DD228807A1

DD228807A1 - PROCESS FOR PREPARING HIGH QUALITY 3,5-DIAMINO-2,4,6-TRIIODBENZOACLE ACIDS FROM RAW 3,5-DIAMINOBENZOESAEURE

Info

Publication number: DD228807A1
Application number: DD26773384A
Authority: DD
Inventors: Martin Meyer; Heinz Cassebaum; Kurt Dierbach
Original assignee: Fahlberg List Veb
Priority date: 1984-09-28
Filing date: 1984-09-28
Publication date: 1985-10-23

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung hochwertiger 3,5-Diamino-2,4,6-triiodbenzoesaeure (TIDAB), die man zur Roentgenkontrastmittelsynthese verwendet, aus roher 3,5-Diaminobenzoesaeure-Loesung (DAB-Loesung), welche durch Reduktion technischer 3,5-Dinitrobenzoesaeure in waessrigem Medium gewonnen wird. Bislang konnte aus diesen rohen DAB-Loesungen, fuer die aufgrund ihrer sehr geringen Bestaendigkeit keine effektiven Reinigungsmethoden bekannt waren, nur relativ stark gefaerbte, thermo- und lagerlabile TIDAB erzeugt werden. Ueberraschenderweise wurde nun gefunden, dass nach Verseifung der, durch einfache Zugabe von Essigsaeureanhydrid zur rohen, waessrigen DAB-Loesung bei 283 bis 313 K ausgefaellten, 3,5-Bis-(acetylamino)-benzoesaeure in vorzugsweise 3 bis 5 molarer HCl binnen 1 bis 2 Stunden bei 368 bis 373 K sowie anschliessender Aktivkohle-Behandlung und Iodierung TIDAB in hoher Qualitaet sowie deutlich verbesserter Thermo- und Lagerstabilitaet anfaellt.The invention relates to a process for the preparation of high-quality 3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzoic acid (TIDAB), which is used for X-ray contrast agent synthesis, from crude 3,5-diaminobenzoic acid solution (DAB solution), which by reducing technical 3,5-dinitrobenzoic acid is recovered in aqueous medium. So far, these crude DAB solutions, for which no effective purification methods were known due to their very low resistance, could only be used to produce relatively highly etched, thermally and labile TIDAB. Surprisingly, it has now been found that after saponification of, by simple addition of acetic anhydride to the crude, aqueous DAB solution at 283-313 K precipitated, 3,5-bis (acetylamino) benzoic acid in preferably 3 to 5 molar HCl within 1 to 2 hours at 368 to 373 K and subsequent activated carbon treatment and iodination TIDAB in high quality and significantly improved thermal and storage stability anfaellt.

Description

Verfahren zur Herstellung hochwertiger 3,5-Diamino-2,4,6-triiοdbenzoesäure aus roher 3,5-DiaminobenzoesäureProcess for the preparation of high quality 3,5-diamino-2,4,6-tri-benzoic acid from crude 3,5-diaminobenzoic acid

