DD146185A5

DD146185A5 - METHOD OF PREPARING NEW N- (1- (4-AMINO-2-CHINAZOLINYL) -3-OR-4-PIPERIDYL-LACTAMENE

Info

Publication number: DD146185A5
Application number: DD21561179A
Authority: DD
Inventors: Lincoln H Werner
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1978-09-20
Filing date: 1979-09-18
Publication date: 1981-01-28
Also published as: IL58269A0; ZA794973B; NO793009L; PT70202A; FI792917A; CS210700B2; PL218431A1; ES484287A1; GR72954B; SU873882A3; ZA793938B; DK390579A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hypotensiven und antihypertensiven Verbindungen der Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch hoechstens 3 Substituenten ausgewaehlt von Niederalkyl und Niederalkoxy und einem Niederalkylendioxy substituiert sein kann, jedes der Symbole m und n fuer eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wobei m + n = 4, X 2 Wasserstoffatome oder Oxo bedeutet, und A fuer Niederalkylen, 4 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkylen Cycloalkylniederalkylen und Spirocycloalkan-niederalkylen, HPh-Niederalkylen oder Ph steht, und ihren Saeureadditionsalzen. Sie koennen durch Umsetzung von 2-Halogen-chinazolinen mit entsprechenden Piperidinverbindungen hergestellt werden.The invention relates to a process for the preparation of hypotensive and antihypertensive compounds of the formula I, wherein Ph represents a 1,2-phenylene radical which may be optionally substituted by at most 3 substituents selected from lower alkyl and lower alkoxy and a lower alkylenedioxy, each of the symbols m and n is an integer from 1 to 3, wherein m + n = 4, X 2 is hydrogen or oxo, and A is lower alkylene, containing 4 to 7 ring members cycloalkylene cycloalkyl-lower alkylene and spirocycloalkane-lower alkylene, HPh-lower alkylene or Ph, and their Saeureadditionsalzen. They can be prepared by reacting 2-haloquinazolines with appropriate piperidine compounds.

Description

Berlin, den 6. 2. 1980 -A- AP C 07 D/ 215 611 56 163 18Berlin, 6. 2. 1980 -A- AP C 07 D / 215 611 56 163 18

Verfahren zur Herstellung von neuen N-/l-(4-Amino-2-chinazolinyl)-3- oder -4-piperidyl-lactamenProcess for the preparation of novel N- / 1- (4-amino-2-quinazolinyl) -3- or -4-piperidyl-lactams

Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ν-^ϊ-(4-Amino-2-chinazolinyl)-3- oder -4-piperidyllactamen.The invention relates to a process for the preparation of novel Ν- ^ ϊ- (4-amino-2-quinazolinyl) -3- or -4-piperidyllactams.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben pharmakologisch wertvolle, insbesondere hypotensive und antihypertensive Wirkung. Sie werden angewandt als Arzneimittel.The compounds according to the invention have pharmacologically valuable, in particular hypotensive and antihypertensive action. They are used as medicines.

Characteristic of the known technical solutions

Gemäß der US-PS 3 511 836 sind l-/4"-Amino-2-chinolinyl)-piperidine und ihre Derivate, wache in 4-Stellung des Piperidino Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Phenyl, Benzyl und 4-Phenyl-4-carbonsäureniederalkylester enthalten, hypotensive Mittel.According to US Pat. No. 3,511,836, l- / 4'-amino-2-quinolinyl) -piperidines and their derivatives are active in the 4-position of piperidinoalkyl, alkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, phenyl, benzyl and 4-phenyl- 4-carboxylic acid lower alkyl ester containing hypotensive agents.

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen, welche hypotensive und antihypertensive Mittel sind.The aim of the invention is the preparation of compounds which are hypotensive and antihypertensive agents.

Darlegung des Wesens der Erfindung Dar Legun g of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu entwickeln.The invention has for its object to develop suitable processes for the preparation of these compounds.

- la -- la -

ί u Lu. >ooij^b^aIiJJy. ί u Lu. > ooij ^ b ^ aIiJJy.

AP C 07 D/ 215 611 ° 56 163 18AP C 07 D / 215 611 ° 56 163 18

215 61f - U- 215 61f - U

Erfindungsgetnäß werden neue N-^I-(4-Amino-2-chinazolinyl)-3- oder -4-piperidyl-lactame der allgemeinen Formel IAccording to the invention, novel N, N- (1- (4-amino-2-quinazolinyl) -3- or -4-piperidyl-lactams of general formula I are obtained

NH₂ NH ₂

P_vh Ln Nch-n > (I),P _v h Ln Nch-n> (I),

hergestellt,manufactured,

worin Ph einen l_f2„Phenylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstens 1 Substituenten ausgewählt von Niederalkyl und Niederalkoxy und einem Niederalkylendioxy substituiert sein kann, jedes der Symbole m und η für eine ganze Zahl|von 1 bis 3 steht, wobei m + η = 4, X 2 Wasserstoff atome oder Oxo bedeutet, und A für Niederalkylen, 4 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkylen, Cycloalkylniederalkylen und Spirocycloalkan-niederalkylen, HPh-Niederalkylen oder Ph steht, sowie Säureadditionssalze, insbesondere.therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.wherein Ph represents an I _f 2 "phenyl radical which may optionally be substituted by at most 1 substituent selected from lower alkyl and lower alkoxy and a lower alkylenedioxy, each of the symbols m and η stands for an integer of 1 to 3, where m + η = 4, X 2 is hydrogen or oxo, and A is lower alkylene, containing 4 to 7 ring members cycloalkylene, Cycloalkylniederalkylen and Spirocycloalkan-lower alkylene, HPh-lower alkylene or Ph, and acid addition salts, in particular.therapeutically usable acid addition salts of these compounds.

Es ist überraschend, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche in 3- oder 4-Stellung des Piperidine das Lactam- Stickstoffatom enthalten, überlegene hypotensive und antihypertensive Wirkungen, auf der Basis eines OC -blockierenden Mechanismus, entfalten.It is surprising that the compounds of the present invention which contain the lactam nitrogen at the 3- or 4-position of the piperidines exhibit superior hypotensive and antihypertensive effects, based on an OC-blocking mechanism.

Eine im Chinazolin- und/oder Lactam-Teil der Verbindung vorhandene 1,2-Phenylengruppe Ph ist vorzugsweise mono-, di- oder trisubstituiert durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy,_n- oder i-Propoxy oder -Butoxy, oder monosubstituiert durch Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy, 1,1- oder 1,2-Aethylendioxy. Die genannten Substituenten erscheinen vorzugsweise in 4,5- oder 4,5,6-Stellung der genannten Phenylengruppe.A present in the quinazoline and / or lactam portion of the compound 1,2-phenylene group Ph is preferably mono-, di- or tri-substituted by lower alkyl, for example methyl, ethyl, n- or i-propyl or butyl, or lower alkoxy, for example methoxy, ethoxy, _n - or i-propoxy or butoxy, or monosubstituted by lower alkylenedioxy, such as methylenedioxy, 1,1- or 1,2-ethylenedioxy. The abovementioned substituents preferably appear in the 4,5- or 4,5,6-position of said phenylene group.

Die Alkylengruppen C H„ und C H ·, welche das Stickstoffatom ^ m 2m η 2nThe alkylene groups C H "and C H ·, which the nitrogen atom ^ m 2m η 2n

von der Methingruppe durch 1 bis 3 Kohlenstoffatome trennen, bedeuten vorzugsweise jeweils Aethylen, aber auch Methylen und 1,3-Propylen.from the methine group by 1 to 3 carbon atoms, are preferably each ethylene, but also methylene and 1,3-propylene.

Ein Niederalkylenrest "A" ist vorzugsweise Aethylen, 1,3-Propylen, 2,2-Di~(methyl, äthyl, n-propyl oder n-butyl)-äthylen oder 2,2-Di-(methyl, äthyl, n-propyl oder n-butyl)-l,3-propylen, 2,3- oder 1,4-Butylen.A lower alkylene radical "A" is preferably ethylene, 1,3-propylene, 2,2-di (methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl) ethylene or 2,2-di- (methyl, ethyl, n-butyl) propyl or n-butyl) -l, 3-propylene, 2,3- or 1,4-butylene.

Jeder der Cycloalkylen-, Cycloalkyl-niederalkylen oder Spirocycloalkan-niederalkylenreste weist 4 bis 7 Ringkohlenstoffatome auf und bedeutet z.B. 1,2-Cyclobutylen, 1,2- oder l,3-(Cyclopentylen, Cyclohexylen oder Cycloheptylen); 1- oder 2-(Cyclopentyl oder Cyclohexyl)^ thylen oder 1- oder 2-(Cyclopentyl oder Cyclohexyl)-1,3-propylen; 1- oder 2-Spirocyclo~(butan, pentan oder hexan)-äthylen oder 1- oder 2-Spirocyclo-(butan, pentan oder hexan)-1,3-propylen.Each of the cycloalkylene, cycloalkyl-lower alkylene or spiro-cycloalkane lower alkylene radicals has 4 to 7 ring carbon atoms and is e.g. 1,2-cyclobutylene, 1,2- or 1,3-cyclopentylene, cyclohexylene or cycloheptylene; 1- or 2- (cyclopentyl or cyclohexyl) -ethylene or 1- or 2- (cyclopentyl or cyclohexyl) -1,3-propylene; 1- or 2-spirocyclo (butane, pentane or hexane) ethylene or 1- or 2-spirocyclo- (butane, pentane or hexane) -1,3-propylene.

Der Phenyl-niederalkylen- oder der 1,2-Phenylenrest, nämlich der HPh-Niederalkylenrest oder Ph-Rest "A" ist im Ring vorzugsweise unsubstituiert oder durch die oben genannten Alkyl, Alkoxy- oder Alkylendioxygruppen monosubstituiert. Das Symbol "A" bedeutet daher z.B. 1-Phenyl-äthylen, 2-Phenyl-l,3-propylen, 1- oder 2-(ToIyI oder AnisyD-äthylen oder 1- oder 2-(ToIyI oder Anisyl)-1,3-propylen; 1,2-Phenylen, 3- oder 4-(Methyl oder Methoxy)-1,2-phenylen oder 4,5-Methylendioxy-1,2-phenylen.The phenyl-lower alkylene or the 1,2-phenylene radical, namely the HPh-lower alkylene radical or Ph radical "A" is preferably unsubstituted in the ring or monosubstituted by the abovementioned alkyl, alkoxy or alkylenedioxy groups. The symbol "A" therefore means e.g. 1-phenyl-ethylene, 2-phenyl-1,3-propylene, 1- or 2- (ToIyI or AnisyD-ethyl or 1- or 2- (ToIyI or anisyl) -1,3-propylene, 1,2-phenylene , 3- or 4- (methyl or methoxy) -1,2-phenylene or 4,5-methylenedioxy-1,2-phenylene.

-ί--ί-

Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen solche mit höchstens 8, vorzugsweise 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.The term "lower" defines in the organic radicals or compounds mentioned above or below those having at most 8, preferably 4, in particular 1 or 2, carbon atoms.

