DD200227A1

DD200227A1 - PROCESS FOR PREPARING 3 BETA-HYDROXY-5 BETA-H-STEROIDS

Info

Publication number: DD200227A1
Application number: DD23308081A
Authority: DD
Inventors: Gerhard Langbein; Hans J Siemann; Elfriede Menzer; Gerd Schubert; Bruno Schoenecker
Original assignee: Gerhard Langbein; Hans J Siemann; Elfriede Menzer; Gerd Schubert; Bruno Schoenecker
Priority date: 1981-09-07
Filing date: 1981-09-07
Publication date: 1983-03-30

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3*-Hydroxy-5*-H-steroiden, die am C-Atom 14 funktionelle Gruppen tragen. Sie stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese bzw. Totalsynthese von Steroidwirkstoffen, insbesondere solchen mit Herzwirksamkeit dar. Das Verfahren ist dadurch charakterisiert, dass die entsprechenden am C-Atom 14 funktionalisierten 3-Oxosteroide mittels Raney-Nickel in waessrigen Alkoholen unter Normaldruck hydriert werden, wobei der Katalysator ohne Regenerierung mehrfach verwendet werden kann.The invention relates to a process for the preparation of 3 * -hydroxy-5 * -H-steroids which carry 14 functional groups on the carbon atom. They are valuable intermediates for the synthesis or total synthesis of steroid drugs, especially those with cardiac efficacy. The process is characterized in that the corresponding C-atom 14 functionalized 3-oxo steroids are hydrogenated by means of Raney nickel in aqueous alcohols under atmospheric pressure, wherein the Catalyst without regeneration can be used several times.

Description

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Title of the invention

Verfahren zur Herstellung von 3ß—Hydroxy—5ß—Η— steroidenProcess for the preparation of 3β-hydroxy-5β-steroids

Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft die Herstellung von 3ß-Hydroxy-5ß-E-steroiden, die am C-14 so funktionalisiert sind, daß die Ringe C und D unnatürlich verknüpft sind oder sich, zwischen C-8 undΟ-Ϊ4 eine Doppelbindung befindet» Es handelt sich um wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese baw. Totalsynthese von Steroidwirkstoffen, insbesondere solchen mit Herzwirksamkeit, die außerdem selber potentielle .Arzneimittel darstellen»The invention relates to the preparation of 3ß-hydroxy-5ß-E-steroids, which are functionalized at C-14 so that the rings C and D are unnatural linked or, between C-8 andΟ-Ϊ4 is a double bond "It acts for valuable intermediates for the synthesis baw. Total synthesis of steroidal drugs, especially those with cardiac efficacy, which are also potentially "drugs" themselves »

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Characteristic of the known te chnic solutions

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind neu bzw. mittels eigner Reaktion erhalten worden, die von der erfindungsgemäßen völlig abweicht. So überführen Petit und Dias (J. Org» Chem. 36. (1971) 320.7-11) oder Balogh, Beloeil und Fstizon (Tetrahedron (1977) 1321-5) ihre 3-£eto-5ß~androstane, die allerdings "am 0-14 natürlich verknüpft und nickt funtionalisiert .sind, mittels Trimethylphospb.it unter Zusatz von Hexachloroiridiua-(rO-s^ure mit s. B. 73 fi Ausbeute nach Säulenchrornatographie in die zugehörigen 3ß-Hydroxy-5ß-androstane.The compounds according to the invention have been newly obtained or by own reaction, which completely deviates from the invention. Thus Petit and Dias (J. Org. Chem. 36. (1971) 320.7-11) or Balogh, Beloeil and Fstizon (Tetrahedron (1977) 1321-5) convert their 3'-eto-5'-androstanes, which, however, "am 0-14 naturally linked and nods funtionalisiert .are, (by means of the addition of Trimethylphospb.it Hexachloroiridiua--rO ^ s acid with s. B. 73 fi yield after Säulenchrornatographie in the corresponding 3.beta.-hydroxy-5ß-androstanes.

