DD221368A1

DD221368A1 - APPARATUS FOR AUTOMATIC EFFECTIVITY DETERMINATION IN HAEMODIALYSIS

Info

Publication number: DD221368A1
Application number: DD83258444A
Authority: DD
Inventors: Juergen Brunner; Eckart Uffrecht; Manfred Kuehn; Harald Hamann
Original assignee: Messgeraetewerk Zwonitz Veb K
Priority date: 1983-12-22
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1985-04-24
Also published as: SE8406576L; SE8406576D0; DE3436748A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur automatischen Bestimmung der Effektivitaet der Behandlung von nierenkranken Patienten mit Hilfe der Haemodialyse. Ihr Ziel besteht in der Minimierung des Aufwandes bei gleichzeitiger Erhoehung der Genauigkeit und Zuverlaessigkeit sowie einer Integration der Messvorrichtung in das Haemodialysegeraet. Aufgabe ist es, waehrend einer Dialyse die Konzentration der physiologischen Metabolite Harnstoff und/oder Kreatinin mit einem vereinfachten elektroenzymatischen Messsystem unter Verwendung der in der Haemodialysemaschine vorliegenden Dialysatloesungen quantitativ und aktuell zu bestimmen. Wesentlicher Bestandteil der Erfindung ist eine mit immobilisiertem Enzym beschichtete p H-Elektrode, die in einer Messzelle angeordnet ist. Eine mit der Messzelle in Verbindung stehende Dosiereinrichtung fuer metabolithaltige Mess- bzw. Eichloesung ist in eine vom Dialysatorausgang kommende Dialysatabflussleitung eingeschaltet. Eine zentrale Steuer- und Auswerteeinheit ist mit der p H-Elektrode, der Dosiereinrichtung und Steuerventilen in den Dialysatleitungen verbunden. Fig. 1The invention relates to a device for automatically determining the effectiveness of the treatment of kidney patients with the aid of hemodialysis. Their goal is to minimize the effort while increasing the accuracy and reliability and integration of the measuring device in the Haemodialysegeraet. The object is to determine quantitatively and currently during a dialysis the concentration of the physiological metabolites urea and / or creatinine with a simplified electroenzymatic measuring system using the dialysate solutions present in the hemodialysis machine. An essential component of the invention is an immobilized enzyme coated p H electrode, which is arranged in a measuring cell. A metering device for metabolic-containing measurement or calibration solution, which is in communication with the measuring cell, is switched on in a dialysate discharge line coming from the dialyzer outlet. A central control and evaluation unit is connected to the p H electrode, the metering device and control valves in the dialysate lines. Fig. 1

Description

Vorrichtung zur automatischen Effektivitätsbestimaiung bei der HämodialyseDevice for the automatic determination of effectiveness in hemodialysis

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur automatischen Bestimmung der Effektivität der Behandlung von nierenkranken Patienten mit Hilfe der Hämodialyse.The invention relates to a device for automatically determining the effectiveness of the treatment of kidney patients with the aid of hemodialysis.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Die-Beeinflussung des Behandlungsablaufes nieren-insuffizienter Patienten ist in den letzten Jahren durch eine Vielzahl von variablen Geräteparametern möglich geworden, Trotz bemerkenswerter Verbesserungen des Behandlungsregimes ist der Mediziner in der Regel nach wie vor in der Grundaussage der Behandlung, d. h. der Effektivität der gewählten Therapieform, auf empirisch gefundene Erfahrungswerte bzw. auf die Wahrnehmungen des Patienten angewiesen.In recent years, it has become possible to influence the course of treatment of kidney-deficient patients by means of a large number of variable device parameters. Despite remarkable improvements in the treatment regime, the physician is generally still in the basic position of the treatment; H. the effectiveness of the chosen form of therapy, depending on empirically found empirical values or on the perceptions of the patient.

Zur Bestätigung dieser Erfahrungswerte können im Labor bestimmbare Analysenwerte der durch die Dialyse aus dem Blut entfernten Verbindungen, wie z. B. Harnstoff, Kreatinin, Harnsäure oder auch Elektrolyte, herangezogen werden. Da aber die erforderlichen Analysen sehr zeitaufwendig sind, kann mit diesen Methoden keine Effek-To confirm these empirical values can be determined in the laboratory determinable analysis of the removed by dialysis from the blood compounds such. As urea, creatinine, uric acid or electrolytes, are used. But since the necessary analyzes are very time-consuming, these methods can not

tivitätsbestimmung während der Behandlung erzielt, sondern lediglich eine nachträgliche Aussage über den erreichten Effekt getroffen werden. Eine Beeinflussung der Behandlung in Abhängigkeit vom Ergebnis der-Analysen ist ausgeschlossen.achieved during the treatment, but only a subsequent statement about the effect achieved. An influence on the treatment depending on the result of the analyzes is excluded.

