DD229990A5 - PROCESS FOR PREPARING NEW 2-PIPERAZINO PTERIDINE - Google Patents
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Abstract
Description
6H133 -a-6H133 -a
Berlin, den 23. 10. 1984 AP C 07 D/264 739/2 63 994/11Berlin, October 23, 1984 AP C 07 D / 264 739/2 63 994/11
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Piperazino-pteridinenProcess for the preparation of new 2-piperazino-pteridines
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Piperazino-pteridinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antithrombotischer und metastasenhemmender Wirkung.The invention relates to a process for the preparation of novel 2-piperazino-pteridines having valuable pharmacological properties, in particular having antithrombotic and metastasis-inhibiting activity.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Prophylaxe Thrombo-erabolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, zur Prophylaxe der Arteriosklerose und zur Metastasenprophylaxe.The compounds according to the invention are used as medicaments, for example for the prophylaxis of thrombo-erabolic diseases such as coronary infarction, cerebral infarction, for the prevention of arteriosclerosis and metastasis prophylaxis.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen ' Characteristic of the known technical solutions '
In der US-A-2.940,972 werden bereits tetrasubstituierte Pteridine beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, nämlich coronarerweiternde, sedative, antipyretische und analgetische Wirkungen.In the US-A-2,940,972 tetrasubstituted pteridines are already described which have valuable pharmacological properties, namely coronary dilatory, sedative, antipyretic and analgesic effects.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer 2-Piperazino-pteridine mit wertvollen pharmakologischen Eigen-The aim of the invention is to provide novel 2-piperazino-pteridines with valuable pharmacological properties.
-Ia--Ia-
schaften, insbesondere mit antithrombotischer und metastasenhemmender Wirkung.properties, in particular with antithrombotic and metastasis-inhibiting action.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 2-Piparazino-pteridine mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.The invention has for its object to find new 2-piparazino-pteridine with the desired properties and processes for their preparation.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 2-Piperazin*-pteridine der allgemeinen FormelIt has now been found that the new 2-piperazine * -pteridine of the general formula
- H- H
(I)(I)
und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, überraschenderweise jedoch antithrombotisch^ und metastasenhemraende Wirkungen.and their acid addition salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, also have valuable pharmacological properties, but surprisingly anti-thrombotic and metastatic-negative effects.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutetIn the above general formula I means
R1 eine Phenylalkylamino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, eine Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe,R 1 is a phenylalkylamino, alkylamino or dialkylamino group, a piperidino, morpholino, thiomorpholine or 1-oxidothiomorpholino group,
R3 eine Dialkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinogrppe undR 3 is a dialkylamino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or 1-oxidothiomorpholine group and
R, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Phenylalkoxy- oder Phenylalkylthiogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann.R, a halogen atom, an alkoxy, alkylthio, phenylalkoxy or phenylalkylthio group, wherein the alkyl moiety may each contain 1 to 3 carbon atoms.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen 2-Piperazino-pteridine der obigen allgemeinen Formel I, deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.The present invention thus relates to the new 2-piperazino-pteridines of the above general formula I, their acid addition salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, processes for their preparation and medicaments containing these compounds.
Für die bei der Definition der Reste R1 bis R2 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweiseFor the meanings mentioned in the definition of the radicals R 1 to R 2 at the outset, for example
für R^ die der Methylamine-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Benzylamino-, 1-Phenyläthylamino-, 2-Phenyläthylamino-, 3-Phenylpropylamino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Methyl-äthylamino-, Piperidino-, Morpholino, Thiomorpholine- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe,for R ^ the methylamines, Äthylamino-, propylamino, Isopropylamino-, Benzylamino-, 1-Phenyläthylamino-, 2-Phenyläthylamino-, 3-Phenylpropylamino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, methyl-ethylamino-, piperidino , Morpholino, thiomorpholine or 1-oxidothiomorpholino group,
für R2 die der Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Methyl-äthylamino-, Äthyl-propylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe undfor R 2, the dimethylamines, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, methyl-ethylamino, ethyl-propylamino, piperidino, morpholino, thiomorpholine or 1-Oxidothiomorpholinogruppe and
für R3 die des Chlor- oder Bromatoms, der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropyoxy-, Benzyloxy-, 1-Phenyläthoxy-, 2-Phenyläthoxy-, 1-Phenylpropoxy-, 2-Phenylpropoxy-, 3-Phenylpropoxy-, l-Methyl-2-phenyläthoxy-, Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propy!mercapto-, Isopropylmercapto-, Benzylmercapto-, 1-Phenyläthy!mercapto-, 2-Phenyläthylmercapto- oder 3-Phenylpropylmercaptogruppe in Betracht.for R 3 those of the chlorine or bromine atom, the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, benzyloxy, 1-phenylethoxy, 2-phenylethoxy, 1-phenylpropoxy, 2-phenylpropoxy, 3-phenylpropoxy , 1-methyl-2-phenylethoxy, methylmercapto, ethylmercapto, propylmercapto, isopropylmercapto, benzylmercapto, 1-phenylethylmercapto, 2-phenylethylmercapto or 3-phenylpropylmercapto group.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenPreferred compounds of the above general formula I are those in which
Ri eine Dirnethylamino-, Benzylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe,Ri is a dimethylamino, benzylamino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or 1-oxidothiomorpholino group,
R2 eine Dimethylamino-, Piperidino-, Morpholine-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinogruppe undR 2 represents a dimethylamino, piperidino, morpholine, thiomorpholino or 1-oxidothiomorpholino group and
