DD153874A1

DD153874A1 - PROCESS FOR THE SELECTIVE TRANSFORMATION OF 3,17-DIHYDROXYETERCIDES

Info

Publication number: DD153874A1
Application number: DD22490180A
Authority: DD
Inventors: Gerhard Langbein; Hans-Joachim Siemann; Ingrid Gruner; Christine Mueller; Harry Henkel
Original assignee: Gerhard Langbein; Siemann Hans Joachim; Ingrid Gruner; Christine Mueller; Harry Henkel
Priority date: 1980-11-03
Filing date: 1980-11-03
Publication date: 1982-02-10

Abstract

Die Erfindung betrifft die selektive Abwandlung von 3,17-Dihydroxysteroiden zu neuen Steroiden, die am C-Atom 14 funktionalisiert sind und die wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen darstellenbzw. selber potentielle Arzneimittel sind. Es wurde gefunden, dass Steroide mit axial- bzw. quasi-axial-staendiger 3-Hydroxylgruppe und weiterer Hydroxylgruppe in 17 beta-Stellung durch ein Reaktionsgemisch aus Benzoylchlorid und tertiaerer Base in Gegenwart eines Loesungsvermittlers bevorzugt am C-Atom 3 acyliert werden.Anschliessend kann man die 17-Stellung oxidieren oder gegebenenfalls den 3-staendigen Acylrest abspalten. Als tertiaere Basen werden 2,4,6-Trimethylppyridin oder Triethylamin bevorzugt, denen zur Loeslichkeitsverbesserung etwas Hexamethylphosphorsaeuretriamid zugesetzt werden kann.The invention relates to the selective modification of 3,17-dihydroxysteroids to new steroids which are functionalized at C-atom 14 and which represent valuable intermediates for the synthesis of steroidal agents. themselves are potential drugs. It has been found that steroids having an axial or quasi-axial 3-hydroxyl group and another hydroxyl group in the 17-position are preferably acylated at C-atom 3 by a reaction mixture of benzoyl chloride and tertiary base in the presence of a solubilizer one oxidizes the 17-position or optionally split off the 3-position acyl radical. Preferred tertiary bases are 2,4,6-trimethylpyridine or triethylamine, to which a little hexamethylphosphoric acid triamide can be added to improve the solubility.

Description

2 2 4 90 1 -^A" 2 2 4 90 1 - ^A "

Title of the invention

Yerfahren zur selektiven Abwandlung von 3,17--DihydroxysteroidenYerfahren for the selective modification of 3,17 - dihydroxysteroids

Anwendungsgebiet der Erfindung Application of the invention

Die Erfindung betrifft die selektive Abwandlung von 3,17— Dihydroxysteroiden zu neuen Steroiden.die am C-Atom 14 funk— tionalisiert sind.und die wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Steroidwirkstoffen darstellen bzw. selber potentielle Arzneimittel sind.The invention relates to the selective modification of 3,17-dihydroxysteroids to novel steroids which are functionalized on C-atom 14 and which are valuable intermediates for the synthesis of steroidal drugs or are themselves potential drugs.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Characteristics of the known technical solutions

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind neu und Wege zu ihrer Herstellung daher nicht bekannt.The compounds prepared according to the invention are therefore new and ways for their preparation are therefore not known.

Object of the invention

Das Ziel bzw. Wesen der Erfindung besteht darin,.ausgehend von 3,17-Dihydroxysteroiden letztlich 3-Hydroxy-17--oxo-steroide zugänglich zu machen, daren 17-s.tändige Ketogruppe als reaktives Zentrum zur gezielten v/eiteren Synthese benötigt wird.The object of the invention is to make available, starting from 3,17-dihydroxysteroids, ultimately 3-hydroxy-17-oxo-steroids, which require a 17-keto group as a reactive center for targeted v / eiteren synthesis becomes.

