DD215786A5

DD215786A5 - Verfahren zur herstellung von bevorzugten infrarot- und funkmesstarnmitteln

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Publication number: DD215786A5
Authority: DD
Publication date: 1992-05-07

Abstract

Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (siehe Rueckseite) gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Praeparate, die solche Cephemderivate enthalten, Verfahren zur Herstellung der Cephemderivate und der pharmazeutischen Praeparate und Verwendung der Cephemderivate zur Bekaempfung bakterieller Infektionen.

Description

Berlin, den 27,4.1984

AP C 07-0/258 349 63 229/18

Verfahren zur Herstellung von Cephaloeporinderivaten

.... ...-.., T .':.'. Anwendungsgebiet der Erfinduno

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate mit wertvollen pharmakologiechen Eigenschaften! insbesondere mit antibakterieller .'Wirksamkelt«

Die erfindungegemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen«

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher für die Behandlung von Infektionen angewandt wurden*

der Erfindung . ,

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindüngen mit antibakterieller Wirksamkeit gegen grampositive und gramnegative bakterielle Keime und geringer Toxizität, die zur Behandlung bakterieller Infektionen geeignet sind«

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden! insbesondere polare Cephemderivate* die in 3'-Stellung des Cephemrings durch bestimmte Pyridinium-, Chlnolinium-

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und Isochinolinium-Reste substituiert sind, und die eine sehr gute antimlkrobielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien besitzen und deshalb als Arzneimittel zur Behandlung von nlkrobiellen Infektionen geeignet sind*

Erfindungsgemäß werden Cephemderivate der allgemeinen Formel I · ' ·-. .' .:" ^!

C — CONH

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze hergestellt«

In der Formel bedeuten: R* Wasserstoff« gegebenenfalls substituiertes C₁-C-^Alkyl_t

gegebenenfalls substituiertes C₂-Cg-Alkenyl, ^₂-Cg-Alkinyl, C₃-C₇-CyClOaIkyl, C₃-C₇-CyClOaIky 1-"C₁-Cg^iIAlkyl, C₄-C₇-CyClOaIkenyl, die Gruppe _R3

worin m oder η jeweils O oder 1, R und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl» eine C₁-C₄-Alky!gruppe, oder zusammen mit dem Kohlenstoff«

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an das sie gebunden sind« eine Methylen·» oder eine C -Cy-Cycloalkylidengruppe bilden« wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter ein» oder mehrfach substituiert sein können, R eine Gruppe -COgR>» in der R Wasseretoff, ^ci·*⁰^ Alkyli -CH₂Oe₁-C₄-AIkYIi -CH₂00C-C₁-C₄.^lkyl» oder ein Äquivalent eines Alkalimetalle, Erdalkalimetalle* Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet; eine Nitrllgruppe oder eine Carbamoylgruppe -CONH₂, die am Stickstoff ein- oder zweifach substituiert sein kann,

/TA einen Pvridiniumrest -N ^λ) , der substituiert 1st,

durch 2 orthoständige Alkylgruppen« die zu einem gegebenenfalls substituierten Di- bis Decamethylen-Ring geschlossen sind, in dem ein Ring-C-Atom durch ein Heteroatom ereetzt sein kann und weiterhin auch noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten sein können* oder einen 1-Chinolinlum- oder einen 2-IsochinollniumreetU die jeweils auch ein- oder mehrfach« gleich oder verschieden substituiert sein können durch gegebenenfalls substituiertes C₁-Cg-AIkYIf C₁-Cg-AIkOXyI Halogen, Trifluor*· methyl oder Hydroxy, und in denen die R 0-Gruppe in syn-Posltion steht·

Die vorliegende Erfindung 1st insbesondere auf Verbindungen gerichtet, in denen

R Wasserstoff, C^Cg-Alkyl, das ein- older meh rf ach substituiert sein kann durch Halogen, C^'C.-Alkylthio,

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!.. : ' - 4 #·' 63 229/18

C₄-C_Ä-A1kyloxy. Aryl oder Heteroaryl, C„-C_ft-Alkenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen» C₂-C₃-Alklnyl, C₃-C₇-CyClOaIkyl f C₃-C₇-CyCIoalkyl-C.-C--alkyl» C₁₁-O₇-Cy cloalkenyl und In denen die

R³ Gruppe (^CH2)_n(^C)m ^{die vorstenende} Bedeutung hat,

einen Pyrldlnlunrest -N y » der substituiert ist

durch 2 orthoständige Alkylgruppen» die zu einem gegebenenfalls substituierten 01- bis Decamethylen-Ring geschlossen sindf In dem ein Ring-C-Atom durch ein Heteroatom ersetzt sein kann und weiterhin auch noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten sein können,, bedeuten« Als gegebenenfalls mögliche Substltuenten dieses Di- bis Decamethylen-Ringe kommen insbesondere die folgenden Subetituenten in Betracht, die ein- oder mehrfach» vorzugsweise jedoch einfach auftreten können: C -Cg-Alkyl, Cj.-C^-Alkoxyi Hydroxymethyl» Halogen« Hydroxy» Oxo» Hydroxlraino, Exomethylen» Carboxy» Cj-Cg-Alkyloxy-carbonyl» Cyano oder Carbamoyl· Diese Subetituenten können an den genannten» an den Pyridinium· rest ankondensierten Ringen auftreten» unabhängig davon» ob der Jeweilige Ring gesättigt« ungesättigt oder auch noch durch ein Heteroatom unterbrochen ist« Bevorzugt treten sie jedoch erfindungsgemäß an ankondensierten gesättigten Ringen auf» die kein Heteroatom enthalten«

Der an den Pyridiniumrest ankondensierte Ring kann 2 bis 10 Ringglieder (Di- bis Decamethylen)» vorzugsweise