Rß ein Chlor- oder Bromatom, eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Benzyloxy- oder Benzylmercaptogruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.Rβ is a chlorine or bromine atom, an alkoxy or alkylmercapto group each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, a benzyloxy or Benzylmercaptogruppe, and their acid addition salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denenHowever, particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, je eine Dimethylamino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oderR 1 and R 2 , which may be the same or different, each represents a dimethylamino, morpholino, thiomorpholino or
1-Oxidothiomorpholinogruppe und R, auch eine Benzylaminogruppe und1-Oxidothiomorpholinogruppe and R, also a Benzylaminogruppe and
R^ ein Chloratom, eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Benzyloxy- oder Benzylmercaptogruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.R ^ is a chlorine atom, an alkoxy or alkylmercapto group each having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, a benzyloxy or Benzylmercaptogruppe, and their acid addition salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folqenden Verfahren:According to the invention, the novel compounds are obtained by the following processes:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Halogenatom darstellt:a) For the preparation of compounds of general formula I in which R 3 represents a halogen atom:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Forme]Implementation of a compound of the general forms]
,(II)(II)
,(ID(ID
in derin the
R-, und R2 wie eingangs definiert sind, Rß' ein Halogenatom undR- and R2 are as defined above, Rβ 'is a halogen atom and
%2 eine nucleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, bedeuten, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel % 2 is a nucleophilically exchangeable group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, with a piperazine of the general formula
H-NH-N
N-XN-X
,(in),(in)
, (HD, (HD
in derin the
X ein Wasserstoffatom oder einen hydrolytisch abspaltbaren Schutzrest darstellt, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung des verwendeten Schutzrestes.X represents a hydrogen atom or a hydrolytically removable protective radical, and, if necessary, subsequent cleavage of the protective moiety used.
Die Umsetzung wird zweckmaßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Dimethylglycoläther bei Temperaturen zwischen 50 und 15O0C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, oder in der Schmelze durchgeführt. Hierbei kann die Verwendung eines säurebindenden Mittels wie Natriumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin von Vorteil sein.The reaction is expediently carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene or Dimethylglycoläther at temperatures between 50 and 15O 0 C, preferably at the boiling point of the solvent used, or in the melt. In this case, the use of an acid-binding agent such as sodium carbonate, triethylamine or pyridine may be advantageous.
6113361133
Die gegebenenfalls erforderliche Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid vorzugsweise in einem wässrigen Lösungsmittel wie Methanol/Wasser, Äthanol/Wasser oder Dioxan/ Wasser bei Temperaturen'bis zur Siedetempertür des verwendeten Lösungsmittels.The optionally required cleavage of a protective moiety used is carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, preferably in an aqueous solvent such as methanol / water, ethanol / water or dioxane / water at Temperatur' to Siedetempertür of the solvent used.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 eine Alkoxy-, Alkylmercapto-, Phenylalkoxy- oder Phenylalkylmercaptogruppe darstellt:b) For the preparation of compounds of general formula I in which R 3 represents an alkoxy, alkylmercapto, phenylalkoxy or phenylalkylmercapto group:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelReaction of a compound of the general formula
N-HN-H
,(IV)(IV)
in derin the
R^ und R2 wie eingangs definiert sind und Z2 eine nucleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR 1 and R 2 are as defined above and Z 2 is a nucleophilically exchangeable group such as a halogen atom, e.g. a chlorine or bromine atom, with a compound of the general formula
in derin the
R ' eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe darstellt, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder mit dessen Alkalisalz.R 'represents an optionally substituted by a phenyl group alkoxy or Alkylmercaptogruppe, wherein the alkyl moiety may each contain 1 to 3 carbon atoms, or with its alkali metal salt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol und vorzugsweiseThe reaction is preferably carried out in a suitable solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, propanol, isopropanol or benzyl alcohol, and preferably
in Gegenwart eines entsprechenden Alkalisalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel V, z.B. des Natriummethylats, Natriumäthylats oder Natriumbenzylmercaptids, zweckmäßiger weise bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt,in the presence of a corresponding alkali metal salt of a compound of the general formula V, for example of sodium methylate, or Natriumäthylats Natriumbenzylmercaptids, conveniently at temperatures between 50 and 150 0 C, for example at the boiling point of the solvent used, performed,
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen lassen sich in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.The compounds obtained according to the invention can be converted into their acid addition salts, in particular into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid or fumaric acid.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind zum größten Teil bekannt bzw. man erhält diese nach dem in der US-A-2.940.972 beschriebenen Verfahren (siehe Beispiele A bis C).The compounds of the general formulas II to V used as starting material are for the most part known or obtainable by the process described in US Pat. No. 2,940,972 (see Examples A to C).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere jedoch antithrombotische und metastasenhemmende Wirkungen und eine Hemmwirkung auf Phosphodiesterase.As already mentioned, the novel compounds of general formula I and their physiologically tolerated acid addition salts with inorganic or organic acids have valuable pharmacological properties, but in particular antithrombotic and metastasis-inhibiting effects and an inhibiting action on phosphodiesterase.
