DD155034A1 - METHOD FOR PRODUCING STABILIZED CALCIUM-CONTAINING INJECTION SOLUTIONS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kalziumhaltiger Injektionsloesungen zur Anwendung in der Human- und Veterinaermedizin. Durch den beschriebenen Loesungsweg wird die Herstellung konzentrierter, gut vertraeglicher und stabiler Injektionsloesungen des Kalziums ermoeglicht. Es wurde gefunden, dass eine Reihe hoeherer Polyhydroxyverbindungen, insbesondere von 5- und 6-wertigen Zuckeralkoholen, in der Lage ist, konzentrierte Loesungen von Kalziumsalzen und Kalziumsalzkombinationen wirkungsvoll zu stabilisieren bzw. deren Loeslichkeit zu verbessern. Als Polyhydroxyverbindungen werden Pentite oder Hexite vorzugsweise Sorbit oder Mannitol verwendet. Sie werden in einer Menge bis 20 % des waessrigen Loesungsmittels eingesetzt. Die Kalziuminjektionsloesungen enthalten Kalziumglukonat, Kalziumsaccharat und/oder andere injizierbare Kalziumsalze in Mengen bis 20 mg ionisiertes Kalzium pro ml.The invention relates to a method for producing calcium-containing Injektionsloesungen for use in human and veterinary medicine. The described solution route enables the production of concentrated, well-tolerated and stable injection solutions of calcium. It has been found that a number of higher polyhydroxy compounds, especially of 5- and 6-valent sugar alcohols, are able to effectively stabilize concentrated solutions of calcium salts and calcium salt combinations and to improve their solubility. As polyhydroxy compounds, pentites or hexites, preferably sorbitol or mannitol, are used. They are used in an amount of up to 20% of the aqueous solvent. The calcium injection solutions contain calcium gluconate, calcium saccharate and / or other injectable calcium salts in amounts up to 20 mg of ionized calcium per ml.
Description
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Yerfahren zur Herstellung.stabiler, kalz ium halt ig er Injektionslösungen 'Yerfahren zur Herstellung.stabiler, kalz ium halt iger injection solutions'
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung kalziumhaltiger Injektionslösungen,welche intravenös oder intramuskulär anwendbare Arzneimittel zur Anwendung am Menschen oder bei Tieren darstellen.The invention relates to a process for the preparation of calcium-containing injection solutions, which are intravenously or intramuscularly applicable drugs for human or animal use.
Kalziumhaltige Injektionslösungen werden in sehr breitem Maße in der Therapie eingesetzt und von einer Vielzahl von Arzneimittelherstellern angeboten. Die Injektionslösungen zur Kalziotherapie können intravenös oder intramuskulär angewandt werden. Zur Anwendung am Menschen gelangen Lösungen allgemein mit 9 mg ionisiertem Kalzium im ml, in einzelnen Fällen bis 18 mg ionisiertem- Kalzium im ml. Noch höher konzentrierte Lösungen sind zumeist wenig verträglich und werden vor allem in der Veterinärmedizin eingesetzt.Calcium-containing injection solutions are widely used in therapy and offered by a variety of drug manufacturers. The injection solutions for calciotherapy can be administered intravenously or intramuscularly. For human use, solutions generally contain 9 mg of ionized calcium in ml, in some cases up to 18 mg of ionized calcium in ml. Even more highly concentrated solutions are generally poorly tolerated and are mainly used in veterinary medicine.
