DD259626B5 - Verfahren zur herstellung von 1-(tert.-butylamino)-3-|(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy¨-2- propanol-hydrogenmaleat und seinem r- und s-enantiomeren - Google Patents

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet dor Erfindung

Dio Erfindung botrifft ein Vorfahren zur Herstellung von 1-(tort.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy]-2-propanol-hydrogonmaloat dor Formel I und seinem R- und S-Enantiomeren, die als Arzneimittel zum Beispiel zur Glaukombohandlung eingesetzt werden können.

Chntnktotletlk dor bekannten tochnlschon Lösunuon

DIo Verbindung dor Formol I und Ihr Η· und S-Enontlomoros können ouf vorechlodonon Wü(jon horgootollt wordon, wobol fast ollo Synlhosowogo dlo Herstellung dos S-Enantlomoron boWoffon.

Dns R-Ennntlomoro wurdo blslior nur durch Rozomatspaltung olnor Vorblndung dor l^:ormol I und durch Umsotzung von (nj-i-ltort.-Outytainltiol-a-Kn-chlor-I^.G-tlilodlozot-S-YD-oxvl^-propnnol mit Morpholln horgostollt (DE-OS 19269G0), Ee gibt zahlreiche Mögllchkolton, nach (Ionon dlo Verbindung dor Formol I und ihr IV und S-Enantlomoroa ausgohond von 3-Moi phollno-4-hydroxy-1,2,5-thladiazol horgoetollt wordon könnon (DG-OS 1925954, DE-OS 1926950).

Nach olnor anderen Vorfahronswolso eotzt man 3-Chlor-4-l)ydroxy-1,2,6-thladlnzol nacholnandor mit tplchlorhydrln, tort.-Butylamln und Morpholin um (B.K. Waeson u. a., J. mod, Chomletry 15 (19721051, DE-OS 1925950).

Woltorhln Ist 09 möglich, das S-Enantlomoro dor Vorblndung dor Formol I durch olno Synthosofolgo horzustollon, doron lotztor Schritt ontwodor In dor Klngschlußtoaktlon untor Bilduno dos 1,2,6-Thladlazolrlnaos odor In dor Ringschtußronktlon untor Bildung dos Morpholinringos als Subslltuont nm 1,2,5-Thladiazolrlnu bostoht (DE-OS 1925956).

Schließlich Ist das S-Enantiomoro dor Vorblndung dor Formol I auch durch Umsotzung von 3-Chlor-<1-morpholino-1,2,6-thiadln2ol mit (S)-2-Phonyl-3-tort.-butyl-5-hydroxymothyl-oxuzolldin In Gogonwart von Kalium-tort.-butylat, Spaltung dos Oxazolicllnringos und Vorsotzon mit Malolnslkiro horgostollt wordon (L M. Wolnstock u. a., J. org. Chomlstry 4111970] 3121; DE-OS 1925955).

Dloso Vnrfohronswolso ist hinsichtlich dor Ausbouto und dor Zahl dor Vorfahronsstufon (lon vorhor gonannton Mothodon üborlogon. Nachteilig an dlosom Vorfahron ist os, daß das Ausgangsprodukt 3-ChloM-morpholino-1,2,5-thla(llazol gotronnt horgootollt und Isoliert wordon muß und daß zu dosson Synthoso rolnos 3,4-DlchloM ,2,5-thladlazol (L. M. Wolnstock, loc. cit.,

Sotto 3122) orforctorlich Ist.

ZIoI dor Erfindung

Mit dor Erlindung wird os möglich, dlo Vorbindung dor Formol I und ihr R- und S-Enantlomoros roin und in gutor Ausbouto horzustollon.

Vortoito dos orfindungsgomäßon Vorfahrons gogonübor den bisher bokannton Vorfahron bostohon in dor Vormoidung dor Abtronnung und Reinigung von Zwischonprodukton und In der Vorwondung von Sikiroakzoptoron.

Ein woitoror Vortoll dos ortindungsgomäßon Vorfahrons wird durch don in olnor bosondoron Ausführungsform dor Erfindung möglichon Einsatz oinos Gomischos von 3,Ί·ΰΙΰΙιΙθΓ-1,2,5ΛΐιΙα(ΙΙαζοΙ und 3-Chlor-1,2,5-thiadlazol orziolt.

