DD247673A1 - PROCESS FOR CLEANING 5-BENZOYL-1H-BENZIMIDAZOLE-2-YL-CARBAMINE ACID METHYL ESTER AND SIMULTANEOUS CRYSTALLIZATION IN B-MODIFICATION - Google Patents
PROCESS FOR CLEANING 5-BENZOYL-1H-BENZIMIDAZOLE-2-YL-CARBAMINE ACID METHYL ESTER AND SIMULTANEOUS CRYSTALLIZATION IN B-MODIFICATION Download PDFInfo
- Publication number
- DD247673A1 DD247673A1 DD25057683A DD25057683A DD247673A1 DD 247673 A1 DD247673 A1 DD 247673A1 DD 25057683 A DD25057683 A DD 25057683A DD 25057683 A DD25057683 A DD 25057683A DD 247673 A1 DD247673 A1 DD 247673A1
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- benzoyl
- benzimidazol
- modification
- methanol
- methyl ester
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
5-Benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsaeuremethylester kann rein bei gleichzeitiger Kristallisation in der B-Modifikation hergestellt werden, indem 5-Benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsaeuremethylester beliebiger Kristallmodifikation in Ameisensaeure geloest und durch Zugabe von Methanol ausgefaellt wird. Die Verbindung ist ein Anthelminthikum.5-Benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsaeuremethylester can be prepared pure with simultaneous crystallization in the B-modification by 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsaeuremethylester any crystal modification in formic acid and dissolved by addition of methanol is canceled. The compound is an anthelmintic.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester und gleichzeitiger Kristallisation in der B-Modifikation.The present invention relates to a process for the purification of methyl 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-ylcarbamate and simultaneous crystallization in the B-modification.
Diese Verbindung ist ein bekanntes Anthelminthikum, das als Arzneimittel einen hohen Reinheitsgrad besitzen muß.This compound is a known anthelminthic which must possess a high degree of purity as a medicine.
Für die Herstellug von 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylestersind verschiedene Verfahren bekannt (z.B.For the preparation of methyl 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-ylcarbamate various methods are known (e.g.
DE-AS 2029637, DE-OS 2246605).DE-AS 2029637, DE-OS 2246605).
Der dabei erhaltene rohe 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester enthält jedoch je nach Herstellungsverfahren verschiedene Verunreinigungen, die sich teils im letzten Syntheseschritt als Nebenprodukte bilden oder von den Vorstufen her eingeschleppt werden. Dies drückt sich schon rein äußerlich in der gelbgrünen bis braunen Farbe der Rohprodukte aus und wird durch Dünnschichtchromatographie bestätigt.However, depending on the preparation process, the crude 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl ester obtained contains various impurities which form partly as by-products in the last synthesis step or are introduced from the precursors. This is already expressed externally in the yellow-green to brown color of the crude products and is confirmed by thin-layer chromatography.
Spezielle, technisch brauchbare Verfahren zur Reinigung von 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylestersind bisher nicht beschrieben worden. In der Literatur sind nur einige Umkristallisationsmethoden genannt (siehe unten).Specific, industrially useful processes for the purification of methyl 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-ylcarbamate have not previously been described. Only a few recrystallization methods are mentioned in the literature (see below).
Hinzu kommt, daß der 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester in drei verschiedenen polymorphen Modifikationen A, B und C existiert, die sich durch ihre IR-Spektren unterscheiden lassen (M.Himmelreich, B. J.Rawson undIn addition, the 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl ester exists in three different polymorphic modifications A, B and C, which can be distinguished by their IR spectra (M.Himmelreich, B. J. Rawson and
T. R. Watson, Australien Journal of Pharmaceutical Sciences, 6 [4], 123 [2977]).T. R. Watson, Australia Journal of Pharmaceutical Sciences, 6 [4], 123 [2977]).
Die am besten lösliche und zugleich instabilste polymorphe Modifikation von diesen ist die Modifikation B, der das Arzneimittel entsprechen muß.The most soluble and at the same time most unstable polymorphic modification of these is modification B, which must be the same as the drug.
Die Rohprodukte fallen jedoch in den thermodynamisch gegenüber der B-Modifikation stabileren Modifikationen A oder Can.However, the crude products fall in the thermodynamically more stable to the B-modification modifications A or Can.