Zur Erzielung der gewünschten pharmakologischen Effekte ist die Zuführung relativ großer PCaIz iumm enge η erforderlich. Die Realisierung dieser Forderung wird durch die pharmakologische Verträglichkeit, die physikalische Löslichkeit und die . chemische Beständigkeit der Kalziumverbindungen und der angewandten Hilfsstoffe begrenzt. So ist eine Vielzahl von Versuchen zur Lösung dieser Aufgabe bekannt geworden, die sich im Angebot der Arzneimittelindustrie widerspiegeln. DirektTo achieve the desired pharmacological effects, the delivery of relatively high PCaIz iumm close η is required. The realization of this requirement is determined by the pharmacological compatibility, the physical solubility and the. limited chemical resistance of the calcium compounds and the auxiliaries used. Thus, a variety of attempts to solve this task have become known, which are reflected in the offer of the pharmaceutical industry. Directly
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injizierbare Kalziumsalze mit ausreichend guter Löslichkeit sind z. B. das Chlorid, das Formiat,. das Azetat und das Thiosulfat. Daraus zubereitete Injektionslösungen v/eisen jedoch erhebliche Nachteile wegen ihrer mangelhaften Verträglichkeit auf. Höher konzentrierte Kalziumlösungen der genannten leicht löslichen Salze und zu schnelle Injektionen führen zu ernsthaften Nebenerscheinungen, indem sie insbesondere den Herzrhythmus beeinflussen und zum Tode führen können.Injectable calcium salts with sufficiently good solubility are z. As the chloride, the formate ,. the acetate and the thiosulphate. However, injection solutions prepared therefrom have considerable disadvantages because of their poor compatibility. Highly concentrated calcium solutions of the above-mentioned slightly soluble salts and too rapid injections lead to serious side effects, in particular by influencing the heart rhythm and leading to death.
Eine wesentlich bessere Verträglichkeit besitzen die Kalziumsalze organischer Hydroxysäuren, wie die der Glukon-, Zucker-, Lävulin-, Laktobion-, Glukohepton— und Milchsäure. Besondere Bedeutung von diesen Salzen erlangte das Glukonat, das in den meisten Injektionspräparaten enthalten ist. Ein wesentlicher Nachteil der genannten, besser verträglichen Salze ist, daß sie in der gewünschten Konzentration nicht in ausreichendem Maße in Wasser löslich sind. So können vom KaI-ziumglukonat ca. 3,5 Gew.-fo} vom Laktat etwa 5 Gew.-^, vom Formiat dagegen Lösungen mit 17 Gew.-$ hergestellt werden. Eine noch größere Löslichkeit weisen das Chlorid und das Azetat auf.The calcium salts of organic hydroxy acids, such as those of gluconic, sugar, levulin, lactobion, glucoheptone and lactic acids, have significantly better compatibility. Of particular importance of these salts was the gluconate, which is contained in most injection preparations. A major disadvantage of said better tolerated salts is that they are not sufficiently soluble in water at the desired concentration. Thus percent from KaI-ziumglukonat about 3.5. -F o} are made of lactate about 5 wt .- ^, by contrast, formate solutions with 17 wt .- $. An even greater solubility, the chloride and the acetate.
Erzielung der pharmakologisch erforderlichen Kalziumkonzentrationen werden häufig Kombinationen verschiedenen Kalziumsalze angewandt, um insbesondere die Rekristallisation aus den allgemein übersättigt vorliegenden Lösungen zu verhindern. Besonders gebräuchlich sind Kombinationen von KaI-ziumglukonat mit Kalziumsaccharat, Kalziumlävulinat oder Kalsiumlaktobionat. Das Kalziumglukonat ist allgemein in großem Überschuß vorhanden (ca. 100 mg/ml)> während die weiteren zugesetzten Kalziumsalze nur einen geringen Anteil ausmachen (0,5 - 5 mg/ml). Es können aber auch, wie in der BED-AS 1 287 254 angegeben, ganzzahlige Molverhältnisse der. Kalziumsalze angewendet werden, um durch eine Komplexbildung höher konzentrierte Kalziumlösungen zu erhalten. Die so hergestellten Lösungen enthalten bis zu 100 mg ionisiertes Kalzium/ml und sind wegen der verwendeten Kalziumsalze (Formiat) und der Schock-To obtain the pharmacologically required calcium concentrations, combinations of various calcium salts are frequently used, in particular to prevent recrystallization from the solutions which are generally supersaturated. Particularly common are combinations of calcium gluconate with calcium saccharate, calcium levulinate or potassium laxobionate. The calcium gluconate is generally present in large excess (about 100 m g / m l)> while the other added calcium salts account for only a small proportion (0.5 - 5 mg / ml). But it can also, as indicated in the BED-AS 1 287 254, integer molar ratios of. Calcium salts are used to obtain by complexing more concentrated calcium solutions. The solutions thus prepared contain up to 100 mg of ionized calcium / ml and are due to the calcium salts (formate) and the shock
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gefahr nur in der Tiermedizin einsetzbar.Danger only used in veterinary medicine.
