DD294414A5 - Verfahren zur Herstellung oraler Impfstoffe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung oraler ImpfstoffeInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung oraler Impfstoffe, vorwiegend gegen die Transmissible Gastroenteritis des Schweines. Der TGE-Impfstoff soll in Ferkelaufzuchtbetrieben zur Immunisierung tragender Sauen dienen und bei den neugeborenen Tieren zu einem passiven Schutz vor der TGE-Infektion fuehren. Oekonomische Verluste durch die TGE sollen verhindert bzw. reduziert werden. Die Aufgabe des erfindungsgemaessen Verfahrens besteht darin, ein TGE-Antigen durch pharmazeutisch-technologische Massnahmen in eine oral zu verabreichende Form zu bringen, wobei es darauf ankommt, dass waehrend der technologischen Verarbeitung kein Aktivitaetsverlust auftritt und der fertige Impfstoff durch Zusatz zu ueblichen Futtermitteln verabreicht werden kann. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass die Schmelze eines lipophilen Stoffes, in dem das biologische Material homogen verteilt vorliegt, in einem hydrophilen Kuehlmedium dispergiert wird, so dass Perlen eines Durchmessers von 1-3 mm entstehen, die ohne magensaftresistenten Ueberzug oral verabreicht werden koennen. Die Erfindung ist auch fuer eine Verarbeitung von anderen biologischen Materialien geeignet, die im Darm zur Wirkung gelangen sollen und die beispielsweise gegenueber starke Saeuren und Laugen, Waerme, mehrwertigen Metallionen u. Licht empfindlich sind.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden Impfstoffen, vorwiegend gegen die Transmissible Gastroenteritis.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen i;"
Es ist bekannt, daß die orale Verabreichung von sehr empfindlichen Lebendimpfstoffen, die erst im Dünndarm zur Wirkung ^" gelangen sollen, mit Verlust an Wirksamkeit verbunden ist Insbesondere ist es schwierig, diese bei der Magen-Passage zu erhalten, da Wasserstoffionenkonzentrationen unter 10~3 mol/1 sowie die Körpertemperatur einen schädigenden Einfluß auf das applizierte Antigen haben können.
Es ist deshalb üblich, derartige biologische Materialien bzw. die entsprechenden Verarbeitungsformen mit magensaftsistenten Schutzhüllen zu versehen. Inder DE-OS 2343 570 vom 29. August 1973 bzw. in der US-Patentschrift 3823228 vom 9. Juli 1974 von FERRIS und ARAMBULO wird zur magensafttresistenten Umhüllung beispielsweise Celluloseacetatphthalat oder arsensäurefreier Schellack verwendet.
Es ist ein Nachteil der genannten Erfindung, daß der Träger, der das biologische Material enthält, mit einer magensaftresistenten Hülle versehen wird, da sowohl die LÖsungs- bzw. Dispersionsmittel für den Filmbildner als auch der Filmbildner selbst auf empfindliche biologische Materialien schädigend wirken können.
Es ist ebenfalls von Nachteil, daß die Vakzine auf Nonpareille oder andere physiologisch geeignete feste Träger aufgebracht wird, da sie so Milieubedingungen, insbesondere während der Herstellung und bei der oralen Verabreichung, ungeschützt ausgesetzt ist.
Weiterhin ist beim Aufbringen der pulverisierten, abgeschwächten Vakzine auf die Nonpareille mit einem Masseverlust zu rechnen. H. WELTl beschrieb in Pharm. Acta HeIv. 39,139-149 (1964), daß beim Aufziehen von Wirkstoffen in Form einer feinen Pulververreibung je nach dem angewendeten Auftragsverfahren mit einem Masseverlust von 15—45% zu rechnen ist.
Es ist bekannt, biologische Materialien, wie z. B. Bakterien der Darmflora, in Fette einzuarbeiten. SOZZI, SCHRENK und BÜHLER geben in der belgischen Patentschrift BE-800 027,14.05.1980 bzw. in der schweizerischen Patentschrift CH-OI2 392,05.12.1978 ein Verfahren an, nach dem z.B. Bifidobakterium animalis P 23 oder B. sui SU 806 in lyophilisiertem Zustand in einem bei Körpertemperatur festen Fett mit einem Schmelzpunkt von 42°C bis45°C dispergiert und in einem Turm versprüht wird. Dabei entstehen Perlen eines Durchmessers von 0,1-0,3mm.
Es ist ein Nachteil des Verfahrens, daß die Fettschmelze aus einer Düse oder über ein Zerstäuberrad versprüht wird, da dies enorme mechanische Anforderungen an das biologische Material stellt, wodurch z.B. TGE-Viren aufgrund des Verlustes der Oberflächenprojektionen geschädigt werden.
Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß bei der Sprüherstarrung Teilchen von relativ geringer Größe erhalten werden. Diese verhalten sich, obwohl sie aus einem magensaftresistenten Material hergestellt worden sind, nicht magensaftresistent- Oie darin suspendierten Partikel befinden sich häufiger an der Oberfläche als bei Dispergierung in größeren Teilchen. Bei der Magenpassage hat dadurch das saure Sekret eine viel größere Angriffsfläche, und es kommt im Organismus zu einer Inaktivierung der eingearbeiteten Substanz.
Es ist weiterhin von Nachteil, daß der Temperaturgradient mit flüssigem Stickstoff aufrechterhalten wird, da dies insbesondere hinsichtlich des Arbeitsschutzes zusätzliche Sicherheitsmaßnahmen erfordert.
Ziel der Erfindung
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, orale Impfstoffe herzustellen, die, an Organismen angewendet, zu einem Schutz vor Infektionskrankheiten führen.
Vorwiegend soll mit dem erfindungsgemäßen Verfahren TGE-Antigen zu einem oralen Impfstoff verarbeitet werden, der leicht in allen Zuchtbetrieben anwendbar ist und an tragende Sauen entsprechend eines Immunisierungsschemas ante partum verabreicht wird. P. vacc. werden vom Muttertier Schutzstoffe gebildet, die im Kolostrum und in der Milch angereichert auf die Saugferkel des Wurfes übertragen werden undbei diesen einen stabilen Immunschutz vorderTGE-Virusinfektion gewährleisten.
Es ist weiterhin ein Ziel der Erfindung, Aktivitätsverluste während der Verarbeitung des biologischen Materials zu dem oralen Impfstoff zu vermeiden, um das kostenaufwendige Antigen quantitativ in den applizierbaren Impfstoff zu überführen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Realisierung einer optimalen Antigenkonzentration in der hergestellten Arzneiform. Der Virustiter im Präparat muß eine Festlegung der Dosis (in g) in üblichen, an Tiere applizierbaren Größen ermöglichen, wobei ein Mindesttiterzur Realisierung der Schutzwirkung eingehalten werden muß.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, biologische Materialien, die erst im Dünndarm zur Wirkung kommen sollen, so In eine oral zu verabreichende Form zu bringen, daß weder während der Verarbeitu ng noch bei der Magenpassage ein Aktivitätsverlust auftritt.
Außerdem ist es die Aufgabe des erfindungsgemäßen Verfahrens, TGE-Viren in einer Konzentration in die Endarzneiform einzuarbeiten, die eine Applikation durch Zusatz zu üblichen Futtermitteln ermöglicht.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß das biologische Material in einen festen Träger inkorporiert wird, der aufgrundseiner Eigenschaften nichtmagensaftresistent überzogen werden braucht. Die Größe dereinzelnenTeilchen,In denen der Impfstoff inkorporiert ist, wird so gewählt, daß diese dem Magensekret keine zu große Angriffsfläche bieten, aber In vertretbarerZeh den Magen passiert haben. Fettpartikel sind etwa von einer Größe ab 1 mm als ausreichend magensaftresistent zu betrachten. Untersuchungen ergaben, daß auch Teilchen mit einem Durchmesser über2mm den Magen genügend schnell passieren. Damit konnten pharmazeutisch-technologische Verperlungsverfahren zur Anwendung kommen, die Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von mehr als 2,0 mm liefern.
Erfindungsgemäß wird das lyophilisierte oder das auf andere Weise in den festen Zustand versetzte, feinteilige, biologische Material in feste Träger derart inkorporiert, daß der Feststoff oder das Lyophilisat zu nächst in dem verflüssigten festen Träger disperglert wird. Erfindungsgemäß eignen sich als derartige Träger lipophile formbildende Massen, wie Fette, Fettgemische, Wachse, Wachsgemische oder Fett-Wachs-Gemische, die bei Zimmer- und Körpertemperatur fest sind, aber bei einer Temperatur schmelzen, die sich,zumindestin derZeit, in der sich das biologische Material in dem geschmolzenen Träger befindet, noch nicht schädigend auf das biologische Material auswirkt. Bei der Verarbeitung von TGE-Viren eignen sich z. B.
solche festen Träger, die einen Steigschmelzpunkt von 40-440C und vorzugsweise von 42°C haben.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden nur geringe Portionen des in den festen Zustand überführten biologischen Materials mit einer entsprechenden MengeTrägermedium versetzt, um die Temperaturbelastung bzw. die Zeit, in der das biologische Material erhöhter Temperatur ausgesetzt ist, so gering als möglich zu halten. Daraus ergab sich eine diskontinuierliche Arbeiswelse.