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung qualitativ hochwertiger 3,5-Diamino-2,4,6-triiodbenzoesäure (TIDAB), welche als Vorprodukt in der Hontgenkontrastmittel-Synthese, insbesondere zur Herstellung von 3,-5-Bis-,(acetylanrLno)-2,4,.6-triiodbenzoesäure (Diatrizoesäure), Verwendung findet, aus roher 3,5-Diajninobenzoesäure-Lösung (DAB-Lösung), welche durch Reduktion technischer 3,5-Dinitrobenzoesäure (DlIB) in wäßrigem Medium erhalten ,wird«The invention relates to a process for preparing high-quality 3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzoic acid (TIDAB), which is used as a precursor in the synthesis of heterogeneous substances, in particular for the preparation of 3 -5-bis- (acetylanrLno). -2,4,6-triiodobenzoic acid (diatrizoic acid) is obtained from crude 3,5-dianinobenzoic acid solution (DAB solution) obtained by reduction of technical 3,5-dinitrobenzoic acid (DIB) in an aqueous medium.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Es ist bekannt, daß die TIDAB durch lodierung von 3,5-Diaminobenzoesäure (DAB) in wäßriger Lösung hergestellt werden.kann (J'. amer· chenu Soc· 78 (1956), 3210, 3215). Die hierzu benötigte DAB wird in der Regel durch Reduktion, vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung₅ von 3₅5-Dinitrobenzoesäure in saurem, wäßrigem Medium hergestellt« Bei der Hydrierung werden möglichst niedrige Temperaturen angestrebt, da mit steigender Temperaturbelastung die erreichbare Qualität der DAB-Lösung und des Sielproduktes TIDAB sinkt·It is known that the TIDAB can be prepared by iodination of 3,5-diaminobenzoic acid (DAB) in aqueous solution. (J ', American, Soc., 78 (1956), 3210, 3215). The DAB required for this purpose is usually prepared by reduction, preferably by means of catalytic hydrogenation ₅ of 3 ₅ 5-dinitrobenzoic acid in acidic, aqueous medium. In the hydrogenation as low as possible temperatures are sought because with increasing temperature load the achievable quality of the DAB solution and of the Sielproduktes TIDAB sinks ·

Die beiden Aminogruppen der DAB verleihen dem Molekül eine große Reaktivität gegenüber elektrophilan Reaktionspartnern, so daß die Triiodierung mit Chloriod-Lösung schon in der Kälte praktisch augenblicklich erfolgt, rufen aberThe two amino groups of the DAB give the molecule a great reactivity towards electrophilane reactants, so that the triiodination with chloroiodine solution takes place almost instantaneously in the cold, but call

auch die bekannte, starke Autosidationsneigung hervor· Aus den gebildeten Oxidationsprodukten entstehen während der !Codierung dann stark gefärbte Verunreinigungen, welche-im weiteren Terarbeitungsprozeß merkliche Ausbeuteverluste hervorrufen«The well-known, strong propensity for autoxidation also results in the formation of strongly colored impurities from the formed oxidation products, which, in the course of further coding, produce appreciable losses in yield. "

Aufgrund der geringen Stabilität der DAB, besonders im neutralen und basischen Milieu, säuert mn die Lösung günstigerweise sofort nach Abtrennung des Katalysators stark an, behandelt mit Aktivkohle und iodiert so rasch als möglich bei Raumtemperatur·Due to the low stability of the DAB, especially in the neutral and basic environment, acidifies the solution m heavily n desirably immediately after separation of the catalyst, treated with activated carbon and iodinated as quickly as possible at room temperature ·

>5 Durch Einbau elektronenziehender Substituenten an den Aminogruppen wird die Autos!dationsneigung spürbar verringert, gleichzeitig aber auch die Reaktivität gegenüber Chloriod stark verringert· Beispielsweise ist die deutlich stabilere 3-Aiidj2o-5*-acetylaminobenzoesäure (ACAB), bei Verwendung vergleichbarer Reaktionsbedingungen, nur noch in der Hitze triiodierbar, während sich das beidseitig acetylierte De-. rivat 3_>5-Bi3-(acetylamino)-benzoesäure (DAG) gar nicht iodieren läßt (E. Gassebaum, unveröffentlichte Versuche, Jan* 1978). ' -> 5 The incorporation of electron-withdrawing substituents on the amino groups markedly reduces the tendency of autosynthesis, but at the same time greatly reduces the reactivity with respect to chloroiodine. For example, the much more stable 3-alidyl-5-acetylaminobenzoic acid (ACAB), using comparable reaction conditions, is only still triiodierbar in the heat, while the acetylated on both sides De-. rivat 3 _> 5-Bi3- (acetylamino) benzoic acid (DAG) can not be iodinated at all (E. Gassebaum, unpublished experiments, Jan * 1978). '-