Zur Beseitigung dieses für den Patienten und Arzt gleichermaßen entscheidenden Unsicherheitsfaktors im Hinblick auf den tatsächlichen Effekt der Behandlung wurde vorgeschlagen, einen Kontrollstoff im Blut vor und während der Dialyse zu bestimmen und nach automatischer Auswertung damit die optimalen Behandlungsparameter einzustellen. So wird in der DE-OS 26 24 384 der Harnstoff im Dialysat nach seiner hydrolytischen Spaltung mit einer ammoniaksensitiven Gaselektrode bestimmt. Dazu ist es erforderlich, daß über einen Nebenschluß eine mit Puffer verdünnte Dialysatprobe durch eine mit immobilisierter Urease gepackte Säule geleitet wird. Bei der durch die Urease katalysierten Harnstoffspaltung wird Ammoniak gebildet. Zur quantitativen Entwicklung des Ammoniaks ist es notwendig, den pH-Wert der Meßlösung mittels Natronlauge, alkalisch einzustellen, In der nachgeschalteten Durchflußmeßzelle wird der Ammoniakgehalt der Meßlösung mittels der ammoniaksensitiven Gaselektrode kontinuierlich gemessen.In order to eliminate this uncertainty factor, which is equally decisive for the patient and physician with regard to the actual effect of the treatment, it was proposed to determine a control substance in the blood before and during dialysis and to set the optimal treatment parameters after automatic evaluation. Thus, in DE-OS 26 24 384, the urea in the dialysate after its hydrolytic cleavage with an ammonia-sensitive gas electrode is determined. For this purpose, it is necessary that a shunt diluted with buffer Dialysatprobe is passed through a column packed with immobilized urease column. Ammonia is formed in the urea cleavage catalyzed by urease. For quantitative development of the ammonia, it is necessary to adjust the pH of the measurement solution by means of sodium hydroxide solution, alkaline, in the downstream flow cell, the ammonia content of the measurement solution is continuously measured by means of the ammonia-sensitive gas electrode.

Als nachteilig muß bei dem beschriebenen Verfahren mit zugehöriger Vorrichtung eingeschätzt werden, daß neben einer Eichlösung zusätzlich eine Pufferlösung und eine Natronlaugelösung zudosiert werden müssen, was einen erheblichen apparativen Aufwand bedeutet. Darüber hinaus beinhaltet dieses analytische Meßsystem, bestehend aus Enzymreaktor und gassensitivem Sensor, Fehlerquellen, die vom Bedienpersonal einer Hämodialysemaschine nur schwer erkannt werden können und damit die Richtigkeit der Analysenergebnisse in Frage stellen. Solche Fehlerquellen sind z. B. durch die Einflüsse der Temperatur, der Diffusion, der Reaktordimensionierung oder der Strömungsgeschwindigkeit innerhalb des DurchflußsystemsA disadvantage must be estimated in the described method with associated device that in addition to a calibration solution in addition a buffer solution and a sodium hydroxide solution must be added, which means a considerable expenditure on equipment. In addition, this analytical measuring system, consisting of enzyme reactor and gas-sensitive sensor, sources of error that are difficult to detect by the operator of a hemodialysis machine and thus put the accuracy of the analysis results in question. Such sources of error are z. By the effects of temperature, diffusion, reactor sizing or flow rate within the flow system

und die unbedingt erforderliche vollständige Harnstoffspaltung durch die immobilisierte Urease gegeben. Zusammenfassend muß eingeschätzt werden, daß zum Erreichen einer hinreichenden Genauigkeit und Zuverlässigkeit bei der beschriebenen Anordnung in Abhängigkeit von der Größe des Einflusses der einzelnen einzustellenden Parameter eine hohe und damit schwierig zu verwirklichende Präzision der Apparatur vorausgesetzt werden muß. Der beschriebene Aufbau ist dabei vorrangig als separate Vorrichtung zu sehen, wobei ein oder mehrere beliebige Hämodialysetnaschinen über eine Probeentnahme angeschlossen sind.and the absolutely necessary complete urea cleavage by the immobilized urease given. In summary, it must be appreciated that in order to achieve sufficient accuracy and reliability in the arrangement described, depending on the magnitude of the influence of the individual parameters to be set, a high and thus difficult-to-implement precision of the apparatus must be assumed. The described structure is primarily to be seen as a separate device, wherein one or more arbitrary hemodialysis machines are connected via a sampling.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Das Ziel der Erfindung besteht in der Bestimmung der Dialyseeffektivität bei Minimierung des Aufwandes und gleichzeitiger Erhöhung der Genauigkeit und Zuverlässigkeit sowie in einer Integration der Meßvorrichtung in das Hämodialysegerät, so daß eine unmittelbare Einflußnahme auf den Behandlungsablauf möglich ist.The object of the invention is to determine the dialysis efficiency while minimizing the effort and at the same time increasing the accuracy and reliability and in an integration of the measuring device in the hemodialysis machine, so that a direct influence on the treatment process is possible.

Wesen der ErfindungEssence of the invention

Aufgabe der Erfindung ist es, während einer Dialyse die Konzentration der physiologischen Metabolite' Harnstoff und/oder Kreatinin mit einem vereinfachten elektro-enzymatischen Meßsystem unter Verwendung der in der Hämodialysemaschine vorliegenden Dialysatlösungen quantitativ und aktuell zu bestimmen.The object of the invention is to determine the concentration of the physiological metabolites' urea and / or creatinine with a simplified electro-enzymatic measuring system using the present in the hemodialysis Dialysatlösungen quantitatively and currently during dialysis.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß wenigstens eine mit immobilisiertem Enzym beschichtete pH-Elektrode und eine Verwirbelungseinrichtung in einer Meßzelle angeordnet sind, die durch eine Meßzellenzuflußleitung für frisches Dialysat und einer Meßzellen-According to the invention the object is achieved in that at least one immobilized enzyme coated with a pH electrode and a swirling device are arranged in a measuring cell, which by a Meßzellenzuflußleitung for fresh dialysate and a measuring cell