Darlegung dos Wosons der Erfindung

Dor vorliogondon Erfindung liegt die Aufgabe zugrundo, 1-(tert.-Butylamlno)-3-[(<*-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxyl-2-propanol-hydrogonmaloat dor Formel i cowio soin R- und S-Enantiomoros aus 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol dor Formel Il ohno Isolierung und Reinigung von Zwischenprodukten technisch einfach roin horzustollen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man ohno Isolierung und Roinigung von Zwischenprodukten ein Gemisch aus 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol dor Formel Il und 3-Chlor-1,2,5-thiadiazol dor Formel III mit oinom Gehalt von 5-30% der Vorbindung III mit Morpholin in Gogonwart oinos Säureakzeptors roagioron läßt, das orhalteno Roaktionsgomisch, enthaltend 3-Chlor-4-morphol!no-1,2,5-thladiazol dor Formol IV in Gegenwart starker Basen mit oinom S-tert.-Butyl-ö-hydroxymethyloxazolidin der Formol V oder mit seinen 5-R- oder 5-S-Enantiomeren umsetzt, das erhaltene 3-tert.-Butyl-5-l(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxymothyl]-oxazolidin der Formol Vl, oder seino 5-R- oder 5-S-Enantiomeren sauer hydrolysiert, das Reaktionsgemisch alkalisiort, mit einem mit Wassor nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert und nach der Phasentronnung aus der organischen Phase durch Zugabo von Maleinsäure dio Verbindung der Formel I oder ihre Enantiomoren ausfällt.

Im allgemeinen ist es bei diosor Umsetzung vorteilhaft, pro Mol der Verbindung der Formel Il 1 bis 5 Mol Morpholin einzusetzen, wobei das Morpholin gleichzeitig als Säureakzeptor wirkt.

Eine besonder Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man diese Umsetzung in Gegenwart von Säureakzeptoren durchführt, wodurch der Anteil an Morpholin stark gesenkt werden kann.

Als Säureakzeptoren eignen sich beispielsweise Alkalikarbonate, tertiäre Amino oder Ionenaustauscher.

Entsprechend dor vorliegenden Erfindung wird din'.';,,aetzung von 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol in Gegenwart von 3-Chlor-1,2,5-thiadiazol mit Morpholin, unter Erwärmen, vorzugsweise auf Temperaturen von 80 bis 12O⁰C, durchgeführt.

Die Umsetzung von 3,4-Dichlor-i,2,5-thiadiazol der Formel Il mit Morpholin, in Gegenwart von 3-ChIoM,2,5-thiadiazol der Formol III, kann sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden.

Als inerte organische Lösungsmittel oignen sich für diesen Zweck beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen oder Xylen, halogeniorte aliphatischo oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzen oder Dichlorbenzen oder Alkohole mit 2 bis 8 C-Atomen.

Wird die Umsetzung einer Verbindung der Formel Il oder eines Gemisches von Verbindungen der Formeln Il und III mit Morpholin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, dann wird nach beendeter Reaktion ein gebildeter kristalliner Niederschlag, bestehend aus dem Reaktionsprodukt aus Säureakzeptor und Chlorwasserstoff, z. B. KCI oder Morpholinhydrochlorid, durch Filtration abgetrennt. Es ist aber auch möglich, diesen kristallinen Niederschlag durch Zusatz von Wassor zu lösen und die wäßrige Phase abzutrennen.

Wird entsprechend einer anderen Ausführungsform der Erfindung die Umsetzung eines Gemisches von Verbindungen der Formeln Il und III mit Morpholin jedoch in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, dann wird nach beendeter Reaktion dem Reaktionsgemisch ein inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt und der gebildete kristalline Niederschlag, bestehend aus dom Reaktionsprodukt aus Säureakzeptor und Chlorwasserstoff, nach einer der vorstehend genannten Methoden abgetrennt.

lit don Rtlion, In (Ionon Süuroakzoptoron wlo z.B. Alknllkurbonnto olngoaotit wurtlon, bol doron Reaktion mit Chloiwoseoretolf Wo&sor (loblklot wird, Ist 09 vortollhnft, vor dor woltoron Umsotzung dao ooblldoto Wnssor durch goolgnoto Moßiinhmoii, wlo 1. B, azoolropo Destillation mit (lon olnyosoiaon Inorlon organlschon Lösungsmitteln wlo Toluon, Xylon, Mothyloiichlorld odor Chloroform zu ontiornon.

DIo Umsotzung dos noch olnor dor vorgenannten Ausführungsformon horgostollton, nicht gorolnlgton 3-Chlor-4-morphollno'1,2,5-thladlozol8 dor Formol IV mit olnom 3ΛθΓ».-ΒιινγΙ-ε-1»γ(!:οχνηιοΐΗνΙ-οχηζοΙΙϋΙη dor Formol V odor solnom 6-R· odor ö-S-Enantlomoron, worin Z dlo obon gonannto Bodoutung bosltzt, orfolgt In olnom Lösungsmittel und In Gogonwart olnor starkem üaso. Für dloso Umsotzung elnd nllo Inorton organlschon Lösungsmlttol goolgnot, In (Ionon das 3-Chlor-4-n\orphoHno-1,2,5-tlilncilniol vorfahronsbodtnut vorlloot und dlo borolts obon genannt sind. Eo Ist obor auch möglich, dos bol dor Horstollung von S-ChloM-morphollno-I^.G-thladlnzol vorwondoto Lösungsmittel abzudostlllloran und durch oln andoros, z. D. toit.-Butonol odor ülmothylsulfoxld, zu orsotzon.

