DD289469A5 - PROCESS FOR PREPARING LIPOSOME BASED PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH ANTITUMORO GLYCOPEPTIDES AS ACTIVE COMPONENTS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen auf Liposomenbasis mit Antitumor-Glykopeptiden als Wirkkomponenten. Liposomendispersionen aus diesen Komponenten zeigen einen verstaerkten Antitumoreffekt im Vergleich zum freien Glykopeptid. Anwendungsgebiet ist die Medizin bzw. die pharmazeutische Industrie. Das erfindungsgemaesze Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dasz zwischen basischen Substituenten der Antitumor-Glykopeptide und sauren Gruppen in den zur Vesikelbildung verwendeten Amphiphilen Wechselwirkungen erfolgen. Dadurch wird eine weitgehende Bindung des Wirkstoffe an die Liposomen erreicht. Die erfindungsgemaeszen pharmazeutischen Zubereitungen zeichnen sich durch relativ einheitliche Groesze (50-200 nm) und hohe Lagerstabilitaet aus.The invention relates to a process for the preparation of pharmaceutical preparations based on liposomes with antitumor glycopeptides as active components. Liposome dispersions from these components show an enhanced antitumor effect compared to the free glycopeptide. Field of application is medicine or the pharmaceutical industry. The method according to the invention is characterized in that between basic substituents of the antitumor glycopeptides and acidic groups in the amphiphilic interactions used for vesicle formation. As a result, a substantial binding of the active ingredients to the liposomes is achieved. The inventive pharmaceutical preparations are characterized by relatively uniform size (50-200 nm) and high storage stability.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen enthaltend ein zur Vesikelbildung befähigtes Amphiphil, ein Steroid, eine geladene Lipidkomponente und ein Antitumor-Glykopeptid. Liposomendispersionen aus diesen Komponenten zeigen einen verstärkten Antitumoreffekt im Vergleich zum freien Glykopeptid. Anwendungsgebiet ist die Medizin bzw. die pharmazeutische Industrie.The invention relates to a process for the preparation of pharmaceutical preparations comprising an amphiphile capable of vesicle formation, a steroid, a charged lipid component and an antitumor glycopeptide. Liposome dispersions from these components show an enhanced antitumor effect compared to the free glycopeptide. Field of application is medicine or the pharmaceutical industry.
Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Strukturen aus Amphiphilen, die wäßrige Kompartimente einschließen. Wegen ihrer Ähnlichkeit mit Zelloberflächen dienen sie einmal als Membranmodelle, wegen ihrer Fähigkeit Pharmaka, Diagnostika einzuschließen, haben sie als Carrier Bedeutung. Nahezu alle Klassen pharmakologisch aktiver Substanzen wurden in Liposomen verkapselt. Als Ergebnis der vesikulären Verkapselung werden in der Literatur (Knight, C.G., Herausgeber, Liposomes: From physical structure to therapeutic applications, Elsevier 1981, Seite 166) u.a. folgende Vorteile herausgestellt:Liposomes are closed, spherical structures of amphiphiles that include aqueous compartments. Because of their similarity to cell surfaces, they once serve as membrane models, because of their ability to include pharmaceuticals, diagnostics, they have importance as a carrier. Almost all classes of pharmacologically active substances have been encapsulated in liposomes. As a result of vesicular encapsulation, in the literature (Knight, C.G., Ed., Liposomes: From Physical Structure to Therapeutic Applications, Elsevier 1981, page 166), et al. the following advantages have been found:
1. Liposomen können so hergestellt werden, daß sie von spezifischen Geweben aufgenommen werden.1. Liposomes can be made to be taken up by specific tissues.
2. Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln kann durch liposomalen Einschluß in günstiger Weise verändert werden.2. The pharmacokinetics of drugs can be favorably altered by liposomal entrapment.
3. Chemisch und metabolisch labile Pharmaka können durch vesikuläre Verkapselung vor Reaktivierung geschützt werden.3. Chemically and metabolically labile drugs can be protected from reactivation by vesicular encapsulation.