abflußleitung mit dem Dialysatkreislauf der Hämodialysemaschine verbunden ist. Eine mit der Meßzelle in Verbindung stehende Dosiereinrichtung für metabolithaltige Meß- bzw. Eichlösung ist in eine vom Dialysatorausgang kommende Dialysatabflußleitung eingeschaltet. Die Dosiereinrichtung weist eine Dosierkammer auf, die eine Verschiebung eines definierten Dialysatvolumens aus der Dialysatabflußleitung in die Meßzelle ermöglicht. Weiterhin ist eine zentrale Steuer- und Auswerteeinheit vorhanden, die mit der pH-Elektrode, der Dosiereinrichtung und Steuerventilen in den Dialysatleitungen verbunden ist. Die Enzymschicht der pH-Elektrode besteht vorzugsweise aus immobilisierter Urease und/oder Kreatininase bzw. es werden zwei getrennte Elektroden mit entsprechenden verschiedenen Beschichtungen eingesetzt.drain line is connected to the dialysate circuit of the hemodialysis machine. A metering device for metabolic-containing measuring or calibration solution which is in communication with the measuring cell is switched on in a dialysate discharge line coming from the dialyzer outlet. The metering device has a metering chamber which allows a displacement of a defined dialysate volume from the dialysate drain line into the measuring cell. Furthermore, a central control and evaluation unit is provided, which is connected to the pH electrode, the metering device and control valves in the dialysate lines. The enzyme layer of the pH electrode preferably consists of immobilized urease and / or creatininase or two separate electrodes with corresponding different coatings are used.

Zur Bestimmung des Harnstoff- und/oder Kreatiningehaltes wird ein definiertes Volumen des diese Metabolite enthaltenden Dialysats, das den Dialysator während der Hämodialysebehandlung des Patienten über, die Dialysatabflußleitung verläßt, in die mit frischem Dialysat über die Meßzellenzuflußleitung gefüllte Meßzelle dosiert. Dies erfolgt über die mit der Meßzelle in Verbindung stehende Dosiereinrichtung, mittels deren Dosierkammer die Verschiebung eines definierten Dialysatvolumens aus der Dialysatabflußleitung in die Meßzelle möglich ist. Mit Hilfe der Verwirbelungseinrichtung erfolgt eine intensive Durchmischung des zudosierten metabolithaltigen und des in der. Meßzelle vorhandenen frischen Dialysats. Damit erfolgt die für den MeßVorgang erforderliche Verdünnung der Metabolitkonzentration in einem durch die Volumina der Dosierkammer und der Meßzelle festgelegten Verhältnis. Durch die immobilisierte Urease und/oder Kreatininase in der Enzymschicht der pH-Elektrode werden die physiologischen Metabolite Harnstoff und/oder Kreatinin unter Freisetzung von Ammoniak hydrolytisch gespalten. Dabei treten in "derIn order to determine the urea and / or creatinine content, a defined volume of the dialysate containing this metabolite which, during the hemodialysis treatment of the patient, leaves the dialysate leaving the dialysate outflow line is metered into the measuring cell filled with fresh dialysate via the measuring cell inflow line. This takes place via the metering device connected to the measuring cell, by means of the metering chamber of which the displacement of a defined dialysate volume from the dialysate discharge line into the measuring cell is possible. With the help of the swirling device is an intensive mixing of the metered in metabolic and in the. Measuring cell existing fresh dialysate. Thus, the dilution of the metabolite concentration required for the measuring process takes place in a ratio determined by the volumes of the dosing chamber and the measuring cell. As a result of the immobilized urease and / or creatininase in the enzyme layer of the pH electrode, the physiological metabolites urea and / or creatinine are split hydrolytically with the release of ammonia. Here occur in "the

immobilisierten Enzymschicht der pH-Elektrode Minderungen des pH-Wertes ein, der unter den erfindungsgemäß gewählten Bedingungen der Harnstoff- bzw. Kretininkonzentration in den raetabolithaltigen Dialysaten direkt proportional ist. Die durch die enzymatisch^ Reaktion in der Enzymschicht bedingte Verschiebung des pH-Wertes wird während eines konstanten, nach erfolgter Eichung festzulegenden, Zeitintervalls durch die pH-Elektrode gemessen und· der zentralen Steuer- und Auswerteeinheit zur Berechnung der Konzentrationswerte der Metaboliten in Dialysat und Blut des behandelten Patienten zugeführt. Zur Erhöhung,der Meßgenauigkeit und zur Überprüfung der Enzymaktivität ist es erforderlich, die Meßanordnung in regelmäßigen Zeitabständen zu eichen. Für den Eichvorgang erfolgt eine,Zuführung einer Eichlösung, die aus frischer Diälysatlösung und einer definierten Menge Harnstoff oder Kreatinin gebildet wird. Hierzu wird der Dialysator durch die Umschaltung von Steuerventilen über die zentrale Steuer- und Auswerteeinheit von der Dialysatabflußleitung abgetrennt. Statt dessen wird die Eichlösung in die Dosiereinrichtung geleitet und der bereits beschriebene Meßvorgang durchgeführt. Der hierbei gemessene Wert dient zur Eichung der gesamten Vorrichtung, wobei Toleranzen der Meßzelle, der Dosiereinrichtung und der pH-Elektrode mit Enzymschicht kompensiert werden.immobilized enzyme layer of the pH electrode abatement of the pH, which is directly proportional to the urea or cretinine concentration in the raetabolithaltigen dialysates under the conditions selected according to the invention. The pH shift caused by the enzymatic reaction in the enzyme layer is measured by the pH electrode during a constant time interval to be determined after calibration and the central control and evaluation unit for calculating the concentration values of the metabolites in dialysate and blood supplied to the treated patient. To increase the accuracy of measurement and to check the enzyme activity, it is necessary to calibrate the measuring device at regular intervals. For the calibration process, a supply of a calibration solution is formed, which is formed from fresh diarylate solution and a defined amount of urea or creatinine. For this purpose, the dialyzer is separated by the switching of control valves via the central control and evaluation of the Dialysatabflußleitung. Instead, the calibration solution is passed into the metering device and carried out the measuring process already described. The value measured in this case serves to calibrate the entire device, wherein tolerances of the measuring cell, the metering device and the pH electrode are compensated with enzyme layer.