Die basischen Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze. Bevorzugt sind die therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, z.B. solche der weiter unter genannten Säuren.The basic compounds of the formula I form acid addition salts. Preferably, the therapeutically acceptable acid addition salts, e.g. those of the acids mentioned below.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle ph'armakologische Eigenschaften, z.B. hypotensive, antihypert.ensive und Blutgefäss erweiternde -Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Ratten, Katzen oder Hunden, als Testobjekte, nachgewiesen werden. Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z.B. genetisch oder renal hypertensive Ratten oder Hunde sein. Die neuen Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, subkutan, intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z.B. durch Gelatine-Kapseln oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 75 mg/kg/Tag, insbesondere zwischen 5 und 50 mg/kg/Tag liegen. Die Blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter, der z.B. in die kaudale Arterie einer Ratte oder in die femurale Arterie eines Hundes eingeführt ist, und durch ein Uebertragungsinstrument den Blutdruck vor und nach der Verabreichung der Wirksubstanz in mm/Hg angibt, registriert, oder indirekt durch Sphygmomanometrie, z.B. am Rattenschwanz festgestellt. So sind z.B. das l-[4-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-pyrrolidin-2,5-dion oder seine therapeutisch verwendbaren Salze als typische Vertreter von Verbindungen der Erfindung ; in den genannten Versuchen stark antihypertensiv wirksam. Die Verbindungen der Erfindung können daher als antihypertensive Mittel, welche auf die Herzfrequenz keinen oder minimalen Einfluss haben, zur Behandlung oder Handhabung von essentieller oder .....The compounds of the invention show valuable pharmacological properties, e.g. hypotensive, antihypert.ensive and blood vessel expanding effects. These pharmacological properties may be used in animal studies, preferably on mammals, e.g. Rats, cats or dogs as test subjects. The animals may be normotensive or hypertensive, e.g. be genetically or renally hypertensive rats or dogs. The novel compounds may be administered enterally or parenterally, preferably orally, subcutaneously, intravenously, intraperitoneally or intraduodenally, e.g. by gelatin capsules or in the form of starch-containing suspensions or aqueous solutions. The dose used may range between about 0.1 and 100 mg / kg / day, preferably about 1 and 75 mg / kg / day, more preferably between 5 and 50 mg / kg / day. The hypotensive effect is either directly with a catheter, e.g. is introduced into the caudal artery of a rat or into the femoral artery of a dog, and indicates, by a transfer instrument, the blood pressure before and after the administration of the active substance in mm / Hg, or indirectly by sphygmomanometry, e.g. noted on rat tail. Thus, e.g. the 1- [4- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -pyrrolidine-2,5-dione or its therapeutically acceptable salts as typical representatives of compounds of the invention; strongly antihypertensive effective in the above experiments. The compounds of the invention may therefore be used as antihypertensive agents which have no or minimal effect on the heart rate for the treatment or management of essential or .....

renaler Hypertension und/oder von kongestiven oder chronischen Herzstörungen in Säugern verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.renal hypertension and / or congestive or chronic cardiac disorders in mammals. They can also be used as intermediates for the preparation of other valuable, in particular of pharmacologically active compounds or preparations.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin Ph einen 1,2-Phenylenrest bedeutet, der gegebenenfalls durch höchstensPreferred compounds are those of formula I wherein Ph represents a 1,2-phenylene radical optionally substituted by at most

3 Substituenten ausgewählt von Alkyl oder Alkoxy mit höchstens3 substituents selected from alkyl or alkoxy with at most

4 Kohlenstoffatomen und einem Alkylendioxy mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, jedes der Symbole m und η für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, wobei m + η = 4, X zwei Wasserstoffatome oder Oxo bedeutet, und A für Niederalkylen, 4 bis 7 Ringglieder enthaltendes Cycloalkylen, Cycloalkyl-niederalkylen, Spirocycloalkan-niederalkylen, HPh-Niederalkylen oder Ph steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.Each of the symbols m and η is an integer of from 1 to 3, wherein m + η = 4, X represents two hydrogen atoms or oxo, and A represents lower alkylene, 4 to 4 carbon atoms and an alkylenedioxy having at most 2 carbon atoms 7 ring members containing cycloalkylene, cycloalkyl-lower alkylene, spirocycloalkane-lower alkylene, HPh-lower alkylene or Ph, and their therapeutically acceptable acid addition salts.

. Bevorzugt sind weiter Verbindungen der Formel I, worin Ph 1,2-Phenylen, Mono-, Di- oder Tri-(alkyl oder alkoxy)-1,2-phenylen oder Alkylendioxy-l,2-phenylen bedeutet, in welchen Alkyl, Alkoxy oder Alkylen höchstens 2 Kohlenstoffatome enthält, jede der Gruppen, Preference is further given to compounds of the formula I in which Ph is 1,2-phenylene, mono-, di- or tri- (alkyl or alkoxy) -1,2-phenylene or alkylenedioxy-1,2-phenylene in which alkyl, alkoxy or alkylene contains at most 2 carbon atoms, each of the groups

C H„ und C H„ für Aethylen steht, X zwei Wasserstoffatome oder Oxo m 2m η 2ηC H "and C H" is ethylene, X is two hydrogen atoms or oxo m 2m η 2η

bedeutet, und A für Niederalkylen, 5 oder 6 Ringglieder enthaltendes 1,2-Cycloalkylen oder (Cycloalkyl, Spirocycloalkan oder Phenyl)-alkylen steht, wobei jeder der letztgenannten drei Reste eine Summe von höchstens 8 Kohlenstoffatomen enthält, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.and A is lower alkylene, 5 or 6 ring members containing 1,2-cycloalkylene or (cycloalkyl, spirocycloalkane or phenyl) alkylene, each of the last three groups containing a total of at most 8 carbon atoms, and their therapeutically acceptable acid addition salts.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel IIParticularly noteworthy are compounds of general formula II

T ² . T ² .

ι s Yj nr~Fι s Yj nr ~ F

C HC H

P 2p-qP 2p-q

worin jedes der Symbole R und R' Methoxy oder zusammen Methylendioxy bedeutet, X für zwei Wasserstoffatome oder Oxo steht, C H Alkylen,wherein each of the symbols R and R 'is methoxy or together is methylenedioxy, X is two hydrogen atoms or oxo, C is H alkylene,

P 2p-qP 2p-q

Phenyl-alkylen oder Spirocycloalkan-alkylen bedeutet, wobei ρ eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist, q die Zahl 0,2 oder 8 bedeutet, und 2 p-q positiv ist, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.Phenyl-alkylene or spirocycloalkane-alkylene, where ρ is an integer from 2 to 8, q is the number 0.2 or 8, and 2 p-q is positive, and their therapeutically acceptable acid addition salts.

Bevorzugt sind weiter Verbindungen der Formel II, worin jedes der Symbole R und R' Methoxy bedeutet, X für Oxo steht und das SymbolPreference is further given to compounds of the formula II in which each of the symbols R and R 'is methoxy, X is oxo and the symbol

C H₀ Aethylen, Phenyläthylen oder 1,3-Propylen bedeutet, und ρ "tp-qCH _{0 means} ethylene, phenylethylene or 1,3-propylene, and ρ "tp-q

ihre therapeutisch verwendbaren Saureadditionssälze.their therapeutically useful acid addition salts.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man Verbindungen der Formeln III und IVThe compounds of the present invention are prepared by methods known per se, e.g. prepared by reacting compounds of the formulas III and IV

Ph TPh T

(Ill) (IV)(Ill) (IV)

kondensiert, worin Y Halogen oder Niederalkythio bedeutet und M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom steht, und, wenn erxriinscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemässe Verbindung umwandelt.in which Y is halogen or lower alkythio and M is hydrogen or an alkali metal atom, and, when excreted, converts a compound of formula I obtained into another compound according to the invention.

Das Halogenatom Y ist vorzugsweise Chlor oder Brom. Eine Niederalkylthiogruppe Y ist in erster Linie Methylthio. Das Alkalimetallatom M ist vorzugsweise Natrium oder Kalium.The halogen atom Y is preferably chlorine or bromine. A lower alkylthio group Y is primarily methylthio. The alkali metal atom M is preferably sodium or potassium.

Die genannte Kondensation wird bei Temperaturen über Zimmertemperatur, z.B. zwischen ungefähr 100 und ungefähr 200° und/oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, welche die gebildeten Säuren binden, durchgeführt. Solche Mittel sind Alkalimetall-Carbonate oderThe said condensation is carried out at temperatures above room temperature, e.g. between about 100 and about 200 ° and / or in the presence of condensing agents which bind the formed acids. Such agents are alkali metal carbonates or

-hydrogencarbonate, oder tertiäre Amine, z.B. Tri-niederalkylamine, Pyridine bzw. niederalkylierte Pyridine.hydrogencarbonates, or tertiary amines, e.g. Tri-lower alkylamines, pyridines or lower alkylated pyridines.

Erhaltene freie Basen können in entsprechende Säureadditionssalze, vorzugsweise unter Verwendung von Säuren, welche therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, oder mit entsprechenden Anionenaustauschern, umgewandelt werden. Erhaltene Säureadditionssalze können in die entsprechenden freien Basen z.B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd, basischem Salz, Ammoniak, Amin oder einem Kationenaustauscher, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, übergeführt werden. Säuren, die therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, sind z.B. anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure; oder organische Säuren, wie aliphatische oder aromatische Carbon- und Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Pamoe-, Nikotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure; oder die Ascorbinsäure.Obtained free bases can be converted to corresponding acid addition salts, preferably using acids which yield therapeutically acceptable acid addition salts, or with corresponding anion exchangers. Obtained acid addition salts can be converted into the corresponding free bases e.g. by treatment with a base such as a metal hydroxide, basic salt, ammonia, amine or a cation exchanger, e.g. an alkali metal hydroxide or carbonate. Acids which give therapeutically useful acid addition salts are e.g. inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g. Hydrochloric or hydrobromic acid, or sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid; or organic acids, such as aliphatic or aromatic carboxylic and sulfonic acids, e.g. Formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, acetic, tartaric, citric, maleic, hydroxymalein, pyruvic, phenylacetic, benzoic, 4-aminobenzoic, anthranilic, 4-hydroxybenzoic, salicylic, 4-aminosalicyl, pamoic, nicotinic, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethylsulfonic, ethylenesulfonic, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic, sulfanilic or cyclohexylsulfamic acid; or the ascorbic acid.

Diese oder andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch in der Reinigung von freien Basen verwendet werden. Die Basen werden in ihre Salze übergeführt, die Salze abgetrennt und die Basen aus den Salzen freigesetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangeenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.These or other salts, e.g. the picrates, can also be used in the purification of free bases. The bases are converted into their salts, the salts are separated off and the bases are released from the salts. As a result of the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, the corresponding salts or free compounds are to be understood as meaningful and appropriate in the preceding and following among free compounds and salts.