Trotz dieser stabilisierenden Maßnahmen weisen viele der Lösungssysteme erhebliche Nachteile durch eine unzureichende Stabilität auf CBOGS, MEXEH). Derartige Lösungen zeigen bei der. Aufbewahrung eine zunehmende Kristallisation, wodurch die Lösungen für Injektionszwecke unbrauchbar werden. Die Rekristallisation wird allgemein bewirkt durch das Vorliegen übersättigter Lösungssysteme, die bei entsprechender Induktion mehr oder weniger schnell zu einer Auskristallisation von . Lösungsbestandteilen führt. Eine Induktion der Rekristallisation wird insbesondere durch verschiedene Kristallisations-) keime verursacht. Als Kristallisationskeime können Bestand-) teile und Oberflächen der verwendeten Ampullen, nicht völlig entfernte feinste Partikel der Lösungen (Filtrationsfehler) sowie die Bildung anderweitiger fester Abscheidungen in den Ampullen wirken. AMs mögliche Kristallisationskeime wurde u. a. das schwerlösliche KaIziumoxalat nachgewiesen, das entweder als Verunreinigung der eingesetzten Kalziumsalze oder durch, bekannte Abbauvorgänge der· Po Iy hydroxy säur en auftreten kann.Despite these stabilizing measures, many of the solution systems have significant disadvantages due to insufficient stability on CBOGS, MEXEH). Such solutions show in the. Storage an increasing crystallization, making the solutions unusable for injection purposes. The recrystallization is generally effected by the presence of supersaturated solution systems which, with appropriate induction, more or less rapidly crystallize. Solution components leads. Induction of the recrystallization is caused in particular by different crystallization) germs. The crystallization nuclei may be constituents and surfaces of the ampoules used, not very finely removed very fine particles of the solutions (filtration errors), as well as the formation of other solid deposits in the ampoules. AM's possible crystallization seeds became u. a. the sparingly soluble calcium oxalate, which can occur either as an impurity of the calcium salts used or by known degradation processes of the poly (hydroxy acids).
Zum Stabilisieren von Lösungen, die aus Kombinationen von Kalziumglukonat und Kalziumsaccharat bzw. anderen Kalziumsalzen bestehen, wurden bisher zwei wesentliche Verfahrens-, weisen vorgeschlagen, die durch eine Vielzahl von Varianten ) in der Pat e nt lit er at ur und v/eitere Veröffentlichungen be-• schrieben wurden und die durch die Anwendung physikalischthermischer Methoden oder durch den Einsatz lösungsvermitteHnder Hilfsstoffe gekennzeichnet sind, häufig auch aus einer Kombination beider Verfahrensweisen.In order to stabilize solutions consisting of combinations of calcium gluconate and calcium saccharate or other calcium salts, there have hitherto been proposed two main methods, which are described by a large number of variants in the patent and further publications • have been written and that are characterized by the application of physical-thermal methods or by the use of solvents-auxiliaries, often also a combination of both procedures.
Bei der Variante nach dem Japan. Pat. 71 26 897 werden die heißen, übersättigten Kalziumsalzlösungen mit Aktivkohle behandelt und damit die Konzentration von Oxalat unter das Löslichkeit sprodukt abgesenkt. Durch das Erhitzen erfolgt in Lösung z. T. Laktonisierung des Glukonats bzw, durch den Zu-r satz von Glukonsäureanhydrid wird ein stabilisierender Effekt erzielt, wie in weiteren Patentschriften angegeben wird. Versuche mit diesem Stabilisierungsverfahren zeigten, daß nurIn the variant of the Japan. Pat. 71 26 897 the hot, supersaturated calcium salt solutions are treated with activated carbon and thus the concentration of oxalate below the solubility sprodukt lowered. By heating in solution z. T. Lactonization of the gluconate or, by the addition of gluconic anhydride a stabilizing effect is achieved, as indicated in further patents. Experiments with this stabilization method showed that only
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eine unvollkommene Stabilisierung erreichbar ist.an imperfect stabilization is achievable.