Während der Dialysebehandlung erfolgt alternierend ein Spülen der Meßzelle mit frischem Dialysat und ein entsprechender Meßvorgang, wozu die in den Dialysatleitungen vorhandenen Steuerventile durch die zentrale Steuer- und Auswerteeinheit nach einem vorgegebenen Programm geöffnet oder geschlossen werden. Mit der beschriebenen Vorrichtung können ohne Schwierigkeiten 10 Messungen pro Stunde durchgeführt, ausgewertet und angezeigt werden. Eine Erhöhung der Meßfrequenz ist möglich, bringt jedoch keinen wesentlich höheren Effekt in der Bewertung der Behandlung.During the dialysis treatment, a rinsing of the measuring cell with fresh dialysate and a corresponding measuring operation takes place alternately, for which purpose the control valves present in the dialysate lines are opened or closed by the central control and evaluation unit according to a predetermined program. With the device described 10 measurements per hour can be performed without difficulty, evaluated and displayed. An increase in the measurement frequency is possible, but does not bring much higher effect in the evaluation of the treatment.

Ausführungsbeispielembodiment

Nachfolgend wird eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur.automatischen Bestimmung von Harnstoff während der Dialyse beschrieben.A preferred embodiment of the device according to the invention for the automatic determination of urea during dialysis will now be described.

Pig. 1 zeigt den prinzipiellen Aufbau der Meßvorrichtung und ihre Integration in das Hämodialysegerät.Pig. 1 shows the basic structure of the measuring device and its integration into the hemodialysis machine.

Fig. 2 zeigt eine bevorzugte Ausführung der Meßzelle und der Dosiereinrichtung.Fig. 2 shows a preferred embodiment of the measuring cell and the metering device.

Gemäß Pig· 1 besteht der hydraulische Teil der Vorrichtung im wesentlichen aus der Meßzelle 14, die die mit immobilisierter Urease beschichtete pH-Elektrode 15 und einen Magnetrührer 16 enthält, und mit der Dosiereinrichtung 19 in Verbindung steht. Die Meßzelle 14 ist über die Meßzellenzuflußleitung 7 an die Mischeinrichtung 6 der Hämodialysemaschine angeschlossen. Die Meßzellenabflußleitung 20 mündet ebenso wie die vom Ausgang des Dialysators 13 kommende Dialysatabflußleitung 17 in den Abfluß der HämodialysemaschineAccording to Pig · 1, the hydraulic part of the device consists essentially of the measuring cell 14, which contains the immobilized urease-coated pH electrode 15 and a magnetic stirrer 16, and is in communication with the metering device 19. The measuring cell 14 is connected via the Meßzellenzuflußleitung 7 to the mixing device 6 of the hemodialysis machine. The Meßzellenabflußleitung 20 opens as well as coming from the output of the dialyzer 13 Dialysatabflußleitung 17 into the drain of the hemodialysis machine

Der elektrische Teil der Vorrichtung besteht aus dem einstellbaren Verstärker 23, der Sample-and-Hold-Schaltung 24, dem Zwischenspeicher 25, dem Steuerwerk 26 und der Anzeigeeinrichtung 27. Das Steuerwerk 26 ist über elektrische Leitungen mit den anderen bereits genannten elektrischen Teilen der Vorrichtung, der pH-Elektrode 15, den steuerbaren Ventilen 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12 und einem Antriebsglied 22 der Dosiereinrichtung 19 verbunden. The electrical part of the device consists of the adjustable amplifier 23, the sample-and-hold circuit 24, the latch 25, the control unit 26 and the display device 27. The control unit 26 is connected via electrical lines to the other already mentioned electrical parts of the device , the pH electrode 15, the controllable valves 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12 and a drive member 22 of the metering device 19.

Mit der zur Hämodialysemaschine gehörigen Mischeinrichtung 6 wird Wasser und Dialysekonzentrat über die Leitungen 1 und 2 in einem konstanten Verhältnis gemischt. Dabei ist das Ventil 4 geöffnet und das Ventil 5 geschlossen.With the mixing device 6 belonging to the hemodialysis machine, water and dialysis concentrate are mixed via lines 1 and 2 in a constant ratio. The valve 4 is opened and the valve 5 is closed.