Beispielsweise wurden die VerbindungenFor example, the compounds were
A = 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridinA = 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridine
B = 6-Chlo'.-4 , 7-bis- (dimethylamine) -2-piper azino-pter idinB = 6-chloro-4,7-bis (dimethylamino) -2-piperazino-pteridine
C = 6-Benzylthio-4,7-bis-(dimethylamine)-2-piperazinopter idinC = 6-Benzylthio-4,7-bis (dimethylamino) -2-piperazinopteridine
-Ι Ό = 7-Benzylamino-6-methylthio-4-(1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-pterid in und -Ι Ό = 7-Benzylamino-6-methylthio-4- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino pteridine in and
E = e-Chlor^-^iperazino^-dimethyl-amino-T-benzylaminopteridinE = e-chloro ^ - ^ iperazino ^ -dimethyl-amino-T-benzylaminopteridine
auf ihre Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase (PDE) von Tumor zellen und von Humanthrombozyten in vitro in Anlehnungto their inhibitory effect on the phosphodiesterase (PDE) of tumor cells and of human platelets in vitro
an die von Pöch et al. beschriebenen Methode wie folgt untersucht (siehe Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268, . 272-279 (1971)):to the von Pöch et al. as described below (see Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmac. 268 , 272-279 (1971)):
W' a) Enzyingewinnung :W ' a) Enzyingewinnung :
Die Phosphodiesterase wurde aus B16 Melanomgewebe von Mäusen durch Zentrifugation des Gewebehomogenates bei 5.000 χ g (15 min, 4°C) gewonnen. Die Homogenisation der Gewebe erfolgte durch wiederholtes Frieren/Auftauen und Homogenisation nach Potter-Elvehjem bzw. durch Ultraschall. Der die PDE enthaltende Homogenat-Überstand wurde portioniert tiefgefroren und bei -250C tiefgefroren. Die Gewinnung der PDE aus Humanthrombozyten erfolgte in analoger Weise durch Frieren/Auftauen und Zentrifugation.The phosphodiesterase was recovered from B16 melanoma tissue from mice by centrifugation of the tissue homogenate at 5,000 g (15 min, 4 ° C). The homogenization of the tissues was carried out by repeated freezing / thawing and homogenization according to Potter-Elvehjem or by ultrasound. The PDE-containing homogenate supernatant was frozen in portions and frozen at -25 0 C. The recovery of PDE from human platelets was carried out in an analogous manner by freezing / thawing and centrifugation.
b) Bestimmung der PDE-Hemmung (PDE-assay): Die Bestimmung der PDE-Hemmung durch die Prüfsubstanzen erfolgte mit 1 umol/l^H-cAMP als Substrat. Die PDE-Hemmung wurde durch Messung des Abbaus des eingesetzten Substrats b) Determination of the PDE inhibition (PDE assay): The determination of the PDE inhibition by the test substances was carried out with 1 μmol / l H-cAMP as substrate. The PDE inhibition was determined by measuring the degradation of the substrate used
H-cAMP zu H-AMP im Vergleich zur Kontrolle ohne Prüfsubstanz erfaßt.H-cAMP to H-AMP compared to control without test substance detected.
Das gebildete H-AMP wurde durch eine Zinksulfat-Bariumhydroxid-Fällung vom verbliebenen H-cAMP abgetrennt.The formed H-AMP was separated from the remaining H-cAMP by zinc sulfate-barium hydroxide precipitation.
• Die Berechnung der ED5Q als die Konzentration, die die PDE-Aktivität um 50 % hemmte, erfolgte mittels linearer Regressionsanalyse.• The calculation of ED 5 Q as the concentration that inhibited PDE activity by 50% was done by linear regression analysis.
GH 133GH 133
Die orientierende akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde orientierend an Gruppen von je 5 Mäusen nach oraler Gabe einer Einzeldosis bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage) :The orienting acute toxicity of the substances to be investigated was determined on the basis of groups of 5 mice each after oral administration of a single dose (observation time: 14 days):
Substanzsubstance
Orientierende aktute ToxizitätOrienting current toxicity
A B C DA B C D
250 mg (0 von 5 Tieren gestorben)250 mg (0 out of 5 animals died)
250 mg (0 von 5 Tieren gestorben)250 mg (0 out of 5 animals died)
250 mg (0 von 5 Tieren gestorben)250 mg (0 out of 5 animals died)
250 mg (0 von 5 Tieren gestorben)250 mg (0 out of 5 animals died)
250 mg (0 von 5 Tieren gestorben)250 mg (0 out of 5 animals died)
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften zur Prophylaxe thrombo-embolischer' Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebralinfarkt, sogn. transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax, zur Prophylaxe der Arterioskleröse und zur Metastasenprophylaxe.Due to their above-mentioned pharmacological properties, the novel compounds prepared according to the invention are suitable for the prophylaxis of thrombo-embolic diseases such as coronary infarction, cerebral infarction, so-called. transient ischemic attacks, Amaurosis fugax, for the prevention of arteriosclerosis and metastasis prophylaxis.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderlichen Dosierung beträgt zweckmäßigerweise 2- bis 4-mal täglich 0,1 bis 4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,2 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäßThe dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.1 to 4 mg / kg body weight, preferably from 0.2 to 3 mg / kg body weight, 2 to 4 times a day. For this purpose, the invention can be
hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z« B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiurastearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser,1 Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, nichtionische Tenside wie z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäureester, liVasser-Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltige Substanzen wie Hartfett oder deren geeignete Gemische, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees , Kapseln, Pulver, Suspensionen,; Tropfen, Ampullen, Säfte oder Zäpfchen einarbeiten.prepared compounds of general formula I and their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, eg with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose , Magnesiurastearat, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, 1 water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, nonionic surfactants such. As polyoxyethylene fatty acid esters, liVasser-polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions; Incorporate drops, ampoules, juices or suppositories.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:
ντ j^ ντ j ^
Beispiel A 2,6,7-Trichlor-4-morpholino-pteridinExample A 2,6,7-Trichloro-4-morpholino-pteridine
In eine Suspension aus 13,5 g {0,05 MoI) 2,4,6,7-Tetrachlor· pteridin in etwa 400 ml Chloroform und 10 g (0,1 Mol) * Kaliuinbicarbonat, gelöst in 100 ml Wasser, wird unter kräftigem Rühren und Kühlen auf -5 bis 00C eine Lösung von 4,35 g (0,05 Mol) Morpholin in 100 ml Chloroform langsam eingetropft und noch etwa 30 Minuten lang unter Kühlen gerührt. Die das Reakionsprodukt enthaltende Chloroformphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.A suspension of 13.5 g (0.05 mol) of 2,4,6,7-tetrachloropteridine in about 400 ml of chloroform and 10 g (0.1 mol) of potassium bicarbonate, dissolved in 100 ml of water, is added vigorously stirred and cooled to -5 to 0 0 C, a solution of 4.35 g (0.05 mol) of morpholine in 100 ml of chloroform are slowly added dropwise and stirred for about 30 minutes with cooling. The chloroform phase containing the reaction product is separated, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
Auseute: 13,5 g (84 % der Theorie), Schmelzpunkt: 211-213°C (Essigsäureäthylester)Yield: 13.5 g (84% of theory), melting point: 211-213 ° C. (ethyl acetate)
Analog Beispiel A werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example A:
2,6,7-Trichlor-4-thiomorpholino-pteridin Schmelzpunkt: 191-193°C2,6,7-Trichloro-4-thiomorpholino-pteridine Melting point: 191-193 ° C
2,6,7-Trichlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin Schmelzpunkt: 212-2140C (Zers)2,6,7-trichloro-4- (1-oxidothiomorpholino) pteridin Melting point: 212-214 0 C (dec)
2,6-Dichlor-4,7-bis- (1-oxidothiomorpholino)-pteridin2,6-dichloro-4,7-bis- (1-oxidothiomorpholino) -pteridine
In eine Lösung von 13,5 g (0,05 Mol) 2,4,6,7-Tetrachlorpteridin in 300 ml Dioxan werden unter Rühren bei Raumtemperatur 23,8 g (0,2 Mol) Thiomorpholin-1-oxid, gelöst in 100 ml Dioxan, langsam zugegeben, wobei rasch ein gelblicher Niederschlag ausfällt. Das Reaktionsgemisch wird in etwa 2 1In a solution of 13.5 g (0.05 mol) of 2,4,6,7-tetrachloropteridine in 300 ml of dioxane with stirring at room temperature, 23.8 g (0.2 mol) of thiomorpholine-1-oxide, dissolved in 100 ml of dioxane, added slowly, rapidly precipitating a yellowish precipitate. The reaction mixture is about 2 1
Wasser aufgenommen. Nach einigem Stehen wird das abgeschiedene Reaktionsprodukt abgesaugt und mit Wasser gewaschen und bei etwa 7O0C getrocknet. Ausbeute: 19,2 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: 237-2390C (Äthanol).Water added. After standing, the separated reaction product is filtered off with suction and washed with water and dried at about 7O 0 C. Yield: 19.2 g (88% of theory), Melting point: 237-239 0 C (ethanol).
Analog Beispiel B werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example B:
2,6-Dichlor-4,7-dimorpholino-pteridin Schmelzpunkt: 206-2080C2,6-dichloro-4,7-dimorpholino-pteridine mp 206-208 0 C
2,6-Dichlor-4,7-bis-(thiomorpholino)-pteridin Schmelzpunkt: 193-1950C (aus Dioxan)2,6-dichloro-4,7-bis- (thiomorpholino) pteridin Melting point: 193-195 0 C (from dioxane)
2,6-Dichlor-4,7-bis-(dimethylamine)-pter idin Schmelzpunkt: 245-2470C2,6-dichloro-4,7-bis (dimethylamine) -pter idin Melting point: 245-247 0 C.
2,6-Dichlor-4,7-dipiperidino-pteridin Schmelzpunkt: 185-187°C2,6-dichloro-4,7-dipiperidino-pteridine m.p .: 185-187 ° C
Beispiel C 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-morpholino-pteridinExample C 7-Benzylamino-2,6-dichloro-4-morpholino-pteridine
Zu einer Suspension von 9,6 g (0,03 Mol) 2,6,7-Trichlor-4-morpholino-pteridin in etwa 150 ml Dioxan gibt man bei Raumtempertur unter Rühren langsam eine Lösung von 7 g (0,065 Mol) Benzylamin in 50 ml Dioxan. Nach etwa einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in etwa 1 1 Wasser aufgenommen. Der nach einigem Stehen abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser.gewaschen und bei 600C getrocknet, Ausbeute: 10,9 g (94 % der Theorie), Schmelzpunkt: 213-2140C (Äthanol/Dioxan =2:1) Analog Beispiel C werden folgende Verbindungen hergestellt:To a suspension of 9.6 g (0.03 mol) of 2,6,7-trichloro-4-morpholino-pteridine in about 150 ml of dioxane is added at Raumtempertur with stirring slowly a solution of 7 g (0.065 mol) of benzylamine in 50 ml of dioxane. After stirring for about one hour, the reaction mixture is taken up in about 1 liter of water. The deposited after some standing precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried at 60 0 C, yield: 10.9 g (94% of theory), m.p .: 213-214 0 C (ethanol / dioxane = 2: 1) analog Example C, the following compounds are prepared:
Ψ33Ψ33
7-Beηzy!amino-2 ,6-dichlor-4- (1-oxidothiomorpholi.no) -pteridin Schmelzpunkt: 253-2540C-7-Beηzy amino-2, 6-dichloro-4- (1-oxidothiomorpholi.no) pteridin Melting point: 253-254 0 C.