4. Liposomen geeigneter Lipidzusammensetzung wirken als immunologische Adjuvanzien und verstärken die Immunantwort gegen ein verkapseltes Antigen.4. Liposomes of appropriate lipid composition act as immunological adjuvants and enhance the immune response to an encapsulated antigen.
Aufgrund dieser Vorteile wurden eine große Zahl biologisch aktiver Verbindungen in Liposomen eingeschlossen. Zu Übersichten vergleiche Gregoriadis, G., (Herausgeber) Liposome Technology, MII, CRC Press 1984; Arndt, D., Fichtner, I.: Liposomen, Darstellung, Eigenschaften, Anwendung, Akademie Verlag 1986, Gregoriadis, G., (Herausgeber) Liposomes as drug carriersrecent trends and progress, John Wiley & Sons 1988. Bei der Anwendung liposomal verkapselter Antineoplastika beobachtet man häufig eine Verminderung der Toxizität bei etwa gleicher therapeutischer Wirksamkeit von liposomaler und freier Form des Antineoplastikums.Because of these advantages, a large number of biologically active compounds have been included in liposomes. For reviews, see Gregoriadis, G., (Editor) Liposome Technology, MII, CRC Press 1984; Arndt, D., Fichtner, I .: Liposomes, Presentation, Properties, Application, Akademie Verlag 1986, Gregoriadis, G., (publisher) Liposomes as drug carrierrecent trends and progress, John Wiley & Sons 1988. In the application of liposomal encapsulated antineoplastic agents One often observes a reduction in toxicity at about the same therapeutic efficacy of the liposomal and free form of the antineoplastic.
Rahman, A., u.a.. Cancer Res. 45 (1985)796—803, berichten für Doxorubicin durch Liposomeneinschluß von einer verminderten Herzkonzentration und -toxizität sowie geringerer Leukopenie.Rahman, A., et al. Cancer Res. 45 (1985) 796-803, report for doxorubicin by liposome entrapment from decreased heart concentration and toxicity as well as lesser leukopenia.
Von Patel, K. R., und Baldeschieler, J. D., Int. J. Cancer 34 (1984) 717-723, wird für liposomales Zytarabin ein Depoteffekt mit leicht verbesserter therapeutischer Wirksamkeit beobachtet.By Patel, K.R., and Baldeschieler, J.D., Int. J. Cancer 34 (1984) 717-723, a depot effect with slightly improved therapeutic efficacy is observed for liposomal cytarabine.
Auch dieliposomale Verkapselung von Antitumor-Glykopeptide, z.B. Bleomyzin, ist beschrieben. Sur. P.E. U.A., Indian J. Exp. Biol. 22 (1984) 115-119, berichten von verminderter Toxizität (Blutbild) und einem verbesserten therapeutischen Effekt des vesikulär gebundenen Bleomyzins im Vergleich zum freien Pharmakon. Bei intracerebraler Applikation von liposomalem Bleomycin beobachten Firth, G.A., u.a., J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 47 (1984) 585-589, lange Retention ohne histologische Schäden in Rattenhirnen.Also, the liposomal encapsulation of antitumor glycopeptides, e.g. Bleomycin, is described. Sur. P.E. U.A., Indian J. Exp. Biol. 22 (1984) 115-119 report reduced toxicity (blood count) and an improved therapeutic effect of vesicular bound bleomycin compared to the free drug. Upon intracerebral administration of liposomal bleomycin, Firth, G.A., et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatrist. 47 (1984) 585-589, long retention without histological damage in rat brains.