Der Erfindung etwa näher steht die Überführung des 5ß~Cho~ lestaii-3-on durch Ishige und Shiota (Can. J. Chem. 58. (1980) 1061-3) mittels Hydrierung unter einem Druck τοηCloser to the invention, the conversion of the 5β ~ Cho ~ lestaii-3-on by Ishige and Shiota (Can J. Chem. 58. (1980) 1061-3) by means of hydrogenation under a pressure τοη

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7 bis 10 MPa (70 bis 100 kg cm ) in Gegenwart von Urushibara-Niokel-A unt&r absolutem \7asserausschluß in ein Gemisch, aus etwa 25 fo J>cQ- und etwa. 75 <fo Sß-Hydroxy^ß-cholestan, aus dem. nach. Säulenchromatographie weniger als 50 $ 3ß-Derivat gewinnbar sein dürften. Bezüglich der Verwendung von Raney-Nickel in Ethanol unter Normaldruck führen Fried und Edwards (Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Wostrand Reinhold Company,-New York, 1972; Vol.. I Seite 155) aus, daß als vorherrschendes Produkt der äquatoriale Alkohol gebildet wird· Im vorliegenden Fall _.; ; wäre das das unerwünschte 3 — Hydroxyderivat.7 to 10 MPa (70 to 100 kg cm) in the presence of Urushibara Niokel A and an absolute exclusion of water in a mixture of about 25 % and more. 75 <fo sweet-hydroxy ^ ß-cholestane, from the. to. Column chromatography less than 50 $ 3ß derivative may be obtainable. As for the use of Raney nickel in ethanol under normal pressure, Fried and Edwards (Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Wostrand Reinhold Company, New York, 1972; Vol. I page 155) reported that the predominant product formed was the equatorial alcohol · In the present case _ .; ; that would be the unwanted 3 - hydroxy derivative.

Object of the invention

Das Ziel der Erfindung besteht darin, die Titelverbindungen aus totalsynthetisch gewinnbaren Derivaten zugänglich zu machen, wie sie die zugehörigen 3-Keto-5ß-H-steroide darstellen. -The aim of the invention is to make available the title compounds from totally synthetically recoverable derivatives, such as the corresponding 3-keto-5β-H-steroids. -

Außerdem werden solche Heaktionsbedingungen angestrebt, die sich einfach realisieren lassen·In addition, such conditions are sought, which can be realized easily ·

Darlegung des Wesens der Erfindung Presentation of the essence of the invention

Es wurde überraschend gefunden, daß man die Titelverbindungen aus den zugehörigen 3-Ketosteroiden erhalten kann, wenn in Ethanol unter Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert und zwar unter Normaldruck und in Gegenwart von V/asser, so daß normales Ethanol und norinaie Apparaturen Verwendung finden können. Dabei wird der Jeweils axiale Alkohol als Hauptprodukt erhalten.It was surprisingly found that the title compounds can be obtained from the corresponding 3-ketosteroids when hydrogenated in ethanol under hydrogen in the presence of Raney nickel under normal pressure and in the presence of V / asser, so that normal ethanol and norinaie equipment use can find. In each case, the axial alcohol is obtained as the main product.

Wichtig ist auch der Befund, daß der Anteil an 3ß-Dsrivat mit der Verdünnung der Hydrierung ansteigt. . · Also important is the finding that the proportion of 3ß-Dsrivat increases with the dilution of the hydrogenation. , ·

Unerwartet war außerdem, daß in den 3,17-Ketosteroiden die 3-Ket ο gruppe ausreichend selektiv gegenüber der 17-Ketogruppe hydriert v/erden kann und daß sich der Hauptteil des gesuchten 3ß-Derivates durch einfache Kristallisation aus dem Isoraerengemisch gewinnen laßt.It was also unexpected that in the 3,17-ketosteroids the 3-ketone group can be hydrogenated sufficiently selectively with respect to the 17-keto group and that the majority of the desired 3β-derivative can be obtained by simple crystallization from the isomeric mixture.

Vorteilhaft ist schließlich die Feststellung, daß der Kata-Finally, it is advantageous to note that the cat

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lysator wiederholt ohne Regenerierung verwendet werden kann und die unerwünschten Isomeren durch. Rückoxidation in wiedereinsetzbares Ausgangsmaterial verwandelt werden können.lysator can be used repeatedly without regeneration and the unwanted isomers by. Reoxidation can be transformed into reusable starting material.