Hinzu kommt, daß Methoden zur Herstellung der oben genannten drei polymorphen Kristallmodifikationen ebenfalls nicht bekannt sind. Von M. Himmelreich und Mitarbeitern (loc. cit.) wird in diesem Zusammenhang nur von „controlled crystallisation procedures" gesprochen und auf eine Firmenschrift verwiesen (Janssen Pharmaceutica [1974], Specification Report Number 520 [740618], Revision I), die uns nicht zugänglich ist.In addition, methods for preparing the above three polymorphic crystal modifications are also not known. In this context, M. Himmelreich and coworkers (loc.cit.) Speak only of "controlled crystallization procedures" and refer to a company publication (Janssen Pharmaceutica [1974], Specification Report Number 520 [740618], Revision I), which gives us is not accessible.
Zu den bisher bekannt gewordenen Literaturstellen ist im einzelnen folgendes zu sagen:In particular, the following has to be said about the previously known references:
In der DE-AS 2029637 wird sowohl die Herstellung des rohen 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylesters als auch die Umkristallisation des erhaltenen Rohproduktes beschrieben, wobei letztere in einem Gemisch aus Essigsäure und Methanol erfolgt. Die dabei anfallende Modifikation wird nicht erwähnt.DE-AS 2029637 describes both the preparation of the crude 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl ester and the recrystallization of the crude product obtained, the latter being carried out in a mixture of acetic acid and methanol. The resulting modification is not mentioned.
Führt man einen solchen Umkristallisationsversuch durch, sosteilt man leicht fest, daß man für ca. 500 mg 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylesterbei70-80°Cetwa 100ml eines Eisessig-Methanol-Gemisches (1:1) benötigt, um eine klare Lösung zu erhalten. Für technische Zwecke ist ein solches Feststoff-Lösungsmittelverhältnis nicht brauchbar. Nach Erkalten konnten wir keinerlei Kristallisat erhalten. Eventuell ungelöst gebliebenes Produkt liegt nach dem Erhitzungsprozeß in der Modifikation A vor. Der in diesem Patent, Beispiel 1, genannte Schmelzpunkt für 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester von 288,5°C stellt kein Reinheitskriterium dar, denn er entspricht nicht den Tatsachen. 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester schmilzt in Wirklichkeit nicht scharf, sondern unter allmählicher Zersetzung bei ca.Carrying out such a recrystallization experiment, it is easy to conclude that about 500 mg of 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl ester at 70-80 ° C requires about 100 ml of a glacial acetic acid / methanol mixture (1: 1) to get a clear solution. For technical purposes, such a solid-solvent ratio is not useful. After cooling, we were unable to obtain any crystals. Any undissolved product is present after the heating process in the modification A. The melting point for 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester of 288.5 ° C mentioned in this patent, Example 1, is not a purity criterion, because it does not correspond to the facts. Methyl 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbamate does not in fact melt sharply, but with gradual decomposition at ca.
310-3250C, wobei ab ca. 280°C Gelbfärbung und Tropfenbildung beobachtet wird.310-325 0 C, with from about 280 ° C yellowing and drop formation is observed.
Entsprechend der DE-OS 2246605, Beispiel 1, wird das erhaltene Rohprodukt aus Methanol umkristallisiert. Angaben zur Modifikation der erhaltenen Verbindungen sind nicht gemacht worden.According to DE-OS 2246605, Example 1, the crude product obtained is recrystallized from methanol. Information on the modification of the compounds obtained have not been made.
Es läßt sich auch hier sehr leicht feststellen, daß 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol^-yl-carbaminsäuremethylester auch in diesem Lösungsmittel selbst in der Siedehitze sehr schwer löslich ist.It is also very easy to establish here that 5-benzoyl-1H-benzimidazole-1-methylcarboxylate is very sparingly soluble even in this solvent, even at boiling heat.
In 100 ml siedendem Methanol lösen sich nur ca. 300-500 mg Substanz. Es ist dies somit kein technisch akzeptables Reinigungsverfahren. Das anfallende Kristallist ist nach unseren Untersuchungen ein Gemisch aus den Modifikationen A und B.In 100 ml of boiling methanol dissolve only about 300-500 mg of substance. It is therefore not a technically acceptable cleaning method. The resulting crystal is according to our investigations, a mixture of the modifications A and B.