Die kaum wasserlösliche DAG kann bekanntermaßen durch Reaktion von Essigsäureanhydrid mit reiner DAB in Essigsäure ^ (Il Farmaco-Sdr'Scl SXI (1966), 508) oder in heißer, wäßri- ^J ger Suspension (DT - OSS 2424197) hergestellt werden·The hardly water-soluble DAG is widely accepted by reaction of acetic anhydride with pure DAB in acetic acid ^ (Il Farmaco-Sdr'Scl SXI (1966), 508) or in hot, wäßri- ^J ger suspension (DT - OSS 2,424,197) are produced ·

Die Erfahrungen hinsichtlich der großen Unbeständigkeit von DAB-Lösungen führten zu der durch frühere Untersuchungen (K· Dierbach, unveröffentlichte Versuche A$66). gestützten Auffassung, welche weiterhin von der Tatsache, daß selbst unter Bydrierbedingungen, bei denen oxidative Einflüsse ausgeschlossen sein dürften, niedrige Temperaturen eingehalten werden müssen, um eine hohe TIDAB-Qualität erreichen zu können, bekräftigt wurde, daß bei der DAC-Verseifung in der Hitze der durch die Isolierung des Diacetylderivates erzielte Reinigungseffekt mindestens aufgehoben wird*The experience with regard to the great instability of DAB solutions led to the results of earlier investigations (K · Dierbach, unpublished experiments A $ 66). In addition, it has been confirmed that low temperatures must be maintained even under conditions of high-temperature oxidization, in order to achieve a high TIDAB quality, that in DAC saponification in the heat the cleaning effect achieved by isolating the diacetyl derivative is at least eliminated *

Bei Verwendung etwa 5 %iger, roher DAB-Lösung, welche durch katalytisch^ Hydrierung technischer D2TB in wäßrigem Medium entsteht, erhält man durch, in bekanntlicher Weise ausgeführter, Triiodierung braune bis dunkelbraune TIDAB, für die bislang keine effektive Reinigungsmethode bekannt ist· Daraus gewonnene Nachfolgeprodukte sind ebenfalls stark gefärbt, so daß in den weiteren Verarbeitungsschritten ein beträchtlicher Reinigungsaufwand betrieben werden muß·When using about 5%, crude DAB solution, which is produced by catalytic hydrogenation of technical D2TB in aqueous medium, obtained by well-known, triiodination brown to dark brown TIDAB, for which no effective cleaning method is known Successive products are also strongly colored, so that in the further processing steps a considerable cleaning effort must be operated ·

λ Ziel der Erfindungλ Object of the invention

Das Ziel der Erfindung ist, ein Verfahren zu entwickeln, welches die Herstellung qualitativ hochwertiger TIDAB aus technischer DEB bzw· technischer DAB-Lösung mit geringem Aufwand gestaltet·The aim of the invention is to develop a process which makes the production of high quality TIDAB from technical DEB or technical DAB solution with little effort.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren „au entwickeln, das durch Wahl eines geeigneten Syntheseweges zu TIDAB hoher Reinheit führt.The object of the invention is to develop a process which leads to TIDAB of high purity by choosing a suitable synthesis route.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man aus einer, in bekannter Weise aus technischer DlB hergestellten, rohen, vergleichsweise konzentrierten, etwa 5 %igen wäßrigen, sauren DA3-Lösung durch Zugabe von Essigsäureanhydrid mit geringem Überschuß bei 283 bis 313 K, vorzugsweise 288 bis 303 K, DAC in guter Qualität und leicht filtrierbarer Porm ausfällt· Nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase wird die kristallin anfallende, weiße bis gelbliche und, bis auf Spuren an nicht störendem Monoacetylderivat, dünnschichtchromatographisch reine DAC unter Rühren in 1 bis 10 molarer, vorteilhafterweise 3 bis 5 molarer, Salzsäure binnen 0,5 bis 8 Stunden, bevorzugt 1 bis 2 Stunden, bei 343 bis 373 K, vorzugsweise 368 bis 373 S, verseift, wobei man das Gewichtsverhältnis zwischenAccording to the invention, the object is achieved by reacting from a crude, comparatively concentrated, about 5% strength aqueous, acidic DA3 solution prepared in a known manner from DlB by addition of acetic anhydride with a slight excess at 283 to 313 K, preferably 288 to 303 K, DAC precipitates in good quality and easily filterable Porm · After separating the aqueous phase, the crystalline, white to yellowish and, with the exception of traces of non-interfering monoacetyl derivative, thin-layer chromatography pure DAC with stirring in 1 to 10 molar, advantageously 3 to 5 molar hydrochloric acid within 0.5 to 8 hours, preferably 1 to 2 hours, at 343 to 373 K, preferably 368 to 373 S saponified, wherein the weight ratio between