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jedoch 3 hie 5 Ringglieder enthalten und somit beispielsweise einen Cyclopentene)-, Cyclohexene»« oder Cyclohepteno-Ring darstellen. Enthält ein solcher ankondensierter Ring eine Doppelbindung« so seien als Beispiele ein Dehydrocyclopentadieno-, Dehydrocyclohexadieno«· oder Dehydrocycloheptadieno-Ring genannt. Ist in derartigen Ringen ein C-Atom durch ein Heteroatom ersetzt, so kommen als Heteroatome insbesondere Sauerstoff oder Schwefel in Betracht. Ale ein Saarstoffatom enthaltende« ankondeneierte Ringe« die zwei oder eine Doppelblndung enthalten« selen beispielsweise erwähnt: Furo« Pyrano> Dihydrofuro und Dihydropyrano; als ankondensierte Rin« ge mit einem Schwefelatom« die zwei oder eine Doppel·· bindung enthalten« Thieno« Thiopyrane« Dihydrothieno« und Dihydrothiopyrano. Von den ein Heteroatom enthalf« tendon« ankondensierten Ringen kommen für eine Substitution, insbesondere durch die vorstehend angegebenen Substituenten« Insbesondere diejenigen Ringe in Betracht« die nur eine Doppelbindung enthaltenj

R kann insbesondere auch bedeuten

einen 1-Chinollnium- oder einen 2-l8Ochlnoliniumrest« die jeweils auch ein- oder mehrfach« gleich oder verschieden substituiert sein können durch C^Cg-Alkyl, das substituiert sein kann durch Hydroxy oder C.-Cg-Alkoxy« durch C^-Cg-Alkoxy« Halogen« Trifluormethyl oder Hydroxy«

und wobei auch bei den bevorzugten Verbindungen die R O-Gruppe in syn-Positlon steht« Ale besondere bevorzugt kommen beispielsweise die folgenden Subetituenten in Betracht:

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R¹ Wasserstoff _# C₁-C₄-AIlCyIiI wie z_# B. Methylf Äthyl* Propylf Isopropyl* Butyl, Isobutyl, tert. ButyIV insbesondere MethyIi Äthyl; durch Halogen! z« B₉ Chlor* Brom oder Jod oder Fluor substituiertes Alkyl« insbesondere Trifluoräthyli 2f2^3|^:3-Tetrafluorpropyl; durch C.-Cg-alkylthiosubstitüiertes Alkyl^ z_e B« Methyl« thio, Äthylthioj durch C^-Cg-Alkyloxyeubstituiertes Alkyl"i"z₀ B_# Methy5.oxyi Äthyloxy; durch Aryl| z_# B« Phenyl! ToIyI* Chlorphenylf substituiertes Alkyl» insbesondere Benzyl; durch Heteroaryl, z« B* i_t3«Thiazol-4-yl substituiertes Alkyl» insbesondere 1^3-Thiazol-4-ylmethyl, C₂-C₄-Alkenyl, wie z_# B_# Vinyli Allyl, Isopropenyl, Methylallyl, insbesondere Allyl, Methylallyl; durch Halogen, wie z, B₀ Chlor oder Brom substituiertes C₂-C₄-AlkenylI insbesondere S-Chlor-propen^-yl^ 2-Brömpropen-2-yl₍ 2-Chlor-propen-2-yl; C₂-C₃-AlkinyIf wie insbesondere Propargyl; C₃-C₇-CyClOaIkyIf wie insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, insbesondere Cyclopentyl; C₃-C₇-CyClOaIky!methyV% wie insbesondere Cyclopropylmetnyl;

C₄-C₇-CyClOaIkenyli wie insbesondere Cyclopentenyl# Cyclohexenylj

die Gruppe (^CH2^n^^C^m^R5· ^{wobei r3 und R} gleich oder

R⁴

verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl! vorzugsweise Phenyl, C₁-C₄-AlkyI^ wie z« B« Methyl, Äthyl; Propyl, Isopropyl, Butyl, sec* Butyl, vorzugsweise Methyly Äthyl, insbesondere Methyl, bedeuten können.

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oder wobei R und R zusammen mit dem Kohlenetoffatom, an das sie gebunden sind, eine Methylengruppe oder eine C -Cy-Cycloalkylidengruppe bilden können* wie z« B« Cyclop ropy 1, Cyclobutyli Cyclopentyl, Cyclohexyl'» Cy el ο« heptyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutylj» Cyclo« pentyl oder Cyclohexyl, und wobei die Cycloalkyliden« gruppe substituiert sein kann« z, B, durch C^C.-Alkyl, vorzugsweise Methyl, durch Halogen, vor·· zugeweise Fluor und Chlor oder auch substituiert sein kann durch Alkylen mit 3 bis 6 C-Atomen;

m β O oder 1

η * O oder 1, wobei die Summe von m und η 1 oder 2 darstellt· ,

R³

· " · ' τ . .

Bevorzugte Beispiele für die Gruppe "* sind die folgenden:

Für den Fall» daß η « O und m * 1 ist: ^i -C(CH₃ )₂S -CH(C₆H₅),

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fur den Fall, daß m 0 und η = 1 ist: -CH₂- und falle η und m » 1 sind:

R⁵ die Θερρβ -COgR⁶I in der R⁶ Wasserstoff* C^C^ wie z· B_# Methyl» Äthyl, Propy1, Isopropyl, Butyl, sec« Butyl, tert* Butyl^ vorzugsweise Methyl, Äthyl, insbesondere Methyl, oder ein Äquivalent eines Alkalimetalle^ wie z_# B. Natrium, Kalium, Lithium, vorzugsweise Natrium und Kalium, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls, vorzugsweise Calcium oder Magnesium, Ammonium, sowie ein Äquivalent einer organischen Arainbase, wie z# B, Trimethylamine Diethylamin* Triäthylamin > Methylamin, Propylamine Ν,Ν-Dimethyläthanolamin, Trie (hydroxymethyl) aminomethan, Arginin, Lysin, bedeutet; eine Nltrilgruppe, eine Carbamoylgruppef die am Stickstoff einmal substituiert sein kann durch C₁-Cg-AlkyIi Hydroxy-Cj^wCg-Alkyl, C^-Cg-AlkoxycarbonyI, C₁-Cg-Alkylcarbonyl, Carboxymethyl, C₁-Cg-Alkoxycarbonylmethyl, Amlnocarbonylmethyl, C₁-C₆-Alkylaminocarbonyl, Carbamoyl, Hydroxy- C^-Cg-Alkyloxy, oder die am Stickstoff zweimal substituiert sein kann durch C^-Cg-

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R einen Pyridiniumrest, der durch zwei zu einem Dibis Decamethylen-Ring geschlossene Alkylgruppen substituiert 1st, der wiederum ein« oder mehrfach, vorzugsweise einfach substituiert sein kann und eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann« vorzugsweise die folgenden ankondensierten Ringsysteme:

