DD275398A1 - METHOD FOR PRODUCING FINE-DISTRIBUTED PHARMACEUTICAL ACTIVE SUBSTANCES - Google Patents

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Eberhard Heinzig
Horst Sczech
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Dresden Arzneimittel
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von feinverteilten pharmazeutischen Wirkstoffen. Feinverteilte pharmazeutische Wirkstoffe koennen vorteilhaft dadurch hergestellt werden, dass die durch chemische Synthese hergestellten Wirkstoffe ueblicher Korngroesse mit Nassmuehlen, insbesondere Mikrokugelmuehlen, zerkleinert werden und die erhaltenen Suspensionen durch gezielte Rekristallisationsprozesse auf Korngroessen von einigen Mikrometern bei engem Spektrum eingestellt werden.The invention relates to a process for the preparation of finely divided active pharmaceutical ingredients. Finely divided active pharmaceutical ingredients can advantageously be prepared by comminuting the active ingredients of customary grain size with wet granules, in particular microsphere granules, prepared by chemical synthesis, and adjusting the suspensions obtained by specific recrystallization processes to particle sizes of a few microns for a narrow spectrum.

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen mit gezielt einstellbaren Korngrößenverteilungen im Bereich von 0,2 bis 1OmVg, die zur Herstellung von Arzneifertigwaren mit einstellbaren Liberationswerten verwendet werden.The invention relates to a process for the preparation of pharmaceutical active substances with specifically adjustable particle size distributions in the range of 0.2 to 10 mgVg, which are used for the production of medicament products with adjustable Liberationswerten.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Aus vielen Veröffentlichungen und Patenten ist bekannt, daß pharmazeutische Wirkstoffe in feinster Verteilung besonders schnell resorbierbar sind, so daß rascher eine vollständige B'overfügbarkeit erzielt werden kann. Dadurch sind auch Dosisreduzierungen möglich, z. B. nach DE-OS 2348 334 oder DD 248115 A1. Auch für Retardpräparate werden genau definierte Korngrößenverteilungen benötigt. Die erforderlichen Verteilungen werden erreicht durch trockene oder nasse Mahlverfahren oder durch Feinfällung.From many publications and patents is known that active pharmaceutical ingredients in the finest distribution are particularly rapidly absorbable, so that more rapid B'ouch availability can be achieved. As a result, dose reductions are possible, for. B. to DE-OS 2348 334 or DD 248115 A1. For sustained-release preparations, well-defined particle size distributions are required. The required distributions are achieved by dry or wet milling or fine precipitation.

Die dabei erhaltenen Korngrößenverteilungen folgen statistischen Verteilungsgesetzen, für die weit gestreute substanzabhängige Korngrößen charakteristisch sind, besonders bei Mahlverfahren.The particle size distributions obtained follow statistical distribution laws, for which widely scattered substance-dependent grain sizes are characteristic, especially in milling processes.

Durch Rückführung grober Teile mittols Sieb- oder Sichterverfahren kann nur das Oberkorn beeinflußt werden. Ein Aussieben von Unterkorn im Bereich von wenigen Mikrometern ist technisch nicht möglich.By returning coarse parts mittols sieve or Sichterverfahren only the upper grain can be influenced. Screening of undersize in the range of a few micrometers is not technically possible.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Die Erfindung hat das Ziel, die Nachteile bekannt ;r Herstellungsverfahren zur vermeiden und pharmazeutische Wirkstoffe in definierter Korngrößenverteilung technisch einfach ohne Verarbeitungsverluste unter Vermeidung gesundheitsschädlicher Stäube bei der Verarbeitung herzustellen.The object of the invention is to obviate the disadvantages of manufacturing methods for producing and producing pharmaceutical active substances in a defined particle size distribution in a technically simple manner without processing losses while avoiding hazardous dusts during processing.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Die Erfindung hat die Aufgabe, ein technisch einfaches, ökonomisches und umweltfreundliches Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe mit großer - und definierter Oberfläche bzw. Korngrößenverteilung zu entwickeln. Bei der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß die Wirkstoffe durch Naßvermahlung vorzugsweise mit Mikrokugelmühlen zu einer Suspension mit Korngrößen < 5 μηι zerkleinert werden. Dih srhaltenen Suspensionen werden durch gesteuerte Rekristallisation auf die gewünschte Korngröße und Korngrößenverteilung gebracht.The object of the invention is to develop a technically simple, economical and environmentally friendly process for the production of active pharmaceutical ingredients with a large and defined surface or particle size distribution. In the present invention, this is achieved in that the active ingredients are comminuted by wet milling preferably with micro ball mills to a suspension with grain sizes <5 μηι. The suspended suspensions are brought to the desired particle size and particle size distribution by controlled recrystallization.