Nachteilig bei den bisher verwendeten liposomalen Pharmaka ist weiterhin der Umstand, daß bei der Liposomenbildung nur ein sehr kleiner Teil des in der Dispersion vorhandenen pharmazeutischen Wirkstoffs in die Vesikel eingeschlossen wird. Der nicht verkapselte Anteil muß nach Liposomenbildung abgetrennt werden, z. B. durch Dialyse, Gelchromatographie, Ionenaustausch oder Zentrifugation.Another disadvantage of the previously used liposomal pharmaceuticals is the fact that in liposome formation only a very small part of the active pharmaceutical ingredient present in the dispersion is enclosed in the vesicles. The non-encapsulated portion must be separated after liposome formation, z. By dialysis, gel chromatography, ion exchange or centrifugation.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung Antitumor-Glykopeptid-haltiger Liposomen hoher Beladungsdichte, hoher Stabilität und im Vergleich zum freien Pharmakon verbesserter therapeutischer Wirksamkeit.The aim of the invention is to provide a method for producing high loading density, anti-tumor glycopeptide-containing liposomes, high stability and improved therapeutic efficacy compared to the free drug.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Zubereitungen auf Liposomenbasis mit Antitumor-Glykopeptiden als Wirkkomponente herzustellen, die einen hohen Anteil des eingesetzten Wirkstoffs gebunden enthalten und eine besonders gute therapeutische Wirksamkeit bei verschiedenen Tumoren ergeben.The invention has for its object to produce pharmaceutical preparations based on liposomes with antitumor glycopeptides as active component containing a high proportion of the active ingredient used and give a particularly good therapeutic efficacy in various tumors.
Erfindungsgemäß werden pharmazeutische Zubereitungen hergestellt enthaltendAccording to the invention, pharmaceutical preparations are prepared containing
a) ein natürliches, halbsynthetisches oder vollsynthetisches Phospholipid der Formel Ia) a natural, semi-synthetic or fully synthetic phospholipid of the formula I.
CH^-O-R.CH ^ -O-R.
R2-O-CHR 2 -O-CH
CH.CH.
CHCH
worin R1 und R2 Сю-Сго-АІкапоуІ, -Alkenoyl, -Alkyl, Alkenyl darstellen, b) ein Steroid der Formel Ilwherein R 1 and R 2 are Сю-Сго-АІкапоуІ, alkenoyl, alkyl, alkenyl, b) a steroid of the formula II
CH.CH.
R = H CholesterolR = H cholesterol
R = C2H5 ß-SitosterolR = C 2 H 5 β-sitosterol
eine geladene Lipidkomponente.a charged lipid component.
Eine geladene Lipidkomponente ist vorzugsweise das Anion des Dicetylphosphats, der Palmitinsäure, der Stearinsäure,A charged lipid component is preferably the anion of dicetyl phosphate, palmitic acid, stearic acid,
sowie das Anion eines Phospholipids, z. B. Phosphatidylserin oder Phosphatidsäure, bzw. das Anion eines Sphingolipids, z. B.and the anion of a phospholipid, e.g. As phosphatidylserine or phosphatidic acid, or the anion of a sphingolipid, z. B.
Sulfatid.Sulfatide.
ein Antitumor-Glykopeptid.an antitumour glycopeptide.