Cyclopentene, Hydroxycyclopenteno, Oxocyclopenteno, Hydroxymethylcyclopenteno, Exomethylen^cyclopenteno, Carboxycyclopenteno, C₁-C₄^Alkoxycarbonylcyclopentenoi insbesondere Methoxycarbonylcyclopenteno und Carbamoylcyclopenteno,

Cyclohexene* Hydroxycyclohexeno, Oxocyclohexeno« Hydroxymethyl-cyclohexeno, Exomethylen-cyclohexeno, Carboxycyclohexeno, C₁-C₄-AIkOXycarbony1-cyclohexeno, Insbesondere Methoxycarbonylcyclohexeno und Carbamoyl«· cyclohexeno; Cyclohepteno, Hydroxy*·, ChIor-i Brom-, Oxo-, Hydroxymethyl-, Exomethylen- oder Carboxy-cyclohepteno, C^^-C.-Alkoxycarbonyl-cyclohepteno, insbesondere Methoxycarbonyl-cyclohepteno und Carbamoylcyclohepteno^

Oehydro-cyclopenteno'i

. , ' , i.

Dehydro-cyclohexeno und Dehydro-cyclohepteno·

Ist in den vorstehend genannten ankondensierten Ringsystemen ein C-Atοm durch ein Heteroatom^ insbesondere Sauerstoff oder Schwefel, ersetzt, so kommen insbesondere in Betracht:

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2,3- und 3,4~Furoi 2^3*· und 3*4~Pyrano,

2,3- und 3,4-Dlhydrofurof 2j3*· und 3^4-Oihydrppyrano*!

Methyl~dihydrofurog Methoxydihydropyrano und Hydroxydi« hydropyranof

einen Chinolinium«· oder einen Ieochinoliniumrest, die jeweils auch ein« oder mehrfach, gleich oder verschieden sub«» stituiert sein können durch C.-C-^Alkyl» wie z* B» Methyl, Äthyl, Propyl, vorzugsweise Methyl, durch Hydroxy-Cj-Cg-Alkyl^ wie z« B_# Hydroxy methyl, durch C^-Cg-Alkoxy-C^Cg» alkyl, wie z. B« Methoxymethyli Äthoxyroethylv durch ^ci""^cg·· Alkoxy! wie ζ, B_# Methoxy, Äthoxyl durch Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy»

Gegenstand der Erfindung let insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, das dadurch ge«· kennzeichnet let, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

N C CONH " ^S

⁷-ll 'n \

oder deren Salze oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung II, worin R die oben genannte Bedeutung hat

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und R eine Amino*» oder eine geschützte Aminogruppe be-

' 8 ' deutet und R eine durch diejenigen Pyridin-, Chinoline oder Isochinolinderivate* die den Resten R der Formel I entsprechen, austauschbare Gruppe bedeutet, mit diesen Pyridin«, Chinolin« oder Isochinolinderivaten umsetzt und

«C) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet und - ß) falls erforderlich^ das erhaltene Produkt In ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt,

oder b) eine 7~Amino-cephemverbindung der allgemeinen Formel III

H₂N

Ill N

co²

oder deren Säureadditionsealze» worin PT die oben genannte Bedeutung hat und wobei die Aminogruppe auch in Form eines reaktionsfähigen Oerivates vorliegen kann* mit einer 2~(5-Araino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)~2-synoximinoessigsäure der allgemeinen Formel IV

	K	-	12 -	N)R¹	¹ COOH	27. AP 63	4.1984 C 07 D/258 229/18	349
R⁷ '	und		C &	oben	aenann			U
1 worin R	R⁷	die		te E	iedeutuna b<	seit

oder mit einem aktivierten Derivat dieser Verbindung umsetzt und

oC) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet und

B) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz über«* führt.

Soll die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I durch nucleophilen Austausch von R in den Verbindungen der allgemeinen Formel II durch die genannten Pyridin-, Chino1in« oder Isochinolinderivate erfolgen, so kommen als Reste R insbesondere in Betracht Acyloxyreste von niederen aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise mit 1 bis 4 &> Atomen, wie z» B. Acetoxy oder Propionyloxy, insbesondere Acetoxy, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie z. B« Chloracetoxy oder Acetylacetoxy. Fur R kommen auch andere Gruppen in Betracht, wie beispielsweise Halogen« insbesondere Chlorf Brom oder öod, oder Carbamoyloxy.

Erfindungsgemäß werden bei der nucleophilen Austausch» reaktion Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II,

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8 In denen R für Acetoxy steht, eingesetzt, oder deren Salze, wie z* B_# ein Natrium'· oder Kaliumsalz· Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel! vorzugsweise in Wasser, oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser leicht misch·· baren organischen Lösungsmittel, wie z. B, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid* Oimethylsulfoxid oder Äthanol! durchgeführt« Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 10 bis etwa 100 ⁰Og vorzugsweise zwischen 20 und 80 °C« Die Basenkomponente wird in Mengen zugegeben, die zwischen etwa äquimolaren Mengen und einem bis zu etwa ISfachen Oberschuß liegen. Der Austausch des Restes R wird durch Anwesenheit von Neutralealzionenf vorzugsweise von Oodid- oder Thiocyanationen| im Reaktionen medium erleichtert« Insbesondere werden etwa 10 bis etwa 80 Äquivalente Kaliumiodid, Natriumjodidf Kallumthiocyanat oder Natriumthiocyanat zugegeben» Die Reaktion wird vorteilhaft in der Nähe des Neutralpunktes« vorzugsweise bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 5 bis etwa 8 durchgeführt.

Liegt die Gruppe R als geschützte Aminofunktion vor, so eignen sich als Amlnoschutzgruppen z. B. gegebenenfalls substituiertes Alkyl·, wie beispielsweise tort«-Butyl, tert.-Amyl, Benzyl·, p-Methoxybenzyl, Trityl^; Benzhydrylf vorzugsweise Tritylj Trialkylallyl* wie beispielsweise Trimethylsilyl; gegebenenfalls substituiertes aliphatiaches Acyl, wie z» B« Formyl, Chloracetyl, Broraacetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl, vorzugsweise Formyl; oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.-Butyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl; oder Dimethylaminomethylen.^J

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Öle Schutzgruppe kann nach der Austauschreaktion in an sich bekannter Weise abgespalten werden, ζ* B₉ die Trity!gruppe mittels einer Carbonsäure, wie z. 8# Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, oder die Benzyloxycarbonylgrupp® hydrogenolytisch.

