DD284015A5 - METHOD FOR PRODUCING CONDENSED DIAZEPINONES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kondensierten Diazepinonen. Erfindungsgemaesz werden neue kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel (I) hergestellt, worin , X, Z, A1, A2, R1, R2 die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung besitzen. Die erfindungsgemaesz hergestellten Diazepinone der allgemeinen Formel I werden verwendet zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien und von Spasmen an Colon, Blase und Bronchien. Formel (I){neue kondensierte Diazepinone; Arzneimittel; Bradycardien; Bradyarrhythmien; Spasmen an Colon, Blase, Bronchien; verstaerkte Wirkung und Resorption bei oraler Gabe}The invention relates to a process for the preparation of condensed diazepinones. According to the invention, novel condensed diazepinones of the general formula (I) are prepared in which X, Z, A1, A2, R 1, R 2 have the meaning given in the description and in the claims. The diazepinones of the general formula I prepared according to the invention are used for the preparation of medicaments for the treatment of bradycardia and bradyarrhythmias and of spasms on the colon, bladder and bronchi. Formula (I) {new condensed diazepinones; Drug; bradycardia; bradyarrhythmias; Spasms on the colon, bladder, bronchi; enhanced effect and absorption by oral administration}
Description
Verfahren zur Herstellung von kondensierten Oiazepinonen Anwendungsgebiet der, Erfindung Process for the preparation of condensed oiazepinones Field of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Oiazepinone und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel«,The invention relates to a process for the preparation of novel condensed oiazepinones and medicaments containing these compounds.
Aue EP-A-O 039 519 und O 057 428 sowie aus US-A 306600380j 3o691ol59j 4,213.984» 4,213.935; 4«2100648, 4,410,527/ 4β424,225/ 4,424,222 und 4,424,226 sind bereits kondensierte Oiazepinone mit ulcushemmenden und magensafteekretionshemmenden Eigenschaften bekannteEP-A- 0 039 519 and 0 057 428 and US-A 3 0 660 0 380j 3 o 691ol59j 4,213,984 »4,213,935; 4 "210 0648, 4,410,527 / 4 β 424.225 / 4,424,222 and 4,424,226 are condensed Oiazepinone with ulcushemmenden and magensafteekretionshemmenden properties known
In EP-A-O 156 191 (US-Patent 4 550 107) ist für kondensierte Diazepinone beschrieben! daß durch Einführung neuartiger Aminoacylre8te gegenüber den Verbindungen der oben genannten Publikationen völlig andersartige, wertvolle pharmakologische Eigenschaften induziert werden können.EP-A-0 156 191 (US Pat. No. 4,550,107) describes condensed diazepinones! that by introducing novel Aminoacylre8te compared to the compounds of the above publications completely different, valuable pharmacological properties can be induced.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Diazepinone1, die eine stärkere pharmekologische Wirkung und verbesserte Selektivität aufweisen,The aim of the invention is to provide novel diazepinones 1 which have a stronger pharmacological activity and improved selectivity,
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Diazepinone mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.The invention has for its object to find new diazepinones with the desired properties and processes for their preparation.
Die neuen kondensierten Diazepinone besitzen die allgemeine Formel I v The new condensed diazepinones have the general formula I v
O = C- A1 -N- ΑO = C-A 1 -N- Α
,in der,in the
J TbJ einen der zweiwertigen ResteJ TbJ one of the divalent radicals
(S)(S)
CH-CH-
LjLLJL
(T)(T)
(V)(V)
darstellt undrepresents and
12 1 7 X, A , A , Z und R bis R die folgenden Bedeutungen12 1 7 X, A, A, Z and R to R have the following meanings
besitzen:have:
X ist eine =CH-Gruppe, eine =C-Cl-Gruppe oder einX is a = CH group, a = C-Cl group or a
Stickstoffatom;Nitrogen atom;
A und A sind geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;A and A are straight-chain or branched saturated alkylene radicals having 1 to 4 carbon atoms;
- 3 - 28 4 O 1 S- 3 - 28 4 O 1 S
Z ein Sauerstoffatom oder eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;Z is an oxygen atom or an alkylene chain having 1 to 3 carbon atoms;
R ist ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl- oder (Cycloalkyl)-alkylrest mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatorn;R is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl radical having a total of up to 8 carbon atoms or a hydrogen atom;
R' bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen; R 'represents a branched or unbranched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having up to 7 carbon atoms;
r3 und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;R 3 and R 1, which may be the same or different, represent a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R ist ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe;R is a hydrogen or chlorine atom or a methyl group;
R und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten WassersLoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R kann aber auch zusätzlich ein Halogenatom bedeuten.R and R, which may be the same or different, denote water Loffatome or alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, but R may also additionally represent a halogen atom.
J CbJ kann nur dann den zweiwertigen Rest (V) bedeuten, wenn X die =CH-Gruppe oder =C-Cl-Gruppe darstellt.J CbJ can only be the bivalent radical (V) if X represents the = CH group or = C-Cl group.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, p~Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Amidosulfonsäure als geeignet erwiesen.The compounds of general formula I can also be in the form of their physiologically acceptable salts after reaction with inorganic or organic acids. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methylsulphuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, gluconic acid, malic acid, p-toluenesulphonic acid, methanesulphonic acid or amidosulphonic acid have proven suitable as acids, for example.
" 4 " 2 θ 4 O 1 S" 4 " 2 θ 4 O 1 S
ßeeonuers bevorzugte Verbindungen sind ιßeeonuers preferred compounds are ι
5>ll-Dihydro-ll-////2-(l-inethyl-2-piper.iclinyl)ethyl/-mathylamino/acetyl/-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6~on5> -II-dihydro-II - /// / 2- (1-ethyl-2-pipericyclinyl) ethyl / -methylamino / acetyl / -6H-pyrido / 2,3-b // l, 4 / benzodiazepine 6 ~ on
5tll-Dihydro-ll-///2«(l-niethyl-hexahydro-lH-2-azepinyl)-ethyl/mθthylamino/acθtyl/-6H-pyrido/2,3»'b//lt4/bθnzodiazθpin-5 t ll-dihydro-ll - /// 2 "(l-niethyl-hexahydro-lH-2-azepinyl) -ethyl / mθthylamino / acθtyl / 6H-pyrido / 2,3"'b l // t 4 / bθnzodiazθpin-
9-Chlor-5,ll-dihydro-ll~///2-(i-methyl~hexahydro-:LH-2-c.:epinyl)ethyl/m6thylamino/ao?tyl/'-6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-on und9-chloro-5, ll-dihydro-ll ~ /// 2- (i-methyl ~ hexahydro-LH-2-c: epinyl.) Ethyl / m6thylamino / ao tyl / '- 6H-pyrido / 2,? 3-b // l, 4 / benzodiazepine-6-one and
5,ll-Dihydro-8-methyl-ll-///2-(l-methyl-hexahydro-lH-2-azepinyl)ethyl/methylamino/acetyl/6H-pyrido/2,3-b//l,4/-benzodiazepin-6-on5,1'-Dihydro-8-methyl-II - /// 2- (1-methyl-hexahydro-1H-2-azepinyl) ethyl / methylamino / acetyl / 6H-pyrido / 2,3-b // l , 4 / - benzodiazepine-6-one
und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren0 and their pharmacologically acceptable salts with inorganic or organic acids 0
Gegenüber den aus der Literatur bekannten Verbindungen zeichnen sich die erfindungsgemäßen kondensierten Diazepinone überraschenderweise tei vergleichbarer oder verbesserter Selektivität durch einfi wesentlich verstärkte Wirkung und ilesorption nach oraler Gabe aus0 Compared with the known in the literature compounds, condensed diazepinones according to the invention are distinguished, surprisingly, comparable or improved selectivity tei by einfi significantly enhanced effect and ilesorption after oral administration from 0
Erfindungsgemäß erhält man die neuen basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren!According to the invention, the novel basic substituted condensed diazepinones of general formula I are obtained by the following processes!