Ausführungsbei spiele * Game examples *

Example 1

16 g i4ß-Hydroxy-5ß,14ß~estra--;5,17--dion werden in 1,6 1 95#igem Ethanol gelöst, mit insgesamt 5 ml abgesetzter Raney-Nickel-Suspension versetzt und in Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis nur noch - 1 fo Ausgangsmaterial im Dünnschichtchroaatogramri] erkennbar sind, was in Abhängigkeit von der Katalysatoraktivität bis zu 2.Tagen dauern kann. Man erhält ein.Gemisch, aus etwa 85 ψ ?ß,14ß-DihydrQxy-5ß,14ß-estra-17-on und etwa 15 fo ^cC₇ 14ß-Dihydroxy-5ß,14ß~estra-17-on.16 g of i4β-hydroxy-5β, 14β-estra-5,17-dione are dissolved in 1.6 l of 95% ethanol, admixed with a total of 5 ml of settled Raney nickel suspension and stirred in a hydrogen atmosphere until only still - 1 fo starting material in the Dünnschichtchroaatogramri] are recognizable, which may take up to 2 days depending on the catalyst activity. Obtained ein.Gemisch, ψ of about 85? Ss, 14ss-DihydrQxy-5ß, 14ss-estra-17-one and about 15 fo ^ cC ₇ 14ss-dihydroxy-5ß, 14ss ~ estra-17-one.

Zur Aufarbeitung unter Katalysat or v/iederv er Wendung läßt man den Katalysator unter Schutzgas gut absitzen, dekantiert die überstehende lösung, versetzt den Katalysator mit 1,2 1 frischem Ethanol, fur die Hydrierung weiterer ΐβ g 14ß—Hydroxy— 5ß,i4ß-estra-3,17~dion, die in insgesamt 400 ml Ethanol gelöst und in das Hydriergefäß gespült werden.For work-up under catalyst or vice versa, the catalyst is allowed to settle well under inert gas, the supernatant solution is decanted, the catalyst is treated with 1.2 l of fresh ethanol, for the hydrogenation of further β-g-14β-hydroxy-5β, i4β-estra -3,17 ~ dione, which are dissolved in a total of 400 ml of ethanol and rinsed in the hydrogenation vessel.

Die jeweils dekantierten und sur Abtrennung von Katalysatorspuren filtrierten Sthanollösungen bringt man i. Y. zur Trockne, nimmt sie in der 13-fachen.Menge siedendem Aceton auf und stellt 1 bis 2 Tage bei etwa -15 C zum Kristallisieren.The respectively decanted and the separation of catalyst traces filtered Sthanollösungen brings i. Y. to dryness, it takes up in thirteen times the amount of boiling acetone and for 1 to 2 days at about -15 C to crystallize.

Wach dem Absaugen und taschen erhält man etwa 24 g (aus 2 χ 16g) praktisch' reines 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,.14ß-estran-5-on vom Fp. : 2i7bis2.19 ⁰C, das mit einem Mol Aceton kristallisiert. Eine Probe zeigt nach weiterer Reinigung..Fp* : 220 bis 221 C und ^/p^2:» 29° in Chloroform. ; " ' .''On sucking and bagging, about 24 g (from 2 x 16 g) of practically pure 3β, 14β-dihydroxy-5β, ε-β-estran-5-one, m.p .: 2i7 to 2:19 ⁰ C, containing one mole of acetone crystallized. A sample shows after further purification .. mp *: 220 to 221 C and ^ / p ^2: »29 ° in chloroform. ; ''. ''

Aus der Mutterlauge lassen sich v/eitere 6 $ d. Th. 3ß-Derivat isolieren. Die Rückstände der Endmutterlauge lassen sich zum Ausgangssteroid zurückoxidieren. ...From the mother liquor can be v / eitere $ 6 d. Isolate Th. 3ß-derivative. The residues of the final mother liquor can be oxidized back to the starting steroid. ...

Example 2

1 g i4ß-Eydrox5^r-5ß,i9-o_l)^rclo-14ß-androstan-5,17"dion wird in1 g i4ß-Eydrox5 ^r -5ß, i9-o _l) ^r clo-14ss-androstan-5,17 "in dione

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130 ml 95#igem Ethanol gelöst, mit 1,3 ml Raney-Nickel-Suspension (ζ. B.; Typ V/ 6) versetzt und in Wasser st off atmosphäre geschüttelt "bis vom Ausgangsmaterial nur noch - 1 <fo naohweisbar ist (z. B. 5 Stunden).130 ml, 95 # ethanol, 1.3 ml of Raney nickel suspension (. Ζ B .; Type V / 6) and the mixture in water st off atmosphere shaken "to the starting material only - 1 <fo is naohweisbar ( eg 5 hours).