Darlegung des Wesens der Erfindung Presentation of the essence of the invention

Dazu ist es erforderlich, eine Methode zu finden, die es gestattet, " zwischen den in der Estran- und JLndrost anreihe sehr ähnlich reaktiven Hydroxylfunktionen in 3ß- und I7ß—Stellung zu unterscheiden.For this it is necessary to find a method which makes it possible "to distinguish between the very similar reactive hydroxyl functions in the 3 'and I7β positions in the Estran and Rand series.

λ : '<' ι; λ ·~\ η η , -:> i\*>{; '" ' - Λ Uli ν. Ill U-J "- O i? <J U I J.λ : '<' ι; λ · ~ \ η η, -:> i \ *>{;'"' - Λ Uli ν. Ill UJ" - O i? < JUI J.

22^90 1 222 ^ 90 1 2

Eine "bevorzugte Oxidation in 17-Stellung.erscheint praktisch. aussichtslos. After auch für eine selektive Acylierung warendie Aussichten sehr gering, insbesondere für die.erfindungsgemäß umzusetzenden Steroide, deren 3-ständige Hydroxylgruppe axial bzw. quasiaxial-orientiert ist und somit an vorletzter Stelle der Eeaktivitätsreihe steht.A preferred oxidation in the 17-position appears to be practically hopeless, and even for a selective acylation the prospects were very low, especially for the steroids to be used according to the invention whose 3-hydroxyl group is axially or quasi-axially oriented and thus at the penultimate site the eeactivity series.

Es wurde überraschend gefunden, daß Steroide mit axial- "bzw. *quasiaxial—ständiger 3—Hydroxylgruppe und weiterer Hydroxylgruppe in 17ß-Stellung durch ein Eeaktionsgeinisch aus Benzoylchlorid und tertiärer Base in Gegenwart eines Lösungsvermittlers bevorzugt am C-Atom 3 acyliert werden. Anschließend kann man die-17 Stellung oxidieren oder gegebenenfalls den 3—ständigen Acylrest abspalten. Als tertiäre Basen werden 2,4,6-Trimethylpyridin oder Triethylamin bevorzugt, denen zur Löslichkeitsverbesserung etwas Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt werden kann. Fach Zerstörung des überschüssigen Benzoylchlorides kann entweder direkt oder nach Zwischenisolierung die noch freie 17-Bydroxy!gruppe oxidiert werden, da gefunden wurde, daß die 14ß~ständige Hydroxylgruppe, die in saurem Medium leicht eliminiert wird oder die 8(14)-Doppelbindung ausreichend stabil sind, um die an sich bekannte Oxidation mit Terbindungen des sechswertigen Chroms in Gegenwart von Schwefelsäure überstehen.It has surprisingly been found that steroids having an axial or quasi-stable 3-hydroxyl group and another hydroxyl group in the 17-position are preferably acylated on the C-atom 3 by a reaction mixture of benzoyl chloride and tertiary base in the presence of a solubilizer When tertiary bases are used, preference is given to 2,4,6-trimethylpyridine or triethylamine, to which some hexamethylphosphoric triamide can be added to improve the solubility of the excess Benzoyl chloride can be destroyed either directly or after intermediate isolation oxidizing the still free 17-hydroxy group, since it has been found that the 14ß ~ constant hydroxyl group, which is easily eliminated in acidic medium or the 8 (14) double bond are sufficiently stable, the known oxidation with bonds of the hexavalent chromium in the presence of sulfuric acid e survive.

Im letzteren Falle erweist sich die Oxidation nach Oppenauer als wertvoll.In the latter case, the oxidation after Oppenauer proves valuable.

Wenn schließlich wieder eine freie 3-ständige Hydroxylgruppe gewünscht wird, so kann diese aus dem zugehörigen Benzoat durch Yerseifung, beispielsweise durch kurzes Erwärmen in methanoiischer Kalilauge freigesetzt werden.Finally, when a free 3-position hydroxyl group is desired again, it can be released from the associated benzoate by soaping, for example by brief heating in methanolic potassium hydroxide solution.