In der Vorbereitungsphase der Dialyse werden alle flüssigkeitsführenden Teile entlüftet und mit frischem Dialysat gefüllt. Während der eigentlichen Dialysebehandlung fließt ein geringer Teil des Dialysats durch das geöffnete Ventil 8 über die Meßzellenzuflußleitung 7 in die Meßzelle 14 und von dort über die Meßzellenabflußleitung 20 in den Abfluß. Der größere Teil des Dialysats wird über die Ventile 11 und 12, den Dialysator 13 und die Leitung 18 mittels einer zur Dialysemaschine gehörenden Förderpumpe 30 in den Abfluß geführt, wobei sich das Dialysat im Dialysator 13 unter anderem mit Harnstoff anreichert. Die harnstoffhaltige Dialysatlösung wird zum Teil über die Dialysatabflußleitung 17 durch die Dosiereinrichtung 19 mit der Dosierkammer 19a geleitet. Das Verhältnis der Dialysatflüsse in der Leitung 18 bzw. der Dialysatabflußleitung 17 kann mittels einer Drossel 21 in der Leitung 18 eingestellt werden. Eine weitere Möglichkeit hierfür besteht in der Wahl entsprechender Querschnittsverhältnisse der beiden Leitungen. Die pH-Elektrode 15 mißt in dieser Zeit die H -Ionenkonzentration der reinen Dialysatlösung, wobei das Ausgangssignal der pH-Elektrode 15 über die elektrische Leitung 15a auf den Verstärker 23 gelangt, von diesem verstärkt und zur Sample-and-Hold-Schaltung 24 weitergegeben wird, die in dieser Meßphase über die Leitung 24a auf "Sample" geschaltet ist, so daß das Ausgangssignal an Leitung 24b auf "Null" gehalten wird. Mit dem Schließen des Ventils 8 wird vom Steuerwerk ein Meßzyklus eingeleitet. In der Meßzelle 14 verbleibt dabei ein definiertes Volumen von frischem Dialysat, da ein Abfließen über die Meßzellenabflußleitung 20 auf Grund fehlenden Zustroms nicht mehr erfolgt. Anschließend erhält das Antriebsglied 22 ein Stellsignal des Steuerwerkes 26 und bewegt den Dosierstab 19b der Dosiereinrichtung 19 mit der Dosierkammer 19a, die eine definierte Menge harnstoffhaltiges Dialysat enthält, in die Meßzelle 14, so daß sich beide FlüssigkeitenIn the preparatory phase of dialysis, all fluid-carrying parts are vented and filled with fresh dialysate. During the actual dialysis treatment, a small part of the dialysate flows through the open valve 8 via the measuring cell inflow line 7 into the measuring cell 14 and from there via the measuring cell outflow line 20 into the outflow. The greater part of the dialysate is passed through the valves 11 and 12, the dialyzer 13 and the line 18 by means of a dialysis machine belonging to the feed pump 30 into the drain, wherein the dialysate in the dialyzer 13, among other things with urea enriches. The urea-containing dialysate solution is passed partly through the dialysate drain line 17 through the metering device 19 with the metering chamber 19a. The ratio of the dialysate flows in the line 18 and the Dialysatabflußleitung 17 can be adjusted by means of a throttle 21 in the line 18. Another possibility for this is the choice of appropriate cross-sectional ratios of the two lines. The pH electrode 15 measures in this time the H ion concentration of the pure dialysate solution, wherein the output signal of the pH electrode 15 passes through the electrical line 15a to the amplifier 23, amplified by this and passed to the sample-and-hold circuit 24 which is switched in this measuring phase via the line 24a to "sample", so that the output signal on line 24b is kept at "zero". With the closing of the valve 8, a measurement cycle is initiated by the control unit. In this case, a defined volume of fresh dialysate remains in the measuring cell 14, since a discharge via the Meßzellenabflußleitung 20 due to lack of inflow no longer occurs. Subsequently, the drive member 22 receives an actuating signal of the control unit 26 and moves the metering 19b of the metering device 19 with the metering chamber 19a, which contains a defined amount of urea-containing dialysate, in the measuring cell 14, so that both liquids

im Verhältnis Meßzellenvolumen : Dosierkammervolumen mischen können. Als günstig hat sich ein Mischungsverhältnis von 1 : 50 für harnstoffhaltiges Dialysat : frischem Dialysat erwiesen. Erforderliche Abweichungen sind durch z. B. konstruktive Änderung der Dosierkammer möglich. Mit Hilfe des Magnetrührers 16 wird innerhalb kürzester Zeit die zudosierte harnstoffhaltige Dialysatlösung untergemischt. Durch die auf der pH-Elektrode befindliche immobilisierte Urease wird der in der Meßzelle 14 enthaltene Harnstoff in einer Funktion der Zeit quantitativ umgesetzt. Durch die chemische Reaktion tritt eine Verschiebung des pH-Wertes in der Meßzelle 14 auf.in the ratio measuring cell volume: mixing can Dosierkammervolumen. A mixing ratio of 1: 50 for urea-containing dialysate: fresh dialysate has proved favorable. Required deviations are caused by z. B. constructive change of the dosing possible. With the help of the magnetic stirrer 16, the metered urea-containing dialysate solution is mixed in within a very short time. By virtue of the immobilized urease present on the pH electrode, the urea contained in the measuring cell 14 is quantitatively reacted in a function of time. The chemical reaction causes a shift in the pH in the measuring cell 14.