Da alle Teilschritte naß oder feucht durchgeführt werden, wird eine Staubentwicklung vermieden, die bei einer Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften zu Erschwernissen führt oder erhöhte Anforderungen an die Ausrüstung stellt.Since all sub-steps are carried out wet or moist, dust formation is avoided, which leads to difficulties in a variety of pharmaceutical agents due to their pharmacological properties or makes increased demands on the equipment.

Das Verfahren bietet besondere Vorteile, wenn die erhaltenen Suspensionen ohne Zwischentrocknung in den nachfolgenden galenischen Prozeß eingesetzt werden.The process offers particular advantages when the suspensions obtained are used without intermediate drying in the subsequent galenic process.

Als flüssigkeit wird vorwiegend Wasser als Basisflüsiigkoit verwendet. Zum Einstellen der erfindungsgemäß erforderlichen geringen Löslichkeit sind bei ungenügend wassei löslichen Substanzen prinzipiell alle im erforderlichen Verhältnis mit Wasser mischbaren Flüssigkeiten verwendbar. Vorzugsweise werden leichtflüchtige Alkohole mit 1-3 C-Atomen oder Aceton eingesetzt. Zur Verbesserung der Benetzbarkeit können Tenside und zur Einstellung der Viskosität beim Mahlprozeß gegebenenfalls quellende Substanzen wie Carboxy nethylzellulose eingesetzt werden.The liquid used is predominantly water as the basic liquid. In order to set the low solubility required according to the invention, in the case of inadequately soluble substances, in principle all liquids which are miscible with water in the required ratio can be used. Volatile alcohols having 1-3 C atoms or acetone are preferably used. To improve the wettability surfactants and, for adjusting the viscosity during the milling process optionally swelling substances such as carboxy methyl cellulose can be used.

Der auch als Reifung bezeichnete gesteuerte Kristallisationsprozeß wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt. Durch günstige Wahl der Löslichkeit und der Vermahlungsintensität können Rekristallisationszeiten im Bereich von Stunden eingestellt werden. Bei zu hoher Löslichkeit werden die zur Rekristallisation erforderlichen Zeiten sehr kurz und damit der Verarbeitungszbitraum und die Verarbeitungssicherheit stark eingeschränkt. Das Verfahren kann erforderlichenfalls bei eingestelltem pH-Wert durchgeführt worden. Der Aufwanden Lösungsmitteln ist sehr geling und das Verfahren arbeitet abproduktenfrei.The controlled crystallization process, also referred to as ripening, is preferably carried out at room temperature. By a favorable choice of the solubility and the grinding intensity, recrystallization times in the range of hours can be set. If the solubility is too high, the times required for recrystallization become very short, and thus the processing latitude and the processing reliability are severely restricted. If necessary, the process can be carried out at adjusted pH. The effort solvents is very successful and the process works free of wastes.

Beispiele:Examples:

1. Eine Aufschlämmung von Glibenclamid in Wasser im Verhältnis 35:100 wird unter Zugnbe von 0,005g Napentadecylsulfonat/g Wirkstoff in einer Rührwerkskugelmühle kontinuierlich mit Glaskugeln 1,0-1,6mm 0 vermählen bei einer mittleren Verweilzeit von 4 Minuten. Die erhaltene Suspension ist beschränkt lagerfähig.1. A slurry of glibenclamide in water in a ratio of 35: 100 is continuously milled with glass beads 1.0-1.6 mm 0, with an average residence time of 4 minutes, with the addition of 0.005 g of napthadecylsulfonate / g of active ingredient in a stirred ball mill. The suspension obtained is limited storable.

Zur Rekristallisation wird nach Zugabe von 4% Alkohol 3Std. bei einer Temperatur von 250C gerührt und die Suspension anschließend sofort galenisch weiterverarbeitet.Recrystallization is after addition of 4% alcohol for 3h. stirred at a temperature of 25 0 C and then processed the suspension immediately galenic.