AusführungsbeispieIe example 1

18 g 5ß,19-Cycloandrostan-3ß,14ß,17ß-triol werden in 180 ml 2,4,6—Trimethylpyridin (Handelsbezeichnung Kollidin zur Chromatographie) unter Erwärmen gelöst, auf -18 C abgekühlt18 g of 5β, 19-cycloandrostane-3β, 14β, 17β-triol are dissolved in 180 ml of 2,4,6-trimethylpyridine (trade name collidine for chromatography) with warming, cooled to -18 ° C

22^90 1 ⁵ 22 ^ 90 1 ⁵

und unter Rühren mit 36 ml Benzoylohlorid so versetzt, daß -15 "bis -18 ⁰C eingehalten werden. Wenn das Ausgangsmaterial Isis auf einen Rest von 1 "bis 3 fo umgesetzt worden ist, was nach insgesamt 8 Stunden "bei -18 C der Fall war, werden zunächst 70 ml CHCl*.dann 45 ml Methanol eingerührt, wobei dieand under stirring with 36 ml Benzoylohlorid offset so that "are adhered to -18 ⁰ C. When the starting material Isis to a radical of 1" -15 is reacted to 3 fo, which after total of 8 hours' at -18 C, the Case was first 70 ml of CHCl *. Then 45 ml of methanol stirred in, the

Temperatur schließlich auf +20 C ansteigen soll, um die Zersetzung des überschüssigen Benzoylchlorides zu gewährleisten.Finally, the temperature should rise to +20 C to ensure the decomposition of excess benzoyl chloride.

Danach wird durch Zugabe von weiteren 200 ml CHCl*, 140 ml Wasser und 260 ml halbkonzentrierter Salzsäure ein klares Zweiphasensystem erzeugt, dessen wäßrige Phase der Kollidinrückgewinnung zugeführt wird, nachdem sie"noch zweimal nachextrahiert worden ist. ·Thereafter, a clear two-phase system is produced by addition of a further 200 ml of CHCl *, 140 ml of water and 260 ml of half-concentrated hydrochloric acid, the aqueous phase of the Kollidinrückgewinnung is fed after it has been "extracted twice again.

Die vereinigten organischen Phasen werden gewaschen mit halbkonzentrierter Salzsäure, Wasser + IaECOj "bis pH 6 bis 8, Wasser, getrocknet und i. T. weitgehend eingeengt, schließmit CECl₅, das höchstens 0,2 fo Ethanol enthält auf 130 ml gebracht und über 360 g Kieselgel chromatographiert, um vor allem die Produkte abzutrennen, d.ie schwächer polar als das gewünschte 3-Monobenzoat sind. Sind diese eluiert, so kann der Ethanolgehalt im CHCl₅ erhöht werden, vorzugsweise auf 2 <$, um das Verfahren abzukürzen.The combined organic phases are washed with half-concentrated hydrochloric acid, water + IaECOJ "to pH 6 to 8, water, dried and concentrated in some T., finally brought to 130 ml with CECl ₅ , which contains at most 0.2 fo ethanol and over 360 In order to separate, in particular, the products which are weaker in polarity than the desired 3-monobenzoate, the ethanol content in the CHCl _{5 can be} increased, preferably to 2 <$, in order to shorten the process.