2,6-Dichlor-7-morpholino-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin Schmelzpunkt: 215-2170C.2,6-dichloro-7-morpholino-4- (1-oxidothiomorpholino) pteridin Melting point: 215-217 0 C.
2,6-Dichlor-4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin Schmelzpunkt: 218-2200C2,6-dichloro-4-morpholino-7- (1-oxidothiomorpholino) pteridin Melting point: 218-220 0 C.
6-Chlor-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pter id in6-Chloro-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pter id in
9,3 g (0,025 MoI) 2,6-Dichlor-4,7-dimorpholino-pteridin werden mit 8,6 g (0,1 Mol) wasserfreiem Piperazin in 200 ml Dioxan eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit etwa 100 ml Wasser digeriert. Nach kurzem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei etwa 7O0C getrocknet (Schmelzpunkt: 218-2200C). Ausbeute: 8,9 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 220-2220C9.3 g (0.025 mol) of 2,6-dichloro-4,7-dimorpholino-pteridine are refluxed with 8.6 g (0.1 mol) of anhydrous piperazine in 200 ml of dioxane for one hour. The solvent is largely distilled off and digested the remaining residue with about 100 ml of water. After brief standing is filtered off, washed with water and dried at about 7O 0 C (melting point: 218-220 0 C). Yield: 8.9 g (85% of theory), Melting point: 220-222 0 C.
C18H25ClNgO2 (420,9)C 18 H 25 ClNgO 2 (420.9)
Ber.: C 51,36 H 5,99 Cl 8,42 N 26,62 Gef.: 51,21 5,97 8,48 26,68Calc .: 51.21, 5.97, 8.48, 26.68
Beispiel 2 · ; Example 2 · ;
6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridine
Zu einer Lösung von 6,3 g (0,015 Mol) 6-Chlor-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin in 200 ml Dioxan wird eine Lösung von 0,35 g Natrium und 2 ml (ca. 0,017 Mol) Benzylmercaptan in 100 ml Dioxan gegeben und an- schließend etwa 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird imTo a solution of 6.3 g (0.015 mol) of 6-chloro-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridine in 200 ml of dioxane is added a solution of 0.35 g of sodium and 2 ml (about 0.017 mol) of benzylmercaptan in 100 ml of dioxane and then heated under reflux for about 2 hours. The solvent is in the
Vakuum weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand in etwa 200 ml Wasser aufgenommen. Nach dem Erstarren wird das Reakionsprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei Raumtempertur im Vakuum getrocknetVacuum largely distilled off and the remaining residue taken up in about 200 ml of water. After solidification, the reaction product is filtered off with suction, washed with water and dried under reduced pressure at room temperature
Ausbeute: 6,4 g (84 % der Theorie). Yield: 6.4 g (84% of theory).
Nach Reinigung überfeine Kieselgelsäule (Laufmittel:After purification excess fine silica gel column (eluent:
Methanol/konz. Ammoniak; 50:1) und Umkristallisieren ausMethanol / conc. Ammonia; 50: 1) and recrystallized
Esssigsäureäthylester schmilzt die Substanz bei 135-1370C.Esssigsäureäthylester melts the substance at 135-137 0 C.
C25H32N8O2S (508,7)C 25 H 32 N 8 O 2 S (508.7)
Ber.: C 59,03 H 6,34 N 22,03 S 6,30Calc .: C 59.03 H 6.34 N 22.03 S 6.30
Gef.: 59,28 6,55 22,19 6,36Gef .: 59.28 6.55 22.19 6.36
7-Benzylamino-6-methoxy-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-pipera·7-benzylamino-6-methoxy-4- (1-oxidothiomorpholino) -2-pipera ·
zino-pteridinzino-pteridine
In eine Lösung von 2,9 g (0,006 Mol) 7-Benzylamino-6-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin in 100 ml Dioxan wird eine Lösung von 0,23 g (0,01 Mol Natrium in 10 ml Methanol eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird in etwa 70 ml Wasser aufgenommen und das abgeschiedene Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei etwa 600C getrocknetTo a solution of 2.9 g (0.006 mol) of 7-benzylamino-6-chloro-4- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-pteridine in 100 ml of dioxane is added a solution of 0.23 g (0.01 mol sodium poured into 10 ml of methanol. the resulting mixture is heated for 30 minutes under reflux and then distilled off the solvent in vacuo. the residue is taken up in about 70 ml of water and suction filtered, the separated reaction product, washed with water and dried at about 60 0 C dried
Ausbeute: 2,6 g (93 % der Theorie).. Yield: 2.6 g (93% of theory).
Nach Umfallen aus 0,1 η-Salzsäure mittels Ammoniak und Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Methanol (4:1) schmilzt die Verbindung bei 148-151°CAfter reprecipitation from 0.1 N hydrochloric acid by means of ammonia and recrystallization from ethyl acetate / methanol (4: 1), the compound melts at 148-151 ° C.
