DD235183A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIHYDROPYRIDINE PREPARATIONS - Google Patents
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- DD235183A5 DD235183A5 DD85276557A DD27655785A DD235183A5 DD 235183 A5 DD235183 A5 DD 235183A5 DD 85276557 A DD85276557 A DD 85276557A DD 27655785 A DD27655785 A DD 27655785A DD 235183 A5 DD235183 A5 DD 235183A5
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinpraeparaten mit verbesserter Bioverfuegbarkeit fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Praeparate, in denen der Wirkstoff Dihydropyridin eine bessere Loeslichkeit aufweist. Erfindungsgemaess werden die neuen Dihydropyridinpraeparate mit verbesserter Bioverfuegbarkeit in der Weise hergestellt, dass man 1 Gewichtsteil eines schwerloeslichen Dihydropyridins der allgemeinen Formel (I), in der R1 C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C2-C3-Alkoxy, R2 C1-C10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkoxy, Trifluormethyl, N-Methyl-N-benzylamino, R3 C1-C4-Alkyl, Cyano, Hydroxymethyl und X 2- bzw. 3-Nitro, 2,3-Dichlor, 2,3- Ringglied, bestehend aus N-O-N, bedeuten und 1,0 bis 20 Gewichtsteile eines gut wasserloeslichen Fuellstoffes, gegebenenfalls gemeinsam mit Hilfs- und Traegerstoffen granuliert und gegebenenfalls dieses Granulat zu ueblichen Applikationsformen weiterverarbeitet.The invention relates to a process for the preparation of Dihydropyridinpraeparaten with improved bioavailability for use as a medicament. The aim of the invention is to provide new preparations in which the active ingredient dihydropyridine has a better solubility. According to the invention, the novel dihydropyridine prodrugs with improved bioavailability are prepared by dissolving 1 part by weight of a sparingly soluble dihydropyridine of the general formula (I) in which R1 is C1-C4-alkyl, optionally substituted by C2-C3-alkoxy, R2 C1-C10- Alkyl, optionally substituted by C1-C3-alkoxy, trifluoromethyl, N-methyl-N-benzylamino, R3 is C1-C4-alkyl, cyano, hydroxymethyl and X is 2- or 3-nitro, 2,3-dichloro, 2,3 - Ring member, consisting of NON, mean and 1.0 to 20 parts by weight of a well water-soluble filler, optionally granulated together with auxiliary and Traegerstoffen and optionally further processed this granules to usual application forms.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dihydropyridinpräparate in fester Form mit verbesserter Bioverfügbarkeit, enthaltend schwer lösliche Dihydropyridine und leicht lösliche Hilfsstoffe. Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Coronar- und Blutdruckmittel.The invention relates to a process for the preparation of novel dihydropyridine preparations in solid form with improved bioavailability, containing sparingly soluble dihydropyridines and readily soluble auxiliaries. The preparations prepared according to the invention are used as medicaments, in particular as coronary and blood pressure agents.
Es ist bereits bekannt geworden, daß Dihydropyridine sehr starke kreislaufbeeinflussende Wirkungen besitzen (vgl. GB-PSIt has already become known that dihydropyridines have very strong circulation-influencing effects (cf., GB-PS
1 358 951). Aufgrund der schweren Löslichkeit vieler Dihydropyridine treten bei der galenischen Zubereitung von Arzneispezialitäten eine Reihe von Schwierigkeiten auf, wie aus zahlreichen Publikationen und Patentanmeldungen über spezielle Formulierungen dieser Wirkstoffe ersichtlich wird. In dem GB-PS 1 456 618 werden z. B. feste Arzneizubereitungen beschrieben und beansprucht, welche ebenfalls eine gute Bioverfügbarkeit von schwer löslichen Dihydropyridinen gewährleisten sollen. Auch in der DE-OS1 358 951). Owing to the severe solubility of many dihydropyridines, a number of difficulties arise in the pharmaceutical preparation of proprietary medicinal products, as can be seen from numerous publications and patent applications relating to specific formulations of these active substances. In GB-PS 1 456 618 z. B. described and claimed solid pharmaceutical preparations, which should also ensure good bioavailability of poorly soluble dihydropyridines. Also in the DE-OS
2 822 882 werden feste Arzneiformen beschrieben, bei denen durch den Einsatz bestimmter Lösungsvermittler und oberflächenaktiver Substanzen die Schwerlöslichkeit der Wirkstoffe kompensiert werden soll. Auch in der EP-OS 1 247 soll die Resorbierbarkeit von Dihydropyridinen durch die Verwendung von Polyethylenglykol und bestimmter poröser Trägersubstanzen verbessert werden.No. 2,822,882 describes solid dosage forms in which the use of certain solubilizers and surface-active substances is intended to compensate for the poor solubility of the active compounds. Also in EP-OS 1 247 the absorbability of dihydropyridines is to be improved by the use of polyethylene glycol and certain porous carrier substances.