Zeitgleich mit dem Stellsignal für das Antriebsglied der Dosiereinrichtung 19 wird die Sample-and-Hold-Schaltung 24 auf "Hold" geschaltet, womit während der eigentlichen Meßzeit die in der Meßzelle 14 erfolgte pH-Änderung erfaßbar wird. Am Ende der Meßzeit steht am Ausgang der Sample-and-Hold-Schaltung 24 eine der Harnstoffkonzentration der Meßlösung proportionale Spannung an, die mit Hilfe eines Signales des Steuerwerkes 26 auf der Leitung 25a in den analogen Zwischenspeicher 25 eingeschrieben und mittels der Anzeigeeinrichtung 27 angezeigt wird. Nach Ablauf der Meßzeit gibt das Steuerwerk 26 verschiedene Stellsignale ab.. Über die Leitung 22a und das Antriebsglied 22 wird eine Rückführung des Dosierstabes 19b in die Ausgangslage bewirkt, so daß wieder harnstoffhaltiges Dialysat über die Dialysatabflußleitung 17 durch die Dosierkammer T9a fließen kann. Über die Leitung 8a erfolgt das Öffnen des Ventiles 8, so daß die Meßzelle 14 und die pH-Elektrode 15 freigespült werden können. Die pH-Elektrode 15 wird wieder auf den Ausgangszustand zurückgeführt, indem die Reaktionsprodukte aus dem Immobilisat in die frische Dialysatlösung diffundieren und abgeführt werden. Über die Leitung 24a wird die Sample-and-Hold-Schaltung 24 auf "Sample" geschaltet, so daß am Ausgang 24b wieder derSimultaneously with the control signal for the drive member of the metering device 19, the sample-and-hold circuit 24 is switched to "Hold", whereby during the actual measurement time, the pH change in the measuring cell 14 is detected. At the end of the measuring time is at the output of the sample-and-hold circuit 24 to the urea concentration of the measuring solution proportional voltage, which is written by means of a signal of the control unit 26 on the line 25a in the analog latch 25 and displayed by the display device 27 , After the measuring time, the control unit 26 gives various control signals .. Via the line 22a and the drive member 22, a return of the metering 19b is effected in the starting position, so that again urea-containing dialysate can flow through the Dialysatabflußleitung 17 through the metering chamber T9a. Via the line 8a, the opening of the valve 8 takes place, so that the measuring cell 14 and the pH electrode 15 can be flushed. The pH electrode 15 is returned to the initial state by the reaction products from the immobilizate diffused into the fresh dialysate solution and removed. Via the line 24a, the sample-and-hold circuit 24 is switched to "sample", so that at the output 24b again the

Spannungswert "Null" steht, während am Ausgang 25b das zwischengespeicherte Signal weiterhin zur Verfügung bleibt. Nach Ablauf einer fest vorgegebenen Spülzeit, die einige Minuten beträgt, kann vom Steuerwerk 26 ein neuer Meßvorgang eingeleitet werden. Nach Realisierung dieses nächsten MeßVorganges in oben beschriebener Weise, wird dann der am Ausgang 24b der Sample-and-Hold-Schaltung 24 stehende Meßwert durch ein Signal auf der Leitung 25a in den Zwischenspeicher 25 übernommen und somit der am Ausgang 25b noch anstehende alte Meßwert aktualisiert. Drifterscheinungen und zufällige, durch langsame Temperaturschwankungen bedingte Elektrodenspannungsänderungen, werden durch die Sample-and-Hold-Schaltung 24 in Verbinbindung mit dem Steuerwerk 26 wirksam kompensiert, da stets nur die Differenz der Elektrodenspannung zwischen Beginn und Ende der ca. 1 Minute dauernden Meßzeit erfaßt wird. Solange die pH-Änderung in einem definierten Bereich bleibt, ist der absolute pH-Wert von untergeordneter Bedeutung.Voltage value "zero" is, while at the output 25b, the latched signal is still available. After a fixed flushing time, which is a few minutes, can be initiated by the control unit 26, a new measurement. After the implementation of this next measurement procedure in the manner described above, the measured value at the output 24b of the sample-and-hold circuit 24 is then transferred to the buffer 25 by a signal on the line 25a, thus updating the old measured value still pending at the output 25b , Drift phenomena and random, caused by slow temperature fluctuations electrode voltage changes are effectively compensated by the sample-and-hold circuit 24 in Verbinbindung with the control unit 26, since always only the difference in the electrode voltage between the beginning and end of approximately 1 minute measuring time is detected , As long as the pH change remains within a defined range, the absolute pH is of secondary importance.

Auf Grund der unvermeidbaren Ureasealterung (Inhibierung des Enzyms) ist es von groß-em Vorteil, zum gegebenen Zeitpunkt eine. Information über die verbleibende Aktivität der Enzymschicht der pH-Elektrode 15 bzw. über einen notwendig gewordenen Elektrodenwechsel zu erhalten. Das Ausführungsbeispiel enthält technische Mittel zur automatischen Eichung und zur Kompensation der Elektrodenalterung, die nachfolgend beschrieben werden. Die Eichphase sollte vorteilhafterweise in die Vorbereitungs^ phase der Dialysemaschine für die eigentliche Behandlung gelegt werden.Due to the unavoidable urease aging (inhibition of the enzyme), it is of great advantage, at the time a. To obtain information about the remaining activity of the enzyme layer of the pH electrode 15 or via a necessary electrode change. The embodiment includes technical means for automatic calibration and for compensation of electrode aging, which will be described below. The calibration phase should advantageously be placed in the preparatory phase of the dialysis machine for the actual treatment.