Für den angegebenen Schmelzpunkt (295-296°C) gilt das gleiche, was bereits weiter oben diesbezüglich festgestellt wurde.For the given melting point (295-296 ° C), the same applies, which has already been determined above in this regard.
In der NL-OS 72.13 596 wird nur die Herstellung des Rohproduktes beschrieben. Es fehlt jede Angabe zur Reinigung bzw. Umkristallisation ebenso wie zur Kristallmodifikation. Dasselbe gilt für die DD-PS 158398.In NL-OS 72.13 596 only the preparation of the crude product is described. There is no indication of purification or recrystallization as well as the crystal modification. The same applies to DD-PS 158398.
In der DD-PS 108084 ist der 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester ebenfalls beschrieben. Zur Synthese werden jedoch in den Beispielen keine Einzelheiten angegeben. Das Produkt wird nur in einer Tabelle genannt. Demzufolge finden sich auch keine Angaben zur Reinigung und zur Kristallmodifikation. Auch hier ist mit 2850C ein falscher Schmelzpunkt erwähnt.In DD-PS 108084 the 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl ester is also described. For the synthesis, however, no details are given in the examples. The product is only mentioned in a table. Consequently, there are also no data for cleaning and crystal modification. Again, a wrong melting point is mentioned with 285 0 C.
Durch die Erfindung wird es möglich, auf technisch einfache und ökonomische Weise 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester zu reinigen und zwar in der Weise, daß die erwünschte Kristallmodifikation B gleichzeitig mit entsteht.The invention makes it possible to purify in a technically simple and economical manner 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester in such a way that the desired crystal modification B is formed simultaneously with.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind folgende:The advantages of the method according to the invention are the following:
— Die technische Handhabung des Verfahrens ist äußerst einfach, da es nicht über kristalline Säureadditionssalze mit allen damit verbundenen Nachteilen verläuft.- The technical handling of the process is extremely simple, as it does not involve crystalline acid addition salts with all the disadvantages associated with them.
— Es wird im Gegensatz zu bekannten Umkristallisationsverfahren in konzentrierter Lösung gearbeitet.- It is carried out in contrast to known recrystallization in concentrated solution.
— Es besteht die Möglichkeit, die eingesetzten Lösungsmittel in veredelter Form (als Ester) zurückzugewinnen.- It is possible to recover the solvents used in refined form (as esters).
— Das Verfahren ermöglicht hohe Ausbeuten (über 90%).- The process allows high yields (over 90%).
— Der erfindungsgemäß gereinigte 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester entspricht gemäß Infrarotspektrum der B-Modifikation.The purified according to the invention 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid according to the infrared spectrum of the B-modification.
— Der Gehalt an Nebenprodukten liegt im gereinigten Produkt unter 0,1 %.- The content of by-products in the purified product is below 0.1%.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, auf technisch einfache und ökonomische Weise 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester zu reinigen und zugleich das gereinigte Produkt in der Kristallmodifikation B zu erhalten.The invention is based on the object in a technically simple and economical way to purify 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester and at the same time to obtain the purified product in the crystal modification B.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß 5-ΒβηζογΜ H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester beliebiger Kristallmodifikation in Ameisensäure gelöst und durch Zugabe von Methanol ausgefälltAccording to the present invention, this is achieved by dissolving 5-hydroxyethyl H-benzimidazol-2-ylcarbamate of any crystal modification in formic acid and precipitating it by adding methanol
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Reaktionsbedingungen hierbei in weiten Grenzen variieren.According to the present invention, the reaction conditions can vary within wide limits.
So kann die Ameisensäure zweckmäßig als wasserhaltige Ameisensäure eingesetzt werden, wobei sich eine 80-85%ige Ameisensäure als vorteihaft erwiesen hat.Thus, the formic acid can be suitably used as hydrous formic acid, with an 80-85% formic acid has proven to be vorteihaft.
Das l^jsen des 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol^-yl-carbaminsäuremethylesters in der Ameisensäure kann sowohl in der Kälte als auch unter Erwärmen, zweckmäßig bei 60-800C, durchgeführt werden.The lsense of the 5-benzoyl-1 H-benzimidazol ^ -yl-carbamic acid methyl ester in the formic acid can be carried out both in the cold and with heating, advantageously at 60-80 0 C.