C22H28N8O2S (468,6)C 22 H 28 N 8 O 2 S (468.6)
Ber.: C 56,39 H 6,02 N 23,91 S 6,84Calcd .: C 56.39 H 6.02 N 23.91 S 6.84
Gef.: 56,61 6,27 23,40 6,44Gef .: 56.61 6.27 23.40 6.44
- 14 Beispiel 4 - 14 Example 4
6-Chlor-4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazinopteridin 6-Chloro-4-morpholino-7- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino pteridine
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin und Piperazin Schmelzpunkt: 225-227°C (Umfällung aus 0,1 n-HCl. mittels Ammoniak).Prepared analogously to Example 1 from 2,6-dichloro-4-morpholino-7- (1-oxidothiomorpholino) -pteridine and piperazine Melting point: 225-227 ° C. (reprecipitation from 0.1 N HCl by means of ammonia).
6-Chlor-4,7-bis-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pter idin6-chloro-4,7-bis (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-pteridine
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-4,7-bis-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin und Piperazin. Schmelzpunkt: > 2000C (Zersetzung).Prepared analogously to Example 1 from 2,6-dichloro-4,7-bis- (1-oxidothiomorpholino) -pteridine and piperazine. Melting point:> 200 ° C. (decomposition).
6-Chlor-4,7-dipiper idino-2-piperazino-pteridin6-Chloro-4,7-dipiperidino-2-piperazino-pteridine
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-4,7-dipiperidino-pteridin und Piperazin. Schmelzpunkt: bei etwa 2000C Zersetzung.Prepared analogously to Example 1 from 2,6-dichloro-4,7-dipiperidino-pteridine and piperazine. Melting point: at about 200 0 C decomposition.
6-Chlor-4,7-bis-(dimethylamine)-2-piperazino-pteridin6-chloro-4,7-bis- (dimethylamine) -2-piperazino-pteridine
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-4,7-bis-(dimethylamino)-pteridin und Piperazin. Schmelzpunkt: 130-1340C.Prepared analogously to Example 1 from 2,6-dichloro-4,7-bis (dimethylamino) -pteridine and piperazine. Melting point: 130-134 0 C.
- 15 Beispiel 8 6-Chlor-2-piperazino-4,7-bis-(thioroorpholino)-pteridin Example 8 6-Chloro-2-piperazino-4,7-bis- (thioroorpholino) -pteridine
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-4,7-bis-(thiomorpholino)-pteridin und Piperazin. Schmelzpunkt: I94-196°C (Essigsäureäthylester).Prepared analogously to Example 1 from 2,6-dichloro-4,7-bis (thiomorpholino) -pteridine and piperazine. Melting point: I94-196 ° C (ethyl acetate).
6-Chlor-7-morpholino-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazinopteridin 6-Chloro-7-morpholino-4- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino pteridine
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-7-morpholino,-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin und Piperazin. Schmelzpunkt: > 2400C Zersetzung,Prepared analogously to Example 1 from 2,6-dichloro-7-morpholino, -4- (1-oxidothiomorpholino) -pteridine and piperazine. Melting point:> 240 ° C. decomposition,
Beispiel 10 7-Benzylamino-6-chlor-4-morpholino-2-piperazino-pter idinExample 10 7-Benzylamino-6-chloro-4-morpholino-2-piperazino-pteridine
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-morpholino-pteridin und Piperazin. Schmelzpunkt: 195-197°C (Methanol/Wasser).Prepared analogously to Example 1 from 7-benzylamino-2,6-dichloro-4-morpholino-pteridine and piperazine. Melting point: 195-197 ° C (methanol / water).
7-Benzylamino-6-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazinopteridin . 7-Benzylamino-6-chloro-4- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino pteridine.
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 7-Benzylamino-2,6-dichlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin und Piperazin. Schmelzpunkt: > 2000C Zersetzung.Prepared analogously to Example 1 from 7-benzylamino-2,6-dichloro-4- (1-oxidothiomorpholino) -pteridine and piperazine. Melting point:> 200 ° C. Decomposition.
6-Benzylthio-4,7-bis-(dimethy!amino)-2-piperazino-pterid in6-Benzylthio-4,7-bis (dimethylamino) -2-piperazino-pteridine in
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-Chlor-4,7-bis-(dimethylamine) -2-piper azino-pter idin und BenzylmercaptanPrepared analogously to Example 2 from 6-chloro-4,7-bis (dimethylamine) -2-piperazino-pteridine and benzylmercaptan
Schmelzpunkt: 150-1520C.Melting point: 150-152 0 C.
7-Benzylamino-6-methylthio-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pter idin 7-Benzylamino-6-methylthio-4- (1-oxidothiomorpholino) -2- piperazino-pteridine
.Hergestellt analog Beispiel 2 aus 7-Benzylamino-6-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin und MethylmercaptanPrepared analogously to Example 2 from 7-benzylamino-6-chloro-4- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-pteridine and methylmercaptan
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 159-162°C. Melting point of the hydrochloride: 159-162 ° C.
4-Morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-6-propylthio-pter idin 4-morpholino-7- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-6 -propylthio-pteridine
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 6-Chlor-4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin und PropylmercaptanPrepared analogously to Example 2 from 6-chloro-4-morpholino-7- (1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-pteridine and propylmercaptan
Schmelzpunkt: 125-1300C.Melting point: 125-130 0 C.
7-Benzylamino-6-benzylthio-4- (1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pter idin 7-Benzylamino-6-benzylthio-4- (1-oxidothiomorpholino) -2- piperazino-pteridine
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 7-Benzylamino-6-chlor-4-Prepared analogously to Example 2 from 7-benzylamino-6-chloro-4-
(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin und Benzylmercaptan. Schmelzpunkt: > 1600C (Zersetzung).(1-oxidothiomorpholino) -2-piperazino-pteridine and benzylmercaptan. Melting point:> 160 ° C. (decomposition).