- 4a -- 4a -
2 θ 4 O I S2 θ 4 O I S
a) Basisch substituierte kondensierte Diazepinone der all· gemeinen Formel Iaa) Basic substituted condensed diazepinones of general formula Ia
C - A* - N - AC - A * - N - A
(IA)(IA)
in derin the
12 1 212 1 2
X, Z, A , A , R und R wie oben angegeben definiert sind und oder (T1)X, Z, A, A, R and R are as defined above and or (T 1 )
einen der zweiwertigen Reste (S), (U), (V) CH,one of the bivalent radicals (S), (U), (V) CH,
,(T1), (T 1 )
R"R "
darstellt, worin R ein Chloratom oder eine Methylgruppe ist,represents, wherein R is a chlorine atom or a methyl group,
erhält man durch Umsetzung von Halogenacylverbindungen der allgemeinen Formel IIis obtained by reacting haloacyl compounds of general formula II
,(II)(II)
O = C - A - HaiO = C - A - shark
in der A , X und J(B*) die vorstehend genannten Bedeutungen haben und Hai ein Chlor-, Brom- oder Iodatorn ist, mit Aminen der allgemeinen Formel IIIin which A, X and J (B *) have the abovementioned meanings and Hai is a chlorine, bromine or iodator, with amines of the general formula III
R1 - NH - A2 R 1 - NH - A 2
N I R'N I R '
,(III), (III)
pippip
worin A , Z, R und R die oben genannten Bedeutungen haben.wherein A, Z, R and R have the meanings given above.
Die Aminierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -1O0C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise entweder mit wenigstens 2 Molen sekundärem Amin der allgemeinen Formel III oder mit 1 bis 2 Molen eines sekundären Amins der allgemeinen Formel III und einer Hilfsbase. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan; offenkettige oder cyclische Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Pyridin; Alkohole, wie Ethanol oder Isopropanol; Ketone, wie Aceton; Acetonitril, Dimethylformamid oder 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon in Frage. Als Hilfsbasen seien beispielsweise tertiäre organische Basen, wie Triethylamin, N-Methylpiperidin, Diethylanilin, Pyridin und 4-(Dimethylamino)pyridin oder anorganische Basen, wie Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, -hydroxide oder -oxide genannt. Gegebenenfalls kann die Reaktion durch Zusatz von Alkalimetalliodiden beschleunigt werden. Die Reaktionszeiten betragen je nach Menge und Art des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III zwischen 15 Minuten und 80 Stunden.The amination is carried out in an inert solvent at temperatures between -1O 0 C and the boiling point of the solvent, preferably either with at least 2 moles of secondary amine of general formula III or with 1 to 2 moles of a secondary amine of general formula III and an auxiliary base. Examples of suitable solvents are chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform or dichloroethane; open-chain or cyclic ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene or pyridine; Alcohols, such as ethanol or isopropanol; Ketones, such as acetone; Acetonitrile, dimethylformamide or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone in question. Suitable auxiliary bases are, for example, tertiary organic bases, such as triethylamine, N-methylpiperidine, diethylaniline, pyridine and 4- (dimethylamino) pyridine or inorganic bases, such as alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates, hydroxides or oxides. Optionally, the reaction can be accelerated by the addition of alkali metal iodides. The reaction times are depending on the amount and type of amine used of the general formula III between 15 minutes and 80 hours.
b.) Dieselben basisch substituierten kondensierten Diazepinöne der allgemeinen Formel Ia erhält man auch durch Acylierung von Diazepinonen der allgemeinen Formel IVb.) The same basic substituted condensed diazepinones of general formula Ia are also obtained by acylation of diazepinones of general formula IV
,(IV)(IV)
2.8 4 O 1 52.8 4 O 1 5
worin X und jCBJ d;i-e oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel Vwherein X and jC B J d; i - e have the meanings given above, with carboxylic acid derivatives of the general formula V
N- C - A- N - A-N - C - A - N - A-
worin Z, Ax, A , Rx und R* die oben angegebenen Bedeutungen haben und Nu eine nucleofuge Gruppe bzw. Abgangsgruppe darstellt.wherein Z, A x , A, R x and R * have the meanings given above and Nu represents a nucleofugic group or leaving group.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den Säurederivaten der allgemeinen Formel V erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Abgangsgruppe Nu ist eine Gruppe, die gemeinsam mit der Carbonylgruppe, an die sie gebunden ist, ein reaktives Carbonsäurederivat bildet. Als reaktive Carbonsäurederivate seien beispielsweise Säurehalogenide, -ester, -anhydride oder gemischte Anhydride, wie sie aus Salzen der entsprechenden Säuren (Nu=OH) und Säurechloriden, wie Phosphoroxidchlorid, Diphosphorsäuretetrachlorid oder Chlorameisensäureestern gebildet werden oder die bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V (Nu=OH) mit N-Alkyl-2-halogenpyridiniumsalzen entstehenden N-Alkyl-2-acyloxypyridiniumsalze genannt.The reaction of the compounds of the general formula IV with the acid derivatives of the general formula V is carried out in a manner known per se. The leaving group Nu is a group which, together with the carbonyl group to which it is attached, forms a reactive carboxylic acid derivative. Suitable reactive carboxylic acid derivatives are, for example, acid halides, esters, anhydrides or mixed anhydrides, such as are formed from salts of the corresponding acids (Nu = OH) and acid chlorides, such as phosphorus oxychloride, diphosphoric acid tetrachloride or chloroformates, or in the reaction of compounds of general formula V (Nu = OH) with N-alkyl-2-halopyridinium salts resulting N-alkyl-2-acyloxypyridiniumsalze called.
Bevorzugt wird die Reaktion mit den gemischten Anhydriden starker Mineralsäuren, insbesondere der Dichlorphosphorsäure, durchgeführt. Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (Protonenakzeptors) durchgeführt. Als geeignete Protonenakzeptoren seien beispielsweise Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate,The reaction is preferably carried out with the mixed anhydrides of strong mineral acids, in particular dichlorophosphoric acid. The reaction is optionally carried out in the presence of an acid-binding agent (proton acceptor). Examples of suitable proton acceptors are alkali metal carbonates or bicarbonates,
wie Natriumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat; tertiäre organische Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, 4-(Dimethylamino)pyridin, oder Natriumhydrid genannt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -250C und 13O0C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan; offenkettige oder cyclische Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol; polare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; oder Gemische davon in Frage. Die Reaktionszeiten betragen je nach Menge und Art des eingesetzten Acylierungsmittels der allgemeinen Formel V zwischen 15 Minuten und 80 Stunden. Es 'ist nicht nötig, die Verbindungen der allgemeinen Formel V in reiner Form herzustellen, sie können vielmehr im Reaktionsansatz in bekannter Weüse in situ erzeugt werden.such as sodium carbonate or potassium bicarbonate; tertiary organic amines, such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, or called sodium hydride. The reaction is carried out at temperatures between -25 0 C and 13O 0 C in an inert solvent. Suitable inert solvents are, for example, chlorinated aliphatic hydrocarbons, such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane; open-chain or cyclic ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane; aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, o-dichlorobenzene; polar aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide; or mixtures thereof. Depending on the amount and type of acylating agent of the general formula V used, the reaction times are between 15 minutes and 80 hours. It is not necessary to prepare the compounds of general formula V in pure form, but they can rather be generated in situ in the reaction mixture in a known method.
c) Die unter die allgemeine Formel I fallenden neuen Pyrrolo-kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel Ibc) The new pyrrolo-condensed diazepinones of the general formula Ib falling under the general formula I
O = C-A -N-AO = C-A-N-A
(Ib)(Ib)
12 1212 12
X, Z, A , A , R und R die eingangs erwähnten Bedeutungen haben.X, Z, A, A, R and R have the meanings mentioned above.
R5" ein Wasserstoffatom darstellt, können durch Hydrogenolyse aus solchen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib hergestellt werden, in denen R ein Chloratom bedeutet.R 5 "represents a hydrogen atom can be prepared by hydrogenolysis from those compounds of general formula Ib in which R represents a chlorine atom.