Danach trennt man vom Katalysator, engt auf 4 ml ein, setzt langsam 3 ml zu und stellt in den Kühlschrank, nachdem die Kristallisation deutlich eingesetzt.hat. Nach dem Absaugen erhält.man 660 mg lufttrockenes 3ß,14ß~Dihydroxy-5ß,19-cyolo-14ß-androstan-17-on vom Fp.: 158 "bis 169 ⁰C, das nur etwa 3 fo 3oC-Isomeres enthält und zur Weiterverarbeitung geeignet ist.Then it is separated from the catalyst, concentrated to 4 ml, slowly added to 3 ml and placed in the refrigerator after the crystallization clearly used.has. After aspiration erhält.man 660 mg dry air 3ß, 5ß 14ss ~ Dihydroxy-19-cyolo-14ss-androstan-17-one, mp .: 158 "to 169 ⁰ C, which contains only about 3 fo 3oC isomer and Further processing is suitable.

Eine Probe zeigt nach weiterer Reinigung Fp. : 171 bis 173 ⁰C und /cfcjj) - 40 in Methanol.A sample shows after further purification mp.: 171 to 173 ⁰ C and / cfcjj) - 40 in methanol.

Überraschend wird diese Verbindung auch bei der Reduktion mittels NaBiL als Hauptprodukt erhalten.Surprisingly, this compound is also obtained in the reduction by NaBiL as the main product.

Examples 3 a to ο

a) 5,8 g 5ß-Estr-8(14)-en-3,17-dion werden in 580 ml 95#igem Ethanol gelöst, unter Schutzgas mit 5 ml abgesetzter Raney-Nickel-Suspension versetzt und in Wasser stoff atmosphäre gerührt oder geschüttelt, bis das Ausgangsmaterial auf 3 bis 5 $ abgenommen hat (z. B. 7 Stunden). Dann setzt man unter Schutzgas, trennt vom Katalysator, der für eine weitere Hydrierung wieder unter Ethanol gebracht wird und bringt das Filtrat i, T. zur Trockne. Der Rückstand wird durch praparative Schichtchromatographie über Al₂O^ mittels Benzen + Aceton (9+1) getrennt, wobei.man 3,7 g des gewünschten 3ß-Hydroxy-5ß-estr-8(14) -en-17-on (Fp. :,16O bis .162 ⁰C j /g/^² = 315° (CHCl₃)), neben 0,27 g Ausgangssteroid und 1,8.g eines Gemischesa) 5.8 g 5ß-Estr-8 (14) -en-3,17-dione are dissolved in 580 ml of 95 # ethanol, under inert gas with 5 ml of settled Raney nickel suspension and stirred in hydrogen atmosphere atmosphere or shaken until the starting material has decreased to 3 to 5 $ (eg 7 hours). Then placed under inert gas, separated from the catalyst, which is brought back to ethanol for a further hydrogenation and brings the filtrate i, T. to dryness. The residue is separated by preparative layer chromatography on Al ₂ O ₃ using benzene + acetone (9 + 1), whereby 3.7 g of the desired 3β-hydroxy-5β-estr-8 (14) -en-17-one ( Mp: 16O to 162 ⁰ C j / g / ² = 315 ° (CHCl ₃ )), besides 0.27 g starting steroid and 1.8 g of a mixture

. aus 30C-Hydroxy-5ß-estr-8(14)~en-17~on (die reine Sub-, stanz zeigt Fp. : 142 bis 146 ⁰C und /ocj^ = 330° in CHCl₅) und 5ß-Estr-3(14)-en-3ß,17ß-diol erhält, das sich zum Ausgangsmaterial zurückoxidieren läßt., and 5ß-Estr: from 30C-hydroxy-5ß-estr-8 (14) ~ ~ en-17 one (= 142-146 ⁰ C and / OCJ ^ 330 ° in CHCl _5, the pure sub, punched shows Fp.) -3 (14) -en-3β, 17β-diol which can be reoxidized to the starting material.

b) Wird 1 g 17ß-Hydroxy~5ß-estr-3(i4)-en-3-on wie vorstehendb) Is 1 g of 17β-hydroxy-5β-estr-3 (i4) -en-3-one as above

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hydriert und schließlich, durch, prap. Schicht Chromatographie über SiO₂ mit CHCl₅ + Aceton =4+1 getrennt, so erhält man ein 3 : 1 Verhältnis von 3ß : 3c?C~lTodukt.hydrogenated and finally, by, prap. Layer chromatography on SiO ₂ with CHCl ₅ + acetone = 4 + 1 separated, we obtain a 3: 1 ratio of 3ß: 3c? C ~ lTodukt.