• Die Ausgangsstoffe der Formeln III und IV sind bekannt, oder wenn neu, können sie nach an sich bekannten Methoden, z.B. wie inThe starting materials of formulas III and IV are known or, if new, can be prepared by methods known per se, e.g. as in

AP C 07 D/ 215 56 163 18AP C 07 D / 215 56 163 18

-S--S

den Beispielen illustriert hergestellt werden. Bekannte Ausgangsstoffe und ihre Vorstufen sind auch z. B. in den US-PS 3 511 836; 3 769 286 und in der US-PS 4 000 287 des Anmelders, aber auch in den in diesen angegebenen Referenzen, beschrieben,illustrated by the examples. Known starting materials and their precursors are also z. In U.S. Patent Nos. 3,511,836; 3,769,286 and also described in the above in these references in US Patent No. 4,000,287 of the applicant, but,

Endprodukte der Formel I, welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Destillatbn, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in die optischen Antipoden, z. B. durch Trennung ihrer diastereomeren Salze, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder 1 Tatrate, getrennt werden.End products of the formula I, which are mixtures of isomers, can be prepared by methods known per se, for. B. by fractional Destillatbn, crystallization and / or chromatography, are separated into the individual isomers. Racemic products may be incorporated into the optical antipodes, e.g. B. by separation of their diastereomeric salts, for. B. by fractional crystallization of the d- or 1 Tatrate be separated.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder anderen genannten Mitteln, und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.The abovementioned reactions are carried out by methods known per se, in the presence or absence of diluents, preferably in those which are inert towards and dissolve the reagents, catalysts, condensing agents or other agents mentioned, and / or in an inert atmosphere, with cooling , at room temperature or at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used, carried out at normal or elevated pressure.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin einThe invention also relates to modifications of the present process, according to which an intermediate product obtainable at any stage of the process is used as starting material and the remaining process steps are carried out, or the process is stopped at any stage, or after which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which

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Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder eines optisch reinen Antipoden verwendet wird.Starting material is used in the form of a salt or an optically pure antipodes.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen, insbesondere solchen der Formel II führen. ,. In the process of the present invention, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described above as being particularly valuable, in particular those of the formula II. .

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßmittel. Injizierbare oder inhalierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsianen oder -suspensionen» Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur RegulierungThe pharmacologically useful compounds of the present invention can be used for the preparation of pharmaceutical preparations containing an effective amount of the active ingredient together or in admixture with excipients suitable for enteral or parenteral administration. Preferably, tablets or gelatin capsules containing the active ingredient together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, cane sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. Magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, enzymes of the binders and / or effervescent mixtures, or adsorbents, dyes, flavorings and sweeteners. Injectable or inhalable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, and suppositories primarily fatty emulsions or suspensions. The pharmacological preparations may be sterilized and / or adjuvants, e.g. As preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulation

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AP C 07 D/ 215 56 163 18AP C 07 D / 215 56 163 18

/ΙΟ/ ΙΟ

des osraotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthaLten von etwa 0,1 % bis etwa 75 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 % des Aktivstoffes.of the osotic pressure and / or buffer. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances are prepared in a conventional manner, for. Example, by means of conventional mixing, granulation or coating method, and contain from about 0.1 % to about 75 %, in particular from about 1 % to about 50 % of the active material.

Au sf ü h r ung s bei spie1Seeing in play

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.The invention is explained in more detail below with reference to some examples.

Temperaturen werden in Celsiusgrac|en angegeben, und die Angaben über Teile betreffen Gewichtsteile. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck, z. B. zwischen ungefähr 1 und 100 mm/Hg, durchgeführt.Temperatures are given in Celsius degrees, and part information refers to parts by weight. Unless defined otherwise, evaporation of solvents under reduced pressure, e.g. B. between about 1 and 100 mm / Hg performed.

Beispiel 1 Ein Gemisch von 8,66 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 6,6 g l-(4-Piperidyl)-pyrrolidin-2,5-dion, 9,4 g Diisopropyläthylamin und 100 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 150° 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit wässeriger Natriumcarbonatlösung trituriert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Die Kristalle werden in einem Gemisch von Aethanol-Aceton aufgelöst und die Lösung wird mit Methansulfonsäure neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet'und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-pyrrolidin-2,5- dion-monomethansulfonat der Formel Example 1 A mixture of 8.66 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline, 6.6 g of 1- (4-piperidyl) -pyrrolidine-2,5-dione, 9.4 g of diisopropylethylamine and 100 ml of dimethylformamide is stirred in a nitrogen atmosphere at 150 ° for 8 hours. The reaction mixture is evaporated, the residue is triturated with aqueous sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract is washed, dried, evaporated and the residue recrystallized from ethanol. The crystals are dissolved in a mixture of ethanol-acetone and the solution is neutralized with methanesulfonic acid. The resulting precipitate is filtered off, dried and recrystallized from aqueous ethanol. The 1- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -pyrrolidine-2,5-dione monomethanesulfonate of the formula ## STR5 ## is obtained

^CH3°X /\ Λ ^CH 3 ° X / \ Λ

^CH3^SO3^H' ^CH 3 ^SO 3 ^H '

welches bei 331° unter Zersetzung schmilzt.which melts at 331 ° with decomposition.

Der Ausgangstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 20 g Bernsteinsäure-anhydrid, 19 g 4-Arninopyridin und 450 ml Xylol wird unter Rühren 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, das feste Material abgetrennt und dreimal mit 200 ml Methylenchlorid unter Rückfluss extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-(4-Pyridyl)-pyrrolidin-2,5-dion.The starting material is prepared as follows: A mixture of 20 g of succinic anhydride, 19 g of 4-aminopyridine and 450 ml of xylene is stirred with stirring for 24 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, the solid material separated and extracted three times with 200 ml of methylene chloride under reflux. The combined extracts are evaporated and the residue recrystallized from ethanol. The 1- (4-pyridyl) -pyrrolidine-2,5-dione is obtained.

Man hydriert 11,36 g der letztgenannten Verbindung bei 60° in einer minimalen Menge Eisessig, über 8 g 10%-igem Palladiumauf-Kohle Katalysator bei 2,7 Atmosphären. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit wässeriger Natrium-Hydrogenating 11.36 g of the latter compound at 60 ° in a minimal amount of glacial acetic acid, over 8 g of 10% palladium on carbon catalyst at 2.7 atmospheres. The reaction mixture is filtered and evaporated. The residue is washed with aqueous sodium

,.carbonat lösung basisch gemacht_v mit Chloroform extrahiert und der Extrakt eingedampft. Man erhält das ._:]L_:-(4-Piper idyl) -pyrrol id in-2,5-dion, welches bei 133-134° schmilzt..: γ ' ';.-: ':. '. , carbonate solution made basic _v extracted with chloroform and the extract evaporated. You get that. _: ] L _: - (4-piperidyl) -pyrrole id in-2,5-dione, which melts at 133-134 °. .: γ ''; .-: ':. '.

Beispiel 2 Ein Gemisch von 6,7 g 4'-Amino-2-c.hlor-6,7-dimethoxychinazolin, 5,5 g l-(4-Piperidyl)-piperidin-2_s6-dion, 7,2 g Diisopropyläthylamin und 75 ml Dimethylformamid wird, in einer Stickstoffatmosphäre 8- Stunden bei 150° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird Eäit Aethanol trituriert, wieder filtriert und die beiden Niederschläge vereinigt. Dieses feste. Material wird in wässeriger Natriumcarbonatlösung aufgenommen, do.'s ^Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert-, der Extrakt mit Wasser¹ gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, wird in warmem Aethanol aufgenommen, die Lösung mit Methansulfonsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-piperidin-2_>6-dion-monomethansulfonat, welches bei 333-334° schmilzt. Example 2 A mixture of 6.7 g of 4'-amino-2-c.-chloro-6,7-dimethoxy-quinazoline, 5.5 g of 1- (4-piperidyl) -piperidine-2 _s- 6-dione, 7.2 g Diisopropylethylamine and 75 ml of dimethylformamide is stirred in a nitrogen atmosphere for 8 hours at 150 °. The reaction mixture is cooled to room temperature, filtered and the filtrate evaporated. The residue is triturated with ethanol, filtered again and the two precipitates combined. This solid. Material is taken up in aqueous sodium carbonate solution, do. '^ Extracted mixture with ethyl acetate, the extract washed with water ¹ , dried and evaporated. The residue is taken up in warm ethanol, the solution is acidified with methanesulfonic acid, the precipitate obtained is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol. This gives the 1- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -piperidine-2 _> 6-dione monomethanesulfonate, which melts at 333-334 °.

Der Ausgangstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 34,2 g Glutarsäureanhydrid, 28,2 g 4-Amino-pyridin und 650 ml Xylol wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird, auf Zimmertemperatur.abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit 200 ml Chloroform unter Rückfluss extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft und der Rückstand wird zweimal aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält das l-(4-Pyridyl)-piperidin-2,6-dion,welches bei 153-155° schmilzt.The starting material is prepared as follows: A mixture of 34.2 g of glutaric anhydride, 28.2 g of 4-amino-pyridine and 650 ml of xylene is refluxed with stirring for 6 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, the precipitate is filtered off and extracted twice with 200 ml of chloroform under reflux. The combined extracts are evaporated and the residue is recrystallized twice from ethyl acetate. This gives the 1- (4-pyridyl) -piperidine-2,6-dione, which melts at 153-155 °.

Man hydriert 8,1 g der letztgenannten Verbindung in 100 ml Eisessig über 6,3.g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator bei 60° und 2,9 Atmosphären. Das Reaktionsgemiseh wird abfiltriert, das FiI-trat eingedampft und der Rückstand mit wässeriger Natriumcarbonatlösung behandelt.. Das Gemisch wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, und. die vereinigten. Extrakte werden .eingedampft. Man erhält8.1 g of the latter compound are hydrogenated in 100 ml of glacial acetic acid over 6.3 g of 10% palladium on carbon catalyst at 60 ° and 2.9 atmospheres. The reaction mixture is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is treated with aqueous sodium carbonate solution. The mixture is extracted several times with methylene chloride, and. the United. Extracts are evaporated. You get

-K--K-

das l-(4-Piperidyl)-piperidin-2,6-dion als solvatisiertes Material mit niedrigem Schmelzpunkt.1- (4-piperidyl) piperidine-2,6-dione as a low melting solvated material.

Beispiel 3 Ein Gemisch von 4,79 g 4~Amino-2-chlor~6,7-dimethoxychinazolin, 4,49 g 4,4-Dimethyl-l-(4-piperidyl)-piperidin-2,6-dion, 4,24 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 75 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden bei 150° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung mit wässeriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol trituriert, filtriert und das feste Material verworfen. Das Filtrat wird mit Chlorwasserstoff stark sauer gemacht, der Niederschlag abfiltriert und mit 175 ml siedendem Methanol trituriert. Man erhält das l-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-4,4-dimethyl-piperidin-2,6-dion-monohydrochlorid, welches unter Zersetzung bei 279-280° schmilzt. Example 3 A mixture of 4.79 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline, 4.49 g of 4,4-dimethyl-1- (4-piperidyl) -piperidine-2,6-dione, 4 , 24 g of anhydrous sodium carbonate and 75 ml of dimethylformamide is stirred in a nitrogen atmosphere for 6 hours at 150 °. The reaction mixture is filtered off, the filtrate evaporated, the residue dissolved in ethyl acetate and the solution washed with aqueous sodium carbonate solution and water. The solution is dried, evaporated, the residue triturated with isopropanol, filtered and the solid material discarded. The filtrate is made strongly acidic with hydrogen chloride, the precipitate is filtered off and triturated with 175 ml of boiling methanol. The 1- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -4,4-dimethyl-piperidine-2,6-dione monohydrochloride is obtained, which decomposes at 279 -280 ° melts.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 19,3 g 3,3-Dimethylglutarsäure-anhydrid, 12,55 g 4-Amino-pyridin und 350 ml Xylol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 60 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Die heisse Xylollösung vird von sirupartigem Rückstand dekantiert, auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4,4-Dimethyl-l-(4-pyridyl)-piperidin-2,6-dion, welches bei 225-226° schmilzt.The starting material is prepared as follows: A mixture of 19.3 g of 3,3-dimethylglutaric anhydride, 12.55 g of 4-aminopyridine and 350 ml of xylene is refluxed using a water separator for 60 hours with stirring. The hot xylene solution is decanted from syrupy residue, cooled to room temperature, filtered and the residue is recrystallized from ethanol. This gives the 4,4-dimethyl-1- (4-pyridyl) -piperidine-2,6-dione, which melts at 225-226 °.

