DD248917A3

DD248917A3 - Verfahren zum granulieren konzentrierter waessriger wirkstoffloesungen

Info

Publication number: DD248917A3
Application number: DD27423085A
Authority: DD
Inventors: Siegfried Goldammer; Ulrike Porstendoerfer; Angela Gloger; Theo Kernert; Helmut Janovski; Birgit Wystemp
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1985-03-19
Filing date: 1985-03-19
Publication date: 1987-08-26

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Granulieren von konzentrierten waessrigen Wirkstoffloesungen. Das in der galenischen Technologie anwendbare Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass mit 0,5 bis 3% Methylsilikonoel der Viskositaet von 180 bis 220 cP behandeltes Cellulosepulver mit konzentrierter waessriger Wirkstoffloesung bei 20 bis 60C in der Wirbelschicht besprueht und granuliert wird.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Granulieren von konzentrierten wäßrigen Wirkstoff lösungen, die als trockenes Granulat zu festen, einzeldosierten Arzneiformen weiterverarbeitet werden. Dieses Verfahren findet in der galenischen Technologie Anwendung und ist für konzentrierte wäßrige Wirkstoff lösungen und dickflüssige Pflanzenextrakte gleichermaßen geeignet.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Eine Vielzahl von Wirkstoffen oder Wirkstoffkomplexen werden aus pflanzlichen Drogen isoliert und in reiner Form zu flüssigen oder festen Arzneiformen verarbeitet. Bei Vorliegen fester Wirkstoffe werden diese in der Wirbelschicht mit Hilfsstoffen und einer Granulierflüssigkeit zu preßfähigem· Material verarbeitet.

Zur Vermeidung oder zur Einschränkung der Nebenwirkungen stark wirksamer Inhaltsstoffe pflanzlicher Drogen kommen in der Medizin auch alkoholische Gesamtauszüge aus frischem oder getrocknetem Pflanzenmaterial zur Anwendung. Zur Herstellung fester oraler Arzneiformen müssen diese Auszüge eingedickt bzw. getrocknet werden und finden als Dick- oder Trockenextrakte Anwendung.

Die Verarbeitung konzentrierter wäßriger Wirkstofflösungen bzw. dickflüssiger Extrakte bereitet in der Praxis Schwierigkeiten, da diese soweit vom Lösungs- bzw. Extraktionsmittel befreit werden müssen, daß sie sich im erkalteten Zustand nicht mehr problemlos fördern bzw. gießen lassen. Auch das Verdampfungsverhalten der konzentrierten Lösungen und Dickextrakte, beispielsweise das Verspritzen oder Aufblähen, erfordert große technologische Sorgfalt.

Der relativ hohe Wassergehalt der Dickextrakte kann beim Lagern zu chemischen und mikrobiellen Instabilitäten der Inhaltsstoffe führen und zu Wirkstoffbeeinträchtigungen beitragen.

Besonders bei Dickextrakten sind zur Bindung des Wasseranteils und zur Maskierung von Ballaststoffen große Mengen an Füllstoffen, wie Stärke, Bolus, Bentonit und kolloidale Kieselsäure erforderlich, um preßbare Granulate zu erhalten. In breitem Maßewird in der Literatur, z.B. bei Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, S.320 (1978), die besondere Eignung der Cellulose, insbesondere der mikrokristallinen Cellulose, als Füll- und Trägerstoff für Substanzen, die granuliert werden sollen, herausgestellt. Das beim Verarbeiten auftretende Verkleben der mit Wirkstofflösung belandenen Celluloseteilchen und das Quellen lassen sich verhindern, wenn der Trag erst off vordem Aufbringen der Wirkstofflösung mit Silikonöl hydrophobisiert wird (R.Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, S.208 [1984]).

Zur Vermeidung der den Dickextrakten anhaftenden Verarbeitungsschwierigkeiten werden diese bevorzugt zu Trockenextrakten aufbereitet.