Die Hydrogenolyse wird in Gegenwart von Katalysatoren von Metallen aus der VIII. Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, beispielsweise von Palladium auf Tierkohle, Palladium auf Bariumsulfat, Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, und bei Wasserstoffdrucken von 1 bis 300 bar und Temperaturen von 00C bis 13O0C in Gegenwart von Lösungsmitteln, beispielsweise Alkoholen, wie Methanol, Ethanol; Ethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure oder tertiären Aminen, beispielsweise Triethylamin, durchgeführt. Arbeitet man dabei in Abwesenheit zusätzlicher Chlorwasserstoff-Akzeptoren, beispielsweise von Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamin oder Natriumacetat, so entstehen direkt die Hydrochloride der gesuchten Verbindungen, die nach Entfernung des Katalysators durch Eindampfen der Reaktionslösung isoliert werden können. Ersetzt man in der vorstehenden Hydrogenolyse-Reaktion den Wasserstoff durch Ameisensäure, so gelingt die umsetzung prinzipiell schon bei drucklosem Arbeiten. Bei dieser Variante haben sich besonders die Umsetzung mit Ameisensäure in Gegenwart von Dimethylformamid als Lösungsmittel und von Palladium auf Kohle als Katalysator bei Temperaturen zwischen 70 und 1100C, sowie die Reduktion mit Triethylammoniumformiat in Gegenwart überschüssigen Triethylamins und von Palladium auf Tierkohle oder von Palladiumacetat und Triarylphosphinen, wie Triphenylphosphin, Tris-(o-tolyl) phosphin, Tris-(2,5-diisopropylphenyl)phosphin, bei Temperaturen zwischen 40 und 1100C, bewährt.The hydrogenolysis is carried out in the presence of catalysts of metals from the VIII. Subgroup of the Periodic Table of the Elements, for example of palladium on animal charcoal, palladium on barium sulfate, Raney nickel or Raney cobalt, and at hydrogen pressures of 1 to 300 bar and temperatures of 0 0 C to 13O 0 C in the presence of solvents, for example alcohols, such as methanol, ethanol; Ethern such as dioxane, tetrahydrofuran, carboxylic acids, such as acetic acid or tertiary amines, for example triethylamine performed. If you work in the absence of additional hydrogen chloride acceptors, such as sodium carbonate, potassium bicarbonate, triethylamine or sodium acetate, the result directly hydrochlorides of the compounds sought, which can be isolated after removal of the catalyst by evaporation of the reaction solution. If the hydrogen is replaced by formic acid in the preceding hydrogenolysis reaction, the reaction is in principle possible even with pressureless working. In this variant, in particular the reaction with formic acid in the presence of dimethylformamide as solvent and of palladium on carbon as catalyst at temperatures between 70 and 110 0 C, and the reduction with triethylammonium in the presence of excess triethylamine and of palladium on animal charcoal or of palladium acetate and Triarylphosphinen, such as triphenylphosphine, tris (o-tolyl) phosphine, tris (2,5-diisopropylphenyl) phosphine, at temperatures between 40 and 110 0 C, proven.
So erhaltene Basen der allgemeinen Formel I können anschließend in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Säureadditionssalze in die freien Basen oder andere pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden.Bases of the general formula I thus obtained can then be converted into their acid addition salts or acid addition salts obtained into the free bases or other pharmacologically acceptable acid addition salts.
Die erfindungsgemäßen basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I enthalten, insbesondere wenn J QbJ den zweiwertigen Rest (U) darstellt, bis zu zwei unabhängige chirale Elemente. Neben dem asymmetrischen Kohlenstoffatom in der Seitenkette ist als weiteres chirales Element der acylierte Tricyclus selbst anzusehen, der in zwei spiegelbildlichen Formen vorliegen kann. Von der Natur des Tricyclus hängt es ab, ob die Energiebarriere für eine Inversion an diesem Zentrum so hoch ist, daß die einzelnen Isomeren bei Zimmertemperatur stabil sind und isolierbar werden. Es hat sich gezeigt, daß bei Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein Stickstoffatom ist und die dem Diazepinon-Ring benachbarten Positionen unsubstituiert sind, die erforderliche Aktivierungsenergie so stark vermindert ist, daß Diastereomere bei Zimmertemperatur nicht mehr nachgewiesen geschweige denn präparativ isoliert werden können.The basic substituted condensed diazepinones of the general formula I according to the invention contain, in particular if J QbJ represents the bivalent radical (U), up to two independent chiral elements. In addition to the asymmetric carbon atom in the side chain is to be regarded as a further chiral element of the acylated tricycle itself, which may be present in two mirror-image forms. It depends on the nature of the tricycle that the energy barrier for inversion at this center is so high that the individual isomers are stable at room temperature and become isolable. It has been found that in compounds of the general formula I, wherein X is a nitrogen atom and the positions adjacent to the diazepinone ring are unsubstituted, the required activation energy is so greatly reduced that diastereomers can no longer be detected at room temperature, let alone prepared by preparative isolation ,
Die erfindungsgemäßen aminoacylierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I enthalten also bis zu drei Chiralitätselemente, von denen eines bei Zimmertemperatur unter Umständen nicht konfigurationsstabil ist. Solche Verbindungen können deshalb in mehreren diastereomeren und/oder jeweils als enantiomere (+)- und (-)-Formen auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre» Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktioniertes Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, Säulenchromatographie oder gaschromatographische Verfahren.The aminoacylated condensed diazepinones of the general formula I according to the invention thus contain up to three chiral elements, one of which may not be configurationally stable at room temperature. Such compounds may therefore exist in several diastereomeric and / or in each case as enantiomeric (+) and (-) forms. The invention includes the individual isomers as well as their mixtures. The separation of the respective diastereomers is possible due to the different physicochemical properties, e.g. by fractional recrystallization from suitable solvents, by high pressure liquid chromatography, column chromatography or gas chromatographic methods.
Die Spaltung evtl. Razemate der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Säure,The cleavage of possibly racemates of the compounds of the general formula I can be carried out by known processes, for example using an optically active acid,
wie (+)- oder (-)-Weinsäure, oder eines Derivats davon, wie (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure.such as (+) - or (-) - tartaric acid, or a derivative thereof, such as (+) - or (-) - diacetyltartaric, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen diastereomeren Salze werden unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmittel durchgeführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied in der Löslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird.jedes der diastereomeren Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.According to a conventional isomer separation method, the racemic compound of the general formula I is reacted with one of the above-mentioned optically active acids in an equimolar amount in a solvent, and the obtained crystalline diastereomeric salts are separated by utilizing their various solubilities. This reaction can be carried out in any kind of solvent as long as it has a sufficient difference in the solubility of the salts. Preferably, methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used. Then, each of the diastereomeric salts is dissolved in water, neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, thereby obtaining the corresponding free compound in the (+) or (-) form.
Jeweils nur ein Enantiomeres bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver untei. die allgemeine Formel I fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit nur einem Enantiomere^, der allgemeinen Formel III bzw. V durchführt.In each case only one enantiomer or a mixture of two optically active Untei. The general formula I falling diastereomeric compounds is also obtained by carrying out the syntheses described above with only one enantiomer ^, the general formula III or V.
Die Halogenacylverbindungen der allgemeinen Formel II werden nach bekannten Verfahren hergestellt (vgl. U.S.-Patent Nr. 4.550.107).The haloacyl compounds of general formula II are prepared by known methods (see U.S. Patent No. 4,550,107).
Zwischsnvsrbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich nach dem Fachmann geläufigen Methoden leicht synthetisieren, z. B. durch Reduktion entsprechender heterocyclischer Carbonsäurealkylamide. Die entsprechenden heterocyclischen Carbonsäuren sind entweder käuflich, oder lassen sich nach Literaturvorschriften herstellen. So können unsubstituierteZwischsnvsrbindungen the general formula III can be easily synthesized by the skilled person methods, for. B. by reduction of corresponding heterocyclic carboxylic acid alkylamides. The corresponding heterocyclic carboxylic acids are either commercially available or can be prepared according to literature specifications. So can unsubstituted
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Heterocycloalkane durch Überführung in ihre 1,2-Dehydroderivate (bzw. deren Trimere) und Reaktion mit Malonestern zu den entsprechenden a-Heterocycloalkylessigsäureestern umgesetzt werden (H. Fukawa, Y. Terao, K. Achiwa und M. Sekiya, Chem. Pharm. Bull. _31, 94 (1983)]. Verbindungen mit längeren Alkylenketten können aus diesen durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, Umsetzung der entstehenden Alkohole mit Kaliumcyanid [A. Mizuno, Y. Hamada, T. Shiori, Synthesis 1980, 1007] und Hydrolyse der entstehenden Nitrile hergestellt werden.Heterocycloalkanes are converted by conversion into their 1,2-dehydro derivatives (or their trimers) and reaction with malonic esters to the corresponding a-Heterocycloalkylessigsäureestern (H. Fukawa, Y. Terao, K. Achiwa and M. Sekiya, Chem. Pharm. Bull , 31, 94 (1983)]. Compounds with longer alkylene chains can be prepared from these by reduction with lithium aluminum hydride, reaction of the resulting alcohols with potassium cyanide [A. Mizuno, Y. Hamada, T. Shiori, Synthesis 1980 , 1007] and hydrolysis of the resulting nitriles getting produced.