Dloso Umsotzung zu olnor Vorbindung dor nllgomolnon Formol Vl, worin Z dlo obon gonannto Bodoutu j bosltzt, kann bol Tomporaturon von Raumtemperatur bis 120"C durchgeführt wordon.

Entsprochond dor vorllogondon Erfindung Ist os dabol auch möglich, das S-tort.-Butvl-B-hydroxymethyl-oxozoUdln dor Formol V odor soin G-R- odor 5-S-Enantlomoros In nlchtgorolnigtor Form olnzusotzon.

Als starke Bason olgnon sich Alkalihydroxide und Alkoholate, wie z. B. Kaliumhydroxid oder Kallum-tort.-butylat. DIo stnrkon Dason könnon dom Roaktlonsgomlsch auf oinmal odor portlonswolso zugofügt wordon.

DIo für das orfindungsgomäßo Vorfahron vorwondoto Vorbindung der Formol V oder Ihr 6-R- odor 5-SEnantlomoros, worin Z dio obon gononnto Bedeutung bositzt, kann durch Erhitzen von 1,2-Dihydroxy-3-tort.-butylamlnopropan odor olnos seiner Enantiomoren mit oinom Aldohyd dor allgomolnon Formol Z-CHO, worin Z dlo obon gonnnnto Bodoutung bosltzt, gegebenenfalls in Gogonwart oinos organlschon Lösungsmittols gewonnon und orwünschtonfalls durch Destillation goroinlgt worde.i.

Das bol der Umsotzung von b-ChloM-morpholino-I^B-thiadlazol dor Formol IV mit olnom 3-tort.-Butyl-5-hydroxymothyloxazolidin dor Formol V₁ worin Z dio obon gonannto Bodoutung bositzt, odor solnom 5-R- odor 6-S-Enantlomoron orhaltono Roaktlonsgomlsch wird anschlloßond der sauron Hydrolyse unterworfon.

Entsprechend dor vorliogondon Erfindung wird dioso boi Tomporoturon von Raumtomperotur bis 100°C durchgeführt.

Goelgnoto Säuron für dio Hydrolyse sind z.B. Minoralsäuron wio Salzsäure odor Schwefelsäure Dio Hydrolyse kann sowohl in Gogonwart olnos inorton organischen Lösungsmittols als auch nach Abdostillieron dos boi dor Kondensationsreaktion oingesotzton Lösungsmittols durchgeführt werden.

Nach beendeter Hydrolyse können nach einor bosondoren Ausführungsform dor Erfindung nichtbasische Nebenprodukte durch Extraktion entfernt wordon. Erfolgto dio Hydrolyse in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organlschon Lösungsmittols wio Bonzon, Toluon, Xylon oder Chlorbonzon, kann diosos auch als Extraktionsmittol verwendet werden.

Erfolgto die Hydrolyse In Anwesenheit oinos mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, ist diosos vor der Extraktion durch Destillation zu entfernen und durch ein mit Wassor nicht mischbares, inertes organisches Lösungsmittel zu ersetzen.

Außor don obon genannten mit Wassor nicht mischbaron inorton organischen Lösungsmitteln sind für die Extraktion auch andere, mit Wassor nicht mischbaro organische Lösungsmittel wie Cyclohexan, n-Heptan oder Tetrachlorkohlenstoff geeignet.

Nach der gogebenonfalls durchgeführten extraktiven Abtrennung von nichtbasischon Nebenprodukten wird das 1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy]-2-propanol der Formel VII bzw. sein R- odor S-Enantiomeres aus den wäßrigen Lösungen seiner Salze mit Alkallen freigesetzt, mit inorten organischen Lösungsmitteln extrahiert und mit Maleinsäure in die Verbindung der Formel I bzw. ihr R- oder S-Enantiomores überführt.