Man löst 20 g der letztgenannten Verbindung in 200 ml Eisessig bei 60° und hydriert sie über 15 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator bei 3,1 Atmosphären. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft, der Rückstand unter Kühlen in 6-normaler wässeriger Natriumhvdroxydlösur.g aufgenommen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhält das 4,4~Diniethyl-l-(4-piperidyl)-l-piperidin-2,6-dion, welches bei 162-163° schmilzt.Dissolve 20 g of the latter compound in 200 ml of glacial acetic acid at 60 ° and hydrogenated over 15 g of 10% palladium on carbon catalyst at 3.1 atmospheres. The reaction mixture is filtered, evaporated, the residue taken up under cooling in 6N aqueous sodium hydroxide solution and the mixture extracted with methylene chloride. The extract is evaporated and the residue recrystallized from a mixture of benzene and hexane. The 4,4-diethyl-1- (4-piperidyl) -1-piperidine-2,6-dione, which melts at 162-163 °, is obtained.

Vt-Vt

Beispiel 4 Ein Gemisch von 70 g 4~Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 73,2 g 8-(4'-Piperidyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7, 9-dion, 62,1 g wasserfreiem Natriumcharbonat und 800 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 135° 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Zimmertemperatur abkühlen, filtriert es und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird unter Rühren und Kühlen in 300 ml Wasser gegossen, das Gemisch mit 1400 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das feste Material wird mit 1600 ml Essigsäureäthylester und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung trituriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, eingedampft und der"Rückstand in 1000 ml Essigsäureäthylester aufgelöst. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoff angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Man erhältExample 4 A mixture of 70 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline, 73.2 g of 8- (4'-piperidyl) -8-azaspiro [4,5] decane-7,9-dione, 62.1 g of anhydrous sodium carbonate and 800 ml of dimethylformamide is stirred in a nitrogen atmosphere at 135 ° for 8 hours. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature, filtered and evaporated the filtrate. The residue is poured into 300 ml of water with stirring and cooling, the mixture is diluted with 1400 ml of water and filtered. The solid material is triturated with 1600 ml of ethyl acetate and 10 ml of saturated aqueous sodium carbonate solution. The organic layer is separated, dried, evaporated and the residue is dissolved in 1000 ml of ethyl acetate The solution is acidified with hydrogen chloride, the precipitate is filtered off and recrystallised from aqueous methanol

das 8-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-8-aza spiro[4,5]decan-7,9-dion-hydrochlorid, welches unter Zersetzung beithe 8- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -8-aza spiro [4,5] decane-7,9-dione hydrochloride which was added with decomposition at

277-279° schmilzt.277-279 ° melts.

Man suspendiert 5 g der letztgenannten Verbindung in 100 ml Wasser und 10 ml 6-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und extrahiert das Gemisch mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 50 ml Aethanoi unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird mit 0,94 g Methansulfonsäure versetzt, der Niederschlag abgetrennt und aus wässerigem Aethanoi umkristallisiert. Man erhält das ensprechende Monomethansulfonat, welches bei 307-308° schmilzt.5 g of the latter compound are suspended in 100 ml of water and 10 ml of 6 N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture is extracted with chloroform. The extract is washed with water, dried, evaporated and the residue dissolved in 50 ml of ethanol with heating. The solution is mixed with 0.94 g of methanesulfonic acid, the precipitate separated and recrystallized from aqueous Aethanoi. This gives the ensprechende monomethanesulfonate, which melts at 307-308 °.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 100 g 3,3-Tetramethylen-glutarsäure-anhydrid, 57 g 4-Amino-pyridin und 1500 ml Xylol wird gerührt und unter Verwendung eines Wasserabscheiders 3 Tage unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird etwas abgekühlt, die. Xylollösung von einer geringen Menge eines öligen Materials dekantiert und im Eisbad gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, in 1500 ml siedendem Aethanoi gelöst, die Lösung auf 5° gekühlt, filtriert· und der Rückstand getrocknet. ManThe starting material is prepared as follows: A mixture of 100 g of 3,3-tetramethylene-glutaric anhydride, 57 g of 4-amino-pyridine and 1500 ml of xylene is stirred and refluxed using a water separator for 3 days. The reaction mixture is cooled slightly, the. Decoylated xylene solution from a small amount of an oily material and cooled in an ice bath. The resulting precipitate is separated, dissolved in 1500 ml boiling Aethanoi, the solution cooled to 5 °, filtered and the residue dried. you

erhält das 8-(4-Pyridyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,8-dion, welches bei 208-211° schmilzt. .This gives 8- (4-pyridyl) -8-azaspiro [4,5] decane-7,8-dione, which melts at 208-211 °. ,

Eine Lösung von 58 g der letztgenannten Verbindung in 580 ml Eisessig wird über 45 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator bei Zimmertemperatur und 3,1 Atmosphären hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Gemisch filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 6-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 325 ml heissem Toluol aufgelöst. Die Lösung wird filtriert, mit 400 ml Hexan verdünnt,abgekühlt und filtriert. Man erhält das 8-(4-Piperidyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, welches bei 141-142° schmilzt.A solution of 58 g of the latter compound in 580 ml of glacial acetic acid is hydrogenated over 45 g of 10% palladium on carbon catalyst at room temperature and 3.1 atmospheres. After taking up the theoretical amount of hydrogen, the mixture is filtered and evaporated. The residue is basified with 6N aqueous sodium hydroxide and the mixture is extracted with chloroform. The extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried, evaporated and the residue dissolved in 325 ml of hot toluene. The solution is filtered, diluted with 400 ml of hexane, cooled and filtered. This gives 8- (4-piperidyl) -8-azaspiro [4,5] decane-7,9-dione, which melts at 141-142 °.

Beispiel 5 Ein Gemisch von 5,39 g 4-Amino-2-chlor-6,7,8-trimethoxychinazolin, 5,25 g 8-(4-Piperidyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, 4,24 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 75 ml Dimethylformamid wird ' 8. Stunden bei 150° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen auf Zimmertemperatur filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand in 75 ml Essigsäureäthylester gelöst und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden in 50 ml heissem Isopropanol gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoff auf den pH-Wert 1 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält das 8-[l-(4-Amino-6,7,8-trimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-monohydrochlorid, welches bei 225-227° schmilzt. Example 5 A mixture of 5.39 g of 4-amino-2-chloro-6,7,8-trimethoxyquinazoline, 5.25 g of 8- (4-piperidyl) -8-azaspiro [4,5] decane-7,9 -dione, 4.24 g of anhydrous sodium carbonate and 75 ml of dimethylformamide is stirred for '8 hours at 150 °. The reaction mixture is filtered after cooling to room temperature, the filtrate is evaporated, the residue dissolved in ethyl acetate and the solution washed with aqueous sodium bicarbonate solution and water. The solution is dried, evaporated, the residue dissolved in 75 ml of ethyl acetate and allowed to crystallize. The crystals are dissolved in 50 ml of hot isopropanol and the solution is adjusted to pH 1 with hydrogen chloride. The resulting precipitate is filtered off. This gives the 8- [1- (4-amino-6,7,8-trimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -8-azaspiro [4,5] decane-7,9-dione monohydrochloride, which at 225-227 ° melts.

Beispiel 6 Ein Gemisch von 2,39 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 2,64 g 3-(4-Piperidyl)-3-azaspiro[5,5]undacan-2,4-dion, 2,1 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 25 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre 10 Stunden bei 150° gerührt. Das Reak- Example 6 A mixture of 2.39 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline, 2.64 g of 3- (4-piperidyl) -3-azaspiro [5,5] undacan-2,4-dione , 2.1 g of anhydrous sodium carbonate and 25 ml of dimethylformamide is stirred in a nitrogen atmosphere for 10 hours at 150 °. The reaction

Ab -Vi.-From -Vi.-

tionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wird mit wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert .und eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Isopropanol trituriert, das zurückgebliebene Material in Isopropanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff angesäuert. Man erhält das 3-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-3-azaspiro[5,5]undecan-2,4-dion-rnonohydrochlorid, welches bei 290° unter Zersetzung schmilzt.tion mixture is filtered, the filtrate was evaporated and the residue dissolved in methylene chloride. The solution is washed with aqueous sodium carbonate solution, dried, filtered and evaporated. The residue is triturated with 50 ml of isopropanol, the remaining material is taken up in isopropanol and acidified with hydrogen chloride. This gives the 3- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -3-azaspiro [5,5] undecane-2,4-dione nonohydrochloride which is found at 290 ° melts with decomposition.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 25 g 1,l-Cyclohexan-diessigsäure-anhydrid, 12,92 g 4-Amino-pyridin und 400 ml Xylol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 25 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die heisse obenstehende Xylollösung wird von einem öligen Niederschlag (der verworfen wird) dekantiert, abgekühlt, filtriert und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 3-(4-Pyridyl)-3-azaspiro[5,5]undecan-2,4-dion, welches bei 213-215° schmilzt. 'The starting material is prepared as follows: A mixture of 25 g of 1, 1-cyclohexane-diacetic anhydride, 12.92 g of 4-amino-pyridine and 400 ml of xylene is refluxed using a water separator for 25 hours. The hot xylene solution above is decanted from an oily precipitate (which is discarded), cooled, filtered and the residue is recrystallized from ethanol. This gives the 3- (4-pyridyl) -3-azaspiro [5,5] undecane-2,4-dione, which melts at 213-215 °. '

Man löst 13,8 g der letztgenannten Verbindung in 150 ml Eisessig und hydriert sie über 10 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator bei 50-60° und 1,7 Atmosphären. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält das 3-(4-Piperidyl)-3~azaspiro[5,5]undecan-2,4-dion, welches nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan bei 148-149° schmilzt.Dissolve 13.8 g of the latter compound in 150 ml of glacial acetic acid and hydrogenated over 10 g of 10% palladium on carbon catalyst at 50-60 ° and 1.7 atmospheres. The mixture is filtered and the residue worked up according to Example 4. This gives the 3- (4-piperidyl) -3-azaspiro [5,5] undecane-2,4-dione, which melts after recrystallization from benzene-hexane at 148-149 °.