In der Literatur werden ebenfalls verschiedene Methoden zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit, die unmittelbar mit einer verbesserten Löslichkeit verbunden ist, beschrieben. Neben der Änderung der chemischen Struktur, z. B. durch Einbau von löslichkeitsverbessernden Substituentengruppen sind zahlreiche Methoden beschrieben, die eine Änderung der physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe betreffen. So wird z. B. die Zerkleinerung von Wirkstoffpartikeln, Veränderung der Kristallstruktur, die Herstellung von Salzformen, Zugabe von Netzmitteln, Komplexbildung mit anderen Substanzen, Verwendung von biologischen Carriern, Erstellung fester Dispersionen (Copräzipitate) oder die Herstellung von Oberflächenadsorbaten vorgeschlagen (vgl. S. H. Yalkowskay, Drugs and the pharmaceutical science, 12,135-180 (1981) und J. Polderman, Formulation and preparation of dosage forms, Elsevier/North-Holland Biomedical Press, 1977, 215-219).Various methods for improving bioavailability directly related to improved solubility are also described in the literature. In addition to the change in the chemical structure, for. B. by incorporation of solubility-improving substituent groups, numerous methods are described which relate to a change in the physical properties of the active ingredients. So z. B. the comminution of active ingredient particles, changing the crystal structure, the production of salt forms, addition of wetting agents, complex formation with other substances, use of biological carriers, preparation of solid dispersions (coprecipitates) or the production of Oberflächenadsorbaten proposed (see SH Yalkowskay, Drugs and the pharmaceutical science, 12, 1335-180 (1981) and J. Polderman, Formulation and preparation of dosage forms, Elsevier / North-Holland Biomedical Press, 1977, 215-219).
Alle bisherigen Versuche, die schlechte Löslichkeit von Dihydropyridinen durch bestimmte Maßnahmen zu kompensieren und gleichzeitig eine gute Bioverfügbarkeit zu gewährleisten, besitzen eine Reihe von Nachteilen. Der Einsatz von oberflächenaktiven Substanzen, Lösungsvermittlern und bestimmten Trägerstoffen, die eine besondere Oberfläche haben, z. B. porös sind, führt häufig zu Verabreichungsformen, bei denen die Präparate unerwünscht groß sind. Zur Erleichterung des Schluckens werden solche Tabletten oder Kapseln häufig in spezifische Formen wie z. B. Ellipsoide oder Längsformen überführt, was jedoch bei Präparaten mit einem Gewicht über400 mg auch nicht immerzu befriedigenden Ergebnissen führt. Auch das häufigere Einnehmen von kleineren Präparaten stellt keine befriedigende Lösung dar.All previous attempts to compensate for the poor solubility of dihydropyridines by certain measures while ensuring good bioavailability have a number of disadvantages. The use of surface-active substances, solubilizers and certain excipients which have a special surface, for. As are porous, often leads to forms of administration in which the preparations are undesirably large. To facilitate swallowing such tablets or capsules are often in specific forms such. B. ellipsoids or longitudinal forms, but this does not always lead to satisfactory results in preparations with a weight over 400 mg. The more frequent intake of smaller preparations is not a satisfactory solution.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuartigen Dihydropyridinpräparaten, die eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen.The aim of the invention is the provision of novel Dihydropyridinpräparaten having improved bioavailability.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Möglichkeiten aufzufinden, schwer lösliche Dihydropyridine besser löslich zu machen. Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste Dihydropyridinpräparate mit verbesserter Bioverfügbarkeit, enthaltend 1 Gewichtsteil eines schwer löslichen Dihydropyridins der allgemeinen Formel (I)The invention has for its object to find ways to make sparingly soluble dihydropyridines more soluble. The present invention relates to novel solid dihydropyridine preparations with improved bioavailability, containing 1 part by weight of a sparingly soluble dihydropyridine of the general formula (I)
1 Ύ 21 Ύ 2
R 0OC^ J^ -^ COOrTR 0OC ^ J ^ - ^ COOrT
in derin the
R1 C,-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C2-C3-Alkoxy,R 1 is C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted by C 2 -C 3 -alkoxy,