6-Äthoxy-2-piperazine»-4 , 7-bis- (thiomorpholine») -pter idin6-ethoxy-2-piperazine »-4,7-bis- (thiomorpholine) -pteridine
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 6-Chlor-2-piperazino-4,7-bis-(thiomorpholine)-pteridin und Äthanol). Schmelzpunkt: 147-1510C.Prepared analogously to Example 3 from 6-chloro-2-piperazino-4,7-bis (thiomorpholine) -pteridine and ethanol). Melting point: 147-151 0 C.
6-Benzyloxy-4 , 7-bis- (dimethylamine)-2-piperazino-pteridin6-Benzyloxy-4,7-bis (dimethylamino) -2-piperazino-pteridine
Hergestellt analog Beispiel 3 aus 6-Chlor-4,7-bis-(dimethylamine) -2-piperazino-pter idin und Benzylalkohol. Schmelzpunkt: 166-1680C.Prepared analogously to Example 3 from 6-chloro-4,7-bis (dimethylamine) -2-piperazino-pteridine and benzyl alcohol. Melting point: 166-168 0 C.
Beispiel 18 e-Chlor^-piperazino^-dimethylamino^-benzylamino-pter idinExample 18 e-Chloro-piperazino-dimethyl-amino-benzylamino-pteridine
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-4-dimethylamino-7-benzylamino-pteridin und Piperazin. Schmelzpunkt: 134-137°C.Prepared analogously to Example 1 from 2,6-dichloro-4-dimethylamino-7-benzylamino-pteridine and piperazine. Melting point: 134-137 ° C.
e-Chlor^-piperazino^-thiomorpholino^-benzylamino-pter idine-chloro-piperazino-thiomorpholino-benzylamino-pteridine
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-4-thiomorpholino-7-benzylamino-pteridin und Piperazin. Schmelzpunkt: 160-1650C.Prepared analogously to Example 1 from 2,6-dichloro-4-thiomorpholino-7-benzylamino-pteridine and piperazine. Melting point: 160-165 0 C.
- 18 Beispiel 20 6-Chlor -2-piperazino-4-thiomorpholine-7-dimethylamino-pter id in Example 20 6-Chloro-2-piperazino-4-thiomorpholine-7-dimethylamino-pter id in
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,6-Dichlor-4-thiomorpholino^7-dimethylamj.no-pter idin und Piperazin. Schmelzpunkt: 205-2070C.Prepared analogously to Example 1 from 2,6-dichloro-4-thiomorpholino ^ 7-dimethylamj.no-pter idin and piperazine. Melting point: 205-207 0 C.
7-Benzylamino-6-benzylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino-7-benzylamino-6-benzylthio-2-piperazino-4-thiomorpholino
pter idinpter idin
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 7-Benzylamino-6-chlor-2-piper aζino-4-thioinor pholino-pter idin. Schmelzpunkt: ab 7O0C (sintern).Prepared analogously to Example 2 from 7-benzylamino-6-chloro-2-piper aζino-4-thioinor pholino-pter idin. Melting point: from 7O 0 C (sintering).
- 19 Beispiel A - 19 Example A
Dragees mit 4 mg 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino· pter idin Dragees with 4 mg of 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino- pteridine
Zusammensetzung:Composition:
1 Drageekern enthält:1 drag core contains:
Wirksubstanzactive substance
Milchzuckerlactose
Maisstärkecorn starch
Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone
Magnesiumstearatmagnesium stearate
50,0 mg50.0 mg
Die Stoffe 1-3 werden mit einer wäßrigen Lösung von 4 gleichmäßig befeuchtet, durch 1 mm-Maschenweite gesiebt, getrocknet und erneut durch 1 mm-Maschenweite gesiebt. Nach Zumischen von 5 wird die Mischung zu Drageekernen verpreßt.Substances 1-3 are uniformly moistened with an aqueous solution of 4, sieved through a 1 mm mesh, dried and sieved again through a 1 mm mesh. After admixing 5, the mixture is pressed into dragee cores.
Drageekerne: 5 mm 0, bikonvex, rund Dragierung: Übliche Zuckerdragierung auf 70 mg Endgewicht.Dragee kernels: 5 mm 0, biconvex, round . Coating : Usual Zuckerdragierung to 70 mg final weight.
Tabletten mit 8 mg 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-pi.perazino-pteridin Tablets containing 8 mg of 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2-pi.per azino-pteridine
1 Tablette enthält:1 tablet contains:
Wirksubstanz 8,0 mgActive substance 8.0 mg
Milchzucker 23,0 mgLactose 23.0 mg
Maisstärke 14,5 mgCorn starch 14.5 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mgPolyvinylpyrrolidone 4.0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg Magnesium stearate 0.5 mg
50,0 mg50.0 mg
Analog den Drageekernen.Analogous to the dragee cores.
Gewicht: 50 mgWeight: 50 mg
Durchmesser: 5 mm, biplan, beidseitige FacetteDiameter: 5 mm, biplanum, facet on both sides
Suppositorien zu 25 mg 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pter idin Suppositories to 25 mg of 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2- piperazino-pteridine
1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:
Wirksubstanz 0,025 gActive ingredient 0,025 g
Hartfett (z.B. Witepsol H 19 1,675 g Hard fat (eg Witepsol H 19 1.675 g
und Witepsol H 45) 1,700 gand Witepsol H 45) 1.700 g
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 350C abgekühlt und in schwach vor gekühlte Suppositorienformen ausgegossen.The hard fat is melted. At 38 ° C., the ground active substance is homogeneously dispersed in the melt. It is cooled to 35 0 C and poured into slightly before cooled Suppositorienformen.
