DD122093B1

DD122093B1 - Process for the preparation of 7- (2-hydroxy-3- {N-2-hydroxyethyl-N-methylamino) -propyl) -theophylamine nicotinate

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Publication number: DD122093B1
Authority: DD
Publication date: 1980-02-27

Description

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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des nikotinsäuresalzes von 7-(2-Hydroxy-3-/~"iT-2-hydroxyäthyl-U-methylaiaino7-propyl)-theophyllin, das therapeutisch v/ertvolle Eigenschaften besitzt.The invention relates to a process for the preparation of the nicotinic acid salt of 7- (2-hydroxy-3- / ~ "iT-2-hydroxyethyl-U-methylaiaino-7-propyl) -theophylline, which has therapeutically v / s full properties.

Die Herstellung dieser Verbindung ist nach der BRD-Auslegeechrift Hr. 1 089 763 möglich, indem man zunächst aus Epichlorhydrin und Theophyllin 7-(2-Hydro:xy-3~chlorpropyl)-theophyllin analog den DRP 224«159 synthetisiert und in ' einer zweiten Reaktion dieses Zwischenprodukt mit N-Methylaminoäthanol umsetzt.The preparation of this compound is according to the FRG layout letter Hr. 1 089 763, by first synthesizing epichlorohydrin and theophylline 7- (2-hydroxy-3-chloropropyl) -theophylline analogously to DRP 224159 and reacting this intermediate with N-methylaminoethanol in a second reaction.

Eine technisch einfachere Synthese wird in der BRD-Auslegeschrift ITr. 1.102.750 beschrieben, indem man zunächst Epichlorhydrin mit H-IIethylaminoäthanol kondensiert und ohne Isolierung des so gebildeten halogenhaltigen Alkanolamins die Umsetzung mit Theophyllin anschließt« Durch diese Arbeitsweise wird es möglich, die Anzahl der Reaktionsgefäße im Vergleich zu dem Verfahren nach der BRD-Auslegeschrift Ur. 1.О89Л63 zu verringern und 7-(2»Hydroxy-3-/~IT~2-hydroxyäthyl-H-methylamino7~pJt?opyl~theophyllin im größeren LIaßstab einfacher herzustellen.A technically simpler synthesis is in the Federal Republic of Germany ITr. 1,102,750 described by first condensing epichlorohydrin with H-IIethylaminoäthanol and without isolation of the halogen-containing alkanolamine thus formed followed by the reaction with theophylline. "By this procedure, it is possible, the number of reaction vessels in comparison to the method according to the FRG Auslegeschrift Ur , 1.O89L63 and to make 7- (2 »hydroxy-3- / ~ IT ~ 2-hydroxyethyl-H-methylamino7 ~ pJt? Opyl ~ theophyllin on a larger scale easier to produce.

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Bei der Verfahrensweise nach der BRD-Auslegeschrift ITr. 1.102.750 treten aber verschiedene technische Schwierigkeiten auf. So wird für die Reaktion von Epichlorhydrin mit IT-IIe thylaminoäthanol ein engea Temperaturintervall von 15 bis 25 ⁰C höchstens bis 30 ⁰C vorgeschrieben. Ein so enges Temperaturintervall ist technisch nur bei langen Reaktionszeiten einzuhalten, weil die Umsetzung zwischen Epichlorhydrin und IT-LIethylaminoäthanol bei Temperaturen von 15 bis 20 ⁰C sehr langsam verläuft. Die Reaktion erfolgt jedoch bei steigender Temperatur unter den in der BRD-Auslegeschrift ITr* 1,102.750 angegebenen Bedingungen der hohen Konzentration der Reaktionspartner so rasch, daß eine Wärmeabführung bei Ansätzen im technischen LIaßstab nur unter erheblichem Aufwand realisierbar ist·In the procedure according to the Federal Republic of Germany ITr. 1,102,750 but occur in various technical difficulties. Thus, for the reaction of epichlorohydrin with IT-IIe thylaminoäthanol a engea temperature interval of 15 to 25 ⁰ C at most to 30 ⁰ C prescribed. Such a narrow temperature interval is technically possible only for long reaction times, because the reaction between epichlorohydrin and IT-LIethylaminoäthanol at temperatures of 15 to 20 ⁰ C is very slow. However, the reaction takes place with increasing temperature below the conditions of the high concentration of the reactants specified in the Federal Republic of Germany ITr * 1,102,750 so rapidly that a heat removal in approaches on the technical scale can be realized only with considerable effort.

Da andererseits bekannt ist, daß die halogenhaltigen Alkanolamine wie das bei dieser Reaktion gebildete H-LIe thy 1-U-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-aminoäthanol instabil sind und leicht einer Polykondensation bzw. Cyclisierung unterliegen, konnte nur ein so enges Temperaturintervall über diese Schwierigkeiten hinweghelfen.On the other hand, since it is known that the halogenated alkanolamines such as the H-LIe formed in this reaction thy 1-U- (3-chloro-2-hydroxypropyl) aminoethanol are unstable and easily subject to a polycondensation or cyclization, could only such a tight Temperature interval help over these difficulties.