Geeignete Alkalien sind wäßrige Alkalien oder wäßrige Ammoniaklösungen. Als selektive Extraktionsmittel eignen sich insbesondere Halogenkohlenwasserstoffe, Toluon oder Cyclohexan.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß nach der Extraktion der Verbindung der Formel VII oder eines ihrer Enantiomoren das Lösungsmittel abdestilllert, der Rückstand in oinom Alkohol mit 1 bis Ί C-Atomon aufgenommen und aus der erhaltenen Lösung durch Zugabe von Maleinsäure die Vorbindung der Formel I oder eine ihrer Enantiomeren ausgefällt wird.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß im Falle der Anwendung von organischen Lösungsmitteln durchgängig mit solchen organischen Lösungsmitteln gearbeitet wird, die mit Wasser nicht mischbar sind., Auf diese Weise ist es möglich, entweder vo/i Anfang an oder nach beendeter Umsetzung von 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol, im Gemisch mit 3-Chlor-i,2,5-thiadiazol, mit Morpholin bis einschließlich der Ausfällung der Verbindung der Formel I oder einem ihrer Enantiomeren in einem einzigen Lösungsmittel zu arboiten.

Das in das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsprodukt eingesetzte Gemisch aus 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol mit 3-ChIoM,2,5-thiadiazol kann zum Beispiel aus Ethylendiamindihydrochlorid, S₂CI₂ und Chlor in Dimethylformamid hergestellt werden,

Durch die Erfindung wird es möglich, Gemische von Verbindungen der Formeln Il und III ohne Nachteil in die Reaktion mit Morpholin einzusetzen und auf diese Weise aL zeitaufwendige und technologisch aufwendige Kolonnendestillation derartiger Gemische für die Synthese einer reiner, Verbindung der Formel I oder eines ihrer Enantiomoren zu vermeiden.

Ein weiterer Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß in der Reaktion auf den Einsatz eines größeren Morpholinüberschusses als Säureakzeptor verzichtet werden kann.

Die Verwendung von preisgünstigen Alkalikarbonaten als Säureakzeptoren führt neben einer Kosteneinsparung zu einer wesentlichen Verringerung der Abwasserschadstoffe.

Schließlich wird es erfindungsgemäß möglich, auf die Isolierung, Reinigung und Trocknung des sich bei der Reaktion aus 3,4-Dichlor-i,2,5-thiadiazol und Morpholin bildenden S-ChloM-morpholino-i^.ö-thiadiazols zu verzichten. Neben einer wesentlichen Arbeitszeit- und Materialeinsparung gewinnt diese Verfahrensweise dadurch an Bedeutung, daß besondere Maßnahmen im Zusammenhang mit der Trocknung des zur Sublimation neigenden, niedrig schmelzenden 3-Chlor-4-morpholino-1,2,5-thiadiazols und damit verbundene gesundheitsschädigende Wirkungen entfallen. Das Reaktionsgemisch kann ohne Reinigungsoperationen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder mit ihrem 5-R- oder 5-S-Enantiomeren umgesetzt und daraus ein reines 1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy]-2-propanol-hydrogenmaleat oder sein R- oder S-Enantiomores der Formel I hergestellt werden.

Durch don Wogfall dor Isoliorung und Kulnlgung von 3-Chlor-4-morphollno-1₍2,G-thladlfl/ol gelangen voischlodono Vorunrolnlgungon wio Morpholln und dos durch nicht vollständig Umsolzung mit Morpholln noch vorhandono 3,4-DlChIOr-I₁S₁B-UiIDdIQZoI In dos Noaktlonsgomlsch uir Umsetzung mit olnor Vorbindung dor nllgomolnon Formol V odor Ihror B-H- odor 5-S-Enantlomoron. Falls dlo Reaktionsprodukte aus Stiuroakzoptoron und Chlorwasserstoff nicht abgotronnt worden, vorblolbon dloso zusätzlich Im Roaktlonsgomlech. Dadurch könnon zahlrolcho Vorunrolnljungon ontstohon. DIo Zahl dor Vorunrolnlgunyon erhöht eich gogobononfalls noch durch dlo Anwesenheit von 3-ChIoM^₁G-(ItIn(IIaZoI Im Rooktlonsgomlsch, E-s Ist bokannt, ddß auch dloso Vorbindung mit nucloophllon Partnorn roaglott (L. M. Wolnstock u. Mitarboltor, J. org. Chomlslty 32, (19671,2023; Noth. Appl. OB 12 711, CA. 65,0925h; L.M. Wolnstock und PJ. Pollak, Advancos In heterocyclic Chomlstry 9, S. 131).

