DD275398B5

DD275398B5 - METHOD FOR PRODUCING FINE-DISTRIBUTED PHARMACEUTICAL ACTIVE SUBSTANCES

Info

Publication number: DD275398B5
Application number: DD31959388A
Authority: DD
Inventors: Eberhard Dr Rer Nat Heinzig; Horst Dipl-Ing Sczech
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1988-09-07
Filing date: 1988-09-07
Publication date: 1993-12-23
Also published as: DD275398A1

Description

Charakteristik dor bekannten technischen LösungenCharacteristic of known technical solutions

Aus vielen Veröffentlichungen und Patenten ist bekannt, daß pharmazeutische Wirkstoffe in feinster Verteilung besonders schnell resorbierbar sind, so daß rascher eine vollständige Bioverfügbarkeit erzielt werden kann. Dadurch sind auch Dosisredu/ierungen möglich, z.B nach DE-OS 2348334 cder DD 248115 A1.From many publications and patents it is known that active pharmaceutical ingredients in the finest distribution are absorbed very quickly, so that faster complete bioavailability can be achieved. As a result, dose reductions are also possible, for example according to DE-OS 2348334 cder DD 248115 A1.

Auch für Retardpräparate werden genau definierte Korngrößen-Verteilungen benötigt. Die erforderlichen Verteilungen werden erreicht durch trockene oder nasse Mahlverfahren oder durch Feinfällung. Die dabei erhaltenen Korngrößenverteilungen folgen statistischen Verteilungsgesetzen, für die weit gestreute substanzabhängige Korngrößen charakteristisch sind, besonders bei Mahlverfahren.For sustained-release preparations, well-defined particle size distributions are required. The required distributions are achieved by dry or wet milling or fine precipitation. The particle size distributions obtained follow statistical distribution laws, for which widely scattered substance-dependent grain sizes are characteristic, especially in milling processes.

Durch Rückführung grober Teile mittels Sieb- oder Sichtverrahren kann nur das Oberkorn beeinflußt werden. Ein Aussieben von Unterkorn im Bereich von wenigen Mikrometern ist technisch nicht möglich.By returning coarse parts by sieving or Sichtverrahren only the upper grain can be influenced. Screening of undersize in the range of a few micrometers is not technically possible.

Mit der DE-OS 3617158, welche im Unterschied zur vorliegenden Erfindung die Aufgabenstellung der Entwicklung eines transdermalen Arzneimittels verfolgt, werden feste pharmazeutische Wirk- und Hilfsstoffe bzw. an Hilfsstoffe adsorbierte Wirkstoffe in einem Arbeitsgang zerkleinert, benetzt, entlüftet und in einer Klebstoffmatrix suspendiert. Dabei findet keine gezielte Rekristallisation des Wirkstoffes statt.With DE-OS 3617158, which pursues the task of developing a transdermal drug in contrast to the present invention, solid pharmaceutical active ingredients and auxiliaries or agents adsorbed on auxiliaries are comminuted, wetted, deaerated and suspended in an adhesive matrix in one operation. There is no targeted recrystallization of the active ingredient.

Aus der DD-PS 24278 ist eine Vorrichtung zum Feinmahlen von in einer Flüssigkeit suspendierten Teilchen bekannt, wonach Teilchengrößen von 0,1-0,2 μ sowie auch 0,5 μ erhalten werden. Dieses Patent betrifft also eine andere Kategorie (Vorrichtung) und unte. .scheidet sich insofern wesentlich von dem hier vorliegenden Verfahren der gezielten Mikronisierung und Rekristallisation des Wirkstoffes.From DD-PS 24278 a device for the fine grinding of suspended in a liquid particles is known, after which particle sizes of 0.1-0.2 μ and also 0.5 μ are obtained. This patent therefore relates to another category (device) and base. . separates so far substantially from the present method of targeted micronization and recrystallization of the active ingredient.