Die auf diese Weise entstandenen Carbonsäuren bzw. Carbonsäureester können, nach Alkylierung des Stickstoffs, nach dem Fachmann geläufigen Methoden in die entsprechenden Carbonsäureamide übergeführt werden.The carboxylic acids or carboxylic acid esters formed in this way can, after alkylation of the nitrogen, be converted into the corresponding carboxylic acid amides by methods known to the person skilled in the art.
Verbindungen der allgemeinen Formel III in denen R^ einen Alkylrest darstellt, erhält man auch durch Umsetzung entsprechender primärer Amine zu den Carboxamiden und deren Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid bzw. Diboran.Compounds of the general formula III in which R 1 represents an alkyl radical are also obtained by reacting corresponding primary amines to give the carboxamides and reducing them with lithium aluminum hydride or diborane.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V, in der Nu eine Alkoxygruppe bedeutet, erhält man durch Umsetzung von Diaminen der allgemeinen Formel III mit Halogencarbonsäureestern, gegebenenfalls unter Verwendung zusätzlicher Hilfsbasen, z.B. Triethylamin, oder Katalysatoren, beispielsweise Triton B. Durch Verseifung der erhaltenen Ester, z.B. mit Baryt ^uge, erhält man die unter die allgemeine Formel " fallenden Carbonsäuren, die zur Herstellung von Derivaten mit anderen nucleofugen Gruppen dienen können.The starting compounds of the general formula V, in which Nu is an alkoxy group, are obtained by reacting diamines of the general formula III with halocarboxylic acid esters, if appropriate using additional auxiliary bases, e.g. Triethylamine, or catalysts, for example, Triton B. By saponification of the resulting esters, e.g. with baryta, one obtains the carboxylic acids covered by the general formula, which can serve for the preparation of derivatives with other nucleofugic groups.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere kondensierte Diazepinone der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Salze enthalten.Another object of the invention are pharmaceutical compositions containing one or more condensed diazepinones of general formula I or their physiologically acceptable salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich hierzu in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, Dragees, Kapseln oder Teezubereitungen einarbeiten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen zwischen 0,02 und 5 mg/kg, vorzugsweise 0,02 und 2,5 mg/kg, insbesondere 0,05 und 1,0 mg/kg Körpergewicht, die gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreich' wird.For this purpose, the compounds of general formula I can be prepared in a manner known per se in the usual pharmaceutical preparation forms, e.g. into solutions, suppositories, tablets, dragees, capsules or tea preparations. The daily dose is generally between 0.02 and 5 mg / kg, preferably 0.02 and 2.5 mg / kg, in particular 0.05 and 1.0 mg / kg body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3 Single doses to achieve the desired results.
Die basisch substituierten kondensierten Diazepinone der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle Eigenschaften; insbesondere besitzen sie günstige Effekte auf die Herzfrequenz und sind angesichts fehlender magensäuresekretionsheminender, salivationshemmender und mydriatischer Einflüsse als vagale Schrittmacher zur Behandlung von Bradycardien und Bradyarrhythmien in der Human- und auch der Veterinärmedizin geeignet; ein Teil der Verbindungen zeigt auch spasmolytische Eigenschaften auf periphere Organe, insbesondere Colon, Blase und Bronchien.The basic substituted condensed diazepinones of general formula I and their acid addition salts have valuable properties; in particular, they have favorable effects on the heart rate and are suitable in view of lack of gastric acid secretion-inhibiting, salivationshemmender and mydriatic influences as vaginal pacemaker for the treatment of bradycardia and bradyarrhythmias in human and also veterinary medicine; some of the compounds also show spasmolytic properties on peripheral organs, especially the colon, bladder and bronchi.
Eine günstige Relation zwischen tachycarden Wirkungen einerseits und den bei Therapeutika mit anticholinerger Wirkkomponente auftretenden unerwünschten Wirkungen auf die Pupillenweite und Tränen-, Speichel- und Magensäuresekretion andererseits ist für die therapeutische Verwendung der Substanzen von besonderer Wichtigkeit. Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen diesbezüglich überraschend günstige Relationen aufweisen.A favorable relation between tachycardic effects on the one hand and the undesirable effects on pupil width and tear, salivary and gastric acid secretion occurring in therapeutics with anticholinergic active component on the other hand is of particular importance for the therapeutic use of the substances. The following experiments show that the compounds according to the invention have surprisingly favorable relations in this respect.
A. Bindungsstudien an muscarinischen Rezeptoren: Bestimmung des IC^-Wertes in vitroA. Binding Studies on Muscarinic Receptors: Determination of IC 50 In Vitro
Als Organspender dienten männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 180-220 g Körpergewicht. Nach Entnahme von Herz, Submandibu-As an organ donor served male Sprague-Dawley rats with 180-220 g body weight. After removal of Herz, Submandibu
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laris und Großhirnrinde wurden alle weiteren Schritte in eiskaltem Hepes-HCl-Puffer (pH 7,4; 100 m molar NaCl, 10 m molar MgCl2) vorgenommen. Das Gesamtherz wurde mit einer Schere zerkleinert. Alle Organe wurden abschließend in einem Potter homogenisiert.laris and cerebral cortex were all further steps in ice-cold Hepes-HCl buffer (pH 7.4, 100 molar NaCl, 10 molar MgCl 2 ) made. The whole heart was crushed with scissors. All organs were finally homogenized in a Potter.
Für den Bindungstest wurden die Organhomogenate in folgender Weise verdünnt:For the binding assay, the organ homogenates were diluted as follows:
Gesamtherz 1: 400Total heart 1: 400
Großhirnrinde 1:3000Cerebral cortex 1: 3000
Submandibularis 1: 400Submandibularis 1: 400
Die Inkubation der Organhomogenate erfolgte bei einer bestimmten Konzentration des Radioliganden und einer Konzentrationsreihe der nichtradioaktiven Testsubstanzen im Eppendorf-Zentrifugenröhrchen bei 300C. Die Inkubationsdauer betrug 45 Minuten. Als Radioligand wurde 0,3 η molar H-N-Methylscopolamin ( H-NMS) verwendet. Die Inkubation wurde durch Zugabe von eiskaltem Puffer mit nachfolgender Vakuumfiltration beendet. Die Filter wurden mit kaltem Puffer gespült und ihre Radioaktivität bestimmt. Sie repräsentiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von H-NMS. Der Anteil der unspezifischen Bindung wurde definiert als jene Radioaktivität, die in Anwesenheit von 1 μ molar Quinuclidinylbenzilat gebunden wurde. Es wurden immer Vierfachbestimmungen vorgenommen. Die IC50-Werte der nichtmarkierten Testsubstanzen wurden graphisch bestimmt. Sie repräsentieren jene Konzentration der Testsubstanz, bei welcher die spezifische Bindung von H-NMS an die muscarinischen Rezeptoren in den verschiedenen Organen um 50 % gehemmt wurde. Die Ergebnisse sind aus der Tabelle 1 zu ersehen.The incubation of the organ homogenates was carried out at a certain concentration of the radioligand and a concentration series of the nonradioactive test substances in the Eppendorf centrifuge tube at 30 ° C. The incubation period was 45 minutes. The radioligand used was 0.3 η molar HN-methylscopolamine (H-NMS). The incubation was terminated by adding ice-cold buffer with subsequent vacuum filtration. The filters were rinsed with cold buffer and their radioactivity determined. It represents the sum of specific and unspecific binding of H-NMS. The proportion of nonspecific binding was defined as the radioactivity bound in the presence of 1 μ molar quinuclidinyl benzilate. There were always fourfold determinations. The IC 50 values of the unlabelled test substances were determined graphically. They represent that concentration of the test substance at which the specific binding of H-NMS to the muscarinic receptors in the various organs was inhibited by 50%. The results are shown in Table 1.