DoI der Einwirkung dos stark nucloophll wlrkondon Qomlschos olnor Vorbinduno dor allgomolnon Formol V odor Ihror G-IV odor G-S-Enantlomoron und olnor starken Dnso auf Im Gomlsch onthaltono Verbindungen dor Formoln Il und III könnon sich borolts bol Tomporaturon untor 100°C Vorunrolnlgungon blldon, dlo dor Verbindung dor Formol I odor thron H- und S-Enantlomoron strukturoll nnho stohon und wogon nhnllchor Lösllchkollsolgonschation nur schwor vollständig abgetrennt worden könnon. Dio Zahl dor mögllchon Vorunrolnigungon erhöht sich woltor, wonn man onstollo olnor dostllllorton Vorbindung dor allgomolnon Formol V odor Ihror G-R- odor G-S-Enantlomoron die ontsprochondon Rohprodukte olnsotzt. Dloso Rohprodukto onthalton Vorunroinlgungon, wlo *um Bolsplol das 2-Phonyl-3-tort.-butyl-G-hydroxy-oxazln-(1,3), dlo durch Umsotzung mit dom als Zwischenprodukt entstehe· ,<,.. 2 ChloM-morphollno-I^G-thlndlazol obonfalls zu Nobonprodukton führen, dlo ähnliche physikalische Elgonschafton wio dio Verbindung dor Formol I odor Ihr R- odor S-F.nantlomoros bosltzon. Es ist daher völlig üborroschond und war nicht voruuszusohon, daß man nach dom orfindungsgomüfion Vorfohron bol Einsatz olnos Gomischos von 3,<1-Dichlor-1,2,5-tlilncllozol und 3-Chlor-1,2,5-tl\ludlazol, bol Vorwondung eines nicht gorolnlgton S-tort.-Butyl-S-hydroxymothyl-oxazolldins dor Formol V odor Ihres G-R- odor G-S-Enantiomoron, untor Vormoldung dor Isoliorung und Reinigung dos als Zwischenprodukt auftrotondon S-ChloM-morpholino-I^.G-thlodlazols einschließlich dos Vorbloibs dor Reaktionsprodukte aus Süuroakzoptoren und Chlorwasserstoff im Roaktlonsgomlsch und olino Reinigung dos 1-(tort.· Butylamino)·3·l(4·morpholino-1,2,6·thladiozol·3·yl)·oxy]·2-propanols zu olnom rolnon 1-(tort.-Butylamino)-3-((4-morpholino-1,2,G-thiadiazol-3-yl)-oxy)-2-propanol-hydrogonmaloat und solnon R- und S-Enantiomoron gelangt, dio clon an modorno Arzneimittel zu stollondon sehr hohen Roinhoitsanfordorungon entsprochen.

Ausführungsbolsplolo

Die in den Versuchen oingosotzton Chlorthiadiazol-Gomischo bestohon aus 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol und

l. Dor nachfolgend in Klammern gosotzto Wort entspricht dom Gehalt dos Gomischos an

l. Zur Bestimmung dor optlschon Drohung wurdo dlo Substanz in 1 η Salzsäure golöst (c = 5).

Bolsplol 1

Zu 8,7g Morpholin gibt man boi 95 bis 100°C in 30 Minuten 5,8g Chlorthladiazol-Gomisch (91%lg) und läßt das Gemisch 3 Stunden bei 10O⁰C reagieren. Danach vorsetzt man mit 50 ml Toluon und 30 ml Wasser und läßt 30 Minuten rühren. Anschließend wird die wäßrige Phase abgetrennt und aus der organischen Phase im Vakuum boi 100⁰C das Toluon abdestilliort. Zu dom Destillationsrückstand fügt man 20ml tert.-Butanol und 8,8g 2-Phonyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymothyl-oxazolidin (Gehalt: 92%) und läßt bei 100⁰C in 3 Stunden eine Lösung von 4,8g Kalium-tort.-butylat in GOmI tert.-Butanol zutropfon. Anschließend wird das Gemisch noch 2 Stunden bei 100⁰C gorührt und danach das tert.-Butanol im Vakuum bei 85⁰C abdestilliort. Der Destillationsrückstand wird mit 45 ml 2 η Salzsäure versotzt und 1 Stunde bei 7O⁰C gerührt. Das Gemisch wird zweimal mit 25 ml Cyclohexan extrahiert. Nach dor Phasentrennung wird dio wäßrige Phase mit 15 ml konzentrierter Ammoniak-Lösung vorsetzt und dreimal mit 25ml Methylenchlorid extrahiert.

Aus den vereinigten Methylenchtorid-Extrakten wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 16ml Isopropanol gelös· und eine Lösung von 5g Maleinsäure In 20ml Isopropanol zugefügt. Nach dem Stehen des Gemisches im Kühlschrank über Nacht über das Produkt abgesaugt und aus 100ml 96%igom Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute: 8,7g (59,2% dor Theorie, bezogen auf 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol) (R, S)-1-(tert.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy]-2-propanol-hydrogenmaleat.

Fp. 214-216⁰C.