2. Eine Aufschlämmung von Glibenclamid im Verhältnis 25:100 in Wasser wird unter Zugabe von 0,7 g Carboxymethylzellulose auf 100g Wasser in einer Rührwerkskugelmühle diskontinuierlich mit Glaskugeln 1,0-1,6mm 0 bei einer Verweilzeit von Minuten gemähten.2. A slurry of glibenclamide in the ratio 25: 100 in water is milled intermittently with glass balls 1.0-1.6 mm 0 with a residence time of minutes with the addition of 0.7 g of carboxymethylcellulose per 100 g of water in a stirred ball mill.

Die Suspension wird auf einen Gehalt von 15% Wirkstoff verdünnt und nach Zugabe von 3% Alkohol bei 3O0C eine Stunde aufbewahrt.The suspension is diluted to a content of 15% active ingredient and kept one hour after the addition of 3% alcohol at 3O 0 C.

3. Eine Aufschlämmung von 250g Niklosamid in 11 Wasser wird unter Zusatz von 4% Aceton in einer Rührwerkskugelmühle diskontinuierlich wie bei Beispiel 2 gemahlen und nach einer Verweilzeit von 12 Minuten in der Mühle einer Reifung von 1,5 3td. bei 2O0C ausgesetzt.3. A slurry of 250 g of niklosamide in 11 water is milled discontinuously with the addition of 4% acetone in a stirred ball mill as in Example 2 and after a residence time of 12 minutes in the mill of a maturation of 1.5 3td. exposed at 2O 0 C.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von feinverteilten pharmazeutischen Wirkstoffen durch Naßvermahlung, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe vorzugsweise mit Kugelmühlen zu einer Suspension mit Korngrößen < 5μιτι zerkleinert werden und die erhaltene Suspension durch gesteuerte Rekristallisation auf die gewünschte Korngröße und Korngrößenverteilung gebracht wird.1. A process for the preparation of finely divided pharmaceutical active ingredients by wet milling, characterized in that the active ingredients are preferably comminuted with ball mills to a suspension with particle sizes <5μιτι and brought the suspension obtained by controlled recrystallization to the desired particle size and particle size distribution. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Rekristallisation in Lösungsrnittelgemischen durchgeführt wird, in denen die Wirkstoffe eine Löslichkeit von 0,001 bis 1,5g/l Lösungsmittel aufweisen.2. The method according to claim 1, characterized in that the recrystallization is carried out in Lösungsrmittelgemischen in which the active ingredients have a solubility of 0.001 to 1.5 g / l of solvent. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Mahlprozeß una die Rekristallisation in Gagenwart geringer Mengen Tensid vorgenommen wird.3. The method according to claim 1, characterized in that the milling process and the recrystallization in Gagenwart small amounts of surfactant is carried out. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rekristallisationsprozeß in Abhängigkeit vom geforderten Korngrößenspektrum nach einem stoffabhängigen Zeit- und Temperaturprogramm durchgeführt wird, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 4O0C im Zeitraum zwischen 30min und 5Std.4. The method according to claim 1, characterized in that the recrystallization process is carried out as a function of the required particle size spectrum for a substance-dependent time and temperature program, preferably at temperatures between 20 and 40 0 C in the period between 30min and 5h. 5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittelkomponenten zur Herstellung der Löslichkeit erst nach dem Mahlprozeß zugegeben werden.5. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the solvent components for the preparation of the solubility are added only after the milling process. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Zugabe von quellfähigen Substanzen die Viskosität der Suspension bei der Vermahlung erhöht und das Kornverteilungsspektrum eingegrenzt wird.6. The method according to claim 1, characterized in that increased by the addition of swellable substances, the viscosity of the suspension in the milling and the grain distribution spectrum is limited. 7. Verfahren nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß als quellfähige Substanz Carboxymethylzellulose in einer Menge von 0,05g bis 1,5g pro 100g Wirkstoff eingesetzt wird.7. The method according to claim 1 and 6, characterized in that is used as swellable substance carboxymethylcellulose in an amount of 0.05g to 1.5g per 100g of active ingredient.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003090714A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Schering Aktiengesellschaft Method for the production of crystals, crystals obtained by said method, and use thereof in pharmaceutical formulations

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0676408A1 (en) * 1994-04-08 1995-10-11 CORIMED GmbH Process for the production of antibacterial agents and their use
WO2003090714A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Schering Aktiengesellschaft Method for the production of crystals, crystals obtained by said method, and use thereof in pharmaceutical formulations
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