Pas 5ß-Estr-8(14)-en-3ß,17ß-diol zeigt Fp.: I76 "bis 178 ⁰C u. ZSTß² = ⁶^⁰ (CHCI3) und das 3oC-Epimere zeigt : 173 "bis 176 °C u. ßff^ = 82°Pas 5ß-Estr-8 (14) -ene-3.beta., 17.beta.-diol shows m.p .: I76 "to 178 ⁰ C u ZSTß ² = ⁶ ^ ⁰ (CHCl 3) and the 3oC epimers: FIG. 173" to 176 ° C u. ßff ^ = 82 °

c) 1 g des 17ß-Acetoxy-5ß-estr-8(14)-en-3-on liefert nach vorstehender. Verarbeitung und präparativer Schichtchromatographie an SiO2 mit dem Laufmittel Benzen -t- Aceton = 9 + 1.0,62 g.5ß~3str-8(14V-en-3ß,17ß-diol,17-Acetat (Fp.: 172 bis 175 ⁰C; ZpC/jf = 36° CHCl₅) und 0,34 g des 3cC-Epimeren (Fp-: 141 bis 144 ⁰C; SU^ = 56° CHCl₅).c) 1 g of the 17β-acetoxy-5β-estr-8 (14) -en-3-one gives the above. Processing and preparative layer chromatography on SiO 2 with the eluent benzene-t-acetone = 9 + 1.062 g .5β ~ 3str-8 (14V-en-3β, 17β-diol, 17-acetate (mp. 172-175 ⁰ C) ; ZPC / jf = 36 ° CHCl ₅₎ and 0.34 g of 3cc epimers (Fp: 141 to 144 ⁰ C; SU ^ = 56 ° CHCl _5).

Example 4

500 mg 14ß-Hydroxy-5ß,i4ß-androstan-3,17-dion werden in 50 ml Seigern Ethanol gelöst, unter gohutsgas nit 1 ml abgesetzter Eaney-ilickel-Suspension in Ethanol versetzt und in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis das Ausgangsmaterial auf etwa 1 <fo abgenommen hat. .·......500 mg of 14β-hydroxy-5β, i4β-androstane-3,17-dione are dissolved in 50 ml of Seigern ethanol, added under gohutsgas nit 1 ml of offset Eaney-ilickel suspension in ethanol and shaken in a hydrogen atmosphere until the starting material to about 1 <fo has decreased. . · ......

Man trennt unter Schutzgas vom.Katalysator und bringt i. Y. zur Trockne, v/obe*i man praktisch quantitativ ein Gemisch der 3-epimeren Alkohole mit einem cC- zu ß-Verhältnis von etv/a 10 : 90 erhalt. ' ^ . -It is separated under protective gas vom.Katalysator and brings i. Y. to dryness, a mixture of the 3-epimeric alcohols having a cC to β ratio of etv / a 10:90 is obtained virtually quantitatively. '^. -

Dieser Rückstand v/ird aus Aceton -t- Wasser umkristallisiert, wobei man sur.Weiterverarbeitung ausreichend reines 3ß,14ß-Dihydro>:y-5ß,i4ß-androstan-17-on erhält.This residue is recrystallized from acetone-t-water to give, on further processing, sufficiently pure 3β, 14β-dihydro>: y-5β, i4β-androstan-17-one.

Eine Probe mittels Aceton + Essigester weiter gereinigt zeigt Fp. : 248 bis 249 ⁰C und ^C/^² = 23° in CHCl₅ und ist identisch mit Material, das durch' Abbau von- Digito:>:igenin' gewonnen worden ist.A sample further purified by acetone + ethyl acetate shows mp: 248 to 249 ⁰ C and ^ C / ^ ² = 23 ° in CHCl ₅ and is identical to material obtained by 'degradation of digito:' ,

Claims

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Invention Claims | "

"\ _Ψ method sur Preparation of 3.beta.-hydroxy-5ß-H-steroidal Ϊ by catalytically ^ hydrogenation, characterized in, -. Ij that 3-oxosteroids, which are functionalized at C14, j by means of Raney nickel in aqueous llkotiolen under normal- V pressure hydrogenated .... ·., ... .. |.

2, method according to. Claim. 1, characterized in that!

the catalyst used repeatedly without regeneration \

becomes. I