DD249257B1 - Verfahren zur herstellung von 5 alpha, 6 alpha hoch 3 h-androst-16-en-3-on - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 5 alpha, 6 alpha hoch 3 h-androst-16-en-3-onInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tritiummarkiertem Ба-АпагоэМб-еп-З-оп.
Die nichtmarkierte Verbindung, das sogenannte Eberpheromon, kommt in geringer Konzentration im Plasma und Fettgewebe des geschlechtsreifen Ebers vor und führt infolge seines widerlichen Geruchs zur Ungenießbarkeit des Eberfleisches. Unter den Bedingungen der industriemäßigen Tierproduktion ergibt sich daher die dringende Aufgabe, das qualitativ hochwertige Eberfleisch geruchsfrei und damit verwendbar für die menschliche Ernährung zu machen. Ansätze dafür bietet eine gezielte Hemmung der Biosynthese des Pheromons, woran in vielen Ländern gearbeitet wird. Voraussetzung für diese Untersuchungen ist eine empfindliche Nachweismethode für die ng-Bereich liegenden Konzentrationen an Sa-Androst-ie-en-S-on. Dazu eignet sich am besten ein Radioimmunoassay (RIA), dessen Empfindlichkeit wiederum von der spezifischen Aktivität des eingesetzten Tracers abhängt.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der Literatur wird die Verwendung von (5a-3H)-Androst-16-en-3-on mit einer spezifischen Aktivität von 537GBq/mmol als Tracer für ein RIA-Verfahren erwähnt (O.Andresen; Actaendocrin. 76 [1974] 377).
Die untere Erfassungsgrenze liegt hier bei 25 pg Eberpheromon. Über die Synthese des Tracers werden keine Angaben gemacht. Bei der Entwicklung eines Eberpheromons-RIAsfür die Landwirtschaft der DDR (G. Höbe et al.; Arch, exper. Vet. med.36[1982J 739) wird als Tracer (5a, 6a-3H)-Androst-16-en-3-on benutzt, der mit 780GBq/mmol den Nachweis von 20 pg Eberpheromons gestattet.
Die Synthese dieses Tracers (H. Wagner, J. Römer; J. Lab. Comp. 14 [1978] 873) geht von 3 ß-Acetoxy-androst-5-en-i 7-on (1) aus, wobei die Acetoxygruppe laut Literatur (J. H. Pierce et al.; J.Chem.Soc. 1955,694) für die fast ausschließlich entstehende 5a-Verbindung (2) bei der Hydrierung bzw. Tritierung verantwortlich ist. Umsetzung mitTosylhydrazid liefert 3 ß-Acetoxy-(5а, 6a-3H)-androstan-17-tosylhydrazon (3a), das unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß mit Methyllithium behandelt wird. Dabei erfolgt eine schnelle Hydrolyse zum 3 ß-Hydroxy-tosylhydrazon (3 b) und in einer langsameren Reaktion wird dann aus (3 b), (5a, 6a-3H)-Androst-16-en-3ß-ol (4) gebildet (R.H.Shapiro, M. J.Heath; J.Am.Ch.Soc.89 [1967] 5734). Nach chromatographischer Reinigung wird (4) mit Jones-Reagenz (K. Bowden, I.M.Heilbron, E. R. H.Jones, B. L. C.Weedon; J.Chem.Soc. 1946, 39) zum (5a, 6a-3H)-Androst-16-en-3-on (5) oxydiert. Umkristallisation liefert ein Produkt mit einer radiochemischen Reinheit > 98% und einer spezifischen Aktivität von 780GBq/mmol.
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Das geschilderte Verfahren zeigt folgende Nachteile:
— Wegen der Hydrierempfindlichkeit der 16-Doppelbindung muß die katalytische Hydrierung mit T2 am Synthesebeginn, also vor Einführung der 16-Doppelbindung, stattfinden.
— Die komplizierte, unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß ablaufende Umsetzung mit Methyllithium muß mit Substrat hoher spezifischer Aktivität erfolgen.