Beispiel 7 Ein Gemisch von 5,72 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 5,65 g 2~(4-Piperidyl)-2-azaspiro[4,4]nonan-l,3-dion, 6,16 g Diisopropyläthylamin und 75 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre 8 Stunden bei 150° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und wässeriger Natriumcarbonatlösung verteilt, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen und mit Methansulfonsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und Example 7 A mixture of 5.72 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline, 5.65 g of 2- (4-piperidyl) -2-azaspiro [4,4] nonane-1,3-dione , 6.16 g of diisopropylethylamine and 75 ml of dimethylformamide is stirred in a nitrogen atmosphere for 8 hours at 150 °. The reaction mixture is evaporated, the residue is partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium carbonate solution, the organic solution is washed with water, dried and evaporated. The residue is taken up in ethanol and adjusted to pH 1 with methanesulfonic acid. The resulting precipitate is filtered off and

zuerst aus Methanol und dann aus wässerigem Äethanol umkristallisiert. Man erhält das 2-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-2-azaspiro[4,4]nonan-1,3-dion-monomethansulfonat, welches bei 278-280° schmilzt.recrystallized first from methanol and then from aqueous ethanol. The 2- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -2-azaspiro [4,4] nonane-1,3-dione monomethanesulfonate obtained at 278 -280 ° melts.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 21,8 g Tetramethylen-'bernsteinsäure-anhydrid (hergestellt aus der entsprechenden Dicarbonsäure durch Kochen mit Essigsäure-anhydrid unter Rückfluss), 12,2 g 4-Amino-pyridin und 300 ml Xylol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 9 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die heisse Lösung wird filtriert, auf 5° gekühlt und der Rückstand aus Äethanol umkristallisiert. Man erhält das 2-(4-Pyridyl)-2-azaspiro[4,4]nonan-l,3-dion, welches bei 100-103° schmilzt.The starting material is prepared as follows: A mixture of 21.8 g of tetramethylene succinic anhydride (prepared from the corresponding dicarboxylic acid by refluxing with acetic anhydride), 12.2 g of 4-amino-pyridine and 300 ml of xylene boiled under reflux for 9 hours using a water separator. The hot solution is filtered, cooled to 5 ° and the residue recrystallized from ethanol. The 2- (4-pyridyl) -2-azaspiro [4,4] nonane-1,3-dione, which melts at 100-103 °, is obtained.

Man hydriert 16,76 g der letztgenannten Verbindung über 12 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator in 180 ml Eisessig bei 60° und 3,2 Atmosphären. Das Gemisch wird filtriert, eingedampft, der Eückstand mit wässeriger Natriumcarbonatlosung basisch gemacht und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und konzentriert. Man erhält das 2-(4-Piperidyl)-2-azaspiro[4,4]nonan-1,3-dion, welches bei 119-120° schmilzt.It is hydrogenated 16.76 g of the latter compound over 12 g of 10% palladium on carbon catalyst in 180 ml of glacial acetic acid at 60 ° and 3.2 atmospheres. The mixture is filtered, evaporated, the residue made basic with aqueous sodium carbonate solution and extracted several times with chloroform. The extracts are dried and concentrated. This gives the 2- (4-piperidyl) -2-azaspiro [4,4] nonane-1,3-dione, which melts at 119-120 °.

Beispiel 8 Ein Gemisch von 4,8 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 5.17 g l-(4-Piperidyl)-3-phenyl-pyrrolidin-2,5-dion, 5,2 g Diisopropyläthylamin und 75 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstoffatmosphäre 8 Stunden bei 150° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und wässeriger Natriumcarbonatlosung verteilt, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in warmem Äethanol gelöst und die Lösung mit Methansulfonsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt. Der nach Kühlen erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus wässerigem Äethanol umkristallisiert. Man erhält das l-[l-(4-Amino-6,7-diinethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-3-phenyl~pyrrolidin-2,5-dion-monomethansulfonat, welches unter Zersetzung bei 239-244° schmilzt.Example 8 A mixture of 4.8 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline, 5.17 g of 1- (4-piperidyl) -3-phenyl-pyrrolidine-2,5-dione, 5.2 g of diisopropylethylamine and 75 ml of dimethylformamide is stirred in a nitrogen atmosphere for 8 hours at 150 °. The reaction mixture is evaporated, the residue is partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium carbonate solution, the organic layer is separated off, dried and evaporated. The residue is dissolved in warm ethanol and the solution is adjusted to pH 1 with methanesulfonic acid. The precipitate obtained after cooling is separated and recrystallized from aqueous ethanol. The 1- [1- (4-amino-6,7-diethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -3-phenyl-pyrrolidine-2,5-dione monomethanesulphonate is obtained, which is decomposed at 239-244 ° melts.

AS - Vef -AS - Vef -

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 20,2 g Phenylbernsteinsäure-anhydrid, 10,7 g 4-Amino-pyridin und 300 ml Xylol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die heisse Lösung wird von etwas gummiartigem Niederschlag dekantiert. Nach Abkühlen erhält man einen Niederschlag, der abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert wird. Man erhält das 3-Phenyl-l-(4-pyridyl)-pyrrolidin-2,5-dion, welches bei 146-147° schmilzt.The starting material is prepared as follows: A mixture of 20.2 g of phenylsuccinic anhydride, 10.7 g of 4-aminopyridine and 300 ml of xylene is refluxed using a water separator for 6 hours. The hot solution is decanted from some rubbery precipitate. After cooling, a precipitate is obtained, which is filtered off and recrystallized from ethanol. This gives 3-phenyl-1- (4-pyridyl) -pyrrolidine-2,5-dione, which melts at 146-147 °.

Man hydriert 20,6 g der letztgenannten Verbindung in 200 ml Eisessig über 14 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator bei 60° und 3 Atmosphären. Das Gemisch xtfird abfiltriert, eingedampft und der Rückstand in 75 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Toluol-Hexan umkristallisiert. Man erhält das l-(4-Piperidyl)-3-phenyl-pyrrolidin-2,5-dion, welches bei 119-124° schmilzt.Hydrogenated 20.6 g of the latter compound in 200 ml of glacial acetic acid over 14 g of 10% palladium on carbon catalyst at 60 ° and 3 atmospheres. The mixture is filtered off, evaporated and the residue dissolved in 75 ml of water. The solution is basified with sodium carbonate and extracted several times with ethyl acetate. The extract is washed with aqueous sodium carbonate solution, dried and evaporated. The residue is recrystallized from a mixture of toluene-hexane. The resulting 1- (4-piperidyl) -3-phenyl-pyrrolidine-2,5-dione melts at 119-124 °.

Beispiel 9 Ein Gemisch von 5,39 g 4-Amino-2-chlor-6,7,8-trimethoxychinazolin, 4,32 g 2-(4-Piperidyl)-isoindolin-l-on, 4,24 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 75 ml Dimethylformamid wird in einer Stickstof f atmosphäre 16 Stunden bei 125-130° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in unter Rückfluss kochendem Isopropanol suspendiert und mit Chlorvasserstoff auf den pH-Wert 1 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit warmem Aethanol trituriert. Man erhält das 2-[l-(4-Amino-6,7,8-trimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-isoindolin-l~on-monohydrochlorid, welches unter Zersetzung bei 234° schmilzt. Example 9 A mixture of 5.39 g of 4-amino-2-chloro-6,7,8-trimethoxyquinazoline, 4.32 g of 2- (4-piperidyl) -isoindolin-1-one, 4.24 g of anhydrous sodium carbonate and 75 ml of dimethylformamide is stirred in a nitrogen atmosphere for 16 hours at 125-130 °. The reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated, the residue taken up in methylene chloride and the solution washed with aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer is separated, dried and evaporated. The residue is suspended in refluxing isopropanol and adjusted to pH 1 with hydrogen chloride. The resulting precipitate is filtered off and triturated with warm ethanol. The 2- [1- (4-amino-6,7,8-trimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -isoindoline-1-one monohydrochloride is obtained, which melts with decomposition at 234 °.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2,4 g 4-Amino-2-chlor-6,7-diinethoxy-chinazolin, 2,2 g 2--(4-Piperidyl)-isoindolin-1-on und 2 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid das 2-[l-(4-Amino-6₅ 7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-isoindolin-l-on-monohydrochlorid, welches unter Zersetzung bei 288-289° schmilzt.In an analogous manner, by reacting 2.4 g of 4-amino-2-chloro-6,7-di-ethoxy-quinazoline, 2.2 g of 2- (4-piperidyl) -isoindolin-1-one and 2 g of anhydrous Sodium carbonate in 20 ml of dimethylformamide, the 2- [1- (4-amino-6 ₅ 7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] isoindolin-1-one monohydrochloride, which melts with decomposition at 288-289 °.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 2-Formyl-benzcesäure, 85,2 g 4-Amino-pyridin und 2800 ml Toluol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 2,5 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht und das Rühren wird bei Zimmertemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand mit Toluol gewaschen. Man erhält das l-(4-Pyridylamino)-3-oxo-phthalan, welches bei 215-220° schmilzt. [In analoger Weise wird das l-(3-Pyridylamino)-3-oxo-phthalan ausgehend von 3-Aminopyridin, erhalten. F. 150-155⁰J.The starting material is prepared as follows: A mixture of 2-formylbenzenic acid, 85.2 g of 4-aminopyridine and 2800 ml of toluene is stirred using a water separator for 2.5 hours and refluxed and stirring is allowed to proceed at room temperature Night continued. The reaction mixture is filtered and the residue washed with toluene. This gives the 1- (4-pyridylamino) -3-oxo-phthalan, which melts at 215-220 °. [In analogous manner, the 1- (3-pyridylamino) -3-oxo-phthalan is obtained starting from 3-aminopyridine. F. 150-155 ⁰ J.

Eine Suspension von 278 g der bei 215-220° schmelzenden Verbindung in 4700 ml wasserfreiem Aethanol wird unter Rühren bei 18° mit 96 g Natriumborhydrid innerhalbe 105 Minuten protionenweise versetzt. Das Rühren wird über Nachfbei Zimmertemperatur fortgesetzt, das Gemisch filtriert, das Filtrat zu einem Volumen von 1200 ml konzentriert, gekühlt und der erhaltene Niederschlag abgetrennt. Man erhält die 2-(4-Pyridylaminomethyl)-benzoesäure, welche bei über 250° schmilzt.A suspension of 278 g of the 215-220 ° melting compound in 4700 ml of anhydrous ethanol is added with stirring at 18 ° with 96 g of sodium borohydride within 105 minutes protionweise. Stirring is continued at room temperature, the mixture filtered, the filtrate concentrated to a volume of 1200 ml, cooled, and the resulting precipitate separated. This gives 2- (4-pyridylaminomethyl) benzoic acid, which melts at over 250 °.

Man gibt 180 g der letztgenannten Verbindung zu 1400 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb 40 Minuten unter Rühren und lässt die Temperatur auf ungefähr 67° steigen. Das Geraisch wird eine Stunde bei ungefähr 95° gerührt, auf 25° gekühlt und langsam auf 4000 g Eis gegossen. Das Gemisch wird mit ungefähr 4500 ml wässerigem Ammoniak neutralisiert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in 2300 ml Isopröpanol und 600 ml Chloroform aufgenommen. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, heiss filtriert, das Filtrat180 g of the latter compound are added to 1400 ml of concentrated sulfuric acid within 40 minutes with stirring and the temperature is allowed to rise to approximately 67 °. The mixture is stirred for one hour at about 95 °, cooled to 25 ° and poured slowly onto 4000 g of ice. The mixture is neutralized with about 4500 ml of aqueous ammonia, the resulting precipitate is filtered off and taken up in 2300 ml of isopropanol and 600 ml of chloroform. The mixture is refluxed for 30 minutes, filtered hot, the filtrate

gekühlt und der erhaltene Niederschlag abgetrennt. Man.erhält das 2-(4-Pyridyl)-isoindolin-l-on.cooled and the resulting precipitate separated. Man. Receives the 2- (4-pyridyl) -isoindolin-l-one.