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B. Untersuchung auf funkbionelle Selektivität der antimuscarinischen WirkungB. Investigation of radio-selective selectivity of antimuscarinic activity
Substanzen mit antimuscarinischen Eigenschaften inhibieren die Wirkungen von exogen zugeführten Agonisten oder von Acetylcholin, das aus cholinergen Nervenendigungen freigesetzt, wird. Im folgenden wird eine Beschreibung von Methoden wiedergegeben, die zur Erfassung von cardioselektiven Antimuscarinica geeignet sind.Substances with antimuscarinic properties inhibit the effects of exogenously added agonists or acetylcholine released from cholinergic nerve endings. The following is a description of methods suitable for detecting cardioselective antimuscarinica.
"In vivo" Methoden " In vivo" methods
Die angewandten Methoden hatten zum Ziel, die Selektivität der antimuscarinischen Wirkung zu bestätigen. Jene Substanzen, die auf der Basis von "in vitro" Untersuchungen ausgewählt worden waren, wurden auf ihreThe methods used were to confirm the selectivity of the antimuscarinic effect. Those substances that were selected on the basis of "in vitro" studies were tested for their
1. M1-ZM2-Selektivität an der Ratte und1. M 1 -ZM 2 selectivity in the rat and
2. Speichselsekretionshemmende Wirkung an der Ratte2. Salivary secretion-inhibiting effect in the rat
3. Hemmung der Acetylcholinwirkung auf Blase, Bronchien und Herzfrequenz des Meerschweinchens3. Inhibition of acetylcholine action on the bladder, bronchi and heart rate of the guinea pig
untersucht.examined.
1. M1-/M2-Selektivität an der Ratte1. M 1 / M 2 selectivity in the rat
Die angewandte Methode wurde von Hammer und Giachetti (Life Sciences 31, 2991-2998 (1982)) beschrieben. 5 Minuten nach intravenöser Injektion steigender Dosen der Substanz wurden entweder der rechte Vagus elektrisch stimuliert (Frequenz: 25 Hz; PulsbreJte: ?ms; Reizdauer: 30s; Voltzahl: supran.aximal) oder 0,3 mg/kg McN-A-343 in männliche THOM-Ratten intravenös injiziert. Die durch Vagusstimulation bervorgeru-The method used was described by Hammer and Giachetti (Life Sciences 31, 2991-2998 (1982)). Five minutes after intravenous injection of increasing doses of the substance either the right vagus was electrically stimulated (frequency: 25 Hz, pulse width: ms, stimulation time: 30 s, voltage: supran.aximal) or 0.3 mg / kg McN-A-343 in Male THOM rats injected intravenously. The symptoms due to vagal stimulation
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fene Bradykardie und der durch McN-A-343 verursachte Blutdruckanstieg worden bestimmt. Die Dosis der Subsvanzen, die entweder die vagale Bradykardie (M2) oder den Blutdruckanstieg (M1) um 50% verminderte, wurde graphisch ermittelt. Ergebnisse siehe Tabelle II.fene bradycardia and the increase in blood pressure caused by McN-A-343 were determined. The dose of the subsumes, which reduced either the vagal bradycardia (M 2 ) or the blood pressure increase (M 1 ) by 50%, was determined graphically. Results see Table II.
2. SpeichselSikretionshemmende Wirkung an der Ratte 2. Salivary anticonvulsant activity in the rat
Nach Lavy und Mulder (Arch. int. Pharmacodyn. 178, 437-445, (1969)) erhielten mit 1,2 g/kg Urethan narkotisierte männliche THOM-Ratten steigende Dosen der Substanz i.V.. Die Speichelsekretion wurde durch s.c. Gabe von 2 mg/kg Pilocarpin ausgelöst. Der Speichel wurde mit Fließpapier aufgesaugt, die von ihm eingenommene Fläche alle 5 Minuten planimetrisch bestimmt. Die Dosis der Substanz, die das Speichelvolumen um 50% verminderte, wurde graphisch ermittelt. Ergebnisse siehe Tabelle II.According to Lavy and Mulder (Arch. Int Pharmacodyn., 178, 437-445, (1969)), male THOM rats anesthetized with 1.2 g / kg urethane received increasing doses of i.V. substance. Salivary secretion was induced by s.c. Administration of 2 mg / kg pilocarpine. The saliva was sucked up with blotting paper, the area occupied by it determined planimetrically every 5 minutes. The dose of substance that reduced salivary volume by 50% was graphically determined. Results see Table II.
3. Hemmung dor Acetylcholinwirkung auf Blase, Bronchien und Herzfrequenz des Meerschv/sinchons3. Inhibition of acetylcholine activity on the bladder, bronchi and heart rate of the guinea pig / sincho ns
Am narkotisierten Meerschweinchen wurden 5 Minuten nach Gabe der Prüfsubstanz 10 μg/kg Acetylcholin' intravenös als auch gleichzeitig intraarterie.il injiziert. Dabei wurde die Herzfrequenz durch extrakorporale Ableitung des EKG, der Ausatemwiderstand nach Konzett-Rößler und die Kontraktion der freigelegten Harnblase direkt registriert. Für die Hemmung der Acetylchoiinwirkung an den untersuchten O qanen wurden Dosis-Wirkungskurven aufgenommen und daraus -log EDcq-Werte bestimmt. Ergebnisse siehe Tabelle III.On anesthetized guinea pigs, 10 μg / kg of acetylcholine were injected intravenously and simultaneously intraarterially. 5 minutes after administration of the test substance. The heart rate was recorded directly by ECG extracorporeal discharge, Konzett-Rößler exhalation resistance and the contraction of the exposed bladder. Dose-response curves were recorded for the inhibition of the acetylchinin effect on the investigated qeins and from this, the EDcq values were determined. For results, see Table III.
Nach den vorstehenden Angaben wurden beispielsweise die folgenden Verbindungen untersucht:For example, according to the above, the following compounds were investigated:
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A = 5,ll-Dihydro-ll-[[[2-(l-methyl-2-piperidinyl)ethyl]-methylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onA = 5, 11-dihydro-II - [[[2- (1-methyl-2-piperidinyl) ethyl] methylamino] acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6 -one
B = 5,ll-Dihydro-ll-[[[2-(l-methyl-hexahyuro-lH-2-azepinyl) ethyljmethylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzcd.iazepin6-onB = 5, 11-dihydro-II - [[[2- (1-methyl-hexahyuro-1H-2-azepinyl) ethyl-methylamino] -acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzcd. iazepin6-on
C = 9-Chlor-5,ll-dihydro-ll-[[[2-(1-methyl-hexahydro-lH-2-azepinyl)ethyl]methylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-on-hydrochloridC = 9-chloro-5,1'-dihydro-II - [[[2- (1-methyl-hexahydro-1H-2-azepinyl) ethyl] methylamino] acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] - [1,4] benzodiazepin-6-one hydrochloride
D - 5,ll-Dihydro-8-methyl-ll-[[[2-(1-methyl-hexahydro-lH-2-azepinyl)ethyl]methylamino]acetyl]-6H-pyrido [2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-onD - 5,11-dihydro-8-methyl-II - [[[2- (1-methyl-hexahydro-1H-2-azepinyl) ethyl] methylamino] acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] - [1,4] benzodiazepin-6-one
und als Vergleichssubstanzenand as comparison substances
E = 11-([2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (siehe US-Patent Nr. 4 550 107)E = 11 - ([2 - [(diethylamino) methyl] -1-piperidinyl] acetyl] -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one (see U.S. Patent No. 4,550,107)
F = 5,ll-Dihydro-ll-[(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on (Pirenzepin, siehe US-Patent Nr. 3 660 380)F = 5, 11-dihydro-ll - [(4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one (pirenzepine, see US Pat No. 3 660 380)
G = AtropinG = atropine
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Rezeptor-Bindungs-Tests, in vitro: Ergebnisse;Receptor binding assays, in vitro: results ;
Die Angaben in der vorstehenden Tabelle I beweisen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zwischen muscarinischen Rezeptoren verschiedener Gewebe- unterscheiden. Dies folgt aus den beträchtlich niedrigeren IC50~Werten bei Untersuchung an Präparaten aus dem Herzen gegenüber solchen aus der Großhirnrinde und Submandibularis.The data in Table I above prove that the new compounds of the general formula I differ between muscarinic receptors of different tissue. This follows from the considerably lower IC50 ~ values when tested on preparations from the heart compared with those from the cerebral cortex and submandibular gland.