Durch Öffnen des Ventils 5 und Schließen des Ventils 4 wird über die Leitung 3 Eichkonzentrat, bestehend aus Dialysekonzentrat und einer definierten Harnstoffmenge, zur Mischeinrichtung 6 der Dialysemaschine geführt. Das gemischte harnstoffhaltige Dialysat wird über die offenen Ventile 9 und 10 am Dialysator 13 vorbeigeleitet. Die Ventile 11 und 12 sind geschlossen. Wach einem fürBy opening the valve 5 and closing the valve 4 calibration concentrate, consisting of dialysis concentrate and a defined amount of urea, led to the mixing device 6 of the dialysis machine via line 3. The mixed urea-containing dialysate is passed over the open valves 9 and 10 on the dialyzer 13. The valves 11 and 12 are closed. Awake one for

jede Hämodialysemaschine festzulegenden Zeitintervall wird das frische, die Harnstoffeichlösung enthaltende Dialysat in der Dialysatabflußleitung 17 und in der Leitung 18 in unverdünnter Form vorliegen. Die eigentliche Eichung erfolgt analog dem bereits beschriebenen Meßvorgang, indem ein definiertes Volumen harnstoffhaltigen Dialysats aus der Dialysatabflußleitung 17 mittels der Dosierkammer 19a in die Meßzelle 14 gebracht wird. Gleichzeitig mit der Zudosierung der Harnstoffeichlösung in die Meßzelle 14 kann durch Umschalten der Ventile 4 und 5 wieder reines Dialysekonzentrat über die Leitung 2 der Mischeinrichtung 6 zugeführt werden. Die Harnstoffeichlösung wird, verdrängt und nach einem für jede Hämodialysemaschine spezifischen Zeitintervall ist die Leitung 18 wieder harnstofffrei.Each hemodialysis machine to be determined time interval, the fresh, the urea Sichelösung containing dialysate in the Dialysatabflußleitung 17 and in the line 18 in undiluted form. The actual calibration is carried out analogously to the measurement process already described by bringing a defined volume of urea-containing dialysate from the dialysate drain line 17 into the measuring cell 14 by means of the metering chamber 19a. Simultaneously with the metered addition of the urea softening solution into the measuring cell 14, by switching over the valves 4 and 5, pure dialysis concentrate can again be supplied via the line 2 to the mixing device 6. The urea solution is displaced, and after a specific time interval for each hemodialysis machine, the line 18 is again urea-free.

Wach Ablauf dieser Eichphase steht eine der Harnstoffkonzentration der Eichlösung proportionale Spannung im Zwischenspeicher 25, die über die Leitung 25c an das Steuerwerk 26 weitergegeben und dort mit einer für die Eichlösung zu erwartenden Spannung verglichen wird. Je nach Größe der Abweichung wird über die Leitung 23a die Verstärkung des Verstärkers 23 so eingestellt, daß die Elektrodenalterung ausgeglichen und gleichzeitig eine Kalibrierung der Meßeinrichtung für die nachfolgenden Messungen erreicht wird. Wenn die bei der Eichmessung erfaßte Spannung im Zwischenspeicher 25 über einen bestimmten Betrag von dem zu erv/artenden Wert abweicht, ist dies ein Kriterium für einen notwendigen Elektrodenwechsel, der vom Steuerwerk 26 signalisiert werden kann. Der gesamte Eichvorgang kann ohne Einschränkung der Vorbereitungsphase der Hämodialysemaschine innerhalb der dafür üblichen .10 bis 15 Minuten abgeschlossen sein. Mit dem Schließen des Ventils 10 und dem Öffnen der Ventile 11 und 12 kann die Behandlung beginnen. Während der Behandlung erfolgt alternierend das Spülen der Meßzelle 14 mit frischer Dialysatlösung und das Messen.At the end of this calibration phase, a voltage proportional to the urea concentration of the calibration solution is present in the buffer 25, which is passed on via the line 25c to the control unit 26 and compared there with a voltage to be expected for the calibration solution. Depending on the size of the deviation, the gain of the amplifier 23 is adjusted via the line 23a so that the electrode aging balanced and at the same time a calibration of the measuring device for the subsequent measurements is achieved. If the voltage detected in the calibration measurement in the intermediate memory 25 deviates from the value to be detected by a certain amount, this is a criterion for a necessary electrode change which can be signaled by the control unit 26. The entire calibration procedure can be completed within the usual .10 to 15 minutes without any restriction of the preparation phase of the hemodialysis machine. With the closing of the valve 10 and the opening of the valves 11 and 12, the treatment can begin. During the treatment, the rinsing of the measuring cell 14 is alternately carried out with fresh dialysate solution and measuring.