Ein Antitumor-Glykopeptid ist vorzugsweise Bleomycin (Gemisch 70% Bleomycin A2,30% Bleomycin B2), BleomycetinAn antitumour glycopeptide is preferably bleomycin (mixture 70% bleomycin A 2 , 30% bleomycin B 2 ), bleomycetin
(Bleomycin A5), Peplomycin, Liblomycin.(Bleomycin A 5 ), peplomycin, liblomycin.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß zwischen basischen Substituenten der Antitumor-Glykopeptide und sauren Gruppen in den zur Vesikelbildung verwendeten Amphiphilen Wechselwirkungen bestehen. Dadurch wird eine weitgehende Bindung des Wirkstoffs an die Liposomen erreicht. Zusatzmaßnahmen zur Abtrennung des nicht vesikulär verkapselten Antitumor-Glykopeptids (Dialyse, Gelchromatographie, Zentrifugation) sind daher in den meisten Fällen nicht erforderlich.The process according to the invention is characterized in that there are interactions between basic substituents of the antitumor glycopeptides and acidic groups in the amphiphiles used for vesicle formation. As a result, a substantial binding of the drug to the liposomes is achieved. Additional measures for the separation of the non-vesicular encapsulated antitumor glycopeptide (dialysis, gel chromatography, centrifugation) are therefore not required in most cases.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zeichnen sich durch relativ einheitliche Größe (50-200 nm) und hohe Lagerstabilität aus. Die Lagerung kann dabei sowohl in flüssiger Form bei Temperaturen von +4 bis +80C als auch in lyophilisierter Form nach Zusatz von Kryoprotektoren wie Trehalose oder Saccharose erfolgen. Die Resuspendierung des Lyophilisats durch Zugabe von Wasser und einfaches Schütteln liefert ohne weitere Trennoperationen Liposomen-Wirkstoff-Komplexe, die in ihrer therapeutischen Wirksamkeit frisch hergestellten Liposomen entsprechen.The pharmaceutical preparations according to the invention are characterized by relatively uniform size (50-200 nm) and high storage stability. The storage can take place both in liquid form at temperatures of +4 to +8 0 C and in lyophilized form after the addition of cryoprotectants such as trehalose or sucrose. The resuspension of the lyophilizate by addition of water and simple shaking provides without further separation operations liposome-drug complexes that correspond in their therapeutic efficacy freshly prepared liposomes.
Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen angewandte Gemisch der Phospholipide der Formel I, Steroide der Formel Il und der geladenen Lipidkomponenten steht im Molverhältnis von 1:0,3:0,1 bis 1:1:0,5. Dabei werden die Mengen von geladener Lipidkomponente und Antitumor-Glykopeptid so gewählt, daß ein Molverhältnis von 2:1 bis 10:1 besteht.The mixture of the phospholipids of the formula I, steroids of the formula II and the charged lipid components used for the preparation of the pharmaceutical preparations according to the invention is in a molar ratio of 1: 0.3: 0.1 to 1: 1: 0.5. The amounts of charged lipid component and antitumor glycopeptide are chosen so that there is a molar ratio of 2: 1 to 10: 1.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen liegen in steriler, wäßriger Dispersion der Liposomen in phosphatgepufferter, isotonischer Kochsalzlösung vor, ggf. enthält die Dispersion Zusätze, die die Erhaltung der Liposomenstruktur bei der Lyophilisierung gewährleisten, insbesondere Trehalose oder Saccharose.The pharmaceutical preparations according to the invention are present in sterile, aqueous dispersion of the liposomes in phosphate-buffered, isotonic saline solution, optionally the dispersion contains additives which ensure the preservation of the liposome structure during the lyophilization, in particular trehalose or sucrose.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie zu beschränken. Temperaturangaben erfolgen in Graden Celsius.The following examples illustrate the invention without limiting it. Temperatures are in degrees Celsius.
Eine Mischung aus 1 250 mg Eiphosphatidylcholin (Herstellung entsprechend Singleton et al., J. Am. Oil Chemist's Soc. 42 [1965] 53-56), 625 mg Cholesterol (entspr. AB DDR, DAB 7, USPXVIII), 90mg Dicetylphosphat (Dihexadecylhydrogenphosphat), reinst, (Serva) und 75mg eines Gemischsder Bleomycine A2 und B2 (50-70% A2, 25-35% B2) wird in 24ml steriler, Calcium-freier, Phosphat-gepufferter (pH7,2-7,4) Kochsalzlösung (Dulbecco) dispergiert.A mixture of 1,250 mg of egg phosphatidylcholine (preparation according to Singleton et al., J. Am. Oil Chemists Soc 42 [1965] 53-56), 625 mg cholesterol (corresponding to AB DDR, DAB 7, USPXVIII), 90 mg dicetyl phosphate ( Dihexadecyl hydrogen phosphate), purest, (Serva) and 75 mg of a mixture of the bleomycins A 2 and B 2 (50-70% A 2 , 25-35% B 2 ) is dissolved in 24 ml of sterile, calcium-free, phosphate-buffered (pH 7.2). 7.4) saline (Dulbecco) dispersed.