M^-/M2~Selektivität und Speichelsekretionshemmung an der Ratte:M ^ - / M2 ~ selectivity and salivary secretion inhibition in the rat:
Hemmung der Acetylcholinwirkung auf Blase, Bronchien und Herzfrequenz des Meerschweinchens:Inhibition of acetylcholine activity on the bladder, bronchi and guinea pig heart rate:
Ergebnisse: Results :
Aus den pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabellen II und III ergibt sich - in völliger Übereinstimmung mit den Rezeptor-Bindungs-Studien -, daß die Herzfrequenz durch die genannten Verbindungen bereits bei Dosierungen gesteigert wird, bei denen noch keine Einschränkung der Speichselsekretion beobachtet wird.From the pharmacological data of the above Tables II and III it follows - in complete accordance with the receptor-binding studies - that the heart rate is increased by the compounds mentioned already at doses in which no limitation of the secretion of saliva is observed.
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Außerdem deuten die pharmakologischen Daten der vorstehenden Tabelle III auf »ein überraschend großes Unterscheidungsvermögen zwischen Herz und glatter Muskulatur.In addition, the pharmacological data of Table III above indicate a surprisingly large discernment between heart and smooth muscle.
Die genannten Substanzen weisen gegenüber der bereits bekannten Verbindung E eine wesentlich gesteigerte Wirkungsstärke auf. Dabei bleibt die therapeutisch nutzbare Selektivität erhalten. Dies führt zu einer geringeren Substanzbelastung des Patienten, ohne das Risiko muskarinischer Nebenwirkungen zu erhöhen.The substances mentioned have compared to the already known compound E a significantly increased potency. The therapeutically usable selectivity is retained. This leads to a lower substance burden on the patient without increasing the risk of muscarinic side effects.
Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gut verträglich, so konnten selbst bei den höchsten applizierten Dosen bei den pharmakologischen Untersuchungen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden.Furthermore, the compounds according to the invention are well tolerated, so no toxic side effects were observed even at the highest applied doses in the pharmacological studies.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er« läutern;The following examples are intended to explain the invention in more detail;
"Fp0" bedeutet "Schmelzpunkt", "ZV bedeutet "Zersetzung"» Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, H-NMR-, häufig auch Massenepektren vor ο"Fp 0 " means "melting point", "ZV means" decomposition "» For all compounds there are satisfactory elemental analyzes, IR, UV, H-NMR, often also mass spectra ο
5,ll~Dihydro-ll-///2-(l-methyl-2-piperidinyl)ethyl/methylamino/acetyl/-6H-pyrido/2«3-b//l»4/benzodiazebin-6-on 5, ll ~ Dihydro-II - /// 2- (1-methyl-2-piperidinyl) ethyl / methylamino / acetyl / -6H-pyrido / 2'3-b // l »4 / benzodiazebin-6-one
Zu einer Lösung von 5,7 g (0,02 mol) ll-(Chloracetyl)-5,lldihydro-6H-pyrido/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-on und 2,8 ml Triethylamin in 50 ml Dimethylformamid wurden 3,1 g (0,02 mol) l-Methyl-2-/2-(methylamino)ethyl/piperidin getropft und die Mischung noch 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Nach dem Abdestilliaren des Lösungsmittels wurde unter Verwendung von Kieselgel säulenchromatographiert (Mobile Phases Methylenchlorid/Methanol 9»1 v/Vo Die eingeengten Eluate wurden in Kaliumcarbonat-Lösung aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahierte Nach Abdestillation des Lösungsmittels wurden die entstandenen Kristalle aus Diisopropylether/Essigsäureethyleeter umkristallisierto Ausbeute: 3,0 g (37 % der Theorie) Fp0J 143-144 0C (Diisopropylether/Essigsäureethylester)«To a solution of 5.7 g (0.02 mol) of 2- (chloroacetyl) -5, 1-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b // 1, 4 / benzodiazepin-6-one and 2.8 ml of triethylamine in 50 ml of dimethylformamide, 3.1 g (0.02 mol) of 1-methyl-2- / 2- (methylamino) ethyl / piperidine were added dropwise and the mixture was stirred for 0.5 hours at room temperature After distilling off the solvent using silica gel column chromatographed (Mobile Phases methylene chloride / methanol 9 »1 v / Vo the concentrated eluates were taken up in potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate After distilling off the solvent, the resulting crystals from diisopropyl ether / Essigsäureethyleeter were recrystallized o yield: 3.0 g (37 % of theory) Fp 0 J 143-144 0 C (diisopropyl ether / ethyl acetate) «
ll-[[(2-(l-methyl-2-piperidinyl)ethyl] methylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onII - [[(2- (1-methyl-2-piperidinyl) ethyl] methylamino] acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one
Herge'stellt analog Beispiel 1 aus 9-Chlor-ll- (chloracetyl) 5,ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on und 1-Methy 1-2- (2-· (methylamino) ethyl] piperidin.Prepared analogously to Example 1 from 9-chloro-ll (chloroacetyl) 5, 11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and 1-methyl-1-2- (2- (methylamino) ethyl) piperidine.
Ausbeute: 12,5 % der Theorie.Yield: 12.5% of theory.
Fp.: 183-184°C (Essigsäureethylester).Mp: 183-184 ° C (ethyl acetate).
5,11-Dihydro-ll- [ [ (2- (l-methyl--2-piperidinyl) ethyl] amino] acetyl]-6H-pyrido(2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5,11-Dihydro-II- [[(2- (1-methyl-2-piperidinyl) ethyl] amino] acetyl] -6H-pyrido (2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido [ 2, 3-b] (1, 4] bensod:.azepin-6-on und 2-(2-Aminoethyl)-1-methylpiperidin.Prepared analogously to Example 1 from 11- (chloroacetyl) -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] (1,4) -benzod: .azepin-6-one and 2- (2-aminoethyl) -1 methylpiperidine.
Ausbeute: 28 % der Theorie.Yield: 28% of theory.
Fp.: 123-1250C (Cyclohexan).M.p .: 123-125 0 C (cyclohexane).
5,11-Dihydro-ll-[[[2-(1-ethyl-2-piperidinyl)ethyl]methylamino] acetyl] -6H-pyr.i.do [2, 3-b] [1, 4] benzodiazepin-6-on5,11-Dihydro-II - [[[2- (1-ethyl-2-piperidinyl) ethyl] methylamino] acetyl] -6H-pyryl.do [2, 3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one
Eine Lösung von 2,9 g (0,01 mol) 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] (1,4]benzodiazepin-6-on, 1,75 g (0,01 mol) l-Ethyl-2- [2-(methylamino)ethyl]piperidin und 3 g Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril wurde 2 Stunden beiA solution of 2.9 g (0.01 mol) of 11- (chloroacetyl) -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] (1,4] benzodiazepin-6-one, 1.75 g (0.01 mol) of 1-ethyl-2- [2- (methylamino) ethyl] piperidine and 3 g of potassium carbonate in 100 ml of acetonitrile was added during 2 hours
- 24 - 3 8 4 0 15- 24 - 3 8 4 0 15
6O0C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Mobile Phase: Essigsäureethylester/Methanol/Ammoniak 70/30/3 v/v/v/) und Eindampfen der Eluate entstandenen Kristalle wurden aus Diisopropylether/Essigsäureethylester umkristallisiert.6O 0 C stirred, the solvent was distilled off in vacuo, the residue stirred with water and extracted with methylene chloride. After purification by column chromatography on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / methanol / ammonia 70/30/3 v / v / v /) and evaporating the eluates crystals were recrystallized from diisopropyl ether / ethyl acetate.