Die Reaktionsprodukte der Formel I können aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise, Z₉ B* durch Gefriertrocknen der Wasserphase* Chromatographie oder auch durch Ausfällen als schwerlösliches. Salz, beispielsweise als Hydrojodid- oder Hydrothlocyanatsalz, isoliert werden«

Die nucleophile Austauschreaktion an Verbindungen der allgemeinen Formel II kann auch so erfolgen, daß die Reaktion in Gegenwart der den Resten R entsprechenden Basenkomponente und von Trimethyljodsilan vorgenommen werden· Diese Variante der Austauschreaktion wird vorteilhafterweise so durchgeführt, daß zu einem Gemisch der Verbindung II und der Base in einem geeigneten Lösungsmittel Trimethyljod« 8ila«zugegeben wird« Es kann aber auch so verfahren werden, daß die Verbindung zuerst mit Trimethyljodsilan nach den unten genannten Reaktlonsbedingungen zur Reaktion gebracht wird und sodann die Base zugegeben wird«

Geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform* Dichloräthan, Trichlor« äthan, Tetrachlorkohlenstoff, oder Niederalkylnitrile, wie Acetonitril oder Propionitril,

Die Base wird in mindestens stöchiometriecher Menge bis zu einem zwanzAgfachen Oberschuß zugegeben, vorzugsweise wird

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mit einem fünf·* bis fünf zehnfachen Überschuß gearbeitet* .

Trimethyljodsilan wird ebenfalls In mindestens stöchiome« triecher Menge bis zu einem zwanzigfachen Überschuß, vor·» zugsweise in einem fünf« bis fünfzehnfachen Überschuß, zugegeben*

Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen «»5 ⁰C und +100 ⁰C, vorzugsweise zwischen 10 ° und 80 ⁰C, ausgeführt«

Pie Reaktionsprodukte der Formel I können nach Hydrolyse der Reaktionsmischung durch Zugabe von Wasser oder wäßrigen Mineralsäuren« z, B* verdünnter HcIf HBr, HO oder H₂SO₄I aus der wäßrigen Phase in üblicher Weisef z« B_# durch Gefriertrocknen der Waeserphase, Chromatographie und dergleichen isoliert werden« Vorzugsweise werden die polaren Reaktionsprodukte aus der wäßrigen Lösung in Form eines schwerlöslichen Salzes, beispielsweise nach Zugabe von KSCN oder K3« ale Hydrothiocyanat- oder Hydrojodldealz ausgefällt.

Für den Fall, daß R für eine Carbamoyloxygruppe steht, wird die Auetauschreaktion analog durchgeführt«

Steht R für Halogen! Insbesondere Brom oder öod, so erfolgt der Austausch in literaturbekannter Weise* Liegt die Verbindung II dabei in Form eines reaktionsfähigen Derivates vor, so kommen beispielsweise Silylderivate in Betracht,, die bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Silylverblndung gebildet werden«

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wie ζ. B₄ Trimethylchlorsilan oder Bis-Ktrimethylsilyl) acetamid. In diesem Fall wird die Umsetzung zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Acetonitril, vorgenommen.

Die Acylierung d&r Verbindungen der allgemeinen Formel III oder von deren Additionsealzen, beispielsweise mit Chlor*» wasserstoff säure! Bromwasserstoff säure, Salpetersäure!» Schwefelsäure, Phosphorsäure! oder einer organischen Säure» wie z_# B₉ Methansulfonsäuref p-Toluolsulfonsäure oder Maleinsäure« wird mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Säure durchgeführt. In manchen Fällen ist es dabei von Vorteil! die 5**Aminogruppe in den Verbindungen dor allgemeinen Formel IV vor der Umsetzung zu schützen. Als Amino« schutzgruppen eignen sich die vorstehend für R beschriebenen Schutzgruppen· Die Schutzgruppe kann nach der Acylierung in an sich bekannter Welse abgespalten werden, z. B. die Trltylgruppe mittels einer Carbonsäure, wie z. B. Ameisensäure oder Trifluoreselgsäure, oder die Chlor«* acetylgruppe mittels Thioharnstoff«

Werden die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV sowie ihre an der Aminogruppe geschützten Derivate selbst als Acylierungsmittel eingesetzt, so wird zweckmäßig in Gegen« wart eines Kondensationsmittelsf beispielsweise eines Carbodiimids, wie beispielsweise N,N'«Dicyclohexy!carbodiimide gearbeitet*

Die Aktivierung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV kann In besonders günstiger Weise durch Behandlung mit be»

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stimmten Carbonsäureamiden und beispielsweise Phosgen» Phosphorperttachlorld, Tosylchlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid erfolgen« wie sie z« B_# in der deutschen Patentschrift 28 04 040 beschrieben wird«

Als aktivierte Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV eignen sich insbesondere auch Halogenide, vor» zugewelse Chloride, die in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Halogenierungsmitteln, wie z. B_# Phosphorpentachlorid» Phosgen oder Thionylchlorid unter für die Cephalosporinchemie literaturbekannten, schonenden Reaktionsbedingungen erhalten werden«

Ale aktivierte Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV eignen sich ferner die Anhydride und gemischten Anhydride, Azide« aktivierten Ester und Thioester, Vorzugs*· weise mit p-Nitrophenol, 2,4-D!nitrophenole Methylencyanhydrin, N-Hydroxysuccinimid und N~Hydroxyphthalimid, ins*· besondere diejenigen mit l~Hydroxybenzotriazol-6«*Chlor«lhydroxybenzotriazol und 2-Mercaptobenzthiazol. Als gemischte Anhydride sind besonders geeignet solchemit niederen -Alkansauren, wie z« B« Essigsäure, und besonders bevorzugt solche mit substituierten Essigsäuren; wie z« B« Trichloressigsäure, Pivalensäure oder Cyanessigsäure. Besonders geeignet sind aber auch die gemischten Anhydride mit Kohlen· säurehalbestern, die man beispielsweise durch Umsetzung der Carbonsäuren der Formel IV, in denen die Aminogruppe geschützt ist, mit Chlorameisensäure-benzylester, -p-nitrobenzylester, «iso-butyleeter, -ethylester oder -allylester gewinnt« Die aktivierten Derivate können als isolierte Substanzen, aber auch in situ umgesetzt werden.