Die Fraktionen mit überwiegend Dibenzoat werden i. Y. zur . Trockne.gebracht und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 5ß,19-Cycloandrostan-3ß,14ß,17ß-'triol, 3,17-Dibenzoat vom Fp.: 170 bis 171 ⁰C und ßW^: 22° in CHCl₅. Nach Kochen mit 2 molarer methanolischer Kalilauge, Abtrennen der Haupt-, menge des Kaliumbenzoates, Vertreiben des Methanols und Fällen ..mit .Wasser erhält man sofort reines 5ß,19-Cycloandrostan-.3β,14β,17β-^ΐο1 vom Fp.: 212 bis 215 ⁰C zurück, das wieder eingesetzt werden kann.The fractions predominantly dibenzoate i. Y. to. Trockne.gebracht and recrystallized from methanol. Obtained 5ß, 19-Cycloandrostan-3.beta., 14ss, 17-'triol, 3,17-dibenzoate, mp .: 170-171 ⁰ C and ßW ^ 22 ° in CHCl. ₅ After boiling with 2 molar methanolic potassium hydroxide solution, separating off the main quantity of potassium benzoate, expelling the methanol and precipitating with water, one immediately obtains pure 5β, 19-cycloandrostane .3β, 14β, 17β, ΐo1 of the m.p .: 212 to 215 ⁰ C back, which can be used again.

Die Fraktionen mit überwiegend bzw. ausschließlich 3-Eonobenzoat werden ebenfalls i, 7. zur Trockne gebracht und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 5ß,19~Cycloandrostan-3ß,14ß,17ß-triol, 3-iionobenzoat vom Fp.: 171 bis 173 ⁰C undThe fractions with predominantly or exclusively 3-Eonobenzoat are also i, 7. Dried and recrystallized from ethyl acetate. 5ß, 19 ~ Cycloandrostan-3ß, 14ß, 17ß-triol, 3-iionobenzoat, mp.: 171 to 173 ⁰ C and

- 0 in Chloroform. - 0 in chloroform.

2 2 4 S Q 1 42 2 4 S Q 1 4

Example 2

10 g-5ß,19-Cycloandrostan-.3ß,14-ß,17ß-triol werden in 180 ml Triethylamin und 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid'unter Erwärmen gelöst, auf -5 ⁰C gekühlt und unter Euhren mit 27 ml Benzoylchlorid so versetzt, das -8 "bis -3 C gehalten werden. Das Reaktionsgemische "bleibt 2 Tage bei dieser Temperatur stehen, wird dann mit 240 ml Chloroform verdünnt, durch langsame Zugabe von 30 ml Methanol zersetzt und durch Zugabe wässriger Salzsäure in ein zweiphasiges System zerlegt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und 3 bis 4mal nachextrahiert.10 g -5ß, 19-Cycloandrostan-.3ß, 14-ß, 17ß-triol are dissolved in 180 ml of triethylamine and 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid'unter warming, cooled to -5 ⁰ C and Euhren with 27 ml of benzoyl chloride was added, the The reaction mixture is allowed to stand for 2 days at this temperature, is then diluted with 240 ml of chloroform, decomposed by slow addition of 30 ml of methanol and decomposed by the addition of aqueous hydrochloric acid in a two-phase system. The aqueous phase is separated off and reextracted 3 to 4 times.

Die vereinigten organischen Phasen v/erden analog zu Beispiel 1 zweckmäßiger weise einschließlich der Chromatographie v/eiterverarbeitet. Die Fraktionen mit überwiegend 3-lionobenzoat werden i. T. zur Trockne gebracht, in 60 ml Essigester gelöst, auf 10 C gebracht und so unter Rühren mit 70 ml Oxidationsgemisch (7 g CrO^ und 7 ml.konz. Schwefelsäure zu Wasser geben und schließlich auf 70 ml mit Wasser auffüllen) versetzt, daß 20 ⁰C nicht überschritten werden. Man rührt eine weitere Stunde bei 25 bis 30 C und.zersetzt dann überschüssige Chromsäure mittels H^SO 3 bei 10 bis 15 ⁰C.The combined organic phases are advantageously processed analogously to Example 1, including the chromatography. The fractions with predominantly 3-lionobenzoate are i. T. brought to dryness, dissolved in 60 ml of ethyl acetate, brought to 10 C and so under stirring with 70 ml of oxidation mixture (7 g CrO ^ and 7 ml.konz. Add sulfuric acid to water and finally made up to 70 ml with water), that 20 ⁰ C are not exceeded. The mixture is stirred for a further hour at 25 to 30 C and.Zeretzt then excess chromic acid by means of H ^ SO 3 at 10 to 15 ⁰ C.

