DD267632A3

DD267632A3 - Verfahren zur herstellung von 2,6-dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin

Info

Publication number: DD267632A3
Application number: DD30309287A
Authority: DD
Inventors: Harald Niegel; Hans-Peter Meyer; Michael Born; Gunter Nauwald
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1987-05-25
Filing date: 1987-05-25
Publication date: 1989-05-10

Abstract

2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido&5,4-d!pyrimidin wird durch Umsetzung von 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido&5,4-d!pyrimidin mit Piperidin gewonnen, wobei erfindungsgemaess dem Ansatz vor der Amidierung ein nichtionogenes Tensid zugesetzt wird. Das erfindungsgemaesse Verfahren optimiert die Reaktion und vermeidet die Bildung von Zersetzungsprodukten. Das Zielprodukt ist ein wertvolles Zwischenprodukt der pharmazeutischen Industrie.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido(5,4-d]pyrimidin (|) im technischen Maßstab.

Diese Verbindung stellt ein wertvolles Zwischenprodukt für herz-kreislauf-wirksamePharmaka dar, insbesondere wird es für die Synthese von Dipyridamol bonötigt.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Aus der DD-PS 105447 ist die Herstellung von I aus 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido(5,4-dlpyrimidin (II) und Piperidin in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Alkulilauge und die Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches bekannt.

Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von I vorgeschlagen worden, in dem vor allem die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wesentlich günstiger ist ' s in der DD-PS 105447. Dabei wird vor allem die Bildung von Hydrolyse- und Zersetzungsprodukten durch die sonst sehr drastischen Bedingungen unterbunden.

Untersuchungen ergaben jedoch, daß vor allem bei der Umsetzung der 2,4,6,8-Tetrachlorverbindung mit Piperidin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels im technischen Maßstab auf Grund des Vorhandenseins von Säurehalogeniden wie PCIs und POCI₃ keine vollständige Amidierung, trotz überschüssiger Verwendung von Piperidin, erfolgt. Vor allem werden Piperidinspaltprodukte wie 1,5-Dichlorpentan gefunden, die für den quantitativen Ablauf der Reaktion verloren sind. Qarüber hinaus stören diese Produkte entscheidend den Fortgang der Synthese.

Auch eine beieits vorgeschlagene Variante der Umsetzung von Il mit Piperidinhydrochlorid oder einem anderen Salz zu I in chloroformischer Phase erfolgt im technischen Maßstab nicht r..:' der zu erwartenden hohen Ausbeute. Immer wieder wirkt sich die Umsetzung von Il mit Piperidin bzw. Piperidinhydrochlorid im heterogenen chloroformischen Gemisch als sehr nachteilig aus. Auch ein Wechsel des Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels, wie z. B. von Chloroform gegen Chlorbenzen oder Perchlorethylen, gibt keine anderen Ergebnisse.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, geeignete Bedingungen für die Umsetzung von 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido[5,4,-dlpyrimidin Il und Piperidin bzw. Piperidinhydrochlorid in chloroformischer Phase in hoher Ausbeute und Qualität zu finden. Dabei soll vor allem von technischen Gemischen der Verbindung II, in denen noch Säurechloride enthalten sind, ausgegangen werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Umsetzung von 2 4,6,8-Tetrachlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Il aus der technischen Synthese, das vor allem noch Säurechloride, insbesondere PCIs und POCI₃ enthält, mit Piperidin bzw. Piperidinhydrochlorid, in einem inerter organischen Lösungsmittel oder vorrangig Chloroform, zu optimieren, unter Vermeidung von Zersetzungsprodukten.

Erfindungsgemäß wird die Lösung der Aufgabe dadurch erreicht, daß man bei der Synthese von Il anfallenden Reaktionsgemisch, bestehend aus einer inerten organischen Phase, vorrangig CHCi₃, nicht umgesetztem Ausgangsprodukt und II, ein nichtionogtnes Tensid zusetzt und somit das z.T. heterogene Gemisch bei der Umsetzung mit Piperidin bzw. seinem Hydrochlorid homogen gestaltet.

Die Amidierungsreaktion verläuft in Gegenwart eines nichtionogenen Tensides besonders gleichmäßig, ohne dabei Zersetzungsprodukte von Il bzw. von Piperidin zu ergeben, besonders auch dann nicht, wenn man die Reaktion durch Zugabe von NaOH vervollständigt.

Als nichtionogene Tenside können für das erfindungsgemäße Verfahren oxethylierte Alkylphenole oder Fettalkohole oder Gemische solcher Tenside eingesetzt werden.

Bevorzugt werden oxethylierte Alkylphenole oder Fettalkohle mit 7 bis 15 Mol, vorzugsweise 9 bis 12 Mol Ethylenoxid eingesetzt.

Im allgemeinen genügt es, die Tenside in Mengen von 0,1 bis 10Mol-% dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.

Dabei wird vorteilhaft so verfahren, daß man das Reaktionsgemisch nach Zugabe des Tensides bzw. eines Gemisches von nichtionogenen Tensiden aufkocht und wieder auf Temperaturen von 15 bis 40⁰C abkühlt, dann bei diesen Temperaturen Piperidin bzw. das Hydrochlorid so zugibt, daß 40°C nicht überschritten werden.

Im Anschluß daran kocht man nochmals auf und arbeitet nach bereits vorgeschlagener Variante auf.