Beispiel 2

Zu 26,1 g Morpholin läßt man bei 100°C in 1 Stunde 17 g Chlorthiadiazol-Gemisch (91%ig) zutropfen und rührt anschließend noch 3 Stunden bei 100 bis 105⁰C. Das Reaktionsgemisch wird mit 90ml Wasser und 150ml Toluen versetzt und 1 Stunde gerührt. Nach der Phasontrennung wird aus der Toluenphase bei 100⁰C im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert, dem Rückstand 30ml Toluen zugefügt und dieses wieder abdestilliert. Der Rückstand wird mit 235ml tert.-Butanol aufgenommen, 28,0g (S)-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin (Gehalt: 84%) zugefügt, zum Sieden erhitzt und in 5 Stunden portionsweise 14g Kaliumhydroxid zugefügt. Anschließend rührt man weitere 2 Stunden in der Siedehitze. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Fritte gesaugt, aus dem Filtrat be! 8O⁰C im Vakuum das tert.-Butanol abdestilliert, der Rückstand mit 200ml 1 η Salzsäure versotzt und 1 Stunde bei 70 bis 8O⁰C gerührt. Das Gemisch wird zweimal mit 50ml Cyclohexan extrahiert; nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit 65 ml konzentrierter Ammoniaklösunp versetzt und dreimal mit 50ml Methylenchlorid extrahiert. Aus den vereinigten Methylenchlorid-Extrakten wird das Lösungsmittel abdestiiliert, der Rückstand in 50ml Isopropanol aufgenommen und eine Lösung von 11,6g Maleinsäure in 50ml Isopropanol zugefügt. Nach dem Stehen des Gemisches über Nacht im Kühlschrank wird das Produkt aus 106ml 96%igem Ethanol umkristallisiert.

Ausbeute: 21,9g (50,6% der Theorie, bezogen auf 3,4-Dichlor-1,2,5-thiadiazol)(S)-1-(teit.-butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxyl-2-propanolhydrogenmaleat

Fp. 200-203⁰C; Ia]₄₀₆-11,8°.

-G- 259 620

Bolsplol3

Zu olnor Lösung von 27,1 U Morpholin in 22ml Toluon IiIIM man bol 00"C 23,Oy Chlorthladliuol-Gomlsch (73%lg) tropfen und erhitzt (las Oomlsch anschließend 0 Stunden auf 110°C, Nach dom Erknllon wird dor Niederschlag durch nitration abgotronnt und zweimal mit 10 ml Toluon gowaschon, Aus (lon vorolnlyton Toluon-Lü sungon wird bol 110"CIm Vakuum Toluon alxlostllllort.

Dor Destillationsrückstand wird In 60ml tart.-Butanol golöet, 20,7 t) (Sl^-Phonyl-O-tort^butyl-ß-hydroxymothyl-oxazolldin (Gehalt- 00%) und 14g Kaliumhydroxid zugofügt und du9 Qomlsch 3 Stundon untor Rückfluß orhltzt. Anschließend wird oln Qomlsch von 35ml konzentrlortor Snlzett uro und G5 ml Wasser zugefügt und 1 Stundo bol 70 bis 00⁰C gorünrl. Aus dom Qomlsch wordun Im Vakuum ca. 75ml Lösungsmittel abdostllllrrt, Un nückstand mit 100ml Wassor vorsolzt und mit GO und 25ml Toluon ousgoschütlolt. DIo wiißrlgo Phaso wird mit UOmI omuentilouoi Ammoniaklösung vorsetzt, drolmal mit 60ml Mothylonchlorid oxtrahlort und dor Extrakt wlo im üolsplol 2 boschriobon woltorvorarboltot,

Ausbouto: 20,2g (46,7% dor Thoorlo, bozogon auf (8)-2-ΡΙιοη\Ί-3·ΙθΓΐ.-ϋυΐνΙ-0·ΙινϋΓθχνί-ηοΐΙινΙ·οχοζοΙΚΙΐΓθ (S)-1-(tort-

Fp. 200-202"CIa]₄₀O-12,0°.

BolsploU

Nach Bolsplol 2 setzt man 17g Chlorthladlazol-Gomlsch (91%l(|) mit 20,1 g Morpholln um. Dor ni.ch Dostlllation von Toluon orhaltone Rückstand wird in 50ml Dlmothylsulfoxld gelöst und 25,3g (S)-2-Phonyl-3-tort.-butvl-S-hyclroxymotl»yl-oxozolldln (03%lg) zugofügt. Zu clor Lösung wird olno Lösung von 14g Kallunvtort.-butylat In 100ml Dlmothylsulfoxld bol olnor Innontomporatur von maximal 45^eC Innorlinlb von 40 Minuten zugotropft und noch 30 Minuton bol tliosor Tomporntur nachgorührt. Danach wird das Lösungsmittel Dlmothylsulfoxld Im Vakuum dostlllatlv ontfornt und dor Rückstand mit 200ml 1 η Salzsäuro boi 70-QO⁰C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtomporatur wird mit 75 ml Toluon oxtrahlort. DIo wäßrlgo Phaso wird mit 40ml konzontriortom Ammoniakwasser versetzt und zwolmol mit jo 50ml Mothylonchlorid oxtrahlort. Die vorolnigton Mothylonchlorld-Extrokto wordon wio In Bolsplol 2 boschriobon woltorvorarboltot.