Die entstandene Dispersion multischichtiger Liposomen wird bei 0-50C in einem Gefäß intermittierend (gleiche Puls- und Pausenzeiten) bei 20KHz solange beschallt, bis ein Trübungswert 0,1 erreicht ist. Nach 30minütigem Stehen wird bei 7°C und 105g eine Stunde zentrifugiert. Der Überstand wird vom Pellet abdekantiert und durch Sterilfiltration (Membranfilter 0,8; 0,45 und 0,2 μηι) keimfrei gemacht. Die erhaltene Liposomendispersion ist bei 4°C lagerfähig und eignet sich zur parenteralen (i.v.) Applikation.The resulting dispersion of multi-layered liposomes is sonicated at 0-5 0 C in a vessel intermittently (same pulse and pause times) at 20KHz until a turbidity value 0.1 is reached. After standing for 30 minutes at 7 ° C and 10 5 g centrifuged for one hour. The supernatant is decanted from the pellet and sterilized by sterile filtration (membrane filters 0.8, 0.45 and 0.2 μηι) germ-free. The liposome dispersion obtained can be stored at 4 ° C. and is suitable for parenteral (iv) administration.
Eine Mischung aus 1000mg hydriertem Eiphosphatidylcholin (Herstellung entsprechend Nuhnetal., Pharmazie 40 [1985] 705-709), 500mg Cholesterol und 60mg Dicetylphosphat (Dihexadecylhydrogenphosphat) wird in 10ml Cyclohexan gelöst und der nach Gefriertrocknung erhaltene Rückstand bei50°C mit einer Lösung von 60mg Bleomycin (Gemisch A2 und B2 wie in Beispiel 1) in 20 ml steriler, Calcium-freier, Phosphat-gepufferter (pH 7,2-7,4) Kochsalzlösung versetzt und die Liposomendispersion bei 50-550C nacheinander durch Filtermembranen 2,0; 1,0; 0,8; 0,4 und 0,2 μηι extrudiert. Die erhaltene Liposomendispersion ist bei 4°C lagerfähig und eignet sich zu perenteralen (i.v.) Applikation.A mixture of 1000 mg of hydrogenated egg phosphatidylcholine (prepared according to Nuhnetal., Pharmacie 40 [1985] 705-709), 500 mg of cholesterol and 60 mg of dicetyl phosphate (dihexadecyl hydrogen phosphate) is dissolved in 10 ml of cyclohexane and the residue obtained after freeze-drying at 50 ° C with a solution of 60 mg of bleomycin (Mixture A 2 and B 2 as in Example 1) in 20 ml of sterile, calcium-free, phosphate-buffered (pH 7.2-7.4) saline solution and the liposome dispersion at 50-55 0 C successively through filter membranes 2, 0; 1.0; 0.8; 0.4 and 0.2 μηι extruded. The resulting liposome dispersion is storable at 4 ° C and is suitable for perenteral (iv) application.
Eine Mischung aus 280mg Eiphosphatidylcholin (Herstellung entsprechend Singletonetal., J. Am. Oil Chemist's Soc. 42 [1965] 53-56), 100mg ?-Sitosterol, reinst, (VEB Jenapharm), 9,0mg Palmitinsäure, p. A., (Serva) und 15mg Bleomycin A5 wird in 5,5ml steriler, Calcium-freier, Phosphat-gepufferter (pH 1',2-7',4) Kochsalzlösung (Dulbecco) dispergiert und in gleicherweise weiterbehandelt wie Beispiel 1 beschrieben. Die erhaltene Liposomendispersion ist bei 4°C lagerfähig und eignet sich zur parenteralen (i.v.) Applikation.A mixture of 280 mg of egg phosphatidylcholine (prepared according to Singletonetal., J. Am., Oil Chemist's Soc. 42 [1965] 53-56), 100mg? -Sitosterol, purest, (VEB Jenapharm), 9.0 mg palmitic acid, p. A., (Serva) and 15 mg of Bleomycin A 5 are dispersed in 5.5 ml of sterile, calcium-free, phosphate-buffered (pH 1 ', 2-7', 4) saline (Dulbecco) and treated in the same manner as described in Example 1 , The liposome dispersion obtained can be stored at 4 ° C. and is suitable for parenteral (iv) administration.