R2 C,-C,0-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch CrC3-Alkoxy, Trifluormethyl, N-Methyl-N-benzylamino, R3 C,-C4-Alkyl, Cyano, Hydroxymethyl undR 2 is C, -C, 0 alkyl, optionally substituted by C r C 3 alkoxy, trifluoromethyl, N-methyl-N-benzylamino, R 3 C, -C 4 alkyl, cyano, hydroxymethyl, and
X 2- bzw. 3-Nitro, 2,3-Dichlor, 2,3 Ringglied bestehend aus =N-0-N=, bedeuten,X 2- or 3-nitro, 2,3-dichloro, 2,3 ring member consisting of = N-O-N =,
und 1,0 bis 20, vorzugsweise 2,0 bis 15 Gewichtsteile eines gut wasserlöslichen Füllstoffes und gegebenenfalls weitere übliche Hilfsund Trägerstoffe.and 1.0 to 20, preferably 2.0 to 15 parts by weight of a readily water-soluble filler and, if appropriate, further customary auxiliaries and carriers.
Von besonderem Interesse sind erfindungsgemäße Dihydropyridinpräparate, die als gut wasserlösliche Füllstoffe Zucker und/oder Zuckeralkohole, wie z. B. Lactose, Saccharose, Fructose, Glucose, Mannit, Sorbit und/oder gut wasserlösliche Salze wie Magnesium-, Calcium-, Kalium-, Natrium-, Ammonium-Salzen, wobei das Anion ζ. B. Chlorid, Carbonat, Citrat, Tartrat, Lactat, Acetat, Hydrogencarbonat sein kann, enthalten.Of particular interest are dihydropyridine preparations according to the invention which, as well water-soluble fillers, contain sugars and / or sugar alcohols, such as, for example, As lactose, sucrose, fructose, glucose, mannitol, sorbitol and / or readily water-soluble salts such as magnesium, calcium, potassium, sodium, ammonium salts, wherein the anion ζ. As chloride, carbonate, citrate, tartrate, lactate, acetate, bicarbonate may contain.
Vorzugsweise genannt seien erfindungsgemäße Dihydropyridinpräparate enthaltend 1 Gewichsteil eines Dihydropyridins der allgemeinen Formel I, in welcher R1 und R2 immer voneinander verschieden sind, insbesondere Nisoldipin, Nimodipin oder Nitrendipin und 2 bis 15 Gewichtsteile eines gut löslichen Füllstoffes, insbesondere Lactose und/oder Mannit. Als gut wasserlösliche Füllstoffe gelten alle physiologisch unbedenklichen Stoffe deren Löslichkeit mindestens 15 g insbesondere mindestens 20 g pro 100 ml Wasser bei 250C beträgt.Preferably mentioned are dihydropyridine preparations according to the invention containing 1 part by weight of a dihydropyridine of the general formula I in which R 1 and R 2 are always different, in particular nisoldipine, nimodipine or nitrendipine and 2 to 15 parts by weight of a readily soluble filler, especially lactose and / or mannitol. Suitable water-soluble fillers are all physiologically acceptable substances whose solubility is at least 15 g, in particular at least 20 g per 100 ml of water at 25 0 C.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate erfolgt, indem man den Dihydropyridinwirkstoff und den gut wasserlöslichen Füllstoff gemeinsam, gegebenenfalls mit bekannten Hilfsstoffen granuliert mittels eines Feuchtgranulationsverfahrens oder eines Trockenkompaktierverfahrens und das erhaltene Granulat gegebenenfalls mit mindestens einem Tablettenhilfsstoff zu Tabletten verpreßt.The combination preparations according to the invention are prepared by compressing the dihydropyridine active ingredient and the readily water-soluble filler together, if appropriate with known excipients granulated by means of a wet granulation method or a Trockenkompaktierverfahrens and the resulting granules optionally with at least one tablet excipient to tablets.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendbaren Dihydropyridine der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung von Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel 11The preparation of the dihydropyridines of the general formula I which can be used according to the invention is preferably carried out by reacting ylidene compounds of the general formula II
(II)(II)
mit Enaminverbindungen der allgemeinen Formelwith enamine compounds of the general formula
R3-C=CH-C00R2 (III)R 3 -C = CH-C 00 R 2 (III)
wobei R', R2, R3 und X die für Formel I angegebene Bedeutung haben,where R ', R 2 , R 3 and X have the meaning given for formula I,
in Gegenwart von niederen alipathischen Alkoholen als Lösungsmittel bei Temperaturen von 40-1000C.in the presence of lower aliphatic alcohols as solvent at temperatures of 40-100 0 C.