Je nach der Beschaffenheit des eingesetzten 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäureesters kann es vorteilhaft sein, die Lösung desselben in Ameisensäure einer Aktivkohlebehandlung zu unterziehen, die sowohl in der Kälte als acuh in der Wärme erfolgen kann.Depending on the nature of the 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäureesters used, it may be advantageous to subject the solution of the same in formic acid to an activated carbon treatment, which can be done both in the cold and acuh in the heat.
Die Fällung des 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylesters in der B-Modifikation aus der ameisensauren Lösung, gegebenenfalls nach Abtrennung der Aktivkohle, durch Zugabe von Methanol kann sowohl in der Kälte als auch unter Erhitzen, vorteilhaft bis zum Rückfluß, durchgeführt werden.The precipitation of the 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl ester in the B-modification from the acid solution, optionally after separation of the activated carbon, by adding methanol, both in the cold and under heating, advantageously until Reflux be performed.
Die Fällung des reinen 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylesters in der B-Modifikation erfolgt dabei in dem Maße, wie sich aus dem Ameisensäure-Methanol-Gemisch Ameisensäuremethylester bildet. Dieser kann während der Kristallisation laufend abdestilliert werden, wobei es zweckmäßig ist, den abdestillierten Ameisensäuremethylester portionsweise oder kontinuierlich durch Zugabe von Methanol zu ersetzen.The precipitation of the pure 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl ester in the B-modification takes place to the extent that forms formic acid methyl ester from the formic acid-methanol mixture. This can be distilled off continuously during the crystallization, it being expedient to replace the distilled methyl formate portions or continuously by the addition of methanol.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es natürlich auch möglich, den gebildeten Ameisensäuremethylester erst aus dem Filtratabzudestillieren, nachdem das Reinprodukt bereits abgesaugt wurde.According to the present invention, it is of course also possible to distill the formed methyl formate only from the filtrate after the pure product has already been filtered off with suction.
Der so gewonnene Ameisensäuremethylester kann sowohl als Lösungsmittel als auch für andere Synthesezwecke verwendet werden.The methyl formate so obtained can be used both as a solvent and for other synthetic purposes.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl dazu verwendet werden, um einen in einer anderen Kristallform bereits vorliegenden, gegebenenfalls bereits reinen, 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Reinigung, in die B-Modifikation zu überführen, als auch dazu, einen bereits in der B-Modifikation vorliegenden 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylesterzu reinigen und wieder in der B-Modifikation zu erhalten. Es kann zweckmäßig sein, die Reinigungsoperation zu wiederholen, um ein besonders reines Endprodukt zu erzielen.The process according to the invention can be used both to convert a possibly already pure 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl ester already present in another crystal form into the B-modification, if appropriate with simultaneous purification, and also to purify a 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl present in the B-modification and to obtain it again in the B-modification. It may be convenient to repeat the cleaning operation to achieve a particularly pure end product.
Das Verfahren entsprechend der Erfindung ist in mehrerer Hinsicht überraschend. Zunächst konnte bei der allgemeinen Schwerlöslichkeit bzw. Unlöslichkeit des 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylesters in allen bekannten Lösungsmitteln mit einer so hervorragenden Löslichkeit in wasserhaltiger Ameisensäure nicht gerechnet werden, zumal die Löslichkeit des Produktes auch in Eisessig nur gering ist.The process according to the invention is surprising in several respects. First, in the general poor solubility or insolubility of the 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid in all known solvents with such excellent solubility in aqueous formic acid could not be expected, especially since the solubility of the product in glacial acetic acid only low is.
Weiterhin war die ausgezeichnete Eignung von Methanol als Fällungsmittel für 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester aus seiner ameisensauren Lösung nicht zu erwarten gewesen, da andere Lösungsmittel, z. B. Toluen oder Chloroform, in denen 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester gleichfalls nahezu unlöslich ist, gänzlich ungeeignet sind. In diesen Fällen wird keine Kristallisation erzielt.Furthermore, the excellent suitability of methanol as a precipitant for 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester from its acid solution had not been expected since other solvents, eg. As toluene or chloroform, in which 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl ester is also almost insoluble, are completely unsuitable. In these cases, no crystallization is achieved.