Weitere Stabilisierungsverfahren bedienen sich der Borsäure, die durch ihre ausgeprägten Fähigkeiten zur Komplexbildung und zur Bildung von Heteropolysäuren mit den organischen Poly hydr oxysäuren eine Stabilisierung bewirkt. Der Nachteil besteht in den toxikologischen Bedenken gegenüber der Borsäure und Boraten, die zu einem Verbot oder zu Anwendungsbeschränkungen derartiger Substanzen in vielen Ländern führten.Further stabilization methods make use of boric acid, which causes stabilization by virtue of its pronounced complex formation properties and the formation of heteropolyacids with the organic polyoxyacids. The drawback is the toxicological concerns over boric acid and borates, which have led to a ban or restrictions on the use of such substances in many countries.
Geringere praktische Bedeutung besitzen Verfahren zum Stabilisieren injizierbarer Kalziumsalzlö-sungen, die sich eines Zusatzes von Harnstoff oder von gelbildenden Substanzen bedienen.Of less practical importance are methods for stabilizing injectable calcium salt solutions which utilize an additive of urea or gelling agents.
Durch den beschriebenen Lösungsweg wird die Herstellung konzentriert, gut verträglicher und stabiler Injektionslösungen des Kalziums ermöglicht. Dabei kommt der Anwendung von bereits eingehend pharmakologisch und toxikologisch geprüften und als unbedenklich erkannten Substanzen als Stabilisatoren besondere Bedeutung zu.The described approach concentrates the preparation, makes it well-tolerated and stable calcium injection solutions. The use of substances which have already been extensively tested pharmacologically and toxicologically and recognized as harmless is of particular importance as stabilizers.
Die Herstellung hochkonzentrierter und stabiler wäßriger Inj'ektionslösungen von pharmakologisch zumutbaren- Kalzium salzen wird durch deren relativ geringe Löslichkeit behindert. Als Mangel derartiger Lösungen ist insbesondere das labile (übersättigte) Lösungssystem anzusehen, das zu einer erheblichen Empfindlichkeit der Lösungen gegenüber allen Initiatoren einer Eekristallisation führt. Weitere Nachteile bestehen bei den bisher beschriebenen Verfahren im Einsatz sehr kostspieliger, schlecht zugänglicher Stabilisatoren, einer z. T. extrem umständlichen Verfahrenstechnik, pharmakologischen und toxikologischen Bedenken gegenüber einzelnen Stabilisatoren u. a. m..The production of highly concentrated and stable aqueous Inj'ektionslösungen of pharmacologically acceptable calcium salts is hampered by their relatively low solubility. As a lack of such solutions, in particular the labile (supersaturated) solution system is to be considered, which leads to a considerable sensitivity of the solutions to all initiators of Eekristallisation. Other disadvantages are the methods described so far in use very expensive, difficult to access stabilizers, a z. T. extremely cumbersome process technology, pharmacological and toxicological concerns against individual stabilizers u. a. m ..
Es wurde überraschend gefunden, daß eine Eeihe höherer Polyhydroxyverbindungen, insbesondere von 5- und 6-wertigertIt has surprisingly been found that a number of higher polyhydroxy compounds, in particular 5- and 6-wertigert
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Zuckeralkoholen, in der Lage ist, konzentrierte Lösungen von Kalziumsalzen und Kalziumsalzkombinationen wirkungsvoll zu stabilisieren bzw. deren Löslic hkeit zu verbessern. Dieser Effekt ist um so überraschender, als niedere einwertige Alkohole (z· B. Äthanol) und Polyole (z. B. Propylenglykol, GIyzerol) die Löslichkeit von Kalziumglukonat und Kombinationen mit anderen Salzen deutlich herabsetzt. PoIj7-OIe wurden, trotz ihrer überraschend guten Eigenschaften, bisher zur Herstellung von Kalziuminjektionslösungen nicht beschrieben. Nach DEP. 503 423 wird zwar die Kompatibilität von speziell behandelten Kalziumglukonatlösungen mit u. a. Glyzerol angegeben, wobei Jedoch nach neueren Eeßergebnissen die Löslichkeit der genannten Kalziumsalze herabgesetzt wird.Sugar alcohols, is able to effectively stabilize concentrated solutions of calcium salts and calcium salt combinations or to improve their solubility. This effect is all the more surprising since lower monohydric alcohols (for example ethanol) and polyols (for example propylene glycol, glycolate) markedly reduce the solubility of calcium gluconate and combinations with other salts. PoIj 7- OIE were, despite their surprisingly good properties not previously been described for the production of calcium injection solutions. After DEP. Although the compatibility of specially treated calcium gluconate solutions with, inter alia, glycerol is stated in 503 423, the solubility of said calcium salts is reduced according to more recent Eeßergebnissen.