Die in Pig. 2 in mehreren Ansichten dargestellte bevorzugten Ausführungen der Meßzelle 14 und der Dosiereinrichtung 19 sollen nachfolgend etwas näher erläutert werden. Die Meßzelle 14 besteht aus einer zylindrisch ausgebildeten Meßkammer 28, die von einem Gehäuse 29 umschlossen wird. In die Meßkatnmer 28 ragt durch eine Durchführung des Gehäuses 29 die pH-Elektrode 15 mit einer Enzymschicht aus Urease. Die Immobilisierung der Urease auf der Membranoberfläche der pH-Elektrode 15 erfolgt in Membranen 15b aus in organischen Lösungsmitteln löslichen Polymeren (siehe auch WP G 01 N/252.165.2). Unterhalb der pH-Elektrode 15 ist ein Magnetrührer 16 angeordnet. Die Meßkammer 28 ist über einen Anschlußstutzen 20a mit der Meßzellenabflußleitung 20 und über einen weiteren Anschlußstutzen 7a mit der Meßzellenzuflußleitung 7 verbunden. Die Dosiervorrichtung 19 besteht aus einem Präzisionsrohr aus Glas, Metall oder Plaste und einem in diesem Präzisionsr'ohr durch einen Zugmagneten oder Motor axial verschiebbaren Dosierstab 19b aus den gleichen Materialien, der eine als Bohrung ausgebildete Dosierkammer 19a aufweist. Diese Bohrung befindet sich in der Ausgangslage des Dosierstabes 19b in Höhe der Anschlußstutzen 17a.für die Dialysatabflußleitung 17. Der Abstand der Bohrung zum Gehäuse 29 der Meßzelle 14 ist dabei so gewählt, daß bei Verschiebung des Dosierstabes 19b in die Meßkammer 28 die Bohrung innerhalb derselben freigegeben wird. Die pH-Elektrode 15 ist so in der Meßkammer 28 konstruktiv angeordnet, daß eine Beeinträchtigung durch die Bewegung des Dosierstabes 19b sicher vermieden wird.The one in Pig. 2 shown in several views preferred embodiments of the measuring cell 14 and the metering device 19 will be explained in more detail below. The measuring cell 14 consists of a cylindrical measuring chamber 28, which is enclosed by a housing 29. Into the Meßkatnmer 28 protrudes through a passage of the housing 29, the pH electrode 15 with an enzyme layer of urease. The immobilization of the urease on the membrane surface of the pH electrode 15 takes place in membranes 15b of polymers which are soluble in organic solvents (see also WP G 01 N / 252.165.2). Below the pH electrode 15, a magnetic stirrer 16 is arranged. The measuring chamber 28 is connected via a connecting piece 20a with the Meßzellenabflußleitung 20 and via a further connecting piece 7a with the Meßzellenzuflußleitung 7. The metering device 19 consists of a precision tube made of glass, metal or plastic and in this Präzisionsr'ohr by a pull magnet or motor axially displaceable dosing 19b of the same materials, which has a trained as a bore metering chamber 19a. This bore is located in the starting position of the metering rod 19b at the level of the connecting piece 17a.für the Dialysatabflußleitung 17. The distance of the bore to the housing 29 of the measuring cell 14 is chosen so that upon displacement of the metering rod 19b in the measuring chamber 28, the bore within the same is released. The pH electrode 15 is arranged constructively in the measuring chamber 28, that an impairment by the movement of the metering 19b is reliably avoided.

Claims

invention claim

1. A device for automatic effectiveness determination in hemodialysis, in which preferably the concentration of urea or other metabolites is determined as a parameter for the dialysis efficiency in the dialysate after the dialyzer quantitatively, wherein a cleavage of the metabolite by means of an immobilized enzyme, characterized in that at least an immobilized enzyme-coated pH electrode (15) and a vortex device (16) are arranged in a measuring cell (H) connected to the dialysate circuit of the hemodialysis machine through a fresh dialysate measuring cell inflow line (7) and a measuring cell outflow line (20); in that a metering device (19), which is in communication with the measuring cell (14), is inserted into a dialysate discharge line (17) coming from the dialyzer outlet, wherein the metering device (19) has a metering chamber (19a) which effects a displacement one defined dialysate volume from the Dialysatabflußleitung (17) in the measuring cell (14) allows, and that 'a central control and evaluation unit (26, 23, 24, 25, 27) is provided with the pH electrode (15) Dosing device (19) and control valves (4, 5, 8, 9, 10, 11, 12) is connected in the dialysate.

2. Device according to item 1, characterized in that in the measuring cell (14) provided with an enzyme layer of immobilized urease and / or creatininase pH electrode (15) and a magnetic stirrer (16) are arranged and that the metering chamber (19 a) the metering device (19) as a bore in a from the metering device (19) in the measuring cell (14) moving

is formed dosing rod (19b), wherein the volumes of the metering chamber (19a) and the measuring cell (14) are in a defined ratio.

3. Device according to the points 1 and 2, characterized in that the calibration of the measuring cell (14) by means of a metabolic-containing calibration solution, the measuring cell (14) via the Dialysatmischeinrichtung the hemodialysis machine and the metering device (19). is supplied.

4. Device according to points 1 to 3, characterized in that the central control and evaluation of a control unit (26), one with the pH electrode (15) coupled to controllable amplifier (23), a subsequent sample-and-hold Circuit (24), a buffer (25) and a display device (27) is formed, wherein the control unit (26) further comprising a drive member (22) for the displacement of the Dosierstabes (19b) and a plurality of arranged in the Dialysatleitungen control valves (4 , 5, 8, 9, 10, 11, 12).

5, device according to item 1, characterized in that two separate pH electrodes (15) are used, one provided with a layer of immobilized urease and the other with a layer of immobilized creatininase.

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