Das ausgefallene Keton wird abgesaugt, neutralgewaschen und getrocknet. Ss ist so zur Weiterverarbeitung durch Verseifung geeignet. -The precipitated ketone is filtered off with suction, washed neutral and dried. Ss is thus suitable for further processing by saponification. -

Aus dem Filtrat kann durch Einengen, nachdem mit Wasser salzfrei gewaschen wurde, das restliche Keton gewonnen werden. Zur Darstellung von reinem Keton wird das rofcfe Kristallisat in Chloroform gelöst, filtriert, mit etwa 50 $ seines Ifoluinens Essigester versetzt, eingeengt bis ein Kristallbrei entstanden ist und kalt gestellt. Diese Reinigung wird ggf. wiederholt.The residual ketone can be recovered from the filtrate by concentration after washing with salt-free water. To prepare pure ketone, the pure crystallizate is dissolved in chloroform, filtered, treated with about 50 $ of its ifoluinens ethyl acetate, concentrated until a crystal slurry has formed and put in cold. This cleaning is repeated if necessary.

Fach dem Absaugen und V/aschen mit Essigester erhält man 3ß— Benzoyloxy-14ß-hydroxy-5ß,19—cycloandrostan-17—on vom Fp.: 227 bis 230 ⁰C und βζ/ψ : 26° inTimes the suction and V / ash is obtained with Essigester 3ß- benzoyloxy-14ss-hydroxy-5ß, 19-cycloandrostan-17-one, mp .: 227-230 ⁰ C and βζ / ψ: 26 °

2 4 92 4 9

Example 3

45. g 5ß,19-Cycloandrostan-3ß,_14ß,17ß-triol v/erden in 450 ml 2,4,6-Trimethylpyridin (Handelsbezeichnung: Sy₁₁₁₁₁₁. Kollidin zur Analyse)· unter Er v/arm en gelöst, auf 15 C gebracht und unter Eühren so mit 90 ml Benzotrichlorid versetzt, daß 20 ⁰C nicht überschritten„werden. Wenn das Ausgangsmaterial bis auf einen Eest von 1 bis 3 fo umgesetzt ist, was nach 5 bis 7 Stunden bei 20 +1 C der Fall war, wird gemäß Beispiel 1 oder 2 weiter verarbeitet.45 g of 5β, 19-cycloandrostane-3β, 14β, 17β-triol are dissolved in 450 ml of 2,4,6-trimethylpyridine (trade name: Sy _111111. collidine for analysis) under reduced pressure, to 15 ° C brought and mixed under stirring with 90 ml of benzotrichloride that 20 ⁰ C not be exceeded. When the starting material is reacted to an Eest of 1 to 3 fo , which was the case after 5 to 7 hours at 20 +1 C, is processed according to Example 1 or 2 on.

Man kann aber auch den nach der Aufarbeitung anfallenden Destillationsrückstand, ohne ihn der chromatigraphischen Trennung zu unterwerfen, direkt in 180 ml Essigester lösen, und in Analogie zu Beispiel 2 mit 320 ml Oxidationsgemisch behandeln. ' . ·However, it is also possible to subject the distillate residue obtained after the workup, without subjecting it to chromatographic separation, directly to 180 ml of ethyl acetate and, in analogy to Example 2, to treat it with 320 ml of oxidation mixture. '. ·

Außerdem sind andere Variationen der Oxidation mit Chrom Oxoverbindungen möglich, die auch nach direkter Isolierung des Monobenzoates bzw. Abtrennung Anwendung finden können.In addition, other variations of the oxidation with chromium oxo compounds are possible, which can also find application after direct isolation of the monobenzoate or separation.