In einem weiteren Verarbeitungsschritt wird die das biologische Material enthaltende Schmelze erfindungsgemäß in einem Kühlmedium, in dem das Trägermaterial nicht löslich ist, dispergiert, z. B. durch Vertropfen der Schmelze aus einer schmalen Öffnung in eine Säule, in der sich das Kühlmedium befindet. Die entstehenden Perlen können sich aufgrund eines bestehenden Temperaturgradienten verfestigen. Das Kühlmedium soll eine geringere Dichte als die Schmelze haben, jedoch soll das Absinken der Perlen so langsam erfolgen, daß eine Verfestigung der Schmelze möglich ist. Als Kühlmedium eigenen sich beispielsweise Ethanol, Wasser, Ethanol-Wasser-Mischungen oder ähnliche hydrophile Stoffe. Im Kühlbad befindet sich ein Auffangkorb, der die Entnahme der entstandenen Perlen ohne Zerstörung des Temperaturgradienten ermöglicht.
Nach der Entnahme werden die Perlen durch einen Kattfuftstrom getrocknet und bis zur Verwendung in luftdich und vor Feuchtigkeit geschützten Gefäßen aufbewahrt.
Ausführungsbeispiel
27,0 g lyophilisierte, attenuierte und avirulente TGE-Vakzine mit einem Titer von ca. 1060-106S KID50Zg werden mit 1,35 g hydrophober hochdisperser Kieselsäure und 49,9 g getrockneter Lactose in einer Schlagkreuzmühle gemahlen. In Portionen von 30,0 g suspendiert man die Pulvermischung In der doppelten Menge einer Fettschmelze aus SS Teilen Zäpfchenmasse 15 und 5 Teilen Sonnenblumenhartfett. Diese Suspensionsschmelze wird aus einer schmalen Öffnung, z. B. einer Tropfpipette mit einem Fassungsvermögen von 2,5 ml und einer Austrittsöffnung von 1,2mm, mit einer mittleren Tropfgeschwindigkeit von 150Tropfen/min in ein Kühlbad, z.B. 70Vol.-%iges Ethanol, vertropft, daß Perlen eines Durchmessers von ca. 1,0—3,0 mm entstehen. Die Kontaktzeit mit der Kühlflüssigkeit sollte 30 min nicht überschreiten, dazu befindet sich Im Kühlbad ein Auffangkorb, der eine Entnahme der entstandenen Perlen ohne Aufhebung des Temperaturgradienten gestattet. Die aus der Kühlflüssigkeit entnommenen Formlinge werden auf Filterpapier ausgebreitet und durch Einblasen von Kaltluft getrocknet. Der Antlgentlter für diese Perlen beträgt 10SO-1SS
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung oraler Impfstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß empfindliche biologische | Materialien, die erst im Dünndarm zur Wirkung kommen sollen, in feste Träger, die im Magensaft unlöslich und unverdaubar und bei Körpertemperatur nicht schmelzbar sind, aber einen Schmelzpunkt haben, der eine Einarbeitung der biologischen Substanz in den geschmolzenen Träger bei einerTemperatur ermöglicht, bei der es zu keiner Schädigung der biologischen Substanz kommt, vorzugsweise in solche festen Träger, die aus lipophilen, formbildenden Massen, z. B. aus einem Fett niedriger Schmelztemperatur und einem höherer bestehen, derart inkorporiert werden, daß der Träger in flüssiger Form, in dem das biologische Material homogen verteilt vorliegt, in einem geeigneten, für das biologische Material wenigstens unter den Verfahrensbedingungen inerten Kühlmedium dispergiert wird, daß Perlen eines Durchmessers von 1-3mm und vorzugsweise von mehr als 2 mm entstehen, wobei es beim gesamten Herstellungsprozeß zu j keinem oder nur zu einem sehr geringen Aktivitätsverlust des biologischen Materials kommt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dispergierung der impfstoffhaltigen Schmelze durch Vertropfen aus einer schmalen Öffnung erfolgt, wobei die gebildeten Kügelchen aufgrund eines Dichteunterschiedes zwischen dem Kühlmedium und dem das biologische Material enthaltenden Träger in dem Kühlmedium nach unten sinken und aufgrund eines bestehenden Temperaturgradienten sich verfestigen, und daß eine Entnahme der entstehenden Kügelchen ohne eine Zerstörung des Temperaturgradienten möglich ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das empfindliche biologische Material ein lyophilisiertes, attenuiertes, avirulentes TGE-Virus ist und daß bei dessen Verarbeitung kein Titerabfall auftritt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die TGE-Viren in einem Träger, der einen Steigschmelzpunkt von 40-440C und vorzugsweise von 42°C hat, inkorporiert werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß der lyophUisierte, attenuierte, avirulente TGE-Impfstamm so verarbeitet wird, daß ein Zusatz zu üblichen Futtermitteln möglich ist.
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