Bei der Herstellung von Il destilliert man von einem Reaktionsgemisch aus 2,4,6,8-Tetrahydroxy-pyrimido[5,4-d|pyrimidin bzw. von dessen Dinatriumsalz, Triethylbenzylammoniumchlorid, POCI₃ und PCIe die Phosphorhalogenide weitgehend ab, nimmt den Rückstand in einem inerten organischen Lösungsmittel auf, fügt ein nichtionor,fcnes Tensid oder ein Gemisch von nichtionogenen Tensiden zu und versetzt die so erhaltene Mischung mit Piper!;,in bzw. seinem Hydrochlorid und weiterhin mit Natronlauge.

entsteht nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in nahezu quantitativer Ausbeute frei von Nebenprodukten und in hoher Qualität. Der Erfolg des Verfahrens ist überraschend und war nicht vorauszusehen, da aus der Literatur kein Hinweis bekannt war, daß durch Einsatz eines Tensides bei der Amidierung von Chlorderivaten in organischen Lösungsmitteln mit Piperidin bzw. Aminen diese Umsetzungen verbessert ablaufen.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

kg 15001 kg

kg

Beispiel 2

kg

500I kg 1kg kg

10001 kg

kg

2,4,6-Tetrachlor-pyrimido[5,4-d|pyrimidin werden in Chloroform verrührt und mit eines mit 9 Mol Ethylenoxid oxethylierten Nony!phenols versetzt. Das Gemisch wird auf 60 ⁰C erhitzt und 30 Minuten verrührt.

Anschließend kühlt man auf 2O⁰C ab und läßt Piperidin so zulaufen, daß eine maximale Temperatur von 40 "C nicht überschritten wird.

Nach beendeter Zugabe kocht man auf, kühlt erneut auf 2O⁰C ab und vervollständigt die Amidierung durch Zugabevon Natronlauge. Dabei sollte die maximale Temperatur von 40⁰C ebenfalls nicht überschritten werden. Man rührt 30 Minuten bei einem pH von 10 bis 12 nach und arbeitet in vorgeschlagener Weise auf.

Ausbeute: 362 kg IA 98% der Theorie.

Analytische Kontrolle:

DC: Laufmittel: CHCI₃, Benzen, 100 % I, keine Nebenprodukte.

F.: 250 bis 251 °C.

Dinatriumsalz des 2,4,6,8-Telrahydroxy-pyrimido-[5,4-dlpyrimidins werden vorgelegt. Dazu gibt man unter Rühren und starkem Kühlen POCI₃ und verrührt anschließend das Gemisch 30 Minuten. Dann gibt man PCI₃ und Triethylbenzylammoniumchlorid zu und leitet bei 20 bis 40 °C Chlor ein. Dabei muß stark gekühlt werden.

Nachdem alles PCI₆ umgesetzt wurde, erhitzt man 6 Stunden am Rückfluß, destilliert das entstandene POCI₃ ab, anfänglich unter Normaldruck und gegen Ende unter Vakuum.

Der Rückstand wird mit Chloroform und eines mit 9 Mol Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenols versetzt und aufgekocht. Nach dem Abkühlen auf 20°C werden Piperidinhydrochlorid zugegeben, wobei wieder die Temperatur 40 ⁰C nicht übersteigen darf. Nach Zugabe bringt man das Gemisch zum Sieden und kühlt erneut auf 20 ⁰C ab.

Nun wird mit Natronlauge ein pH-Wert von > 10 eingestellt und 30 Minuten verrührt.

Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von Wasser und Sauersteiien nach Aufkochen mit Schwefelsäure und Phasentrennung.

Die Extraktion mit Chloroform wird wiederholt, die vereinigten organischen Phasen eingeengt und mit Methanol gefällt.

Nach dem Absaugen und Nachwaschen erhält man das Zielprodukt I in folgender Ausbeute und Qualität:

Ausbeute: 208 kg I ^ 86 % der Theorie.

Analytische Kontrolle:

DC: Laufmittel wie bei Beispiel 1,DC: 100%l,keineNebenverbindungen.

F.: 250 bis 251 °C.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-djpyrimidin (I) aus 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (II) und Piperidin bzw. seinem Hydrochlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel durch Alkalisieren, gekennzeichnet dadurch, daß man vor der Amidierung mit Piperidin bzw. seinem Hydrochlorid dem Reaktionsgemisnh und Lösungsmittel ein oxethyliertes Alkylphenol oder Fettalkanol mit einer Oxethylkette von 7 bis 15, vorzugsweise von 9 bis 12, oder ein Gemisch derselben, in einer Menge von 0,1 bis 10 Molanteilen in % zusetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von einem bei der Herstellung von (II) aus 2,4,6,8-Tetrahydroxy-pyrimido[5,4-d]pyrimidin bzw. seinem Dinatriumsalz, Triethylbenzylammoniumchlorid, POCI₃ und PCI₅ anfallenden Reaktionsgemisch die Phosphorhalogenide weitgehend abdestilliert, den Rückstand in einem inerten organischen Lösungsmittel aufnimmt, dazu das Tensid bzw. Tensidgemisch gibt und die so erhaltene Mischung mit Piperidin bzw. seinem Hydrochlorid versetzt und die Reaktion durch Zugabe von Natronlauge vervollständigt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man das mit dem Tensid bzw. Tensidgemisch versetzte Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt, auf 15 bis 40⁰C kühlt und nach Zugabe von Piperidin bzw. seinem Hydrochlorid bei maximal 4O⁰C erneut zum Sieden er/ritzt.