In jedem Falle erhält man 3ß-Benzoyloxy-14ß—hydroxy-5ß,19-cycloandrostan-17-"on, das in an sich bekannter Weise verseift werden kann. Eine bevorzugte Ausführung ist folgende. 56 g des vorgenannten Produktes werden in 270 ml 2 molarer methanolischer Kalilauge 30 Minuten unter Eückfluß gekocht, wobei das Steroid in Lösung geht und Kaliumbenzoat ausfällt. Man kühlt ab. läßt 2,5 Stunden bei 17 C stehe.n, saugt vom Kaliumbenzoat ab, wäscht letzteres mit insgesamt 30 ml Methanol und engt das Filtrat i. Y. ein, bis.nichts mehr übergeht. Zum breiartigen Eückstand gibt man 270 ml Wasser und engt 7/ieder i. Y. ein, bis nichts mehr übergeht. Der Eückstand wird schließlich mit 650 ml Wasser versetzt, wobei restliches Kaliumbenzoat in Lösung geht und das verseifte Steroid quantitativ ausfällt, nachdem man noch über Nacht bei —5 bis 0 C stehen gelassen hat. Man saugt schließlich das Yerseifungsprodukt ab, wäscht mit Wasser neutral und trocknet. Man erhält 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß-19-cycloandrostan-17-on vom Fp.: 170 bis 172 ⁰C.In each case, 3β-benzoyloxy-14β-hydroxy-5β, 19-cycloandrostane-17-one, which can be saponified in a manner known per se, is obtained: A preferred embodiment is as follows: 56 g of the abovementioned product are dissolved in 270 ml of 2 The mixture is boiled for 30 minutes under reflux with the steroid going into solution and potassium benzoate being precipitated, cooled for 2.5 hours at 17 ° C., filtered with suction from the potassium benzoate, and the latter washed with a total of 30 ml of methanol and concentrated filtrate. Y. a, passes bis.nichts more. to the slurry-like Eückstand is added 270 ml of water and concentrated 7 / ieder i. Y., until no more passes. The Eückstand is finally treated with 650 ml of water, whereby residual potassium benzoate it dissolves and the saponified steroid precipitates quantitatively, after allowing to stand overnight at -5 to 0 C. Finally, the yerseifing product is filtered off with suction, washed neutral with water and dried to give 3β, 14β-dihydro xy-5ß-19 cycloandrostan-17-one, mp .: 170 to 172 ⁰ C.

Eine Probe zur Analyse kann bereitet werden, indem man 3 g des vorgenannten Produktes in 15 ml Ethanol in der WärmeA sample for analysis can be prepared by heating 3 g of the above product in 15 ml of ethanol in the heat

22 A 90 1 622A 90 1 6

löst, ,filtriert, mit 18 ml Wasser langsam versetzt, 2 Tage bei -10 bis —20 C stehen läßt, absaugt, .wäscht und trocknet.. Das 3ß,14ß-Dihydroxy-5ß,19—oycloandrostan-17-on zeigt dann Fp.: 171 bis 173 °C und /ρ&ψ: 40° in Methanol.dissolved, filtered, added slowly with 18 ml of water, allowed to stand for 2 days at -10 to -20 C, filtered off, washed and dried .. The 3ß, 14ß-dihydroxy-5ß, 19-ocycloandrostan-17-one then shows Mp: 171-173 ° C and / ρ & ψ : 40 ° in methanol.