Ausbeute: 13g (3O%dor Thoorlo, bozogon auf das oingosotztoOxozolldlndorivat)(S)-1-(tort.-Butylamlno-3-l(4-morphollno-1,2,5· thladiazol-S-yll-oxyl^-propanol-hydrogenmaloot.

Fp. 200-203⁰C. [01400-12,0°.

Bolsplol 5

Analog Beisplol 2 sotzt man 170g Chlorthiadiazol-Gomisch (91%ig) mit 261 g Morpholin um. Dor nach Destillation von Toluon erhaltene Rückstand wird in 300ml tort.-Butanol gelöst, 177g (Rl^-Phonyl-S-tort-butyl-ö-hydroxymethyl-oxazolidin (100%lg) zugofügt, clio Lösung auf 55⁰C erwärmt und boi dieser Tomporatur In 90 Minuton eine Lösung von 80g Kaliunvtort.-butylat in 700ml tort.-Butanol zugetropft. Man rührt das Roaktionsgomisch noch 60 Minuton bol diosor Temperatur und ontfornt anschließend das Lösungsmittel tert.-Butanol durch Destillation Im Vakuum bol oinor Badtomporatur von etwa 6O⁰C, Der Rückstand wird mit einem Gemisch von 1100 ml Wassor und 160 ml konzentrierter Salzsäuro vorsotzt und eine Stunde boi 70 bis 80⁰C gerührt, Nach Abkühlung auf Raumtomporatur extrahlort man mit 350ml Toluen und anschließend noch olnmal mit 180ml Toluon. Die wäßrige Phaso wird mit 350ml konzentriortom Ammoniakwasser versetzt und zweimal mit je 350 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Mothylonchloridoxtrakte wordon analog Beispiel 2 wolterverarbeitet.

Ausbeute: 165g (51% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Oxazolidlnderivat) (R)-1-(tort.-Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy]-2-propanol-hydrogonmaleat.

Fp. 200-203°C. Ia]₄₀₈ +12,0°.

Beispiele

Ein Gemisch von 26,1 g Morpholin und 14,3g Kaliumkarbonat wird auf 110⁰C erhitzt und bei diesor Tomporatur werden 34,1 g Chlorthiadiazol-Gemisch (91%ig) zugotropft. Es wird 8 Stunden boi 12O⁰C gerührt, danach worden 220ml Toluen zugegeben, im Vakuum davon 60 ml zusammen mit dem Reaktionswasser wieder abdestilliert und 38,8g (S)-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin (Gehalt 91 %) sowie 21 g Kaliumhydroxid eingetragen. Dieses Gemisch wird 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 100 ml Wasser und 52 ml konzentrierter Salzsäuro wird eine Stunde auf 8O⁰C erwärmt. Cis Roaktionsgemisch wird mit Ammoniakwasser alkalislert und die Phasen worden getrennt. Die wäßrigo Schicht wird noch zweimal mit je 50 ml Toluen extrahiert, die voreinigten Extrakte worden getrocknet und durch Zugabe oiner Lösung von 17,6g Maleinsäure in 50ml Isopropanol wird das Maleat ausgefällt. Zur Roinigung wird aus 108ml 96%igem Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 28,7g (43,7% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Oxazolidin-Dorivat) (S)-1-(tert.-Butylamino)-3-|(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy]-2-propanol-hydrogenmaleat

Fp. 201-203⁰C. [α]«οβ-11.8°.

O N - C - C - O - CU., - CIIOII - CIIo - Nil - C(CII..),,

« MnIc in ell υ ro

Cl -C -C -Cl

Pi —Ρ PI

\j X — \j ** \t I

N-C-C-Cl

no -

CII - CII₉

I I

- C(CH₃)₃

ClI

N-c-c-0- ciio - nc - cn.