Das z. B. aus Römpp's Chemie Lexikon bekannte Prinzip der Ostwaldreifung, wonach in einer Suspension die großen Teilchen euf Kosten der kleinen Teilchen wachsen und diese schließlich aufzehren, war für das vorliegende Problem nicht ohne weiteres anwendbar, da es sich hier um ein von Zeit-, Temperatur- und Lösungsmittelfaktoren abhängiges Regime handelt, welches ohne hohen Aufwand nicht experimentell abgeleitet werden konnte bzw. nicht ohne weiteres theoretisch oder mit wenigen Versuchen DDleitbarwar.The Z. B. from Römpp's chemistry lexicon known principle of Ostwaldreifung, according to which grow in a suspension, the large particles euf cost of small particles and ultimately consume them, was not readily applicable to the present problem, since this is one of time, temperature - and solvent-dependent regime is, which could not be derived experimentally without much effort or not readily theoretically or with a few attempts DDleitbarwar.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein technisch anwendbares, einfaches ökonomisches und umweltfreundliches Verfahren zu.· Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe mit großer und definierter Oberfläche und enger Korngrößenverteilung zu entwickeln.The object of the present invention was to develop a technically applicable, simple economic and environmentally friendly process for the production of pharmaceutical active substances with a large and defined surface area and narrow particle size distribution.

Bei der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß die Wirkstoffe durch Naßvermahlung vorzugsweise mit Mikrokugelmühlen zu einer Suspension mit Korngrößen < 5 pm zerkleinert werden. Die erhaltenen Suspe isionen werden durch gesteuerte Rekristallisation auf die gewünschte Korngröße und Korngrößenverteilung gebracht.In the present invention, this is achieved in that the active ingredients are comminuted by wet milling preferably with micro ball mills to a suspension with grain sizes <5 pm. The resulting suspensions are brought to the desired particle size and particle size distribution by controlled recrystallization.

Da alle Teilsu.. ' :·»β oder feucht durchgeführt werden, wird eine Staubentwicklung vermieden, die bei einer Vielzahl von pharmazeutischen Wh ..stoffen infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften zu Erschwernissen führt oder erhöhte Anforderungen an die Ausrüstung stellt.Because all or part of it is carried out, it prevents the formation of dust, which, owing to its pharmacological properties, impairs or makes more stringent demands on the equipment of a large number of pharmaceutical substances.

Das Verfahren bietet besondere Vorteile, wenn die Suspensionen ohne Zwischentrocknung in den nachfolgenden galenischen Prozeß eingesetzt werden. Als Flüssigkeit wird Wasser als Basisflüssigkeit verwendet. Zum Einstellen der eifindungsgemäßen erforderlichen geringen Löslichkeit sind bei genügend wasserlöslichen Substanzen prinzipiell alle im erforderlichen Verhältnis mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendbar.The process offers particular advantages when the suspensions are used without intermediate drying in the subsequent galenic process. As the liquid, water is used as the base liquid. In order to adjust the required low solubility in accordance with the invention, all solvents which are miscible with water in the required ratio can in principle be used with sufficiently water-soluble substances.

Vorzugsweise werden leichtflüchtige Alkohole mit 1-3 C-Atomen oder Aceton eingesetzt. Zur Verbesserung der Benetzbarkeit können Tenside und zur Einstellung der Viskosität beim Mahlprozeß gegebenenfalls quellende Substanzen wie Carboxymethylzellulose eingesetzt werden.Volatile alcohols having 1-3 C atoms or acetone are preferably used. To improve the wettability, surfactants and, for adjusting the viscosity during the grinding process, optionally swelling substances such as carboxymethyl cellulose can be used.

Der gesteuerte Kristallisationsprozeß v/ird vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt. Durch günstige Wahl der Löslichkeit und der Vermahlungsintensität können Rekristallisationszeiten im Bereich von Stunden eingestellt werden. Bei zu hoher Löslichkeit werden dio zur Rekristallisation erforderlichen Zeiten sehr kurz und damit der Verarbeitungszeitraum und die Verarbeitungssicherheit stark eingeschränkt. Das Verfahren kann gegebonenfalls bei eingestelltem pH-Wert durchgeführt worden. Der Aufwand an Lösungsmitteln ist sehr gering und das Verfahren arbeitet abproduktfreiThe controlled crystallization process is preferably carried out at room temperature. By a favorable choice of the solubility and the grinding intensity, recrystallization times in the range of hours can be set. If the solubility is too high, the times required for recrystallization become very short, and thus the processing time and the processing reliability are severely limited. The process may be carried out optionally at pH adjusted. The cost of solvents is very low and the process works free from wastes