Ausbeute: 1,26 g (30 % der Theorie) Fp.: 138-14O0C (Diisopropylether/Essigsäureethylester).Yield: 1.26 g (30% of theory) M.p .: 138-14O 0 C (diisopropyl ether / ethyl acetate).
5,ll-Dihydro-8-methyl-ll-[[[2-(l-methyl-2-piperidinyl)ethyl] methylamino] acetyl] -6H-pyrido (2, 3-b] [1, 4] benzodfiazepin-6-on5,1'-Dihydro-8-methyl-II - [[ [2- (1-methyl-2-piperidinyl) ethyl] methylamino] acetyl] -6H-pyrido (2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-8-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und l-Methyl-2-[2-(methylamino)ethyljpiperidin als amorpher Festkörper.Prepared analogously to Example 4 from 11- (chloroacetyl) -5,11-dihydro-8-methyl-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and 1-methyl-2- [2 - (methylamino) ethyljpiperidine as an amorphous solid.
Ausbeute: 46 % der Theorie.Yield: 46% of theory.
R„ = 0,25 (Merck Fertigplatten, Kieselgel F 254; Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/Ammoniak 8:2:0,3 v/v/v) .R "= 0.25 (Merck precoated plates, silica gel F 254, eluant: ethyl acetate / methanol / ammonia 8: 2: 0.3 v / v / v).
5,ll-Dihydro-ll-[4- [ [2- (l-methyl-2-pipej:idinyl) ethyl]methylamino]butyryl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4Jb5, 11-Dihydro-II- [4- [[2- (1-methyl-2-Pipe I: idynyl) ethyl] methylamino] butyryl] -6 H -pyrido [2,3-b] [1,4Jb
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 11-(4-Chlorbutyryl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und l-Methyl-2- [2-(methylamino)ethyl]piperidin.Prepared analogously to Example 4 from 11- (4-chlorobutyryl) -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 1-methyl-2- [2- (2- methylamino) ethyl] piperidine.
- 25 -- 25 -
Ausbeute: 4,3 % der Theorie.Yield: 4.3% of theory.
Fp.: 118°C (Diisopropylether/Essigsäureethylester).Mp: 118 ° C (diisopropyl ether / ethyl acetate).
9-Chlor-5,ll-dihydro-ll-[ [ [2-(l-ethyl-2-piperidinyl)ethyl]-methylamido]acetyl]-6H-pyrido[2, 3-b][1,4]benzodiazepin-6-on9-Chloro-5,1'-dihydro-II- [[[2- (1-ethyl-2-piperidinyl) ethyl] -methylamido] acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine -6-on
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 9-Chlor-ll-(chloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b] fl,4]benzodiazepin-6-on undPrepared analogously to Example 4 from 9-chloro-ll (chloroacetyl) -5, ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] fl, 4] benzodiazepine-6-one and
l-Ethyl-2-[2-(methylamino)ethyl]piperidin.l-ethyl-2- [2- (methylamino) ethyl] piperidine.
Ausbeute: 15 % der Theorie.Yield: 15% of theory.
Fp.: 164°C (Diisopropylether/Aceton).Mp: 164 ° C (diisopropyl ether / acetone).
5, ll-Dihydro-ll-[[[3-(l-methyl-2-piperidinyl)propyljmethylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5, 11-Dihydro-II - [[[3- (1-methyl-2-piperidinyl) propylmethylamino] acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on und 1-Methyl-2-[3-(methylamino)propyl]piperidin.Prepared analogously to Example 4 from 11- (chloroacetyl) -5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and 1-methyl-2- [3- (methylamino) propyl] piperidine.
Ausbeute: 23 % der Theorie.Yield: 23% of theory.
Fp.: 145-1460C (Diisopropylether/Essigsäureethylcster) ,Mp .: 145-146 0 C (diisopropylether / Essigsäureethylcster)
- 26 - Λ - 26 - Λ
284 0 t284 0 t
1 91 9
6,11-Dihydro-11-[[[3-(1-methy1-2-piper idinyl)propyl]methylamino]acetyl]-5H-pyrido(2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on6,11-Dihydro-11 - [[[3- (1-methyl-2-piperidinyl) propyl] methylamino] acetyl] -5H-pyrido (2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-one
Hergestellt analog Beispiel 4 aus ll-(Chloracetyl)-6,11-dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on und 1-Methyl-2-[3-(methylamino)propyl]piperidin.Prepared analogously to Example 4 from 11- (chloroacetyl) -6,11-dihydro-5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-one and 1-methyl-2- [3- (methylamino) propyl] piperidine.
Ausbeute: 24 % der Theorie.Yield: 24% of theory.
Fp.: 132-1330C (Diisopropylether/Essigsäureethylester).Mp .: 132-133 0 C (diisopropyl ether / ethyl acetate).
5,10-Dihydro-5-[([3-(l-methyl-2-piperidinyl)propyl]methylamino] acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on5,10-Dihydro-5 - [([3- (1-methyl-2-piperidinyl) propyl] methylamino] acetyl] -III-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine-II-one
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-11-on und l-Methyl-2-[3-(methylamino)propyl!piperidinPrepared analogously to Example 4 from 5- (chloroacetyl) -5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one and 1-methyl-2- [3- (methylamino) propyl! piperidine
Ausbeute: 43 % der Theorie Yield: 43% of theory
Fp.: 124-126°C (Diisopropylether/Essigsaureethylester). Mp: 124-126 ° C (diisopropyl ether / ethyl acetate).
5,ll-Dihydro-ll-[[[2-(l-methyl-hexahydro-lH-2-azepinyl)· ethyl]methylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on5, 11-Dihydro-II - [[[2- (1-methyl-hexahydro-1H-2-azepinyl) ethyl] methylamino] acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine -6-on
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 11-(Chloracetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 1-Methyl-2-[2-(methylamino)ethyχ]hexahydro-lH-azepin.Prepared analogously to Example 4 from 11- (chloroacetyl) -5,11-dihydro-6H-pyrido [ 2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one and 1-methyl-2- [2- (methylamino) ethyχ] hexahydro-lH-azepine.
- 27 -- 27 -
Ausbeute: 30 % dfjr Theorie.Yield: 30% dfjr theory.
Fp.: 139-14O0C (Essigsäureethylester)M.p .: 139-14O 0 C (ethyl acetate)
9-Chlor-5, ].l-dihydro-ll-[ [ [2- (l-methyl-hexahydro-lH-2-azepinyl)ethyllmethylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on-hydrochlorid9-chloro-5, ". 1-dihydro-II- [[[2- (1-methyl-hexahydro-1H-2-azepinyl) ethyllmethylamino] acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1, 4] benzodiazepine-6-one hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 9-Chlor-ll- (chloracetyl) 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und l-Methyl-2-(2-(methylamino)ethyl]hexahydro-lH-azepin. Die Base wurde mit konzentrierter Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Ausheute: 4,5 % der ThaoriePrepared analogously to Example 4 from 9-chloro-ll (chloroacetyl) 6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and 1-methyl-2- (2- (methylamino) ethyl] hexahydro -lH-azepine.-The base was converted into the hydrochloride with concentrated hydrochloric acid, with the result being 4.5% of the theory
Fp.: 258-2590C (Ether/Essigsäureethylester).Mp .: 258-259 0 C (ether / ethyl acetate).
5,ll-Dihydro-8-methyl-ll-[([2-(l-methyl-hexahydro-lH-2-azepinyl)ethyllmethylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on5, ll-dihydro-8-methyl-ll - [([2- (l-methyl-hexahydro-lH-2-azepinyl) ethyllmethylamino] acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 11-(Chloracetyl)-8-methyl· 6H-pyrido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on und l-Methyl-2-[2-(methylamino)ethyl]-hexahydro-lH-azepin.Prepared analogously to Example 4 from 11- (chloroacetyl) -8-methyl-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine-6-one and 1-methyl-2- [2- (methylamino) ethyl] hexahydro-lH-azepine.
Ausbeute: 17 % der Theorie.Yield: 17% of theory.
Fp.: 132-1340C (Essigsäureethylester).Mp .: 132-134 0 C (ethyl acetate).