Ο_χ Ν - C(CHg)₃

cn

O N-C-C-O- CHo - CHOH - CH₉ - NH - C (CIU) _Q

\ / Il Il ^{2 l 3 3}

Claims (8)

1. VorfahronzurHürstollunovon 1-(tort.«Butylamlno)'3'|(4-morphollno-1,2,B-thlacllazol-3-yl)-oxy)-2^ propanol-hydrogoivmolont dor Formol I und solnom S-Enontlomor durch Umsotzur,g vor\ 3₍4-Ülchloi-1₍2,ü-thltullozol dor Formel Il mit Morpholln und Umsetzung dos orhöltonon 3'Chlor-4-morpliollno-1₍i?_tü-thladlozol dor Pormol IV mit (8)-3-toit.-Butyl-6-hydroxy-mothyl-oxazoliclln dor Formol V, worin Z Wassoratof f, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomon odor gogobononfolls substltulortos Aryl bodoutot, In Gogonwort von Kallunvtoit.-butylat, Spaltuno dos Oxazolldlnrlngos In dom orhaltononlsi^'tort.-üutyl-G-K'l-morphollno-I^.G-thladlozol-S-yD-oxymothyD-oxozolldlndor Formol Vl, worin Z dio obon gononnto Bodoutung besitzt, und Umsotzung dos orhnltonon !•(tort.-Butylomlno^-IW-morphollno-I^B-thlfldlozol-S-yO-oxyl^-proponol dor Formol VII mit Mnloinsiiuro, dadurch gokonnzülchnot, doß man ohno Isollorung und Reinigung von Zwischenprodukten o'n Gemisch aus3,4-Dlchlor-1,2,6-thladlazol dor Formol Il und 3-ChIOr-I^₁D-IhIOdIaZoIdOrFOmIoIIIImItOInOmGOiIaItVOnB-SO⁰ZOdOr Vorbindung III mit Morpholln In Gogonwoi t olnos Süuroakzoptors roogloron läßt, dos orholtono Rooktlonsgomlsch, onthaltond 3-Chlor-4-morpholino-1,2,ü-thiadlozol dor Formol IV in Gogonwort storkor Doson mit oinom 3-tort.-Butyl-B-hydroxymothyl-oxozolldln dor Formol V, worin Z dio obon gononnto Dodoutung bosltzt, odor mit soinon B-R odor B-S-Enontlomoron umsotzt, dos orhaltono 3-tort.-Butyl-B-l(4-morphollno-1,2,B-thladlozol-3-yl)-oxymothyl)-oxazolidin dor Formol Vl, worin Z dio obon gononnto Bodoutung bosltzt, odor solno B-R- odor B-S-Enantiomoron sauer hydrolyslort, das Rooktlonsgomisch olkalisiort, mit olnom mit Wassor nicht mischboron organlschon Lösungsmittel oxtrohiort und noch dor Phosontronnung aus dor organischon Phaso durch Zugabo von Moloinsauro dio Vorbindung dor Formol I odor Ihro Enontiomoron ausfällt.

2. Vorfohron noch Anspruch 1, dadurch gokonnzoichnot, daß man rohes, ungereinigtes 3-tort.-Butyl-ß-hydroxymothyl-oxozolidin dor Formol V oclor soine R- oder S-Enantiomoron in die Roaktion olnsotzt.

3. Vorfohron noch den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptoren Alkalikarbonato, tortiäro Amine, lononaustauschor odor überschüssiges Morpholin einsetzt.

4. Vorfohron noch clon Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man dio Umsetzung des Gemisches von 3,4-Dichlor-1,2,B-thiadiozol und 3-Chlor-1,2,5-thiadiazol unter Erwärmen, vorzugsweise boi Temperaturen von 80 bis 12O⁰C, durchführt.

5. Vorfahron noch don Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man boi dor Umsetzung einer Vorbindung der Formol IV mit einer Vorbindung der Formel V, worin Z die oben genannte Bodoutung besitzt, oder ihrer B-R- oder B-S-Enantiomeron, als starke Basen Alkalihydroxid oder Alkoholate, wie Kalium-tert.-butylat, einsetzt.

6. Vorfahron nach den Ansprüchen 1 bis B, dadurch gekennzeichnet, daß man die saure Hydrolyse der Kondensationsprodukto der Formel Vl, worin Z die oben genannte Bedeutung besitzt, oder ihrer B-R- oder B-S-Enantiomoron boi Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100⁰C durchführt.

7. Vorfahron nach don Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der sauren Hydrolyse die wäßrige Phaso mit organischon Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, wie aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, halogonierte aliphatisch^ oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ester extrahiert, die wäßrige Phase alkalisiert, mit organischen Lösungsmitteln extrahiert und aus der organischen Phase die Verbindung der Formel I oder ihre R- oder S-Enantiomeron mit Maleinsäure ausfällt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer erhaltenen Lösung der Verbindung der Formol VII oder eines ihrer R- oder S-Enantiomeren in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel das Lösungsmittel abdestilliert, den Rückstand in einem Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen aufnimmt und aus der erhaltenen Lösung durch Zugabe von Maleinsäure die Verbindung der Formel I oder eines ihrer R- oder S-Enantiomeren ausfällt.