Methanol stellt hier eine Ausnahme dar, da es unter den gegebenen Bedingungen, selbst mit stark wasserhaltiger Ameisensäure, äußerst rasch und gut unter Esterbildung reagiert und damit gleichzeitig eine hohe Ausbeute an dem gewünschten Produkt ermöglicht.Methanol is an exception because it reacts under the given conditions, even with highly hydrous formic acid, extremely quickly and well with ester formation and thus simultaneously allows a high yield of the desired product.
Überraschend und nicht zu erwarten war darüber hinaus die Bildung des Polymorph B, welches energetisch gesehen das instabilste der drei bekannten kristallinen Modifikationen ist.In addition, the formation of polymorph B, which is the most unstable of the three known crystalline modifications in terms of energy, was surprising and unexpected.
30g roher 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol^-yl-carbaminsäuremethylesterder Modifikation C, erhalten z.B. nach NL-OS 72.13596 durch Umsetzung von 3,4-Diamino-benzophenon mit Cyancarbaminsäuremethylester in wäßrig-saurer Lösung, werden unter Rühren in 120ml ca. 85%iger Ameisensäure durch Erwärmen auf 70-800C gelöst. Man fügt dann 1,5g Aktivkohle zu und rührt weitere 30 Minuten bei oben genannter Temperatur. Die Aktivkohle wird über eine Fritte abgesaugt und mit 10 ml Ameisensäure (ca. 85%ig) nachgewaschen. Zum Filtrat gibt man 130ml Methanol und erhitzt unter Rühren zum Rückfluß (Badetemperatur ca. 7O0C). Die Kochzeit beträgt 2 Stunden. Währenddessen scheidet sich 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester kristallin ab. Anschließend wird der gebildetet Ameisensäuremethylester über eine Kolonne bei einer Kopftemperatur zwischen 330C und 360C abdestilliert. Die erhaltene Estermenge wird durch gleichmäßige Zugabe von Methanol im Kochkolben ersetzt. Nach Beendigung der Destillation rührt man im kalten Wasserbad nach und saugt anschließend den 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester ab. Zur Entfernung der am Produkt anhaftenden Ameisensäure wird sorgfältig mit 40 ml Methanol, 300 ml Wasser und nochmals mit 40 ml Methanol gewaschen. Die Trocknung erfolgt bei 80-1000C. Die Ausbeute an 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester beträgt 28,1 g entsprechend 93,7% der Theorie. Das Produkt liegt in der B-Modifikation vor, Fp. 315-3220C unter Zersetzung und vorhergehender Gelbfärbung und Tropfenbildung ab ca. 285°C. Die Ausbeute an Ameisensäuremethylester beträgt ca. 80 ml.30 g of crude 5-benzoyl-1 H-benzimidazole ^ -yl-carbamic acid of the modification C, obtained, for example, according to NL-OS 72.13596 by reaction of 3,4-diamino-benzophenone with Cyancarbaminsäuremethylester in aqueous-acidic solution, are added with stirring in 120ml approx. 85% formic acid by heating to 70-80 0 C dissolved. 1.5 g of activated carbon are then added and the mixture is stirred for a further 30 minutes at the above-mentioned temperature. The activated carbon is filtered off with suction through a frit and washed with 10 ml of formic acid (about 85% pure). To the filtrate is added 130 ml of methanol and heated with stirring to reflux (bath temperature about 7O 0 C). The cooking time is 2 hours. Meanwhile, 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester separates crystalline from. Subsequently, the formed methyl formate is distilled off via a column at a head temperature between 33 0 C and 36 0 C. The amount of ester obtained is replaced by uniform addition of methanol in the flask. After completion of the distillation, the mixture is stirred in a cold water bath and then sucks the 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid from. To remove the adhering to the product formic acid is washed thoroughly with 40 ml of methanol, 300 ml of water and again with 40 ml of methanol. The drying takes place at 80-100 0 C. The yield of 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl ester is 28.1 g, corresponding to 93.7% of theory. The product is in the B-modification before, mp 315-322 0 C with decomposition and previous yellowing and dripping from about 285 ° C. The yield of formic acid methyl ester is about 80 ml.