Eine Mischung aus 700mg hydriertem Eiphosphatidylcholin (Herstellung entsprechend Nuhnetal.,Pharmazie40 [1985] 705-709), 300mg Natrium-i^-di-O-cis-octa-decenoyD-S-sn-phosphatidyl-tSJ-serin (Herstellung entsprechend Browning et al., Chem. and Physics of Lipids 24 [1979] 103-110), 500mg Cholesterol und 75 mg Bleomycin-4-(Gemisch wie Beispiel 1) wird in 20ml steriler, Calcium-freier, Phosphat-gepufferter (pH 7,2-7,4) Kochsalzlösung versetzt und in gleicherweise weiterbehandelt wie in Beispiel 1 beschrieben. Die erhaltene Liposomendispersion ist bei4°C lagerfähig und eignet sich zur parenteralen (i.v.) Applikation.A mixture of 700 mg of hydrogenated egg phosphatidylcholine (prepared according to Nuhnetal., Pharmacia 40 [1985] 705-709), 300 mg of sodium i-di-O-cis-octa-decenoyD-S-sn-phosphatidyl-tSJ-serine (preparation according to Browning et al., Chem. and Physics of Lipids 24 [1979] 103-110), 500 mg cholesterol and 75 mg bleomycin-4 (mixture as in Example 1) is dissolved in 20 ml of sterile, calcium-free, phosphate-buffered (pH 7, 2-7.4) saline and treated in the same manner as described in Example 1. The resulting liposome dispersion is storable at 4 ° C and suitable for parenteral (i.v.) application.
Eine Mischung aus 1 000mg hydriertem Eiphosphatidylcholin (Herstellung entsprechend Nuhn et. al., Pharmazie 40 [1985] 705-709), 500mg Cholesterol und 60 mg Dicetylphosphat (Dihexadecylhydrogenphosphat) wird in 30 ml eines 1:1 Gemisches von Diisopropylether und Chloroform gelöst, mit einer Lösung von 60mg Bleomycin (Gemisch wie in Beispiel Din 20ml steriler, Calcium-freier, Phosphat-gepufferter (pH 7,2-7,4) Kochsalzlösung versetzt und kurzzeitig bis zur Bildung einer gleichmäßigen Emulsion beschallt (20 KHz). Anschließend wird am Rotationsverdampfer bei mäßigem Vakuum das organische Lösungsmittel abdestilliert und die sich über eine Gelzwischenphase bildende Liposomendispersion über Filtermembranen extrudiert wie in Beispiel 2 beschrieben. Die erhaltene Liposomendispersion ist bei 4°C lagerfähig und eignet sich zur parenteralen (i.v.) Applikation.A mixture of 1 000 mg hydrogenated egg phosphatidylcholine (prepared according to Nuhn et al., Pharmacie 40 [1985] 705-709), 500 mg cholesterol and 60 mg dicetyl phosphate (dihexadecyl hydrogen phosphate) is dissolved in 30 ml of a 1: 1 mixture of diisopropyl ether and chloroform, with a solution of 60 mg of bleomycin (mixture as in Example Din 20 ml of sterile, calcium-free, phosphate-buffered (pH 7.2-7.4) saline solution and briefly sonicated to form a uniform emulsion (20 kHz) The organic solvent is distilled off on a rotary evaporator under moderate vacuum and the liposome dispersion which forms via a gel intermediate phase is extruded over filter membranes as described in Example 2. The resulting liposome dispersion is storable at 4 ° C. and suitable for parenteral (iv) administration.