Zäpfchengewicht: 1,7 σSuppository weight: 1.7 σ
- 21 Beispiel D - 21 Example D
Suspension mit 8 mg 6-Benzylthio-4,7-diinorpholino-2-piperazino-pteridin Suspension with 8 mg of 6-benzylthio-4,7-diinorpholino-2- piperazino-pteridine
100 ml Suspension enthalten:100 ml suspension contain:
Wirksubstanz 0,16 gActive substance 0.16 g
Carboxymethylcellulose ' 0,1 gCarboxymethylcellulose 0.1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 gp-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 gpropyl p-hydroxybenzoate 0.01 g
Rohrzucker 10,0 gCane sugar 10.0 g
Glycerin . 5,0 gGlycerin. 5.0 g
Sorbitlösung 70 % 20,0 gSorbitol solution 70% 20.0 g
Aroma 0,3 gAroma 0.3 g
Wasser dest. ad 100.0 mlWater dist. ad 100.0 ml
Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.Dest. Water is heated to 70 0 C. Herein, p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
Tabletten mit 100 mg 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piper· azino-pter idin ; . Tablets containing 100 mg of 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2- piperazino-pteridine ; ,
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:Composition: 1 tablet contains:
Wirkstoff 100,0 mgActive ingredient 100.0 mg
Milchzucker 80,0 mgLactose 80.0 mg
Maisstärke 34,0 mgCorn starch 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mgPolyvinylpyrrolidone 4.0 mg
. Magnesiumstearat 2,0 mg , Magnesium stearate 2.0 mg
220,0 mg220.0 mg
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 ram-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening of the moist mass (2.0 ram mesh size) and drying in a rack oven at 50 0 C is again sieved (1.5 mm mesh) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitigerTablet weight: 220 mg Diameter: 10 mm, bilateral with bilateral
Facette und einseitiger Teilkerbe.Facet and one-sided part notch.
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin Hard gelatin capsules containing 150 mg of 6-benzylthio-4,7-dimorpho- lino-2-piperazino-pteridine
ca. 3 20,0 mg Herstellung: about 3 20.0 mg Production:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.The active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel GrößeCapsule filling: approx. 320 mg capsule shell: hard gelatine capsule size
Suppositorien mit 150 mg 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin Suppositories containing 150 mg of 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2- piperazino-pteridine
1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:
Wirkstoff · 150,0 mgActive ingredient · 150.0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mgPolyethylene glycol 1500 550.0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mgPolyethylene glycol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg Polyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
2 000,0 mg2,000.0 mg
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.After the suppository mass has melted, the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
Suspension mit 50 mg 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piper· azino-pteridin pro 5 ml Suspension with 50 mg of 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2- piperazino-pteridine per 5 ml
100 ml Suspension enthalten:100 ml suspension contain:
Wirkstoff 1,0 gActive ingredient 1.0 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,1 gCarboxymethylcellulose Na salt 0.1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 gp-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropy!ester 0,01 gp-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g
Rohrzucker " . 10,0 gCane sugar "10.0 g
Glycerin 5,0 g Glycerol 5.0 g
Sorbitlösung 70%ig 20,0 gSorbitol solution 70% 20.0 g
Ar oma 0,3 gAroma 0.3 g
Wasser dest. ad 100 mlWater dist. ad 100 ml
Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester wobei Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.Dest. Water is heated to 70 0 C. Herein, methyl p-hydroxybenzoate and propyl ester are dissolved with stirring while glycerin and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring. 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
Tabletten mit 150 mg 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin Tablets containing 150 mg of 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2- piperazino-pteridine
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:Composition: 1 tablet contains:
Wirksubstanz 150,0 mgActive substance 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mgLactose powdered 89.0 mg
Maisstärke 40,0 mgCorn starch 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mgColloidal silicic acid 10.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mgPolyvinylpyrrolidone 10.0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg Magnesium stearate 1.0 mg
300,0 mg300.0 mg
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinyl-The active substance mixed with lactose, corn starch and silica is mixed with a 20% aqueous polyvinyl alcohol
pyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.moistened with pyrrolidone solution and beaten through a sieve of 1.5 mm mesh size.
Das bei 450C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.The dried at 45 0 C granules are rubbed again through the same sieve and mixed with the specified amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
Tablettengewicht: 300 mgTablet weight: 300 mg
Stempel: 10 mm, flachStamp: 10 mm, flat
Dragees mit 75 mg 6-Benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazinopter idin Dragees with 75 mg of 6-benzylthio-4,7-dimorpholino-2-piperazino pteridin
1 Drageekern enthält:1 drag core contains:
Wirksubstanz 75,0 mgActive substance 75.0 mg
Calciumphosphat 93,0 mgCalcium phosphate 93.0 mg
Maisstärke 35,5 mgCorn starch 35.5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mgPolyvinylpyrrolidone 10.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mgHydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg Magnesium stearate 1.5 mg
230,0 mg230.0 mg
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der .gewünschten Form gepreßt.The active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. On a tabletting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with a mesh size of 1.5 mm and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tableting machine into tablets of .Wünschten form.
Kerngewicht: 230 mgCore weight: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbtStamp: 9 mm, curved
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.The coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose. The finished film dragees are shined with beeswax.
Drageegewicht: 245 mg.Dragee weight: 245 mg.
Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe in den vorstehenden.galenischen Zubereitungen eingesetzt werden.Of course, all other compounds of general formula I can be used as active ingredients in the above-mentioned galenischen preparations.
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