25g 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol^-yl-carbaminsäuremethylester der Modifikation C, erhalten z.B. nach NL-OS 72.13596 durch Umsetzung von 3,4 Diaminobenzophenon mit Cyancarbaminsäuremethylester in wäßrig-saurer Lösung, werden wie im Beispiel 1 mit Ameisensäure (100ml) gelöst und anschließend mit Aktivkohle (1,25g) behandelt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle gibt man 110 ml Methanol hinzu und heiztauf eine Badtemperatur von 60-700C. Innerhalb der anschließenden zweistündigen Kochzeit scheidet sich das Produkt in der Modifikation B ab. Danach wird abgekühlt und über eine Fritte mit nur geringem Vakuum abgesaugt. Der erhaltene 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester wird wie im Beispiel 1 sorgfältig mit Methanol und Wasser gewaschen. Aus dem Filtrat destilliert man den gebildeten Ameisensäuremethylester über eine Kolonne ab. Die Ausbeute beträgt ca. 80ml und kann durch Nachveresterung mitteis 20ml konzentrierter Schwefelsäure auf 110ml erhöht werden.25 g of methyl 5-benzoyl-1H-benzimidazole-1-methylcarboxylate of the modification C, obtained, for example, according to NL-OS 72.13596 by reacting 3,4-diaminobenzophenone with cyano-carbamic acid methyl ester in aqueous-acidic solution, as in Example 1 with formic acid (100 ml). dissolved and then treated with activated charcoal (1.25 g). After filtering off the activated carbon, 110 ml of methanol are added and heated to a bath temperature of 60-70 0 C. Within the subsequent two-hour cooking time, the product is deposited in the modification B. It is then cooled and filtered with suction through a frit with only a slight vacuum. The obtained 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid methyl ester is washed thoroughly as in Example 1 with methanol and water. The resulting methyl formate is distilled off from the filtrate via a column. The yield is about 80ml and can be increased by Nachveresterung mitteis 20ml concentrated sulfuric acid to 110ml.
Die Ausbeute an schwach gelblich gefärbtem 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylesterder Modifikation B beträgt 23,9 g, entsprechend 95,6% der Theorie, Fp. 314-3200C unter Zersetzung bei vorausgehender Gelbfärbung und Tropfenbildung ab ca. 2800C. Die Ausbeute an Ameisensäuremethylester liegt bei 48 bzw. 64%, bezogen auf eingesetzte Ameisensäure.The yield of slightly yellowish 5-benzoyl-1 H-benzimidazol-2-yl-carbamic acid of the modification B is 23.9 g, corresponding to 95.6% of theory, mp 314-320 0 C with decomposition on preliminary yellowing and drop formation from about 280 0 C. The yield of methyl formate is 48 or 64%, based on formic acid used.
5g 5-Benzoyl-1 H-2-yl-carbaminsäuremethylester der Modifikation B, erhalten nach Beispiel 2, werden in 20ml ca. 85%iger Ameisensäure durch Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Nach Zugabe von 22 ml Methanol ist die Lösung zunächst noch kurzzeitig klar, beginnt jedoch innerhalb von 10 Minuten deutlich trüb zu werden, und nach 1V2 Stunden ist eine dicke, kristalline Fällung entstanden. Nach insgesamte 5 Stunden Rührzeit bei Raumtemperatur saugt man das weiße Kristallisat ab und wäscht anhaftende Ameisensäure sorgfältig mit Methanol und reichlich Wasser aus. Die Ausbeute an 5-Benzoyl-1 H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester beträgt nach dem Trocknen 4,5g, entsprechend 90% der Theorie. Fp: 315-3220C unter Zersetzung und vorhergehender Gelbfärbung ab ca. 2850C. In der Mutterlauge kann man noch eine kleine Nachkristallisation beobachten (0,2 g entsprechend 4% der Theorie), wenn man sie 10 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Die Produkte entsprechen nach Infrarotspektrum beide der Modifikation B.5 g of 5-benzoyl-1 H-2-yl-carbamic acid of the modification B, obtained according to Example 2, are dissolved in 20 ml of about 85% formic acid by stirring at room temperature. After addition of 22 ml of methanol, the solution is initially clear for a short time, but begins to become significantly cloudy within 10 minutes, and after 1V2 hours, a thick, crystalline precipitate formed. After a total of stirring for 5 hours at room temperature, the white crystals are filtered off with suction and the adhering formic acid is thoroughly washed with methanol and copious amounts of water. The yield of methyl 5-benzoyl-1H-benzimidazol-2-ylcarbamate after drying is 4.5 g, corresponding to 90% of theory. Fp: 315-322 0 C with decomposition and previous yellowing from about 285 0 C. In the mother liquor can still observe a small recrystallization (0.2 g corresponding to 4% of theory), if they are 10 to 15 hours at room temperature let stand. The products according to the infrared spectrum both correspond to the modification B.