Example 4

1,16 g 5ß,19-Cyoloandrost-8(14)-en-3ß,1-7ß-diol werden in 12 ml 2,4,6-Tritnethylpyridin (Handelsbezeichnung: symm. KoI-lidin.zur Analyse, für Chromatographie) gelöst, auf etwa 0 ⁰C gebracht, mit 2,3 ml Benzoylchlorid unter Rühren versetzt, wobei maximal 20 C erreicht werden sollen und schließlich bei 25 C 3 Stunden stehen gelassen. Danach wird schnell auf 0 C gekühlt, mit β ml Chloroform verdünnt, mit 3 ml Methanol, die anfangs sehr langsam eingerührt virerden, zersetzt und etwa 15 Minuten bei 25 ⁰C stehen1.16 g of 5β, 19-cyanoandrost-8 (14) -en-3β, 1-7β-diol are dissolved in 12 ml of 2,4,6-triethylpyridine (trade name: symm. Coli-lidin for analysis, for chromatography). dissolved, brought to about 0 ⁰ C, with 2.3 ml of benzoyl chloride added with stirring, with a maximum of 20 C to be achieved and finally allowed to stand at 25 C for 3 hours. It is then cooled rapidly to 0 C, diluted with β ml of chloroform, with 3 ml of methanol, which are initially stirred very slowly virerden, decomposed and about 15 minutes at 25 ⁰ C.

Durch JJugabe von weiteren 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser, sowie 16 ml halbkonzentrierter Salzsäure.wird ein Zweiphasensystem, erzeugt, das.nach YIe it er ν er arbeitung analog zu Beispiel 1 nach der Säulenchromatographie in den Fraktionen mit überwiegend Dibenzoat nach ümkristallisation 5ß,19-Cycloandrost-8(i4)-en-3ß,17ß-diol, 3,17-Dibenzoat mit Fp.: 107 bis 114/127 bis 130 °C und ^STJp: —1° in Chloroform ergibt.By adding another 10 ml of chloroform and 10 ml of water, and also 16 ml of half-concentrated hydrochloric acid, a two-phase system is produced which, after this work, is analogous to Example 1 after column chromatography in fractions predominantly dibenzoate after crystallization 5β. 19-Cycloandrost-8 (i4) -en-3β, 17β-diol, 3,17-dibenzoate with mp: 107 to 114/127 to 130 ° C and ST STJp: -1 ° in chloroform.

Die Fraktionen mit überwiegend bzw. ausschließlich 3-Monoben zoat werden i. T. zur Trockne gebracht, in siedendem Essigester gelöst, filtriert, etwas eingeengt und zum Kristallisieren kalt gestellt. Nach dem Absaugen erhält man 5ß,19— Cycloandrost-8(14)-en-3ß,17ß-diol, 3-Monobenzoat vom Fp.: 170 bis 174 ⁰C und /OtJ^ : -21° in Chloroform.The fractions with predominantly or exclusively 3-monobenzoate are i. T. brought to dryness, dissolved in boiling ethyl acetate, filtered, concentrated a little and made cold to crystallize. After filtration with suction is obtained 5ß, 19- Cycloandrost-8 (14) -ene-3.beta., 17beta-diol, 3-monobenzoate, mp .: 170-174 ⁰ C and / otj ^: -21 ° in chloroform.

360 mg des vorstehenden Monobenzoates, das auch als Eohpro— dukt weiterverarbeitet werden kann, v/erden in 60 ml Aceton gelöst und so mit 5,3 ml Chromschwefelsäure (0,55 g CrO-* in etwa 5 ml Wasser lösen, mit 0,5 ml konz. H2SO* versetzen und alles auf 10 ml mit Wasser auffüllen) versetzt, daß 20 bis 25 C.eingehalten werden. Nach insgesamt 30 Minuten-wird auf et v/a 10 C gekühlt, langsam mit insgesamt 60 ml YJasser ver-360 mg of the above monobenzoate, which can also be further processed as Eohpro- product, v / erden dissolved in 60 ml of acetone and so with 5.3 ml of chromosulfuric acid (0.55 g CrO- * solve in about 5 ml of water, with 0, Add 5 ml conc. H2SO * and make up to 10 ml with water) until 20 to 25 ° C are maintained. After a total of 30 minutes, the mixture is cooled to 10% by weight, slowly with a total of 60 ml of Y. water.

2 2 4 9 O2 2 4 9 O

setzt, etwa 1 Stunde bei O C gehalten und abgesaugt.set, held for about 1 hour at 0 C and filtered with suction.