Eine vorteilhafte Variante dieser Umsetzung liegt in der Verwendung eines geringen molaren Überschusses der Enaminverbindung der allgemeinen Formel III und einer Entfernung des sich bildenden Reaktionswassers, gegebenenfalls durch azeotrope Destillation, während der Umsetzung.An advantageous variant of this reaction is the use of a slight molar excess of the enamine compound of the general formula III and a removal of the forming reaction water, optionally by azeotropic distillation, during the reaction.
Die Ylidenverbindung der Formel Il wird vorzugsweise hergestellt durch Reaktion molarer Mengen eines Ketocarbonsäureesters mit einem aromatischen Aldehyd in niederen Alkoholen als Lösungsmittel, insbesondere Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, in Gegenwart von katalytischen Mengen Piperidinacetat bei Temperaturen zwischen 20 und 7O0C.The ylidene compound of the formula II is preferably prepared by reaction of molar amounts of a ketocarboxylic acid ester with an aromatic aldehyde in lower alcohols as solvent, in particular alcohol having 1 to 4 carbons, in the presence of catalytic amounts of piperidine acetate at temperatures between 20 and 7O 0 C.
Die Herstellung der Enaminverbindung der allgemeinen Formel IM erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung von Ketocarbonsäureestern und Ammoniak in niederen Alkoholen, vorzugsweise Isopropanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C.The preparation of the enamine compound of the general formula III is preferably carried out by reaction of ketocarboxylic acid esters and ammonia in lower alcohols, preferably isopropanol, at temperatures between 0 and 5O 0 C.
Als Hilfsstoffe und Trägerstoffe seien beispielhaft genannt:As auxiliaries and carriers may be mentioned by way of example:
Zerfallsförderer wie Stärke, modifizierte Stärke, Zellulose, Zellulosederivate, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (PVPP), Natriumalginat und kolloidales Siliciumdioxid; Bindemittel wie Gelatine, Tragant, Glukosesirup, Stärkekleister, Polyvinylpyrrolidone (PVP), Zellulosederivate, Polyethylenglykol MG 1 000-5000 (PEG), und Alginate; Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Paraffin, Talkum, pflanzliche oder tierische Fette, Öle und Wachse, Polyethylenglykol MG 1000-5000 und Silikone.Disintegrants such as starch, modified starch, cellulose, cellulose derivatives, cross-linked polyvinylpyrrolidone (PVPP), sodium alginate and colloidal silica; Binders such as gelatin, tragacanth, glucose syrup, starch pastes, polyvinylpyrrolidone (PVP), cellulose derivatives, polyethylene glycol MG 1000-5000 (PEG), and alginates; Lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, paraffin, talc, vegetable or animal fats, oils and waxes, polyethylene glycol MG 1000-5000 and silicones.
Calciumsulfat, Calciumcarbonat, di- und.tribasische Calciumphosphate, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxycarbonat, Natriumchlorid, Natrium- und Kalium-zitrate, Tartrate und Succinate, Stärke, modifizierte Stärke, Zellulose, Zellulosepulver, Zucker wie Lactose, Saccharose oder Dextrose und Zuckeralkohole wie Mannit oder Sorbit.Calcium sulphate, calcium carbonate, di- and tribasic calcium phosphates, magnesium carbonate, magnesium hydroxycarbonate, sodium chloride, sodium and potassium citrates, tartrates and succinates, starch, modified starch, cellulose, cellulose powder, sugars such as lactose, sucrose or dextrose and sugar alcohols such as mannitol or sorbitol ,
Von besonderem Interesse sind Hilfs-, Träger- und Füllstoffe aus der Gruppe Stärke, modifizierte Stärke wie Stärkekleister, Zellulose, PVP, PVPP, kolloidales Siliciumdioxid, Lactose, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat und Calciumstearat.Of particular interest are excipients, carriers and fillers from the group starch, modified starch such as starch paste, cellulose, PVP, PVPP, colloidal silica, lactose, magnesium carbonate, magnesium stearate and calcium stearate.