DAG und Salzsäure im Bereich von 2:1 bis 1 :1O, bevorzugt zwischen 1:2 und 1:3, wählt» Anschließend wird die klare Lösung mit Wasser auf zur TIDAB-Hersteilung gebräuchliche DAB-Konzentrationen, meist 1 bis 5 %, verdünnt, mit der üblichen Menge Aktivkohle behandelt und anschließend in bekannter Weise iodiert·DAG and hydrochloric acid in the range from 2: 1 to 1: 1O, preferably between 1: 2 and 1: 3, selects »Then the clear solution is diluted with water to DAB concentrations commonly used for TIDAB production, usually 1 to 5 % , treated with the usual amount of activated carbon and then iodinated in a known manner ·

Die dabei anfallende TIDAB besitzt eine überraschend hohe Qualität. Sie ist nicht, wie sonst bei der Herstellung aus technischer DUB, braun bis dunkelbraun, sondern beige bis hellbraun und besitzt eine deutlich höhere Lagerund Thermostabil! tat· Außerdem läßt sie sich beispielsweise merklich rascher und vollständiger mit Essigsäureanhydrid zur Diatrizoesäure umsetzen, dabei verbessert sich gleichzeitig auch die Parbqualität der rohen Diatrizoesäure·The resulting TIDAB has a surprisingly high quality. It is not, as usual in the production of technical DUB, brown to dark brown, but beige to light brown and has a much higher storage and thermal stable! In addition, it can, for example, react noticeably faster and more completely with acetic anhydride to form diatrizoic acid, at the same time improving the paraben quality of the crude diatrizoic acid.

..Ausführungsbeispiele ...Examples of performance.

example 1

1,0 1 wäßrige mineralsäure, rohe, 6 %ige DAB-'Lösung (ettl wa 0,4 mol DAB), hergestellt aus technischer DUB durch katalytische Hydrierung, werden mit 6 g Aktivkohle behandelt und anschließend unter.Rühren bei Raumtemperatur binnen 1 Stunde mit 410 ml 3 molarer Ghloriod-Lösung versetzt. Nach etwa 30 min wird abgesaugt, dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen und möglichst unter Lichtausschluß schonend getrocknet·1.0 1 aqueous mineral acid, crude, 6% DAB 'solution (ettl wa 0.4 mol DAB), prepared from technical DUB by catalytic hydrogenation, are treated with 6 g of activated carbon and then under stirring at room temperature within 1 hour added with 410 ml of 3 molar Ghloriod solution. After about 30 minutes, the product is filtered off with suction, washed three times with 100 ml of water and, if possible, gently dried under exclusion of light.