Ein. Gemisch von 30 g der letztgenannten Verbindung, 400 ml Eisessig und 30 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator wird bei ungefähr 65° und 3 Atmosphären bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 6-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung aufgenommen, das Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-(4-Piperidyl)-isoindolin-l-on, welches bei 144-146° schmilzt.On. Mixture of 30 g of the latter compound, 400 ml of glacial acetic acid and 30 g of 10% palladium on carbon catalyst is hydrogenated at about 65 ° and 3 atmospheres until the theoretical amount of hydrogen is taken up. The mixture is cooled to room temperature, filtered and evaporated. The residue is taken up in 6 N aqueous sodium hydroxide solution, the mixture extracted with chloroform, the extract washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. This gives 2- (4-piperidyl) -isoindolin-1-one, which melts at 144-146 °.

Beispiel 10 Ein Gemisch von 4,4 g 4-Cyclohexyl-l-(4-piperidyl)-piperidin-2,6-dion, 3,41 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-chinazolin und 100 ml Isoamylalkohol wird unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, filtriert, der Rückstand mit Isoamylalkohol und Diäthyläther gewaschen, getrocknet und in wässeriger Natriumcarbonatlösung aufgelöst. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt eingedampft und 7 g des Rückstands werden in 75 ml Aethanol aufgelöst. Die Lösung wird zuerst mit 1,4 g Methansulfonsäure, dann mit 125 ml Aethanol versetzt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-4-cyclohexyl-piperidin-2,6-dion-monomethansulfonat, welches bei 277-279° schmilzt. Example 10 A mixture of 4.4 g of 4-cyclohexyl-1- (4-piperidyl) -piperidine-2,6-dione, 3.41 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxy-quinazoline and 100 Isoamyl alcohol is refluxed with stirring for 20 hours. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 18 hours, filtered, the residue washed with isoamyl alcohol and diethyl ether, dried and dissolved in aqueous sodium carbonate solution. The solution is extracted with methylene chloride, the extract is evaporated and 7 g of the residue are dissolved in 75 ml of ethanol. The solution is first mixed with 1.4 g of methanesulfonic acid, then with 125 ml of ethanol, the precipitate obtained is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol. The 1- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -4-cyclohexylpiperidine-2,6-dione monomethanesulfonate, melting at 277-279 °, is obtained ,

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 22,4 g 3-(p-Chlorphenyl)-glutarsäure-anhydrid, 10,3 g 4-Aminopyridin, 350 ml Xylol und 1,5 g Methansulfonsäure wird .unter Verwendung eines Wasserabscheiders 4 Tage gerührt und unter Rückfluss gekocht·. Nach dem ersten Tag wird das Reaktionsgemisch mit 0,5 gThe starting material is prepared as follows: A mixture of 22.4 g of 3- (p-chlorophenyl) -glutaric anhydride, 10.3 g of 4-aminopyridine, 350 ml of xylene and 1.5 g of methanesulfonic acid is added using a water separator 4 Stirred and boiled under reflux. After the first day, the reaction mixture is treated with 0.5 g

Methansulfonsäure versetzt und am Ende die heisse Lösung von etwas gummiartigem Material dekantiert. Die nach Kühlen erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit heissem Aethanol trituriert, abgekühlt, wieder filtriert und getrocknet. Man erhält das 4~(p-Chlorphenyl)-l-(4-pyridyl)-piperidin-2,6-dion, welches bei 204-206° schmilzt.Added methanesulfonic acid and decanted at the end of the hot solution of some rubbery material. The crystals obtained after cooling are filtered off, triturated with hot ethanol, cooled, filtered again and dried. This gives the 4 ~ (p-chlorophenyl) -1- (4-pyridyl) -piperidine-2,6-dione, which melts at 204-206 °.

Ein Gemisch von 11 g der letztgenannten Verbindung, 5,5 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator und 150 ml Eisessig wird 10 Stunden bei 12O-14O°C und 3 Atmosphären hydriert. Die Lösung wird nach Abkühlen abfiltriert, eingedampft und der Rückstand in einer minimalen Menge Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit 2-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält das 4-Cyclohexyl-l-(4-piperidyl)-piperidin-2,6-dion, dessen Hydrochlorid bei 284-285° unter Zersetzung schmilzt.A mixture of 11 g of the latter compound, 5.5 g of 10% palladium on carbon catalyst and 150 ml of glacial acetic acid is hydrogenated for 10 hours at 12O-14O ° C and 3 atmospheres. The solution is filtered off after cooling, evaporated and the residue dissolved in a minimum amount of water. The solution is basified with 2 N aqueous sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. The extract is washed with water and evaporated. This gives the 4-cyclohexyl-l- (4-piperidyl) -piperidine-2,6-dione, whose hydrochloride melts at 284-285 ° with decomposition.

Beispiel 11 Ein Gemisch von 4,57 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 5,95 g 3-(p-Methoxyphenyl)-l-(4-piperidyl)-pyrrolidin-2,5-dion und 125 ml Isoamylalkohol wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zwei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, filtriert, der Rückstand mit Isoamylalkohol und Diäthyläther gewaschen, getrocknet und in wässeriger Natriumcarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt eingedampft. Man löst 8,1 g des Rückstands in 175 ml Aethanol unter Erwärmen und gibt dazu 1,5 g Methansulfonsäure. Der erhaltene Niederschlag wird aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-3-(p~methoxyphenyl)-pyrrolidin-2,5-dion~monomethansulfonat, welches bei 189-192° schmilzt.Example 11 A mixture of 4.57 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline, 5.95 g of 3- (p-methoxyphenyl) -1- (4-piperidyl) -pyrrolidine-2,5-dione and 125 ml of isoamyl alcohol is refluxed for 24 hours. The reaction mixture is allowed to stand for two days at room temperature, filtered, the residue washed with isoamyl alcohol and diethyl ether, dried and dissolved in aqueous sodium carbonate solution. The solution is extracted with methylene chloride and the extract is evaporated. Dissolve 8.1 g of the residue in 175 ml of ethanol with heating and are added to 1.5 g of methanesulfonic acid. The resulting precipitate is recrystallized from aqueous ethanol. The 1- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -3- (p-methoxyphenyl) -pyrrolidine-2,5-dione monomethanesulphonate which is obtained at 189 -192 ° melts.

In analoger Weise (oder gemäss Beispiel 2) wird das 1-[1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-3-(3,4-dimethoxy- phenyl)-pyrrolidin-2,5-dion-monomethansulfonat, welches bei 180-182° schmilzt, erhalten. ' .In an analogous manner (or according to Example 2) is the 1- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -3- (3,4-dimethoxyphenyl) pyrrolidine 2,5-dione monomethanesulfonate melting at 180-182 °. '.

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 57,9 g 2-(p-Methoxyphenyl)-bernsteinsäure-anhydrid, 26,3 g 4-Arninopyridin und 500 ml Xylol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rühren 6,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die heisse Lösung wird dekantiert, abgekühlt, filtriert und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 3-(p-Methoxyphenyl)-l-(4-pyridyl)-pyrrolidin-2,5-dion, welches bei 179-180° schmilzt. Die analoge 3,4-Dimethoxy-Verbindung schmilzt bei 172-174°.The starting material is prepared as follows: A mixture of 57.9 g of 2- (p-methoxyphenyl) succinic anhydride, 26.3 g of 4-aminopyridine and 500 ml of xylene is refluxed with stirring for 6.5 hours using a water separator cooked. The hot solution is decanted, cooled, filtered and the residue recrystallized from ethanol. This gives the 3- (p-methoxyphenyl) -1- (4-pyridyl) -pyrrolidine-2,5-dione, which melts at 179-180 °. The analogous 3,4-dimethoxy compound melts at 172-174 °.

Ein Gemisch von 36 g der p-Methoxy-Verbindung, 22 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator und 400 ml Eisessig wird bei 100° und 1,7 Atmosphären bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffinenge hydriert. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt eingedampft. Man erhält das 3-(p-Methoxyphenyl)-l-(4-piperidyl)-pyrrolidin-2,5-dion, dessen Hydrochlorid bei 244-246° schmilzt. Das Hydrochlorid der analogen 3,4-Dimethoxy-Verbindung schmilzt bei 238-240°.A mixture of 36 g of the p-methoxy compound, 22 g of 10% palladium-on-carbon catalyst and 400 ml of glacial acetic acid is hydrogenated at 100 ° and 1.7 atmospheres until the theoretical Wasserstoffinenge. The reaction mixture is cooled, filtered and evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water, the solution is basified with sodium carbonate, extracted with methylene chloride and the extract is evaporated. This gives 3- (p-methoxyphenyl) -1- (4-piperidyl) -pyrrolidine-2,5-dione, the hydrochloride of which melts at 244-246 °. The hydrochloride of the analogous 3,4-dimethoxy compound melts at 238-240 °.

Beispiel 12 Ein Gemisch von 6 g 3-Methyl-3-phenyl-l-(4-piperidyl)-pyrrolidin-2,5-dion, 4,79 g 4-Ainino-2-chlor-6,7-dimethoxy-chinazolin und 200 ml Isoamylalkohol wird 9 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Rückstand mit Isoamylalkohol und Diäthyläther gewaschen, mit 95%-igem wässerigem Aethanol trituriert und in wässeriger Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Die Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, der Extrakt eingedampft und der Rückstand in 100 ml Aethanol aufgenommen. Die Lösung wird mit 1,6 g Methansulfonsäure versetzt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperi~ dyl]-3-methyl-3-phenyl-pyrrolidin-2,5-dion-monomethansulfonat, welches bei 286-288° schmilzt. Example 12 A mixture of 6 g of 3-methyl-3-phenyl-1- (4-piperidyl) -pyrrolidine-2,5-dione, 4.79 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxy-quinazoline and 200 ml of isoamyl alcohol is refluxed for 9 hours, cooled and acidified with anhydrous hydrogen chloride in ethyl acetate. The reaction mixture is filtered, the residue washed with isoamyl alcohol and diethyl ether, triturated with 95% aqueous ethanol and taken up in aqueous sodium carbonate solution. The solution is extracted with ethyl acetate, the extract is evaporated and the residue taken up in 100 ml of ethanol. The solution is mixed with 1.6 g of methanesulfonic acid, the precipitate obtained is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol. The resulting 1- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -3-methyl-3-phenylpyrrolidine-2,5-dione monomethanesulfonate is obtained at 286-288 ° melts.

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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 68,6 g 2-Methyl-2-phenyl-bernste.insäure-anhydrid, 34 g 4-Aminopyridin und 675 ml Xylol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 40° abgekühlt, filtriert, auf 0° gekühlt und wieder filtriert. Der zweite Rückstand wird aus Isopropanol-Hexan umkristallisiert. Man erhält das 3-Methyl-3-phenyl-l-(4-pyridiyl)-pyrrolidin-2,5-dion, welches bei 90-92° schmilzt.The starting material is prepared as follows: A mixture of 68.6 g of 2-methyl-2-phenyl-succinic anhydride, 34 g of 4-aminopyridine and 675 ml of xylene is stirred using a water separator and boiled under reflux for 7 hours. The reaction mixture is cooled to 40 °, filtered, cooled to 0 ° and filtered again. The second residue is recrystallized from isopropanol-hexane. This gives 3-methyl-3-phenyl-1- (4-pyridyl) -pyrrolidine-2,5-dione, which melts at 90-92 °.