Waschen mit Wasser und .Girocknen erhält man sofort dasWashing with water and .Girocknen you immediately get that

17-Keton vom Fp.': 210 bis 216 C. Nach Umkristallisation gemäß Beispiel .2. er hält man 3ß-Benzoyloxy-5ß,19-c;ycloandrostH3 (i4)-en-17-on vorn Fp.: 213 Ms 220 ⁰C und /ας/ψ: 147° in Chloroform. .17-ketone of mp. ': 210 to 216 C. After recrystallization according to Example .2. It is 3ß-benzoyloxy-5ß, 19-c; ycloandrostH3 (i4) -en-17-one front Mp .: 213 Ms 220 ⁰ C and / ας / ψ: 147 ° in chloroform. ,

Die Yerseifung in Analogie zu Beispiel 3 ergibt schließlich 3ß-Hydroxy-5ß,19-cycloandrost-8(14)-en-17-on, daß im MR-Spektrum in CDCl₅ Signale bei T,03 ppm für H-18 und 3,63 ppm für H-3 auf der $ -Skala zeigt.Yerseifung in analogy to Example 3 finally yields 3β-hydroxy-5β, 19-cycloandrost-8 (14) -en-17-one, that in the MR spectrum in CDCl ₅ signals at T, 03 ppm for H-18 and 3 , 63 ppm for H-3 on the $ scale shows.

Beispiel 3 - ^ Example 3 - ^

60 mg Estra-5O0),8Ci4)-dien-3ß,-i7ß-diol v/erden in 1,2 ml . 2,4,6-Trimethylpyridin (Handelsbezeichnung: symrn, Kollidin sur Analyse) gelöst und mit einem Gemisch aus 1,2 ml Kollidin und 0,5 ml Benzoylchlorid so versetzt, daß 20 bis 25 C eingehalten werden. ^J .. - ..... . .60 mg Estra-50O), 8Ci4) -diene-3β, -i7β-diol, in 1.2 ml. 2,4,6-trimethylpyridine (trade name: symrn, Kollidin sur analysis) and treated with a mixture of 1.2 ml of collidine and 0.5 ml of benzoyl chloride so that 20 to 25 C are maintained. ^J .. - ...... ,

Man läßt noch 1,5 h bei dieser Temperatur stehen und fuhrt dann die Aufarbeitung z, B. in Anlehnung an Beispiel 4 durch. Dabei erhält man ein Produkt mit stark überwiegend Estra-5 CiO),8(i4)-dien-3ß,17ß-diol, 3-Monobenzoat mit Lage der HMR-Signale für 18-CH₅ bei 0,90 und McC-R bei 3,63 ppm auf der <T-Skala in CDCl-?, das entsprechend Beispiel 4 weiterverarbeitet werden kann.It is allowed to stand for 1.5 h at this temperature and then carries out the workup z, B. in accordance with Example 4 by. This gives a product with predominantly Estra-5 CiO), 8 (i4) -diene-3ß, 17ß-diol, 3-monobenzoate with position of the HMR signals for 18-CH ₅ at 0.90 and McC-R at 3.63 ppm on the <T scale in CDCl- ?, which can be further processed according to Example 4.

Claims

22 490

Invention claim

Λ . Yerfahren for the selective modification of 3j17-dihydroxysteroids of the androstane "or estran series, characterized in that steroids with axial- or" quasiaxial-standing 3-B "" droxYlgruppe and another hydroxyl group in 17ß-Stel- treatment by a Gesichtsgemiscli of benzoyl chloride and tertiary bases preferably acylated at the C atom 3, then oxidized to 17 position and optionally freed from the 3- 'permanent acyl radical.

2, Yerfahren to point 1, characterized in that are preferably used as tertiary bases.2,4,6-trimethylpyridine or triethylamine to which optionally a little Hexamethylphosphonsäuretriamid can be added.