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Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung der Cephemderivate der allgemeinen Formel III mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV oder einem aktivierten Derivat derselben in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels« Insbesondere eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe« wie vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform; Äther, wie z« B_# Diäthyl« ätheri vorzugsweise Tetrahydrofuran und Dioxanj Keton-, wie vorzugsweise Aceton und Butanonj Amide, wie vorzugsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, oder Pyridin« Es kann sich auch als vorteilhaft erweisen¹, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden« Dies 1st oftmals dann der Falli wenn die Cephemverbindung der allgemeinen Formel III mit einem in situ erzeugten aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel IV umgesetzt wird.

Die Umsetzung von Oephemverblndungen der Formel III mit Carbonsäuren der Formel IV bzw«, deren aktivierten Derivaten kann in einem Temperaturbereich von etwa -60 bis etwa +80 °c« vorzugsweise zwischen «30 und +50 ⁰Cj insbesondere jedoch zwischen etwa «20 ⁰C und Raumtemperatur, erfolgen«

Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktanten, der Temperatur und dem Lösungsmittel bzw« dem Lösungsmittelgemisch ab und liegt normalerweise zwischen etwa 1/4 und etwa 72 Stunden«

Die Reaktion mit Säurehalogenlden kann gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs durchgeführt werden« Als solche eignen sich insbesondere tertiäre Amine, wie z« B« Triethylamin, Dimethylanllin oder Pyridin, anorganische

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Basenf ^wi® ^ζ· ^Β· Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, Alkylenoxide, wie ζ„ B_# Propylenoxid* Auch die Anwesenheit eines Katalysators, wie z. B_# von Dimethylaminopyridln, kann gegebenenfalls von Vorteil sein« Liegt in den Verbin-* düngen der allgemeinen Formel III die Aminogruppe in Form eines reaktionsfähigen Derivates vor« so kann es sich um ein solches handeln, wie es aus der Literatur für Arnidierungen bekannt ist« So kommen beispielsweise Silylderivate in Betracht, die bei der Umsetzung von Verbindungen der . allgemeinen Formel III mit einer Silylverbindung gebildet werden, wie z_# B_# Trimethylchlorsilan oder Bis«»( t rime thy lsilylj-acetamid. Wird die Umsetzung mit einer solchen« an der Aminogruppe aktivierten Verbindung durchgeführt, so ist es zweckmäßig, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie z« B_# Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethyl·* formamid, durchzuführen*

Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise erwähnt solche mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organischen Säuren, wie z« B, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Maleinsäure« . \

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter Weise, beispielsweise aus der 7-Aminocephalosporansäure oder an der Aminogruppe geschützter 7-Aminocephalosporansäure auf dieselbe Weise erhalten werden, wie sie vorstehend für den nucleophilen Austausch von R beschrieben wurde»

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sowie die den Resten fC entsprechenden Pyridin-, Chinolin- und Isochinolinbasen sind literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren herstellbar·

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen bemerkenswert gute antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gramnegative bakterielle Keime«

Auch gegen penicilllnase- und cephalosporinase-bildende Bakterien sind die Verbindungen der Formel I unerwartet gut wirksam. Da sie zudem günstige toxikologische und pharmakologische Eigenschaften zeigen, stellen sie wertvolle Chemotherapeutika dar·

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate zur Behandlung von mikroblellen Infektionen« die durch einen Gehalt an einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbin·« düngen charakterisiert sind·

Die erfindungsgemäßen Produkte können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen» beispieleweise aus der Reihe, der Penicilline; Cephalosporine oder Aminoglykoside zur Anwendung kommen«

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiolo« gisch verträglichen Säureadditionssalze können oral, intramuskulär oder Intravenös verabfolgt werden« Arzneipräparate,

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die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten, können hergestellt werden» indem man die Verbindungen der Formel I mit mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln» wie z.» B* Füllstoffen» Emulgatoren« Gleitstoffen, Geschmackskorrigentien« Farbstoffen oder Puffersubstanzen vermischt und in eine geeignete galenische Zubereitungsform bringt» wie beispielsweise Tabletten! Dragees« Kapseln, oder eine zur parenteralen Applikation geeignete Suspension oder Lösung„

Als Träger- oder Verdünnungsmittel seien beispielsweise erwähnt Traganth« Milchzucker, Talkum, Agar-Agar, Polyglykole, Äthanol und Wasser* Puffersubstanzen sind beispielsweise organische Verbindungen, wie z« B« N,N'~Dibenzyläthylen~ diamin, Diethanolamin, Athylendiamln, N-Methylglucamin, N-Benzylphenäthylamin, Diethylamin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan» oder anorganische Verbindungen, wie z« B₀ Phosphatpuffer, Natriumblcarbonat» Natriumcarbonat· Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser mit oder ohne Puffersubstanzen in Betracht* Es ist auch möglich, die Wirkstoffe als solche ohne Träger- oder Verdünnungsmittel in geeigneter Form, beispielsweise in Kapseln, zu applizieren.

Geeignete Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel I · oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze liegen bei etwa 0,4 bis 20 g/Tag, vorzugsweise bei 0,5 bis 4 g/Tag» für einen Erwachsenen von etwa 60 kg Körpergewicht,

Es können Einzel- oder im allgemeinen Mehrfachdosen verab-

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. - ' ~ 22 - 63 229/18

reicht werden« wobei die Einzeldosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 100 bis 500 mg, enthalten kann»

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Ausführungsbeispiele für erfindungsgemäß herstellbare syn-Verbindungen dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung« schränken sie jedoch nicht darauf ein,

Beispiel 1

3-Cy clop e η t enof*l~py r id i π i um)me t h ν l3 *»7»»f2«»gy n-me t h οχ y-

em-4-carboxylat

t<) Ein Gemisch aus 0_t57 g (1 mMol) 7-£2-(5-Amino«l,2_t4-thiadiazol-»3^yl)«*2«*syn«>methoxyimino«tacetamidoj«cephalofsporansäure-trifluoroacetat, 30 mg Ascorbinsäure» 6_#65 g (40 mMol) Kaliumjodid, 1,8 ml (15 mMol) 2,3<-Cyclopenteno~ pyridin» 7 ml Wasser und 3 ml Aceton wird 4 Stunden bei 65 bis 67 ⁰C unter Rühren erhitzt« Nach dem Erkalten wird die dunkelgefärbte Lösung an Kiesel» gel CLobar~C«Säule»Merck) mit Aceton:Waeser (2:1) Chromatographie rt_#