Bei Kenntnis des Standes der Technik ist es ausgesprochen überraschend, daß durch die gemeinsame Granulation eines schwer löslichen Dihydropyridins mit einem der genannten Füllstoffe eine signifikante Verbesserung der Bioverfügbarkeit für das Dihydropyridin erreicht werden kann. Dieser erfindungsgemäße Effekt ist nicht abhängig von der Anwesenheit zusätzlicher Hilfsstoffe, die nach Kenntnis nach Standes der Technik die Freisetzungsrate erhöhen wie z. B. Komplexbildnern, oberflächenaktiven Stoffen oder wasserlöslichen Polymeren.With knowledge of the prior art, it is extremely surprising that by the common granulation of a sparingly soluble dihydropyridine with one of said fillers, a significant improvement of the bioavailability of the dihydropyridine can be achieved. This effect according to the invention is not dependent on the presence of additional adjuvants which, according to the prior art, increase the release rate, such as, for example, As complexing agents, surfactants or water-soluble polymers.
Als schwerlösliche Dihydropyridine seien Dihydropyridine genannt, deren Löslichkeit maximal 20 mg pro Liter Wasser bei 25°C beträgt.Dihydropyridines whose solubility is not more than 20 mg per liter of water at 25 ° C. may be mentioned as sparingly soluble dihydropyridines.
Im Freisetzungstest nach der USP-Paddle-Methode unter den folgenden Bedingungen 4000 ml 0,1 N-SalzsäureIn the release test according to the USP paddle method under the following conditions 4000 ml of 0.1 N hydrochloric acid
Paddle-Drehzahl 100 U/Min.Paddle speed 100 rpm.
wurden nach 2 Stunden Freisetzungsraten für Nitrendipin von ca. 80% erreicht für erfindungsgemäße Präparate (Produkt gemäß Beispiel 1). Eine entsprechende Zubereitung einer herkömmlichen Nitrendipintablette, in welcher das Nitrendipin in gleicher kristalliner Zusammensetzung eingesetzt wurde und die die gleichen Hilfsstoffe enthält, zeigt nach 2 Stunden nur eine Freisetzungsrate von ca. 40%. Der Verlauf der Freisetzung ist aus der Tabelle 1 ersichtlich.After 2 hours, release rates for nitrendipine of about 80% were achieved for preparations according to the invention (product according to example 1). A corresponding preparation of a conventional nitrendipine tablet, in which the nitrendipine was used in the same crystalline composition and containing the same excipients, shows after 2 hours only a release rate of about 40%. The course of the release is shown in Table 1.
kumulative Freisetzung von Nitrendipincumulative release of nitrendipine
in Prozent der eingesetzten Dosis Freisetzungs- Tablette Tablettein percent of the dose used release tablet tablet
zeit Beispiel 1 Vergleichsbeispiel ze it Example 1 Comparative Example
0,25 29 120.25 29 12
0,5 56 210.5 56 21
100 g Nitrendipin, 910 g Maisstärke, 680 g Cellulosepulver und 550 g Calciumcarbonat und 10 g Natriumlaurylsulfat werden in einem Planetenmischer 5 Minuten gemischt und mit einer wäßrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung (Feststoffgehalt 50 g) 10 Minuten granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb gegeben und in einem Wirbelschichttrockner auf einen Endwassergehalt von ca. 4,5% getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch Siebung (0,8 mm-Siebmaschenweite) egalisiert und intensiv mit 50 g Magnesiumstearat vermischt. Anschließend wird das Granulat zu 235 mg schweren Tabletten verpreßt.100 g of nitrendipine, 910 g of corn starch, 680 g of cellulose powder and 550 g of calcium carbonate and 10 g of sodium lauryl sulfate are mixed in a planetary mixer for 5 minutes and granulated with an aqueous polyvinylpyrrolidone solution (solids content 50 g) for 10 minutes. The moist mass is passed through a sieve and dried in a fluidized bed dryer to a final water content of about 4.5%. The dried granules are equalized by sieving (0.8 mm sieve mesh size) and mixed intensively with 50 g magnesium stearate. Subsequently, the granules are pressed into tablets weighing 235 mg.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.The invention is explained in more detail below with reference to some examples.