In Lösungsversuchen wurde ermittelt, daß z. B. Sorbitol in der Lage ist, die Löslichkeit von Kalziumglukonat von ca. 55 mg/ml durch einen Zusatz von 10 $ auf 40,5 mg KaIziumglukonat/ml und durch einen Zusatz von 20 fo Sorbitol auf 43,0 ng/ ml zu erhöhen (bei 25 0C). Ähnliche Verhältnisse wurden für Mannitol festgestellt. In Kalziumglukonat-Saccharat-Zombinationen erwies sich der Zusatz von Sorbitol als noch wirkungsvoller für eine Löslichkeitsverbesserung, indem bereits ein Zusatz von 1 $ Sorbitol die Löslichkeit des Glukonats auf 44,0 mg/ml erhöhte.In solution experiments it was determined that z. B. sorbitol is able to increase the solubility of calcium gluconate of about 55 mg / ml by adding $ 10 to 40.5 mg calcium gluconate / ml and by adding 20 fo sorbitol to 43.0 ng / ml (at 25 0 C). Similar ratios were found for mannitol. In calcium gluconate-saccharate combinations, the addition of sorbitol was found to be even more effective for solubility improvement, with an addition of 1 $ sorbitol already increasing the solubility of the gluconate to 44.0 mg / ml.
Neben den lösungsvermittelnden Eigenschaften der genannten Polyolverbindungen bewirkt ein weiteres Verhalten dieser Verbindungen eine Stabilisierung von kalziumhaltigen wäßrigen Lösungen, da die Löslichkeitssteigerung allein nicht- in der Lage ist, die festgestellte Stabilisierung zu bewirken. Insbesondere die geringe eigene Kristallisationsneigung der Polyolverbindungen und ihr kristallisationsinhibierender Effekt auf andere Stoffe verhindern die Bildung von Kristallisationskeimen und damit die "bekannte Abscheidung von Kalziumglukonat oder anderen Kalziumsalzen aus ihren übersättigten Lösungen.In addition to the solubilizing properties of said polyol compounds, further behavior of these compounds results in stabilization of calcium-containing aqueous solutions since solubility enhancement alone is not capable of effecting the observed stabilization. In particular, the low crystallization tendency of the polyol compounds and their crystallization-inhibiting effect on other substances prevent the formation of nuclei and thus the "known separation of calcium gluconate or other calcium salts from their supersaturated solutions.
Die wesentliche Verbesserung der Lösungseigenschaften von z. B. bekannten Kombinationen von Kalziumglukonat und -saccharat in wäßrigen Lösungen der genannten Polyolverbindungen kann bereits bei der Lösungsherst ellung erkannt werden. Die Kalzium-The substantial improvement of the solution properties of z. B. known combinations of calcium gluconate and saccharate in aqueous solutions of said polyol compounds can be recognized already in the Lösungsherst position. The calcium
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salze lösen sich schneller, vollständiger und unter geringerem Erwärmen als die vergleichbaren Salzkombinationen in Wasser. Gegenüber einer Kristallisationsinitüerung, z. B. durch "Animpfen" mit Kalziumoxalat, verhalten sich solche Lösungen im. allgemeinen weitgehend unempfindlich. In einer mit 5 $ $orbitol hergestellten Lösung von 80 mg Kalziumglukonat und 14,4 mg Kalziumsaccharat im ml und Zusatz von einigen Kristallen Kalziumoxalat war nach 3 Wochen keine Kristallisation feststellbar, während die sorbitolfreie Lösung eine starke Kristallisation aufwies.Salts dissolve faster, more completely and with less heating than the comparable salt combinations in water. Compared to a crystallization initiation, z. B. by "inoculation" with calcium oxalate, behave such solutions in the. generally largely insensitive. In a 5 $ orbitol solution of 80 mg calcium gluconate and 14.4 mg calcium saccharate in ml and addition of a few crystals of calcium oxalate no crystallization was observed after 3 weeks, while the sorbitol-free solution had strong crystallization.