Die Produktfraktionen werden eingeengt und gefriergetrocknet* Man erhält 0,14 g (27 % d, Th,) eines farblosen amorphen Feststoffs»

* 27.4«1984

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IR (KBrJ,: 1770 cm"¹ (Lactam-CO)

¹H-NMR (CF CO₂D): </* . 2,20~2»80 (m₄ 2H, Cyclopenten-H) ,·

3»10-4_#05 (m_f 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH₂); 4^30 (s, 3H, OCH₃); 5#20-6,25 (m_# 4H* 3-CH₂ und 2-Lactam·* H)j 7,66-8*70 ppm (ro, 3H, Py)

ft) Zu einer Mischung aus 0,57 g (1 mMol) 7-£2-(5-Aminol,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamidoJ-cephalosporansäure-trifluoroacetat und l_t07 g (9 mMol) 2⁵,3-Cyclopentenopyridin in 10 ml Methylenchlorid werden bei 5 ⁰C 1»4 g (7 mMol) Trimethyljodeilan gegeben und sodann 2 Stun-' den unter Rückfluß erhitzt» Nach dem Erkalten werden 7 ml 2 n-HCl zugegeben, 10 Minuten bei ca, 15 ⁰C gerührt und durch Zugabe von festem Kaliumhydrogencarbonat auf pH 6,5 gestellt· Die wäßrige Phase wird abgetrennt und über eine ^MLobar-C^M-Säule mit Aceton:Wasser (2:1) chromatographiert« Nach dem Gefriertrocknen der Produktfraktionen erhält man 0,29 g (56 % d«Th«) eines farblosen Feststoffe, der in allen Eigenschaften mit dem vorstehend beschriebenen identisch ist«

404 mg (2 mMol) 2-(5-Amlno~l,2_#4~thiadiazol-3-yl)-2-synmethoxyimino—essigsäure werden in 6 ml N_tN-Oimethylformamld gelöst« Nach Zugabe von 280 mg (2,1 mMol) 1-Hydroxybenztriazolhydrat und 410 mg (2 mMol) NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt« Vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff wird filtriert und zum FiItrat eine Lösung von 808 mg (2 mMol) 7«Amlno<-3-£(2*3·· cy clopent eno-l-py rldlnium) met hylj «ceph-S-em^-ca rboxy la t-

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Dihydrochlorid in 10 ml NjN-Dimethylformamld und 1 ml Wasser gegeben* Der Ansatz wird 3 Stunden bei Raumtemperatur geröhrt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst* Von wenig Ungelöstem wird filtriert und die Lösung über eine "Lobar-CVSäule mit Aceton:Wasser (2:1) chromatographiert*

Die Produktfraktionen werden gefriergetrocknet, und man erhält 580 mg (56 % d* Th«) der Titelverbindung als amorphen Feststoff*

Er ist in allen Eigenschaften mit der vorstehend beschrie» benen Verbindung identisch*

Analog Beispiel 1 werden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen als amorphe Feststoffe erhalten, die der allgemeinen Formel I mit R « Methyl entsprechen und als Rest R den in der zweiten Spalte der Tabelle 1 angegebenen Substituenten tragen»

Tabelle 1 Beispiel R^{2 1}H-NMRInCF₃CO₂DiZ(PPRi)

2,15-4,0 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H, SCH₂); 4,30 (s, 3H,OCH₃); 5,15-6.35 (m, 5H, 3-CH₂, Cyclopentene H, 2 Lactam-H); 7^7-8,8 ppm (m, 3H, Py)

27.4.1984,

AP C 07 D/258 349

63 229/18

Beispiel

R² ¹H-NMR in CF CO₉D; <f(ppm)

2,2-3,9 (m, 8H, 6 Cyclopenten-H, SCH₂); 4,27 (3, 3H* OCH₃Ji 5*10« 6,30 (η, 4H_f 3-CH₂ und 2 Lactam'« H)₁ 7,7-8,8 ppm (m, 3H₉'Py)

1,7-2,4 (m, 4 Cyclohexen-H); 2,8-4*0 (m, 6H, 4 Cyclohexen-H und SCH₂); 4,30 (s, 3H, OCH₃); 5,15-6,20 (m^ 4H, 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7,55-6,68 ppm (m, 3H_# Py)

1^8-2,35 (m, 4 Cyclohexen-H; 2,7«3,9 (m, 6H, 4 Cyclohexen-H und SCH₂); 4,28 (β*· 3Η> OCH₃); 5»10-6,25 (m, 4H^ 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7,6-8*7 (m, 3H₁ Py)

1,8-2,4 (m, 4 Cyclohexen-H), 2,58 (s, 3H, CH₃); 2^8-3,9 (m, 6Hv 4 Cyclohexen-H und SCH₂); 4,28 (β, 3Η, OCH₃); 5,15-6,30 (m, 4H, 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 8,15 und 8,42 ppm (je 1 be, 2 Py-H)

«·» 26 —

27,4.1984

AP C07 D/258 349

63 229/18

Beispiel ^AH«NMR in CF₃CO₂D:ό (ppm)

1,6-2,4 (m, 6 Cyclohepten-H); 3,0-4,0 (m, 6H, 4 Cycloheptene H und SCH₂)? 4>30 (e^ 3Hy OCH₃); 5,20-6*35 (m, 4H, 3«CH₂ und 2 Lactara-H); 7,6-8,7 ppm (ro, 3Hi Py)

3,43 und 3^90 (AB, a»19Hz, 2H, SCH₂); 4,30 (s, v3H, OCH₃); 5,25-6,40 (m, 4H, 3«CH₂ und 2 Lactam-H)i 7,90-8,60 (m, 5H, Chinolin-H); 8,90-9v40 ppm (m_# 2H_# Chinolin-H)

3,41 und 3^92 (AB, 3<L9Hz, 2H> SCH₂); 4|28 (sv 3H, OCH₃); 5^26-6^30 (mi 4H_t 3-CH₂ und 2 Lactam-H mit je 1 d bei 5>42 und ©ill^ 3»5Hzj C-6 bzw» C-7-H); 8iO-8^8 (m, 6H, Isochinolin-H); 9,78 ppm (bs, IH, Isochinolin-H)