Ein Gemisch von 57,8 g der letztgenannten Verbindung, 22,5 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator und 500 ml Eisessig wird bei 120° und ungefähr 1,7 Atmosphären hydriert. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert und der Rückstand in wässeriger Natriumcarbonatlösung und Essigsäureäthylester aufgenommen. Die organische Lösung wird mit. Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Methyl-3-phenyl-l-(4-piperidyl)-pyrrolidin-2,5-dion,dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Aethanol, bei 212-214° schmilzt.A mixture of 57.8 g of the latter compound, 22.5 g of 10% palladium on carbon catalyst and 500 ml of glacial acetic acid is hydrogenated at 120 ° and about 1.7 atmospheres. The reaction mixture is cooled, filtered and the residue taken up in aqueous sodium carbonate solution and ethyl acetate. The organic solution is with. Washed water, dried and evaporated. This gives 3-methyl-3-phenyl-1- (4-piperidyl) -pyrrolidine-2,5-dione, the hydrochloride, after recrystallization from ethanol, melts at 212-214 °.

Beispiel 13 Ein Gemisch von 6,16 g 3~Methyl-l-(4-piperidyl)-pyrrolidin^, 5-dion, 6,71 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-chinazolin und 125 ml Isoamylalkohol wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert, das feste Material mit Isoamylalkohol und Diäthyläther gewaschen, mit heissem 90%-igem wässerigem Aethanol trituriert und nach Abkühlen das kristalline Produkt abfiltriert. Dieses wird in 10%-iger wässeriger Natriumcarbonatlösung gelöst und die Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit wässeriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml wasserfreiem Aethanol unter Erwärmen gelöst, mit 2,14 g Methansulfonsäure versetzt und gekühlt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und aus 66%-igem wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-3-methyl-pyrrolidin-2,5-dion-monomethansulfonat, welches unter Example 13 A mixture of 6.16 g of 3-methyl-1- (4-piperidyl) pyrrolidinone, 5-dione, 6.71 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline and 125 ml Isoamyl alcohol is refluxed with stirring for 18 hours. The reaction mixture is cooled, filtered, the solid material washed with isoamyl alcohol and diethyl ether, triturated with hot 90% aqueous ethanol and filtered after cooling, the crystalline product. This is dissolved in 10% aqueous sodium carbonate solution and the solution extracted with ethyl acetate. The extract is washed with aqueous sodium carbonate solution and water, dried and evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of anhydrous ethanol with heating, mixed with 2.14 g of methanesulfonic acid and cooled. The product obtained is filtered off and recrystallized from 66% aqueous ethanol. This gives the 1- [l- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -3-methylpyrrolidine-2,5-dione monomethanesulfonate which is obtainable under

Zersetzung bei 325-326° schmilzt.Decomposition at 325-326 ° melts.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 28,5 g 2-Methy]-bernsteinsäure-anhydrid, 23,5 g 4-Amino-pyridin und 350 ml Xylol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 3,5 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht. Die heisse Lösung wird von etxv^Tas gummiartigem Rückstand dekantiert, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird in 100 ml siedendem Isopropanol suspendiert und wieder filtriert. Man erhält das 3-Methyl-l-(4-pyridyl)-pyrrolidin-2,5-dion, welches bei 119-120° schmilzt.The starting material is prepared as follows: A mixture of 28.5 g of 2-methyl-succinic anhydride, 23.5 g of 4-amino-pyridine and 350 ml of xylene is stirred using a water separator for 3.5 hours and refluxed , The hot solution is decanted from etxv ^T as the gummy residue, cooled and filtered. The residue is suspended in 100 ml of boiling isopropanol and filtered again. This gives 3-methyl-1- (4-pyridyl) -pyrrolidine-2,5-dione, which melts at 119-120 °.

Ein Gemisch von 34,6 g der letztgenannten Verbindung, 9 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator und 400 ml Eisessig wird bei 110° und ungefähr 1,7 Atmosphären bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Der pH-Wert des Gemisches wird mit Natriumcarbonat zwischen 9 und 10 eingestellt und die freigesetzte Base mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3-Methy1-l-(4-piperidyl)-pyrrolidin-2,5-dion, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.A mixture of 34.6 g of the latter compound, 9 g of 10% palladium on carbon catalyst and 400 ml of glacial acetic acid is hydrogenated at 110 ° and about 1.7 atmospheres until the theoretical amount of hydrogen is taken up. The reaction mixture is filtered, evaporated and the residue taken up in water. The pH of the mixture is adjusted to between 9 and 10 with sodium carbonate and the liberated base extracted with methylene chloride. The extract is dried and evaporated. This gives 3-methyl-1- (4-piperidyl) -pyrrolidine-2,5-dione, which is used without further purification.

Beispiel 14 Ein Gemisch von 4,6 g 4-Phenyl-l-(4-piperidyl)-piperidin-2,6-dion, 3,64 g 4—Amino—2-chlor—6,7—dimethoxy—chinazolin und 100 ml Isoamylalkohol wird unter Rühren 22 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester angesäuert. Das erhaltene feste Material wird abfiltriert und mit Isoamylalkohol und Diäthyläther gewaschen. Das Produkt wird mit 90%-igem wässerigem Aethanol trituriert und dann in wässeriger Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Aethanol aufgenommen und mit 0,58 g Methansulfonsäure versetzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert und der.Rückstand aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Example 14 A mixture of 4.6 g of 4-phenyl-1- (4-piperidyl) -piperidine-2,6-dione, 3.64 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxy-quinazoline and 100 ml of isoamyl alcohol is refluxed with stirring for 22 hours. The reaction mixture is cooled and acidified with anhydrous hydrogen chloride in ethyl acetate. The resulting solid material is filtered off and washed with isoamyl alcohol and diethyl ether. The product is triturated with 90% aqueous ethanol and then taken up in aqueous sodium carbonate solution. The mixture is extracted with chloroform and the extract is evaporated. The residue is taken up in 75 ml of ethanol and admixed with 0.58 g of methanesulfonic acid. The suspension obtained is filtered and the residue is recrystallized from aqueous ethanol.

Man erhält das l-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-4-phenyl-piperidin'-2,6-dion-monomethansulfonat, welches unter Zersetzung bei 292-295° schmilzt.The 1- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -4-phenylpiperidine'-2,6-dione monomethanesulfonate is obtained, which is decomposed at 292.degree. 295 ° melts.

In analoger Weise wird auch das l-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-4-(p-methoxy-phenyl)-piperidin-^,6-dion-monomethansulfonat, welches unter Zersetzung bei 305-307° schmilzt, erhalten.In an analogous manner, the l- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -4- (p-methoxyphenyl) -piperidine - ^, 6-dione monomethanesulfonate which melts with decomposition at 305-307 °.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 19 g 3-Phenylglutarsäure-anhydrid, 10,3 g 4-Amino-pyridin, 350 ml Xylol und 2,5 g Methansulfonsäure wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rühren 2 Tage unter Rückfluss gekocht. Die heisse Lösung wird von etwas unlöslichem Material dekantiert, gekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit heissem Isopropanol trituriert. Man erhält das 4-Phenyl-l-(4-pyridyl)~piperidin-2,6-dion, welches bei 229-230° schmilzt. Das in analoger Weise "hergestellte 4-(p-Methoxyphenyl)-l-(4-pyridyl)-piperidin-2,6-dion schmilzt bei 168-169°.The starting material is prepared as follows: A mixture of 19 g of 3-phenylglutaric anhydride, 10.3 g of 4-aminopyridine, 350 ml of xylene and 2.5 g of methanesulfonic acid is refluxed using a water separator with stirring for 2 days. The hot solution is decanted from a little insoluble material, cooled and filtered. The residue is triturated with hot isopropanol. This gives 4-phenyl-1- (4-pyridyl) -piperidine-2,6-dione, which melts at 229-230 °. The analogously prepared 4- (p-methoxyphenyl) -1- (4-pyridyl) -piperidine-2,6-dione melts at 168-169 °.

Ein Gemisch von 14,6 g 4-Phenyl-l-(4-pyridyl)-piperidin-2,6-dion, 12,3 g 10%-igem Palladium-auf-Kohle Katalysator und 200 ml Eisessig wird bei 100° und 1,7 Atmosphären 8 Stunden hydriert. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, eingedampft, der Rückstand in einer minimalen Menge Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumcarbonat basisch gestellt. Die Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und der Extrakt eingedampft. Der Rückstand wird durch Trituieren mit 75 ml Diäthyläther-Hexan (3:1) kristallisiert und aus 50 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 4-Phenyl-l-(4-piperidyl)-piperidin-2,6-dion, welches bei 182-189° schmilzt. Die analoge p-Methoxy-phenyl-Verbindung schmilzt bei 127-129°.A mixture of 14.6 g of 4-phenyl-1- (4-pyridyl) -piperidine-2,6-dione, 12.3 g of 10% palladium on carbon catalyst and 200 ml of glacial acetic acid is added at 100 ° and Hydrogenated for 1.7 hours for 1.7 hours. After cooling, the reaction mixture is filtered, evaporated, the residue dissolved in a minimum amount of water and the solution basified with sodium carbonate. The solution is extracted with ethyl acetate and the extract evaporated. The residue is crystallized by trituration with 75 ml of diethyl ether-hexane (3: 1) and recrystallized from 50 ml of isopropanol. This gives 4-phenyl-1- (4-piperidyl) -piperidine-2,6-dione, which melts at 182-189 °. The analogous p-methoxy-phenyl compound melts at 127-129 °.

Beispiel 15 Herstellung von 10'0OO Tabletten mit einem Gehalt von je 2,5 mg der aktiven Substanz: Example 15 Preparation of 10'000 tablets each containing 2.5 mg of the active substance

Bestandteile: Ingredients :

1-fl-(4-Amino~6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-pyrrolidin-2,5-dion-monqmethansulfonat 25 g1-fl- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -pyrrolidine-2,5-dione monomethanesulfonate 25 g

Milchzucker I¹956 gMilk sugar I ¹ 956 g

Maisstärke 90 gCornstarch 90 g

Polyäthylenglykol 6000 90 gPolyethylene glycol 6000 90 g

Talkpulver _ 90 gTalcum powder 90 g

Magnesiumstearat 24 gMagnesium stearate 24 g

Gereinigtes Wasser q.s.Purified water q.s.

Verfahren: Procedure :

Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Särke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von 7,1 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.All powdery ingredients are sieved with a sieve of 0.6 mm mesh size. Then the active ingredient is mixed with lactose, talc, magnesium stearate and half of the starch in a suitable mixer. The other half of the starch is suspended in 45 ml of water and the suspension added to the boiling solution of polyethylene glycol in 180 ml of water. The resulting paste is added to the powders and optionally granulated with the addition of another amount of water. The granules are dried overnight at 35 °, forced through a sieve of 1.2 mm mesh size and pressed into tablets of 7.1 mm diameter having a break line.

