0,1-12, insbesondere 0,5-10

30-50% P₂O₅, vorzugsweise 32-48, insbesondere 35-48

0,1-15% SiO₂, vorzugsweise 2-15, insbesondere 3-15

0,1-35% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-20, insbesondere 0,1-15.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge besteht aus (%)

22-50 CaO; 6-12 Na₂O; 3-14 K₂O; 2-8MgO; 37^3P₂O₅; 0,5-10SiO₂; 0,1-10Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis3, dadurch gekennzeichnet, daß das spontan kristallisierte Material einem üblichen Temperungsprozeß unterzogen wird im Temperaturbereich von ca. 600 bis 1 200⁰C in Abhängigkeit von der chemischen Zusammensetzung, um den kristallinen Anteil noch weiter zu erhöhen, wobei die Kristallphasen des Rhenanits, Mischkristalle des Rhenanits, der Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", der Phase „X" Mischkristalle der Phase „X", Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat in Erscheinung treten, in der Regel jedoch der Anteil der Hauptkristallphase weiter erhöht wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat einer Behandlung mit destilliertem Wasser über einen Zeitraum von 0,1 bis 10 Stunden bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei ca. 80 bis 100⁰C, ausgesetzt wird, wenn der Gehalt an Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄ etwa gleich oder größer als 3 Masseanteile in % im Ausgangsgemenge beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge keine schwefelhaltige Komponente enthält und dem Sintergemisch kohlenstoffhaltige, granulatförmige Materialien zugegeben werden, die beim Sintern rückstandslos in die Gasphase übergehen und dabei eine porige Struktur hervorrufen.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Sintertemperatur unter 1 000⁰C liegt und der Anteil des kristallinen Materials im Sintergemisch gegebenenfalls erhöht wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man den gesinterten Formkörper mit einer wäßrigen Flüssigkeit über einen Zeitraum von wenigstens 5 Minuten inkubiert, wobei die Flüssigkeit einen Wirkstoff enthält, der ausgewählt ist aus der Gruppe (1) antibiotische Arzneimittel wie Oxytetracyclin, Sulfonamide, Gentamycin, Chinolonderivate, oder (2) Proteine oder Proteingemische wie Enzyme, Albumine, Haptoglobine, oder (3) Antikörper, oder (4) Antigene oder Nucleinsäuren, oder (5) Zellen oder Viren, oder (6) Prostaglandine der E-Reihe.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Ankoppelung des Wirkstoffes nach Behandlung des Materials mit einer OH-Ionen tragenden Base, die frei von toxischen Begleitkomponenten ist, und/oder einem Organosilan erfolgt.

10. Sinterglaskeramischer resorbierbarer Formkörper, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper aus einem glasig-kristallinen Material mit schneller Löslichkeit besteht, wobei das Gemenge vor dem Brennen des Materials folgende chemische Zusammensetzung (in Masseteile in % und auf Oxidbasis berechnet) aufweist

20 bis 55% CaO

5 bis 25% Na₂O

0,01 bis 15% K₂O

0 bis 15% MgO

30 bis 50% P₂O₅

0 bis 15% SiO₂

0 bis 40% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

11. Formkörper nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge besteht aus

20-55% CaO, vorzugsweise 21-50, insbesondere 23-50

5-25% Na₂O, vorzugsweise 5-20, insbesondere 6-20

0,1-15% K₂O, vorzugsweise 0,1-14, insbesondere 2-14

0,1-15% MgO, vorzugsweise 0,1-12, insbesondere 0,5-10 30-50% P₂O₅, vorzugsweise 32-48, insbesondere 35-48 0,1-15% SiO₂, vorzugsweise 2-15, insbesondere 3-15

0,1-35% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-20, insbesondere 0,1-15.

12. Formkörper nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die spontan kristallisierte Glaskeramik als kristalline Hauptbestandteile mindestens eine der Phasen des Rhenanits, Mischkristalle des Rhenanits, die Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", die Phase „X" und/oder Mischkristalle der Phase „X" enthält.

13. Formkörper nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als kristalline Hauptbestandteile Rhenanit bzw. Mischkristalle des Rhenanits vorliegen, die folgende chemische Zusammensetzung aufweisen (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet)

30-40% CaO; 15-20% Na₂O; 0-1 % K₂O, vorzugsweise 0,01-0,1 %; 0-5% MgO, vorzugsweise 0,1-5%; 40-55% P₂O₅; 0-15% SiO₂, vorzugsweise 0,1-8%; 0-30% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-25.

14. Formkörper nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als kristalline Hauptbestandteile die Phase „A" bzw. Mischkristalle der Phase „A" vorliegen, die folgende chemische Zusammensetzung aufwiesen:

40-50% CaO; 8-20% Na₂O; 0-1 % K₂O, vorzugsweise 0,1-1 %; 0-5% MgO, vorzugsweise 0,1-5%; 40-50% P₂O₅; 3-20% SiO₂; 0-30% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1 bis 25%.

15. Formkörper nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß als kristalline Hauptbestandteile die Phasen „X" bzw. Mischkristalle der Phase „X" vorliegen, die folgende chemische Zusammensetzung aufweisen:

22-45% CaO; 8-20% Na₂O; 0-14% K₂O, vorzugsweise 0,1-14%; 0-15% MgO, vorzugsweise 0,1-15%; 30 bis 55% P₂O₅; 0-15% SiO₂, vorzugsweise 0,1 bis 15%; 0-40% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-35%.

16. Formkörper nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß er eine porige Struktur aufweist.

17. Formkörper nach Anspruch 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß er einen chemisch angekoppelten Wirkstoff trägt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (1) antibiotische Arzneimittel wie Oxytetracyclin, Sulfonamide, Gentamycin, Chonolonderivate, oder (2) Proteine oder Proteingemische wie Enzyme, Albumine, Haptoglobine, oder (3) Antikörper, der (4) Antigene oder Nucleinsäuren, oder (5) Zellen oder Viren, oder (6) Prostaglandine der Ε-Reihe besteht.