3,36 und 3,88 (AB, O 2H, SCH₂); 4,30 (s* OCH₃); 5,25-6,40 (mi 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7,8-8^8 (mi 5H_t Chinolin-H); 9,1 ppm (d, α»6Ηζ (1 Chinolin-H) 3^17 ppm (e, 3H, CH₃)

27.4.1984

» AP C 07 D/258 349 63 229/18

Analog Beispiel 1 werden die nachfolgend aufgeführten Vor-* bindungen ale amorphe Feststoffe erhalten, die der allgemeinen Formel I* (R β 2,3 Cyclopenteno-l«pyridinium) entsprechen und als Rest R den in der zweiten Spalte der Tabelle 2 angegebenen Substituenten tragen

Tabelle 2

CONH

Beispiel

¹H-NMR in CF-CO^D_:<f(ppm)

3 2

C₂H₅ 1,42 (t> 0a7Hz/3H, CH₂CH₃); 2,15-2j80 m, 2H| Cyclopenten-H) ; 3*1·· 4,0 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH₂)J 4,48 (qi 3«7Hz, 2H, CHgCH₃) 5,15^6^35 (mi 4Hy 3«CH₂ und 2 Lactam-H); 7_#65-8_A70 ppm (m_# 3H, Py)

12 CH₂CH₂CH₃ 1,10 (t, a=6Hz, 3H, CH₃); l,5-2jl (m_t 2Hj CH₂); 2,15-2^8 (m^ 2H| Cyclopenten-H); 3,1-4,0 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH₂)j 4,45 (t, D»6Hz^ NOCH₂); 5*15-6,30 (m, 4H, 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7_#6~ 8,7 ppm (m, 3H, Py)

27.4.1984

AP C 07 D/258 349

63 229/18

BeiepIeI ¹H-NMR in CF₃CO₂Di <f (ppm)

13

CH(CH₃J₂ 1^40 und 1,50 (di 0=6Hzi 6H» 2 CH₃); 2,2-2,8 (m, 2 Cyclopentene H)j. 3,10-4,00 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH₂) ι 4,73 (m, IH, CH)j 5,20-6*30 (in, 4H, 3-CH₂ und 2 Lactam«H)j 7,65-8,72 ppm (ra, 3H, Py)

14 CH₂CH * CH₂ 2,2-2,8 (m, 2H, Cyclopenten-H); 3,1-4,0 (m, 6H* 4 Cyclopentene H und SCH₂)J 4,80-6,42 (m, 9H, S^Allyl-H, 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7,65-8,70 ppm (m, 3H, Py)

15 2,2-2,8 (m, 5H, 2 Cyclopenten-H und SCH₃); 3,1-4,0 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH₂)j 5,15*6,30 (m, 6H, CHgSj 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7,67-8,72 ppm (mV 3H, Py)

16

CH,

lil-1,7 (m, 5H* Cyclopropy1-H)j 2y2~2,8 (m, 2H, Cyclopenten-H); 3,1-4,0 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH₂)J 4,25 (d, α«χ7Η2, 2Hj NOCH₂); 5^2O-6V3O (m, 4H> 3«CH₂ und 2 Lactam-H); 7,66-8,70 ppm (m, 3H, Py)

27.4,1984

AP C 07 D/258 349

63 229/18

Beispiel

¹H-NMR in CF-CO-D: if (ppm)

3 2

17

1,3-2,8 (m_#- 1OH, 2 Cyclopenten-H, 8 Cyclopentyl-H); 3,1-4,0 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH₂); 5,15-6,25 (m, 4H, 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7,6-8,7 ppm (m, 3H_t Py)

18 - CH₂CO₂CH₃ 2,2-2,8 (m, 2H, Cyclopenten-H); 3,1-4,0 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH₂)J 3,95 (β, 3H, CH₃); 5*05 (S₉ 2HV NOCH₂)I 5.2-6V4 (m, 4H-f 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7^65-8»7 ppm (ro, 3H, Py)

- CH₂CONH₂ 2,2-2,8 (m, 2HV Cyclopenten-H);, 3,1-4,0 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH₂); 4,90-6v35 (m, 6H₁ NpCH₂V 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7,65-8,70 ppm (m, 3H, Py)

20

-CH₂COOH 2,15-28 (m, 2H^ Cyclopenten-H)ί 3,1-3*9 («ι, 6H_# 4 Cyclopenten-H und SCH₂); 5,08 (β, 2Η, OCH₂); 5*15-6,25 (m, 4H, 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7,65-8,70 ppm (m, 3H, Py)

21 1,80 (β, 6H, 2 X CH₃); 2,10-2,8 (m* 2H, Cyclopenten-H); 3,1-3,9 (m, 6H, SCH₂, 4 Cyclopenten-H); 5,20-6,30 (m, 4H_t 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7,68-8*72 ppm (ro, 3H, Py)

Beispiel

27.4.1984

AP C 07 D/258 349

63 229/18

¹H-NMR in CF-COpD: / (ppm)

22

-CH₂CCOOH

CH

2.· (mV 2H| Cyclopentene); 3gi-3i9 (ro, 6H, 4 Cyelopenten-H und SCH ); 5,1-6,40 (m, 6H, NOCH₂ 3<-CHg und 2 Lactam~H); 6 (ro, 2H^ C * CH₂)J 7*66-8;70 ppm ( Ϊ 3H- Py)

23

-.C-COOH

l_t5-2j8 (ro, 6H, 2 Cyclopenten-H, 4 Cyclopropyl-H); 3,1-3*9 (m_f 6H| 4 Cyclopenten-H und SCHg); 5,15-6,30 (B^ 4Hi 3-CH₂ und 2 Lactam-H); 7,66-8^70 ppm (mv 3Hv Py)

24

-C-COOH

2^0-4,0 (ro, 14Hi 6 Cyclobutyl-H, 6 Cyclopenten-H und SCH₂); 5,15-6,40 (m, 4H, 3-CH₂ und 2 Lactam-H) ι 7,60-8,70 ppm (m, 3H, Py)

27*4.1984

AP C07 D/258 349

63 229/18

Analog Beispiel 1 werden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen als amorphe Feststoffe erhalten« die der allgemeinen Formel I mit R « Methyl entsprechen und als Rest Fr den in der zweiten Spalte der Tabelle 3 angegebenen Subetituenten tragen»