Examples

1. Eine Aufschlämmung von Gübenclamid in Wasser im Verhältnis 35:100 wird unter Zugabe von 0,005g Na-pentadecylsulfonat/g Wirkstoff in einer Rührwerkskugelmühle kontinuierlich mit Glaskugeln 1,0-1,6 mm 0 vermählen bei einer mittleren Verweilzeit von 4 Minuten. Die erhaltene Suspension ist beschränkt lagerfähig.1. A slurry of beet clamid in water in a ratio of 35: 100 is continuously milled with glass beads 1.0-1.6 mm 0 with the addition of 0.005 g of sodium pentadecylsulfonate / g of active ingredient in a stirred ball mill with an average residence time of 4 minutes. The suspension obtained is limited storable.

Zur Rekristallisation wird iach Zugabe von 4% Alkohol 3 Std. bei einer Temperatur von 25°C gerührt und die Suspension mit einem Korngrößenspektrum zwischen 2,8μηι und 3,2|jm anschließend sofort galenisch weiten/erarbeitet.For the recrystallization iach addition of 4% alcohol for 3 hours. Stirred at a temperature of 25 ° C and the suspension with a particle size range between 2.8μηι and 3.2 | jm then immediately galenic expand / elaborated.

2. Eine Aufschlämmung von Glibenclamid im Verhältnis 25:100 in Wasser wird unter Zugabe von 0,7 g Carboxymeihylct lluloso auf ICOg Wasser in einer Rührwerkskugelmühle diskontinuierlich mit Glaskugeln 1,O-1,6mm0bei einer Verweilzeit von 12 Minuten gemahlen.2. A slurry of glibenclamide in a ratio of 25: 100 in water is batch milled with glass beads 1, O-1.6 mm 2 at a residence time of 12 minutes with the addition of 0.7 g of carboxymelylacylulphate on ICO 3 water in a stirred ball mill.

Die Suspension wird auf einen Gehalt von 15% Wirkstoff vordünnt und nach Zugabe von 3% Alkohol bei 3O⁰C eine Stunde aufbewahrt. Damit wird ebenfalls ein Korngrößenspektrum von 0,5pm bis 5μηι erhalten.The suspension is vordünnt to a content of 15% active ingredient and C kept one hour after the addition of 3% alcohol at 3O ^0th Thus, a grain size spectrum of 0.5pm to 5μηι is also obtained.

3. Eine Aufschlämmung von 250g Niklosamid in 11 Wasser wird unter Zusatz von 4% Aceton in einer Rührwerkskugelmühle diskontinuierlich wie im Beispiel 2 gemahlen und nach einer Verweilzeit von 12 Minuten in der Mühle einer Reifung von 1,5 Std. bei 2O⁰C ausgesetzt. Der Wirkstoff in der Suspension hat ein Korngrößenspektrum zwischen 2 pm und 5 pm mit einem Maximum bei 3,6μιτι.3. A slurry of 250 g of niklosamide in 11 water is beaten discontinuously with the addition of 4% acetone in a stirred ball mill as in Example 2 and after a residence time of 12 minutes in the mill a maturation of 1.5 hours at 2O ⁰ C exposed. The active ingredient in the suspension has a particle size range between 2 pm and 5 pm with a maximum at 3.6 μm.

Claims

1. A process for the preparation of finely divided pharmaceutical active ingredients by wet milling in ball mills to a suspension with particle sizes <5 pm, characterized in that the suspension obtained by iNaßvermahlung by controlled recrystallization in a mixture of water and water miscible solvents., Wherein the active ingredients of a Solubility of 0.001 to 1.5 g / l solvent, is treated in a substance-dependent time and temperature program at temperatures of 2O ⁰ C to 4C ° C in the period between 30 minutes and 5 hours.

2. The method according to claim 1, characterized in that the grinding process is carried out in the presence of small amounts of surfactant.

3. The method according to claim 1, characterized in that the solvent components for the preparation of the solubility are added only after the milling process.

4. The method according to claim 1, characterized in that in the milling swellable substances such as carboxymethylcellulose are added in an amount of 0.05 to 1.5 g per 100 g of active ingredient.

5. The method according to claim 1, characterized in that the suspension is used without intermediate drying in the subsequent galenic process.