100 g Nitrendipin, 1200 g Lactose, 1280 g Maisstärke, 430 g Cellulosepulver, 350 g Calciumcarbonat und 10 g Natriumlaurylsulfate werden in einem Planetenmischer 5 Minuten gemischt und mit einer wäßrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung (Feststoff gehalt 50 g) 10 Minuten granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb gegeben und in einem Wirbelschichttrockner auf einen Endwassergehalt von ca. 4,5% getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch Siebung (0,8 mm-Siebmaschenweite) egalisiert und intensiv mit 50 g Magnesiumstearat vermischt. Anschließend wird das Granulat zu 235 mg schweren Tabletten verpreßt. Die Tabletten können mit einem Schutzlack überzogen werden.100 g of nitrendipine, 1200 g of lactose, 1280 g of corn starch, 430 g of cellulose powder, 350 g of calcium carbonate and 10 g of sodium lauryl sulfates are mixed in a planetary mixer for 5 minutes and granulated with an aqueous polyvinylpyrrolidone solution (solids content 50 g) for 10 minutes. The moist mass is passed through a sieve and dried in a fluidized bed dryer to a final water content of about 4.5%. The dried granules are equalized by sieving (0.8 mm sieve mesh size) and mixed intensively with 50 g magnesium stearate. Subsequently, the granules are pressed into tablets weighing 235 mg. The tablets can be coated with a protective varnish.
50 g Nisoldipin, 2216 g Mannit, 2244 g Maisstärke, 250 g vorverkleisterte Maisstärke und 750 g Cellulosepulver werden in einem Mischgranulator mit einer wäßrigen Tween 80-Lösung (Gehalt 15 g) granuliert. Danach wird die feuchte Masse durch eine Raspel (Lochweite 4,0 mm) gegeben und in einem Umlufttrockenschrank auf ca. 3,8% Endfeuchte getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch Siebung (1,25 mm Siebmaschenweite) egalisiert und intensiviert mit 15 g Magnesiumstearat vermischt. Anschließend wird das Granulat zu 277 mg schweren Tabletten verpreßt50 g of nisoldipine, 2216 g of mannitol, 2244 g of corn starch, 250 g of pregelatinized maize starch and 750 g of cellulose powder are granulated in a mixed granulator with an aqueous Tween 80 solution (content 15 g). Then the wet mass is passed through a rasp (hole width 4.0 mm) and dried in a circulating air dryer to about 3.8% final moisture. The dried granules are equalized by sieving (1.25 mm sieve mesh size) and intensively mixed with 15 g magnesium stearate. Subsequently, the granules are compressed to 277 mg tablets
Die Tabletten können mit einer Lichtschutzumhüllung überzogen werden. Alternativ kann das Granulat in Kapseln abgefüllt werden. The tablets can be coated with a sunscreen coating. Alternatively, the granules can be filled into capsules.
1 200 g Mannit, 400 g Nitrendipin, 100 g Cellulosepulver, 1800 g Maisstärke und 40 g Natriumlaurylsulfat werden in einem Mischgranulator (z. B. Lödige MGT 30) 1 Minute gemischt und 5 Minuten lang mit Stärkekleister (Stärkegehalt 200 g) granuliert bei einer Rotordrehzahl des Granulators von 200 U/Min. Durch Zerhacker-Stufe Il wird eine mittlere Teilchengröße von ca. 200 bis 300 μ erhalten. Das Granulat wird über eine Raspel (Siebeinsatz 2,0 mm 0) gegeben und in einem Fließbetttrockner (z. B. Glatt WST 5) bis auf eine Endfeuchte von ca. 4,0% Wasser getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit 100 g Magnesiumstearat in einem Mischer 10 Minuten gemischt und anschließend zu Tabletten mit einem mittleren Durchmesser von 9 mm und einem Gewicht von ca. 237 mg verpeßt.1 200 g of mannitol, 400 g of nitrendipine, 100 g of cellulose powder, 1800 g of corn starch and 40 g of sodium lauryl sulfate are mixed in a mixing granulator (eg Lödige MGT 30) for 1 minute and granulated for 5 minutes with starch paste (starch content 200 g) Rotor speed of the granulator of 200 rpm. By chopper stage II, an average particle size of about 200 to 300 μ is obtained. The granules are passed through a rasp (sieve insert 2.0 mm 0) and dried in a fluid bed dryer (eg Glatt WST 5) to a final moisture content of about 4.0% water. The dried granules are mixed with 100 g of magnesium stearate in a blender for 10 minutes and then compressed into tablets having an average diameter of 9 mm and a weight of about 237 mg.