Eine Mischung aus 1 250 mg Eiphosphatidylcholin (Herstellung entsprechend Singleton et. al., J. Am. Oil Chemist's Soc. 42 [1965] 53-56), 400 mg Cholesterol, 250 mg Sulfatide, rein (Sigma) und 45mg Bleomycin (Gemisch wie in Beispiel 1) wird in 24 ml steriler, Calcium-freier, Phosphat-gepufferter (pH 7,2-7,4) Kochsalzlösung (Dulbecco) dispergiert und in gleicher Weise weiterbehandelt wie in Beispiel 1 beschrieben. Die erhaltene Liposomendispersion ist bei 4°C lagerfähig und eignet sich zur parenteralen (i.v.) Applikation.A mixture of 1 250 mg of egg phosphatidylcholine (preparation according to Singleton et al., J. Am., Oil Chemists Soc 42 [1965] 53-56), 400 mg cholesterol, 250 mg sulfatides, pure (Sigma) and 45 mg bleomycin (Mixture as in Example 1) is dispersed in 24 ml of sterile, calcium-free, phosphate-buffered (pH 7.2-7.4) saline solution (Dulbecco) and further treated in the same manner as described in Example 1. The resulting liposome dispersion is storable at 4 ° C and is suitable for parenteral (i.v.) application.
Eine Mischung aus 2100 mg Eiphosphatidylcholin (Herstellung entsprechend Singleton et. al., J. Am. Oil Chemist's Soc. 42 (1965) 53-56), 1 050 mg Cholesterol, 150mg Dicetylphosphat (Dihexadecylhydrogenphosphat), 150 mg Bleomycin (Gemisch wie inA mixture of 2100 mg of egg phosphatidylcholine (preparation according to Singleton et al., J. Am., Oil Chemist's Soc., 42 (1965) 53-56), 1050 mg cholesterol, 150 mg dicetyl phosphate (dihexadecyl hydrogen phosphate), 150 mg bleomycin (mixture as in
Beispiel 1) wird in 40 ml steriler, Calcium-freier, Phosphat-gepufferter (pH 7,2-7,4), Saccharose-haltiger (338 )Example 1) is dissolved in 40 ml of sterile, calcium-free, phosphate-buffered (pH 7.2-7.4), sucrose-containing (338)
Kochsalzlösung dispergiert und in gleicherweise weiterbehandelt wie in Beispiel 1 beschrieben. Die Liposomendispersion wird in einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert und unter Schutzgas verschlossen.Saline dispersed and further treated in the same manner as described in Example 1. The liposome dispersion is lyophilized in a freeze-drying plant and sealed under protective gas.
Vordem Gebrauch werden zu diesem Trockenpräparat unter sterilen Bedingungen 40 ml destilliertes Wasser (steril, pyrogenfrei) gegeben und das Gefäß auf einem Vortex-Mischer zehn Minuten lang geschüttelt. Die resultierende Liposomendispersion eignet sich zur parenteralen (i.v.) Applikation.Prior to use, 40 ml of distilled water (sterile, pyrogen-free) are added to this dry preparation under sterile conditions and the vessel is shaken on a vortex mixer for ten minutes. The resulting liposome dispersion is suitable for parenteral (i.v.) application.
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DD33235489A DD289469A5 (en) | 1989-09-05 | 1989-09-05 | PROCESS FOR PREPARING LIPOSOME BASED PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH ANTITUMORO GLYCOPEPTIDES AS ACTIVE COMPONENTS |
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DD (1) | DD289469A5 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101199866B (en) * | 2007-12-27 | 2010-09-22 | 高景星 | Soluble cotton fiber containing multiple bioactivity and preparing method thereof |
-
1989
- 1989-09-05 DD DD33235489A patent/DD289469A5/en active Search and Examination
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101199866B (en) * | 2007-12-27 | 2010-09-22 | 高景星 | Soluble cotton fiber containing multiple bioactivity and preparing method thereof |
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