- 28 - 2 8 4 0 j ξ - 28 - 2 8 4 0 j ξ
5,lO-Dihydro-5-[[[2-(l-methyl-hexahydro-lH-2-azepinyl)echyl] methylamino]acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on5, 10-Dihydro-5 - [[[2- (1-methyl-hexahydro-1H-2-azepinyl) echyl] methylamino] acetyl] -III-dibenzo [b, e] [1,4] diazepine on
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 5-(Chloracetyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on und l-Methyl-2-[2-(methylamino)ethyl]-hexahydro-lH-azepin. Ausbeute: 53 % der TheoriePrepared analogously to Example 4 from 5- (chloroacetyl) -5,10-dihydro-11H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepin-11-one and 1-methyl-2- [2- (methylamino) ethyl] hexahydro-lH-azepine. Yield: 53% of theory
Fp.: 112-1140C (Diethylether).Mp .: 112-114 0 C (diethyl ether).
6,ll-Dihydro-ll-[[[2-(l-methyl-hexahydro-lH-2-azeoinyl)ethyl] methylamino]acetyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-on6,1-Dihydro-II - [[[2- (1-methyl-hexahydro-lH-2-azeoinyl) ethyl] methylamino] acetyl] -5H-pyrido [2,3-b] [1,5] benzodiazepine. 5-one
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 11-(Chloracetyl)-6,11-dihydro-5H-pyrido[2,3-ü](1,5]benzodiazepin-5-on und 1-Methyl-2-[2-(methylamino)etnyl]-hexahydro-lH-azepin.Prepared analogously to Example 4 from 11- (chloroacetyl) -6,11-dihydro-5H-pyrido [2,3-ü] (1,5] benzodiazepin-5-one and 1-methyl-2- [2- (methylamino) etnyl] hexahydro-lH-azepine.
Ausbeute: 27 % der Theorie.Yield: 27% of theory.
Fp.: 120-1220C (Uiisopropylether/Essigsdureethylester).Mp .: 120-122 0 C (Uiisopropylether / Essigsdureethylester).
- 29 -- 29 -
2840 IS2840 IS
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:The following describes the preparation of pharmaceutical applications by means of a few examples:
Lcispiel IExample I
Tabletten mit 5 mg 5,ll-Dihydro-ll-[[(2-(1-methyl-hexahydro· lH-2-äzepinyl)ethyljmethylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-onTablets containing 5 mg of 5,1'-dihydro-II - [[(2- (1-methyl-hexahydro-1H-2-azepinyl) ethyl-methylamino] -acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] - [1,4 ] benzodiazepine-6-one
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.Potato starch is used to produce a 10% slime by heating. The active substance, lactose and the remaining potato starch are mixed and granulated with the above mucus through a sieve of mesh size 1.5 mm. The granules are dried at 45 ° C, rubbed again through the above sieve, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets.
Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mmTablet weight: 220 mg Stamp: 9 mm
Dragees mit 5 mg 5,11-Dihydro-ll-[[[2-(1-methyl-hexahydrolH-2-azepinyl)ethyl]methylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-onDragees with 5 mg 5,11-dihydro-II - [[[2- (1-methyl-hexahydrolH-2-azepinyl) ethyl] methylamino] acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] - [1,4 ] benzodiazepine-6-one
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicnt: 300 mgThe tablets prepared according to Example I are coated by a known method with a shell consisting essentially of sugar and talc. The finished dragees are polished using beeswax. Drageegewicnt: 300 mg
Ampullen mit 10 mg 5,11-Dihydro-ll- [[ [2- (1-rnethyl-hexahydrolH-2-azepinyl)ethyljmetnylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin-6-onAmpoules containing 10 mg of 5,11-dihydro-II- [[[2- (1-methyl-hexahydrolH-2-azepinyl) ethyl-1-methylamino] -acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] - [1,4] benzodiazepine -6-on
Zusammensetzung:Composition:
1 Ampulle enthält:1 ampoule contains:
Wirkstoff 10,0 mgActive substance 10.0 mg
Natriumchlorid 8,0 mgSodium chloride 8.0 mg
Dest. Wasser ad 1 mlDest. Water ad 1 ml
Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und in 1 ml-Ampullen abgefülltThe active substance and sodium chloride are dissolved in dist. Dissolved water and then filled up to the given volume. The solution is sterile filtered and filled into 1 ml ampoules
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.Sterilization: 20 minutes at 120 ° C.
" 31 " 2 8 4 O" 31 " 2 8 4 O
Suppositorien mit 20 mg 5,11-Dihydro-ll-[([2-(1-methylhexahydro-lH-2-azepinyl)ethyljmethylamino]acetyl]-6H-pyrido(2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onSuppositories containing 20 mg 5,11-dihydro-II - [([2- (1-methylhexahydro-1H-2-azepinyl) ethyl] methylamino] acetyl] -6H-pyrido (2,3-b] [1,4] benzodiazepine 6-one
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält:Composition: 1 suppository contains:
Wirkstoff 20,0 mgActive ingredient 20.0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45^ ) 1 680,0 mg Suppository mass (eg Witepsol W 45 ^) 1 680.0 mg
1 700,0 mg1 700.0 mg
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 400C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen ausThe finely pulverized active substance is suspended in the melted and cooled to 40 0 C suppository mass. Pour the mass at 37 ° C in slightly pre-cooled suppository forms
Zäpfchengewicht 1,7 g Suppository weight 1.7 g
Tropfen mit 5,11-Dihydro-ll-[[[2-(l-methyl-hexahydro-lH-2 azepinyl)ethyljmethylamino]acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-onDrops of 5,11-dihydro-II - [[[2- (1-methyl-hexahydro-1H-2-azepinyl) ethyl-methylamino] -acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] -benzodiazepine 6-one
Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten:Composition: 100 ml dropping solution contain:
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,035 gp-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.035 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,015 gpropyl p-hydroxybenzoate 0.015 g
Anisol 0,05 gAnisole 0.05 g
Menthol 0,06 gMenthol 0.06 g
32 - 28 432 - 28 4
Ethanol rein 10,0 gEthanol pure 10.0 g
Wirkstoff 0,5 gActive ingredient 0.5 g
Natriumcyclamat 1,0 gSodium cyclamate 1.0 g
Glycerin 15,0 gGlycerol 15.0 g
Dest. Wasser ad 100,0 mlDest. Water ad 100.0 ml
Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst p-Hydroxybenzoesäureester, Anisol sowie Menthol in Ethanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wäßrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteil· chenfrei filtriert.The active substance and sodium cyclamate are dissolved in about 70 ml of water and glycerol is added. Dissolve p-hydroxybenzoate, anisole and menthol in ethanol and add this solution while stirring the aqueous solution. Finally, it is made up to 100 ml with water and filtered without suspended particles.
Claims (1)
A und A geradkettige oder verzweigte, gesättigte Alkylen-1 2
A and A are straight-chain or branched, saturated alkylene
X, Z, Ά , A , R und R wie oben angegeben definiert sind undj (βί einen der zweiwertigen Reste (S) , (U) , (V) oder (T1)12 1 2
X, Z, Ά, A, R and R are as defined above andj (βί is one of the bivalent radicals (S), (U), (V) or (T 1 )
X, Z, A , A , R und R die oben erwähnten Bedeutungen haben und R5 ein Wasserstoffatom darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in der R5 ein .Chloratom bedeutet, in Anwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 00C und 13O0C und in Gegenwart von Katalysatoren der Metalle der VIII. Nebengruppe des Periodensystems bei Wasserstoffdrucken von 1 bis 300 bar, oder, sofern der Wasserstoff durch Ameisensäure oder Triethylammoniumformiat in Gegenwart von Triethylamin ersetzt wird, drucklos einer Hydrogenolyse unterworfen werden,12 1 2
X, Z, A, A, R and R have the abovementioned meanings and R 5 represents a hydrogen atom, compounds of the general formula Ib, in which R 5 is a .Chloratom, in the presence of a solvent at temperatures between 0 0 C and 13O 0 C and in the presence of catalysts of the metals of the VIII. Subgroup of the Periodic Table at hydrogen pressures of 1 to 300 bar, or, if the hydrogen is replaced by formic acid or Triethylammoniumformiat in the presence of triethylamine are subjected to hydrogenolysis,
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