— Mikromengen Methyllithium lassen sich nicht gut handhaben.
— Der Einsatz von großem Reagenzüberschuß führt bei Mikrosynthesen häufig zu geringen Umsetzungen, offenbar wegen ungenügender Durchmischung.
— Der Zeitaufwand für die Synthese ist beträchtlich.
Ziel der Erfindung ist demnach ein Verfahren, das mit geringem synthetischen Aufwand etwa 1 GBq an tritiummarkiertem Eberpheromon hoher spezifischer Aktivität in kurzer Zeit zu synthetisieren gestattet.
Der Erfindung liegt die Aufabe zugrunde, ein Verfahren zur Einführung von Tritium in ein lagerfähiges, leicht zugängliches 16-Androsten anzugeben, welches die einfache und schnelle Überführung in ein hochmarkiertes 5a-Androst-16-en-3-on (etwa 1 800GBq/mmol) gestattet.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 3ß-Acetoxyandrosta-5,16-dien-17-iodid (6) in Ethylacetatmit Tritiumgas in Gegenwart von Pt-Mohr und einer geringen Menge Perchlorsäure unter Anwendung eines Anfangsgasdruckes von 70-75kPa zum 3ß-Acetoxy-(5a, 6a-3H)-androst-16-en-17-iodid (7) umgesetzt, dieses mit Natriumethylat hydrolysiert und deiodiert und das so erzeugte (5a, 6a-3H)-Androst-16-en-3ß-ol (4) in an sich bekannter Weise zum (5a, 6a-3H)-Androst-16-en-3-on (5) oxydiert wird.
Der Vorteil der Erfindung besteht darin, daß die Synthese schnell, einfach und vor allem im Mikromaßstab durchführbar ist.
6 (25 mg = 57цтоІ) wird in Essigester (2,5 ml), der als Promotor 1Topf. HCIO4 enthält, in Gegenwart von РЮгИОтд) mit T2 umgesetzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators, Entfernen des labilen Tritiums und chromatographischer Reinigung wird das vorliegende Gemisch aus 6 und 7 in Ethanol (99,9%, 10ml) gelöst, mit überschüssigem Natrium in kleinen Stücken versetzt und unter Rückfluß 1 h erhitzt, wobei 7 zu 4 deiodiert und hydrolysiert wird. Eintropfen der ethanolischen Lösung in HNO3 (1:10, 50ml), Extrahieren mit Ether (20ml) und Entfernen des Ethers durch Gefriertrocknen liefert bräunliches Rohprodukt, das mit Aceton (5ml) aufgenommen und in einem Bad (O0C) tropfenweise mit Jones-Reagenz bis zur deutlichen Gelbfärbung versetzt wird. Dabei wird 4 zu 5 oxydiert. Der Reagenzuberschuß wird mit Isopropanol beseitigt. Einführen in Wasser, Extraktion mit Benzen (30 ml) und Entfernen des Benzens durch Gefriertrocknen liefert Rohprodukt, das auf einer Kieselgelplatte gereinigt wird. Auswaage: 1,2 mg = 4,3μηιοΙ. Gesamtaktivität 7,6GBq. Das entspricht einer spezifischen Aktivität von 1 770GBq/mmol.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von (5a, 6a3H)-Androst-16-en-3-on hoher spezifischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß 3ß-Acetoxyandrosta-5,16-dien-17-iodid in Ethylacetat mit Tritium-Gas in Gegenwart von Pt-Mohr und einer geringen Menge Perchlorsäure unter Anwendung eines Anfangsgasdruckes von 70-75 kPa zu 3 ß-Acetoxy-(5 α, 6α 3H)-androst-16-en-17-iodid umgesetzt, dieses mit Natriumethylat hydrolysiert und deiodiert und das erzeugte (5a, 6a 3H)-Androst-16-en-3ß-ol in an sich bekannter Weise zum (5a, 6a3H)-Androst-16-en-3-on oxidiert wird.
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Also Published As
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| DD249257A1 (de) | 1987-09-02 |
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