- Ausbeute: 95 bis 100 % Yield: 95 to 100 %

- Produkt-färbung: braun bis dunkelbraun - Product coloration: brown to dark brown

- Pärbung der 10 %igen methanolischen Lösungen: rotbraun bis schwarzrot- Coloring of the 10% methanolic solutions: reddish brown to black-red

- daraus hergestellte rohe Diatrizoesäure ist braun bis dunkelbraun·crude diatrizoic acid prepared therefrom is brown to dark brown

Example 2

a) 1,0 1 im Beispiel 1 beschriebener, roher DAB-Lösung werden bei Raumtemperatur unter Rühren binnen 30 min mit 100 ml Essigsäureanhydrid (etwa 1 mol) versetzt, wobei eine gut rührbare Suspension entsteht. Uach etwa 1 Stunde trennt man die ausgefallene DAB ab· Ausbeute: etwa 95 %, weiße bis gelbliche Nadeln Schmelzpunkt: 575 bis 579 Ka) 1.0 1 described in Example 1, crude DAB solution at room temperature with stirring within 30 min with 100 ml of acetic anhydride (about 1 mol), creating a well-stirred suspension. After about 1 hour, the precipitated DAB is separated off. Yield: about 95 %, white to yellowish needles Melting point: 575 to 579 K.

Die angefallenen rund 0,38 mol DAC (etwa 90 g Trockengewicht) werden unter Rühren in 250 ml 10 ^Lger Salzig") säure bei 368 bis 373 K portionsweise eingetragen· IstThe resulting about 0.38 mol DAC (about 90 g dry weight) are added with stirring in 250 ml 10 ^ Lger Salzig ") acid at 368 to 373 K in portions. Ist

eine klare Losung entstanden, rührt man noch 1 Stunde nach, kühlt auf 293 bis 303 K, füllt mit Wasser bis 1 1 auf und behandelt mit 6 g Α-Kohle« Anschließend versetzt η^,-η das Filtrat unter Rühren bei Raumtemperatur binnen 1 Stünde mit 390 ml 3 molarer Chloriod-Lösung und ,arbeitet wie im Beispiel 1 auf.a clear solution was obtained, stirring is continued for 1 hour, cooled to 293 to 303 K, filled up with water to 1 1 and treated with 6 g of Α-Kohle "Subsequently added η ^, - η the filtrate with stirring at room temperature within 1 With 390 ml of 3 molar chloroiodo solution and worked up as in Example 1 on.

b) Analog Beispiel 2a), nur daß die DAC zur Verseifung als ITatriumsalz in 200 ml Wasser in 100 ml konzentrierte Salzsäure eingetropft wird.b) Analogously to Example 2a), except that the DAC is added dropwise for saponification as an IT sodium salt in 200 ml of water in 100 ml of concentrated hydrochloric acid.

- Ausbeute: etwa 90 % bezogen auf eingesetzte DABYield: about 90 % based on the DAB used

- Produkt-Färbung: beige bis hellbraun- Product coloration: beige to light brown

W _ Färbung der 10 %igen methanolischen Lösung: bräunW-staining of the 10% methanolic solution: brown

lich bis hellbraunto light brown

- daraus hergestellte rohe Diätrizοesäure ist hellbeige bis hellbraun- Raw diacetic acid produced from light beige to light brown

Claims

invention claim

A process for producing high-quality 3,5-diamino-2,4j6-triiodobenzoic acid of one, prepared in beka n nth way from a technical 3,5-dinitrobenzoic acid, crude 3 »5-Diaininobenzoesäure solution, characterized in that at 283 to 313 K, preferably 283-303 K, in relatively concentrated, about 5% aqueous, acid 3,5-diaminobenzoic acid solution by the addition of acetic anhydride with a slight excess of the hardly soluble in this micro \ lieu 3,5-bis produces (acetylamino) benzoic acid in good quality and readily filterable form, this then, optionally as crude Peuchtprodukt, with stirring in 1 to 10 molar, preferably 3 to 5 molar hydrochloric acid within 0.5 to 8 hours, preferably 1 to 3 hours saponified at 343 to 373 K, preferably 3 to 8 to 373 K, the weight ratio between 3 _} 5-bis (acetylaraino) benzoic acid and hydrochloric acid in the range; from 2: 1 to 1:10, preferably 1: 2 to 1: '3, then diluted with water to the concentrations customary in the triiodination of 3,5-diaminobenzoic acid, treated with the customary amount of activated charcoal and then in known manner iodinated ·