In den mit energieintensiven Sprühtrocknungs- oder Wirbelschichtverfahren hergestellten Trockenextrakten oder Wirkstoffpulvern sind je nach den verwendeten Extraktionsmitteln meist unerwünschte Ballaststoffe, wie Harze, Fette, Zucker, Stärken u.a. aus den eingesetzten Drogen enthalten. Sie beeinträchtigen die Verarbeitungsmöglichkeiten der Extrakte bei der galenischen Arzneiformung und werden entweder durch gezielte Trennungsverfahren eliminiert oder durch zusätzliche Arbeitsstufen maskiert. Außerdem sind Trockenextrakte hygroskopisch und müssen deshalb für den Einsatz in festen Arzneiformen speziellen Vorbehandlungen unterworfen werden.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist es, konzentrierte wäßrige Wirkstoff lösungen mit Hilfe eines einfachen Verfahrens in einen granulierten Trockenextrakt zu überführen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Verarbeitung von konzentrierten wäßrigen Wirkstofflösungen zu festen galenischen Arzneiformen zu finden, das die bekannten Verfahren des Adsorbierens des den Lösungen anhaftenden Wassers an Trägerstoffe umgeht und ein Verkleben des mit Wirkstoff beladenen Trägerstoffes verhindert. Dabei soll mit Hilfe eines bekannten Trägermaterials die Trocknungsphase der Extrakte und Lösungen zum Trockenextrakt mit der Granulierung verbunden werden.

Bei der Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabenstellung war davon auszugehen, daß der Wasseranteil der Wirkstofflösung durch eine schonende Trocknung entfernt wird.

Es wurde nun bei der Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe festgestellt, daß das Prinzip der Wirbelschichttrocknung bei Wirkstofflösungen und Dickextrakten angewendet werden kann, wenn für das Auftragen ein geeigneter, aufgabengemäß präparierter Trägerstoff eingesetzt wird.

Cellulosepulver, besonders in einer mikrokristallinen Modifikation, stellt einen dafür geeigneten Stoff dar, wenn dessen Pulverpartikel in einem ersten Schritt mit einem Methylsilikonöl beschichtet werden. Dieses Methylsilikonöl, aufgetragen in einer Konzentration von 0,5 bis 3%, vorzugsweise 1 %, wird niederviskos mit einer Viskosität von 180 bis 22OcP eingesetzt.

Das Beschichten geschieht in der Weise, daß das Methylsilikonöl durch Verdüsen in der Wirbelschicht fein verteilt auf die Cellulose bei Raumtemperatur aufgetragen wird.

Die konzentrierte wäßrige Wirkstofflösung bzw. der dickflüssige Extrakt wird im Wirbelschichtgranulator auf das mit Methylsilikonöl präparierte Cellulosepulver aufgesprüht. Das Wasser der Lösung verdampft in dem Warmluftstrom, der dem Wirbelschichtgranulator zugeführt wird und wird mit diesem rasch entfernt. Die Temperatur des Warmluftstromes hält man in Abhängigkeit von der eingesetzten Lösung zwischen 40 und 6O⁰C.

Der Prozeß der Entfernung des zu verdampfenden Wassers am Trocknungsgut verkürzt sich durch den zugeführten Warmluftstrom stark. Dieser schonende Trocknungsprozeß wird durch das Erwärmen der Lösung bzw. des Dickextraktes vor dem Verdüsen auf eine Temperatur von 40 bis 60⁰C begünstigt.

Der so gewonnene Trockenextrakt umhüllt in gleichmäßiger fester Form die Cellulosepartikel.

Geeignet für das Verfahren sind dickflüssige Extrakte, die Ballaststoffe aus der Extraktion, insbesondere gelöste Stärke enthalten.

Diese Stoffe dürften als Bindemittel und Haftvermittler des Extraktes an die Primärpartikel des zu bildenden Granulates dienen.

Aber auch konzentrierte wäßrige Wirkstofflösungen ohne Ballaststoffe bzw. Zusätze eignen sich für das Verfahren, wobei das Löslichkeitsverhältnis des Wirkstoffes in Wasser zweckmäßig 1:1 sein soll.

Das Auftragen der Lösung auf das mit Methylsilikonöl präparierte Cellulosepulver kann in einem breiten, vorteilhaft etwa 0,5 bis 2:1 betragenden Mischungsverhältnis der Lösung zu Cellulosepulver vorgenommen werden. Es zeigt sich, daß bei einem Einsatz von pharmazeutisch verwendetem mikrokristallinem Cellulosepulver problemlos, die gleiche Menge Dickextrakt aufgesprüht werden kann, wie Cellulosepulver Verwendung findet. Das gleiche Mengenverhältnis kann für einen in Wasser gelösten Wirkstoff erreicht werden.