Die erhaltenen Tabletten können zusätzlich mit einer lichtundurchlässigen Lackhülle überzogen werden, die z. B. rotes Eisenoxid als Lichtschutz enthält.The resulting tablets may additionally be coated with an opaque paint shell, the z. B. contains red iron oxide as a sunscreen.
600 g Lactose, 200 g Nimodipin, 800 g Cellulosepulver, 600 g Maisstärke, 25 g Tween 80 und 50 g Magnesiumstearat werden in einem Kubusmischer gemischt und anschließend trocken kompaktiert (Alexanderwalze) WP 50; Kompaktierungsdruck 35 bar). Die Schülpen werden vorgebrochen, mit einem 1,25 mm-Sieb egalisiert und mit einer Mischung aus 25 g Magnesiumstearat und 200 g Maisstärke homogen vermischt. Das fertige Granulat wird zu 250 mg schweren Tabletten mit 9 mm 0 verpreßt. Die erhaltenen Tabletten können direkt verwendet werden oder alternativ noch einen Schutzlack, bestehend aus Hydroxipropylmethylcellulose, Polyethylenglykol und Eisenoxiden oder anderen physiologisch verträglichen Farbpigmenten, erhalten.600 g lactose, 200 g nimodipine, 800 g cellulose powder, 600 g corn starch, 25 g Tween 80 and 50 g magnesium stearate are mixed in a cube mixer and then dry compacted (Alexander roll) WP 50; Compaction pressure 35 bar). The slugs are pre-crushed, leveled with a 1.25 mm sieve and homogeneously mixed with a mixture of 25 g magnesium stearate and 200 g corn starch. The finished granules are pressed into 250 mg tablets of 9 mm 0. The tablets obtained can be used directly or, alternatively, a protective varnish consisting of hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol and iron oxides or other physiologically acceptable color pigments obtained.
950 g Mannit, 300 g Nisoldipin, 1255 g Maisstärke, 150 g vorverkleisterte Maisstärke und 900 g Cellulosepulver werden 8 Minuten in einem Planetenmischer (Collette MP 20) gemischt und 15 Minuten lang, nach kontinuierlicher Zugabe von 250 ml einer 2,0%igen, wäßrigen Natriumlaurylsulfatlösung, bei erhöhter Drehzahl des Mischers granuliert. Die feuchte Masse wird geraspelt, in einem Wirbelschichttrockner auf ca. 3,8% Endfeuchte getrocknet und durch Siebung (1,0 mm Maschenweite) egalisiert. Die Endmischung wird nach Untermischung von 75 g Magnesiumstearat erhalten und zu 247 mg schweren Tabletten verpreßt. Die erhaltenen Tabletten können zusätzlich mit einer tageslichtundurchlässigen Hülle überzogen werden. Das Granulat kann alternativ in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden.950 g of mannitol, 300 g of nisoldipine, 1255 g of corn starch, 150 g of pregelatinized corn starch and 900 g of cellulose powder are mixed for 8 minutes in a planetary mixer (Collette MP 20) and stirred for 15 minutes, after continuously adding 250 ml of a 2.0%, aqueous sodium lauryl sulfate, granulated at increased speed of the mixer. The moist mass is grated, dried in a fluidized bed dryer to about 3.8% final moisture and leveled by sieving (1.0 mm mesh size). The final mixture is obtained after mixing of 75 g of magnesium stearate and pressed into tablets weighing 247 mg. The resulting tablets may additionally be coated with a daylight-impermeable envelope. The granules can alternatively be filled into hard gelatin capsules.
Claims (8)
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