Herstellung von 10*000 Kapseln mit einem Gehalt von je 5 mg der oben genannten aktiven Substanz:Preparation of 10 * 000 capsules containing 5 mg each of the active substance mentioned above:

Bestandteile: Ingredients :

Das genannte Monomethansulfonat 50 gSaid Monomethansulfonat 50 g

Milchzucker 2'350 gMilk sugar 2'350 g

Talkpulver 150 gTalcum powder 150 g

Zf-IF

- 25 -- 25 -

Verfahren:Method:

Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff zuerst mit Talk und darauffolgend mit dem Milchzucker in einem geeigneten Mischer homogenisiert. Kapseln Nr. 2 werden mit je 300 mg des Gemisches mit einer Füllmaschine gefüllt.All powdery ingredients are sieved with a sieve of 0.6 mm mesh size. Then the active ingredient is first homogenized with talc and subsequently with the lactose in a suitable mixer. Capsules no. 2 are filled with 300 mg of the mixture each with a filling machine.

. In analoger Weise werden Tabletten oder Kapseln, welche eine andere Verbindung der Erfindung, z.B. eine solche der vorhergehenden Beispiele enthalten, hergestellt., Analogously, tablets or capsules containing another compound of the invention, e.g. containing one of the preceding examples, prepared.

Beispiel 16 Ein Gemisch von 4,79 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 5,2 g 2-(4-Piperidyl)-hexahydroisoindol-l,3-dion und 100 ml Isoamylalkohol wird in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgeraisch wird abgekühlt und mit einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Aethanol gewaschen, mit wässeriger Natriumcarbonatlösung trituriert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Aethanol gelöst, die Lösung mit Methansulfonsäure neutralisiert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert· Man erhält das 2-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-hexahydroisοindol-1,3-dion-monomethansulfonat, welches bei 303-305° schmilzt. Example 16 A mixture of 4.79 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline, 5.2 g of 2- (4-piperidyl) -hexahydroisoindole-1,3-dione and 100 ml of isoamyl alcohol is placed in a nitrogen atmosphere , with stirring, boiled under reflux for 20 hours. The Reaktionsgeraisch is cooled and acidified with a solution of anhydrous hydrogen chloride in ethyl acetate. The resulting precipitate is filtered off, washed with ethanol, triturated with aqueous sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried and evaporated. The residue is dissolved in anhydrous ethanol, the solution is neutralized with methanesulfonic acid, the resulting precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol. The 2- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- piperidyl] hexahydroisoindole-1,3-dione monomethanesulfonate, which melts at 303-305 °.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 23,5 g 4-Amino-pyridin, 38,5 g cis-l^-Cyclohexan-dicarbonsäure-anhydrid und 400 ml Xylol wird gerührt und unter Verwendung eines Wasserabscheiders 42 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach der ersten halben Stunde und nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit jeweils 1 ml Methansulfonsäure versetzt. Das heisse. Reaktionsgemisch wird filtriert. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle werden abfiltriertThe starting material is prepared as follows: A mixture of 23.5 g of 4-amino-pyridine, 38.5 g of cis-1-cyclohexane-dicarboxylic acid anhydride and 400 ml of xylene is stirred and refluxed using a water separator for 42 hours , After the first half hour and after 18 hours, the reaction mixture is mixed with 1 ml of methanesulfonic acid. The hot. Reaction mixture is filtered. The crystals obtained on cooling are filtered off

-2-6--2-6-

und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 2-(4-Pyridyl)-hexahydroisoindol~l,3-dion, welches bei 165-168° schmilzt.and recrystallized from isopropanol. The 2- (4-pyridyl) hexahydroisoindole-1,3-dione, which melts at 165-168 °, is obtained.

Ein Gemisch von 38,7 g der letztgenannten Verbindung, 10 g 5%igem Rhodium-Katalysator auf Aluminiumoxyd und 400 ml Eisessig wird bei 75-105° drei Stunden bei 3 Atmosphären hydriert. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, eingedampft, der Rückstand mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält das 2-(4-Piperidyl)-hexahydroisoindol-l,3-dion. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 241-243°.A mixture of 38.7 g of the latter compound, 10 g of 5% rhodium catalyst on alumina and 400 ml of glacial acetic acid is hydrogenated at 75-105 ° for three hours at 3 atmospheres. After cooling, the reaction mixture is filtered, evaporated, the residue treated with saturated aqueous sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. The extract is washed with water and evaporated. The 2- (4-piperidyl) hexahydroisoindole-1,3-dione is obtained. Its hydrochloride melts at 241-243 °.

Beispiel 17 Ein Gemisch von 2,2 g 8-Amino--6-chlor-l,3-dioxolo[4,5-g]-chinazolin, 2,2 g l-(4-Piperidyl)~pyrrolidin-2,5-dion und 60 ml Isoamylalkohol wird unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert, das erhaltene feste Material mit Isoamylalkohol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird mit 10%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung trituriert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit wässeriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Erwärmen in wasserfreiem Aethanol gelöst und mit Methansulfonsäure neutralisiert. Nach Abkühlen wird das Produkt abfiltriert und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-[l-(8-Amino-l,3-dioxolo[4,5-g]-6-chinazolinyl)-4-piperidyl]-pyrrolidin-2,5-dion-monomethansuIfonat, welches bei 348-350° unter Zersetzung schmilzt. Example 17 A mixture of 2.2 g of 8-amino-6-chloro-1,3-dioxolo [4,5-g] quinazoline, 2.2 g of 1- (4-piperidyl) -pyrrolidine-2.5 Dione and 60 ml of isoamyl alcohol is refluxed with stirring for 20 hours. The reaction mixture is cooled, filtered, the resulting solid material washed with isoamyl alcohol and diethyl ether and dried. The product is triturated with 10% aqueous sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with aqueous sodium carbonate solution and water, dried and evaporated. The residue is dissolved with heating in anhydrous ethanol and neutralized with methanesulfonic acid. After cooling, the product is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol. The 1- [1- (8-amino-1,3-dioxolo [4,5-g] -6-quinazolinyl) -4-piperidyl] -pyrrolidine-2,5-dione monomethanesulfonate which is obtained at 348- 350 ° with decomposition melts.

In analoger Weise, vorzugsweise gemäss den Beispielen 1, 12 und 13 werden auch das l-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-3,3-dimethyl~pyrrolidin-2,5-dion-monomethan-sulfonat (F. 267-268°) und das l-[l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl]-3,4-dimethyl-pyrrolidin-2,5-dion-monomethansulfonat (F. 314-315°) hergestellt.In an analogous manner, preferably according to Examples 1, 12 and 13, the l- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -3,3-dimethyl-pyrrolidine 2,5-dione-monomethane-sulfonate (mp 267-268 °) and the 1- [1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl] -3,4-dimethyl pyrrolidine-2,5-dione monomethanesulfonate (m.p. 314-315 °).

Claims

- 27 Inventions claim

1. A process for the preparation of novel N- / 1- (4-amino-2-quinazolinyl) -3- or -4-piperidyl-lactams of general formula I.

/ \ / ^C m ^H 2m _v / ^C0 \ PH J Nf CH-N _v A (I),

wherein pH represents a 1,2-phenylene radical which may be optionally substituted by at most 3 substituents selected from lower alkyl and lower alkoxy and a lower alkylenedioxy, each of m and η stands for an integer of 1 to 3, wherein m + η - 4 , X 2 VVaseerstoffatome or oxo, and A is lower alkylene, containing 4 to 7 ring members cycloalkylene, Cycloalkylniederalkylen and Spirocycloalkan-lower alkylene, HPh-lower alkylene or Ph, and their acid addition salts, characterized by reacting compounds of formulas III and IV

NH ₂

/ \ ♦ '

^ ^C m ^H 2m ^C0 v ^ MN "^ CH-N ^ A

^ph J- ^Y \

V ^ ^C n ^H 2n

(III) (IV)

AP C 07 D / 215 611 56 163 18

in which Y is halogen or lower alkylthio and M is hydrogen or an alkali metal atom and, if desired, converting a compound of formula I obtained into another compound of the invention, and / or, if desired, a resulting free compound in an acid addition salt or converting an acid addition salt into the free compound or other salt, and / or, if desired, separating a resulting mixture of isomers or racemates into the individual isomers or racemates and / or splitting racemates, if desired, into the optical antipodes.

2. The method according to item 1, characterized in that one uses starting materials of the formulas III and IV, in which Y is chlorine, bromine or methylthio, and M is sodium or potassium.

3. Method according to one of the items 1 and 2, characterized in that one uses an intermediate obtainable at any stage of the process as starting material and carries out the remaining process steps, or terminates the process at any stage, or forms a starting material under the reaction conditions or in Form of a salt or optically pure antipodes used.

4. Process according to one of the items 1 to 3, characterized in that compounds of the general formula I in which Ph is a 1,2-phenyl radical which may be substituted by not more than 3 substituents are used.

AP C 07 D / 215 611 56 163 18

is selected from alkyl or alkoxy having at most 4 carbon atoms and an alkylenedioxy having at most 2 carbon atoms, each of the symbols m and η is an integer of 1 to 3, wherein m + n '. = 4, X is two hydrogen atoms or Oxo, and A for lower alkylene, containing 4 to 7 ring members. Cycloalkylene, cycloalkyl-lower alkylene, spirocycloalkane-lower alkylene, HPh-lower alkylene or Ph, and produces their acid addition salts.

5. The method according to any one of items 1 to 3, characterized by reacting compounds of general formula I, wherein Ph 1,2-phenylene, mono-, di- or tri- (alkyl or alkoxy) -l, 2-phenylene or Alkylenedioxy-1,2-phenylene in which alkyl, alkoxy or alkylene contains at most 2 carbon atoms, each of the groups C HL · found C _n H _{2n is} ethylene, X is two hydrogen atoms or oxo, and A is lower alkylene, 5 or 6-membered ring-containing 1,2-cycloalkylene or (cycloalkyl, spirocycloalkane or phenyl) alkylene, each of the latter three groups containing a total of at most 8 carbon atoms, and producing their acid addition salts.

6. The method according to any one of items 1 to 3, characterized in that compounds of the general formula II

NH ₂

<>;

wherein each of the symbols R and R * is methoxy or together

AP C 07 D / 215 611 56 163 18

- 30 -

Methylenedioxy, X is two hydrogen atoms or oxo, C is H_ alkylene, phenyl-alkylene or spirocycloalkane-alkylene, where ρ is an integer from 2 to 8, q is the number O, 2 or 8, and 2p-q is positive is, and makes their acid addition salts.

7. The method according to any one of the items 1 to 3, characterized by reacting compounds of the general formula II, wherein each of the symbols R and R 'is methoxy, X is oxo, and the symbol CH "ethylene, phenylethylene or 1,3 Propylene means and make their acid addition salts «

8. The method according to any one of the points Ibis 3, characterized in that compounds of the formula II shown in point 6, wherein each of the symbols R and R 'is hydrogen, methoxy or together methylene dioxy, X is two hydrogen atoms or oxo, the symbol CH is alkylene or spirocycloalkane-alkylene, where ρ is an integer from 2 to 8, q is the number O or 2, and produces their acid addition salts.

9. The method according to any one of the items 1 to 3, characterized in that l- / I- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) ~ 4-piperidylJ7-pyrrolidine-2,5-dione and its Produces acid addition salts.