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25057683A DD247673A1 (en) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | PROCESS FOR CLEANING 5-BENZOYL-1H-BENZIMIDAZOLE-2-YL-CARBAMINE ACID METHYL ESTER AND SIMULTANEOUS CRYSTALLIZATION IN B-MODIFICATION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25057683A DD247673A1 (en) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | PROCESS FOR CLEANING 5-BENZOYL-1H-BENZIMIDAZOLE-2-YL-CARBAMINE ACID METHYL ESTER AND SIMULTANEOUS CRYSTALLIZATION IN B-MODIFICATION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD247673A1 true DD247673A1 (en) | 1987-07-15 |
Family
ID=5547047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD25057683A DD247673A1 (en) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | PROCESS FOR CLEANING 5-BENZOYL-1H-BENZIMIDAZOLE-2-YL-CARBAMINE ACID METHYL ESTER AND SIMULTANEOUS CRYSTALLIZATION IN B-MODIFICATION |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD247673A1 (en) |
-
1983
- 1983-05-04 DD DD25057683A patent/DD247673A1/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1620649B2 (en) | 1 ^ -Dihydro-1-hydroxy-2-imino, 4,6diamino-pyrimidines and processes for their preparation | |
| AT404832B (en) | METHOD FOR CRYSTALLIZING IOPAMIDOL | |
| DE2425983B2 (en) | SULPHONIC ACID SALT OF ACYLCHOLINES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF | |
| DE2162011B2 (en) | 2-Phenyl-3- (4-methyl-piperazinocarbonyloxy) -1-isoindolinone derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE60123125T2 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1- (AMINOMETHYL) CYCLOHEXANIC ACID | |
| DE2035573A1 (en) | New imidazole derivatives, their production and the medicinal compositions containing them | |
| DE3235372C2 (en) | ||
| DE3025448C2 (en) | ||
| EP1237892B1 (en) | Method for producing epinastine hydrochloride in the high-melting crystal modification | |
| WO2009043793A1 (en) | Method for producing (1r,5s) anhydroecgonine ester salts | |
| DE2539027C3 (en) | Process for the purification of diaminomaleic acid dinitrile | |
| DD247673A1 (en) | PROCESS FOR CLEANING 5-BENZOYL-1H-BENZIMIDAZOLE-2-YL-CARBAMINE ACID METHYL ESTER AND SIMULTANEOUS CRYSTALLIZATION IN B-MODIFICATION | |
| DE2655130C3 (en) | A practically solvent-free crystal form of the cefacetrile sodium salt | |
| AT392068B (en) | OPTICALLY ACTIVE OXO-ISOINDOLINYL DERIVATIVES | |
| AT395713B (en) | METHOD FOR PRODUCING 2,4-DIAMINO-6- (2,5-DICHLORPHENYL) -S-TRIAZINE | |
| DE924632C (en) | Process for the preparation of dialkylxanthine capsules | |
| DE2733056C2 (en) | Vincamenine and its acid addition salts, medicaments containing them and processes for the preparation of the compounds mentioned | |
| DE3586150T2 (en) | AMIDE DERIVATIVES OF 2- (P-AMINOBENZYL) BUTTERIC ACID AND ITS ESTERS WITH A BLOOD-FOLDING EFFECT. | |
| EP1187823B1 (en) | Recovery of isoquercetin from bioflavanoid pastes | |
| DE1954280C3 (en) | Process for obtaining a germin adduct from germin values | |
| AT229874B (en) | Process for the preparation of new (5- or 6) -alkyl- and 5, 6-dialkyl-3-alkoxy-pyrazines | |
| DE1543295C3 (en) | N-substituted anthranilic acids, their salts, processes for the preparation of these compounds and medicaments containing these compounds | |
| EP0049494A1 (en) | Esters of 7-hydroxyalkyl-1,3-dimethyl xanthines, process for their preparation and their application as lipid diminishers | |
| DE2503315C3 (en) | Process for the preparation of tyramine and its acid addition salts | |
| DE2531108A1 (en) | Oxoalkyl esters of vincamine acids - and their pharm. acceptable salts for use in medicine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VZ | Disclaimer of patent (art. 11 and 12 extension act) |