Beispiel

R² ¹H-NMR in CF-CO₉D: /"(ppm)

-CO 119-2,45 (iti ♦ 2Hi Py ran-H ) j 2,65-3,25 (m, 2H, Pyran*H); 3,42 und 3,75 (AB, 3»19Hz, 2Hi SCH₂Ji 4,26 (β, 3Η, OCH₃); 4,4-4,8 (m, 2H, Pyran-H)i 4,85-6,20 (m, 4H, CH₃Py und 2 Lactam-4); 7,25 (d, 0*7Hz, Py-H); 8,2-8,6 (m, 2H, Py)

3^45 und 3j85 (AB^ 0=19Hz, 2H, SCH₂)I 4,22 (s, 3H, OCH₃); 5,2-6,45 (m,4H_f CH₂Py und 2 Uactam-H); 7,3 (m, IHO, 8,0-8,3(m, 2H), 8,88 (d, 3«7Ηζ, IH) und 9,43 (s, IH) Furo~ pyridin-H

27

3,47 und 3,85 (AB, 0 2H, SCH₂); 4,22 (s, 3H, OCH₃); 5,25-6,5 (m, 4H, CHgPy und Lactam-H); 7,90 und 8,18 (je ein d, D=«5Hz, 2 Thiopen-H); 8,35-8,8 (m, 2H, Py), 9,50 (β, IH, Py)

«32 -

27,4.1984

AP C 07 D/258 34Θ

63 229/18

Beispiel \ ""-H-NMR in CF₃CO₂D:

(ppm)

28

-N 3,50 und 3i86 (AB, 3=19Hz, 2H, SOH₂); 4,21 (s, 3H , OCH₃)j 5,3-6,5 (m, 4H» CHgPy und 2 Lactam^-H); 7,85 (d, 0=5Hz, 1 Thiophen-H, 8,2-8,8 (m, 3H) j 9,63 (s, IH, Py)

29

CH 3,26 (8, 3H, CH₃); 3,40 und 3*72 (AB, 0al9H2, 2H_# SCH₃ ),· 4,23 (si 3H, OCH₃); 5,25-6,45 (m, 4H, CH₂Py und 2 Lactam-H); 7,75 (d, 3=5Hz, Thiophen-H); 8,0-8,7 (iü, 3H, Thienopyridin)

30

3,46 und 3,75 (AB, 0«19Ηζ, 2Η, SCH₂); 4^21 (s, 3H,OCH₃); 5,2-6,5 (m, 4Hg CHgPy und 2 Lactam-H); 7,6~8i2 (in, 3H) und 8,5-9,3 (in, 2H), Thienopyridin

Claims

27_#4_#1984 AP C 07 D/258 349 - 33 - 63 229/18

ferfindunqsanspruch

it, Verfahren zur Herstellung von Oephemderivaten der all« gemeinen Formel I

—. CONH
OR¹

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionesalzen, worin bedeuten

R Wa see ret off, gegebenenfalls substituiertes ^c.j*"^c _ß~ Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cg-Cg-Alkeny C₂-C₆-Alkinyl» C₃-C₇-CyCloalkyI^ C₃-C₇-CyClOaIkyl C₄-C₇-CyClOaIkenyIj die Gruppe

R³

Ic

(^cH₂)_n(^c)_m ^R i worin m oder η jeweils O oder 1,

und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff» Aryl, eine C^-C₄-Alkylgruppe, oder zusammen mit dem Kohlenstoff* an den sie gebunden sind, eine Methylen- oder eine C₃-C₇-CyClOaIkylidengruppe bilden*« wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein können« R eine Gruppe -C0₂R⁶i in der R⁶ Wasserstoff* C₁-C₄-Alkyl* -CH₂OC₁-C₄-AIlCyI; -CH₂OOC-C₁-C₄-AIkVIi oder ein

27,4*1984 AP C 07 D/258 349 «34 ~ 63 229/18

Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls« Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet; eine NItrilgruppe oder eine Carbamoylgruppe «CONHg die am Stickstoff ein- oder zweimal substituiert sein kann«

R einen Pyridinium rest Hv M¹ S der substituiert ist*

durch 2 orthoständige Alkylgruppen« die zu einem' gegebenenfalls substituierten Di» bis Decamethylen*· Ring geschlossen sind« in dem ein 0»Atom durch ein Heteroatom ersetzt sein kann und weiterhin auch noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten sein können« oder einen 1-Chinolinium« oder einen2-Isochinoliniumrest« die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder Verschieden substituiert sein können durch gegebenenfalls substituiertes C^CgwAlkyl« C^-Cg-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy« und in denen die R O-Gruppe in syn-Pesition steht» gekennzeichnet dadurch« daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

N ι—-C ^-—* CONH H N

"0R^J

<Γ

Ny^L

CO₂H

oder deren Salze oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung II, worin R die oben genannte Be-

27.4.1984 AP C 07 D/258 349 - 35 ~ 63 229/18

deutung hat und R eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet und R eine durch diejenigen Pyridine, Chinoline oder Isochinollnderivate« die den Reeten R der Formel I entsprechen» austauschbare Gruppe bedeutet, mit diesen Pyridin«, Chinolin oder Isochinollnderivaten umsetzt und

eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet und

ß) falle erforderlich« das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt« oder

b) eine 7-Amino~cephemverbindung der allgemeinen Formel

III

oder deren Säureadditionssalze, worin R die oben genannte Bedeutung hat und wobei die Aminogruppe auch in Form eines reaktionsfähigen Derivates vorliegen kann, mit einer 2-.(5-Amino-l,2,4~thiadlazol~3-yl)~ 2-syn-oximinoes8igsäure der allgemeinen Formel IV
27.4.1984 AP C 07 D/258 349 - 36 - 63 229/18

N ________ C _ COOH

N N IV,

17
worin R und R die oben genannte Bedeutung besitzen* oder mit einem aktivierten Derivat dieser Verbindung umsetzt und

eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe ab« spaltet und

ß) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

2« Verfahren gemäß Punkt 1» gekennzeichnet dadurch, daß der

nucleophile Austausch des Substituenten R in Gegenwart von Neutralsalzionen, insbesondere von Oodid oder Thio~ cyanationen erfolgt·
3. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der

8 nucleophile Austausch des Substituenten R in Gegenwart der dem Rest R zugrundeliegenden Base und von Trimethyl* jodsilan erfolgt.