Hervorzuheben sind die unerwarteten ökonomischen und technologischen Vorzüge des erfindungsgemäßen Verfahrens. Das Auftragen des Silikonöls auf das Trägermaterial hat eine vorteilhafte Wirkung auf das nachfolgende Aufbringen und Verhalten der Wirkstofflösung in der Wirbelschicht. Zum einen wird offenbar der Transport und Diffusionsverlauf der Wasseranteile der Lösung an den Cellulosepartikeln und zum anderen das Verdampfungsverhalten der Lösung günstig beeinflußt. Das Trocknen bzw. Granulieren erfolgt rasch, Verklebungen der mit dem Dickextrakt bzw. der Lösung besprühten Teilchen werden nicht beobachtet. Auf die isolierte Verfahrensstufe des Trocknens des Dickextraktes bzw. der Lösung oder die Bindung des vorhandenen Wasseranteils an geeignete Feststoffe wird verzichtet.

Die erhaltenen Granulate sind von gleichmäßiger Beschaffenheit und sehr gut fließfähig. Sie können nach Zumischen geeigneter Tablettierhilfsstoffe sofort zu festen, einzeldosierten Arzneiformen weiterverarbeitet werden.

Auf besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung hygroskopischer Vorgänge bei der Verarbeitung der getrockneten Extrakte zu Granulaten kann innerhalb der üblichen Verarbeitungszeiträume verzichtet werden.

Ausführungsbeispiele

Das erfindungsgemäße Verfahren soll nachfolgend in Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1 Granulatbereitung mit dickflüssigem Roßkastanienextrakt

1,20kg niederviskoses Methylsilikonöl werden bei Zimmertemperatur auf 66,00 kg mikrokristalline Cellulose bei geeigneter Düseneinstellung im Wirbelschichtgranulator aufgesprüht. Anschließend werden 66,00kg Roßkastaniendickextrakt in einem beheizbaren Rührgefäß auf 6O⁰C erwärmt und mit vorgeg'ebener Düseneinstellung und Luftführung bei maximal 60⁰C Produkttemperatur aufgetragen.

Die erhaltene Gesamtmasse von 115,00 kg Granulat wird bei einer Ablufttemperatur von 37⁰C aus dem Granulator entnommen, mit weiteren Tablettierhilfsstoffen versetzt und zu Preßlingen verarbeitet.

Beispiel 2 Granulatbereitung mit konzentrierter wäßriger Lösung

1,00kg niederviskoses Methylsilikonöl werden bei Zimmertemperatur auf 46,00kg mikrokristalline Cellulose bei geeigneter Düsenstellung im Wirbelschichtgranulator aufgesprüht. Anschließend werden 50,00kg Detajmiumhydrogentartrat, die zuvor in einem beheizbaren Rührgefäß in 33,50kg Wasser bei maximal 60⁰C gelöst wurden, mit vorgegebener Düseneinstellung und Luftführung bei maximal 45⁰C Produkttemperatur aufgetragen.

Die erhaltene Gesamtmasse von 97,00kg Granulat wird bei einer Ablufttemperatur von 37°Caus dem Granulator entnommen, mit weiteren Tablettierungshilfsstoffen versetzt und zu Preßlingen verarbeitet.

Claims

1. Verfahren zum Granulieren konzentrierter wäßriger Wirkstofflösungen in der Wirbelschicht unter Verwendung von mit Methylsilikonöl behandelter Cellulose als Trägermaterial, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Hydrophobierung der Cellulose eingesetzte Methylsilikonöl eine Viskosität zwischen 180 und 22OcP besitzt/daß 0,5 bis 3% des Methylsilikonöls in das Cellulosematerial eingearbeitet werden und daß man das Verfahren bei 20 bis 6O⁰C durchführt.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß vorzugsweise 1 % Methylsilikonöl eingearbeitet wird.

3. Verfahren nach den Punkten,1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofflösung und die hydrophobierte Cellulose im Gewichtsverhältnis 0,5 bis 2:1 zur Granulation eingesetzt werden.