Als weiterer Torteil der neu beschriebenen Lösungen kann angesehen werden, daß die verwendeten Stabilisation physiologisch unbedenklich sind, in hoher Konzentration und Gesamtmenge vertragen werden und in vielfältiger leise bereits in der Medizin eingesetzt werden. So sind insbesondere Infusionslösungen mit 5 bis 40 fo Sorbitol oder mit 10 bis 20 fo Mannitol gebräuchlich. Sorbitol und Mannitol wirken allgemein resoptionsverzögernd und können zusätzlich im gleichen Sinne wie Glukon-, Zucker- und andere Hydroxysäuren die Verträglichkeit von KaI-zium-Injektionslösungen verbessern.As a further part of the novel solutions described can be considered that the stabilization used are physiologically harmless, tolerated in high concentration and total and are already used in various quiet in medicine. Thus, in particular infusion solutions with 5 to 40 fo sorbitol or with 10 to 20 fo mannitol are common. Sorbitol and mannitol are generally delay-retarding and, in addition to glukonic, sugars and other hydroxy acids, can improve the tolerability of calcium injection solutions.
95 g Kalziumglukonat und 3,6 g Kalziumsaccharat werden mit 900 ml 5cfolgQT Sobitollösung (50 g Sorbitol mit Wasser zu 1000 ml gelöst) so lange unter Rühren erhitzt, bis nahezu alle Substanz gelöst ist. Anschließend wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5$iger Sorbitollösung zu 1000 ml aufgefüllt, über ein Bakterienfilter filtriert und nach Abfüllung in Ampullen durch Hitzebehandlung nachsterilisiert. Die Lösung enthält 9,0 mg ionisiertes Kalzium im ml.95 g of calcium gluconate and 3.6 g Kalziumsaccharat (50 g sorbitol dissolved in a water to 1000 ml) is heated for as long with stirring until virtually all the substance is dissolved with 900 ml of 5 c folgQT Sobitollösung. It is then cooled to room temperature, made up to 1000 ml with 5 $ sorbitol solution, filtered through a bacterial filter and post-sterilized after filling in ampoules by heat treatment. The solution contains 9.0 mg of ionized calcium in ml.
90 g Kalziumglukonat und 7,2 g Kalziumsaccharat werden mit 900 ml 5$iger Mannitollösung (50,0 g Mannitol mit Wasser zu 1000 ml gelöst) so lange unter Rühren erhitzt, bis die Sub-90 g of calcium gluconate and 7.2 g of calcium saccharate are heated with 900 ml of 5% mannitol solution (50.0 g of mannitol dissolved in water to 1000 ml) with stirring until the sub-
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stanz gelöst ist. Anschließend wird mit 1 g Aktivkohle versetzt und 15 min in·der Siedehitze gerührt. Der Ansatz wird über ein geeignetes Filter schwebstofffrei filtriert, in Ampullen abgefüllt und sterilisiert.is solved. Subsequently, 1 g of activated charcoal is added and the mixture is stirred for 15 minutes at the boiling point. The mixture is filtered through a suitable filter free of debris, filled into ampoules and sterilized.
80,0 g Kalziumglukonat und 14,4 g KaIziumsacοharat werden wie im 2. Beispiel angegeben in einer 10$igen wäßrigen Mannitollösung (100 g Mannitol in 1000 ml Wasser) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, ampulliert und hitzesterilisiert.80.0 g calcium gluconate and 14.4 g calcium carbonate are dissolved in a 10% mannitol aqueous solution (100 g mannitol in 1000 ml water), treated with charcoal, filtered, ampullated and heat sterilized as indicated in example 2.
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| FR2653998A1 (en) * | 1989-11-07 | 1991-05-10 | Richter Gedeon Vegyeszet | INJECTABLE SOLUTION AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
| WO1997021356A1 (en) * | 1995-12-11 | 1997-06-19 | Brian Whittle Associates Limited | Mineral enriched beverages |
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1980
- 1980-07-31 DD DD22298980A patent/DD155034A1/en unknown
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