Ein weiterer· llachteil der Verfahrensweise nach der BRD-Aualegeschrift Hr. 1.102.750 ist, daß das aus dem Reaktionsgemisch erhaltene Nikotinsäuresalz von 7-(2-Hydroxy~3-^~iT-2-hydroxyäthyl-H-methylamino7-propyl)-theophyllin durch Umkri3talliaieren nachträglich gereinigt werden muß, v/eil bei den angewandten Lösungsmitteln die Abtrennung des reinen Reaktionsproduktes nicht unmittelbar gelingt und bei Einsatz von Isopropanol zusätzlich rötlich gefärbte Begleitstoffe gebildet werden.Another disadvantage of the procedure according to the FRG publication Hr. 1.102.750 is that the obtained from the reaction mixture nicotine acid salt of 7- (2-hydroxy ~ 3- ^ ~ iT-2-hydroxyethyl-H-methylamino-7-propyl) -theophyllin must be purified by Umkri3talliaieren subsequently, v / eil in the solvents used, the separation of the pure reaction product is not directly possible and when using isopropanol additionally reddish colored impurities are formed.

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Das Ziel dieser Erfindung ist es, ein technisch leicht realisierbares, gute Ausbeuten ergebendes Verfahren zur Herstellung von reinem 7-(2~Hydroxy-3-/~N-2-hydroxyäthyl-H-methylamino7~propyl)-theophyllin-nikotinat zu entwickeln.The aim of this invention is to develop a technically easily realizable, good yield process for the preparation of pure 7- (2-hydroxy-3- / ~ N-2-hydroxyethyl-H-methylamino-7-propyl) -theophylline nicotinate.

Diese Aufgabe konnte nun überraschenderweise dadurch gelöst v/erden, daß man die Umsetzung von Epichlorhydrin und H-LIe thylaminoäthanol in größerer Verdünnung in !!ethanol bei erhöhter Temperatur durchführt, das gebildete N-IIe thyl-N-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-aminoäthanol nicht isoliert und ohne zusätzliche Lösungsmittel rait Theophyllin umsetzt, wobei die Reaktionapartner Epichlorhydrin, IT-IIethylaminoäthanol und Theophyllin vorteilhaft im Iuolverhältnis 1,2:1,25:1,0 eingesetzt werden·Surprisingly, this object has now been achieved by carrying out the reaction of epichlorohydrin and H-thienylaminoethanol in a larger dilution in ethanol at elevated temperature, the N-methyl-N- (3-chloro-2-methyl) formed hydroxypropyl) aminoethanol is not isolated and without additional solvents rait theophylline reacted, the reaction partners are epichlorohydrin, IT-IIethylaminoäthanol and theophylline advantageously in the molar ratio of 1.2: 1.25: 1.0 are used ·

Dabei erwies es sich als besonders vorteilhaft, Epichlorhydrin in der 3-10fachen, vorzugsweise 4,5-fachen Ilenge Methanol vorzulegen und bei einer Temperatur von 35 bis 45 ⁰C vorzugsweise 38 bis 42 ⁰G durch allmähliche Zugabe der entsprechenden LIenge N-IIe thylaminoäthanol innerhalb von 1 Stunde umzusetzen. Dabei können ohne Ausbeuteminderung an 7-(2-Hydroxy-3-/""lI-2-hydroxyäthyl-Ii-methylamino7propyl)-theophyllinnikotinat anstelle von lOO^igem 17-LIethylaminoäthanol auch Gemische eingesetzt werden, die bezüglich ihres Gehaltes an N-LIethylaminoäthanol schwanken und beispielsweise 85 fj N-LIethylaminoäthanol enthalten. In die so erhaltene klare Lösung wird Theophyllin eingetragen und das Reaktionsgemisch auf 60 C Innentemperatur oder bis zur Siedetemperatur des LIethanols erwärmt. In das heiße Reaktionsgemisch tropft man im Laufe von 1-5 Stunden, vorzugsweise von 3 Stunden, eine wäßrige Kaliumhydroxyd-Lösung, wobei das bei der Herstellung von 7-(2-Hydroxy-3-/""N-2-hydroxyäthyl-H-methylamino7-propyl)-theophyllin gebildete Kaliumchlorid abgeschieden wird. HachIt proved to be particularly advantageous to present epichlorohydrin in the 3-10 times, preferably 4.5 times Ilenge methanol and at a temperature of 35 to 45 ⁰ C preferably 38 to 42 ⁰ G by gradual addition of the corresponding LIenge N-IIe thylaminoäthanol implement within 1 hour. It can be used without loss of 7- (2-hydroxy-3 - / "" lI-2-hydroxyethyl-ii-methylamino7propyl) -theophyllinnikotinat in place of lOO ^ igem 17-LIethylaminoäthanol and mixtures with respect to their content of N-LIethylaminoäthanol vary and contain, for example, 85 fj N-LIethylaminoäthanol. In the clear solution thus obtained, theophylline is added and the reaction mixture is heated to 60 C internal temperature or up to the boiling point of the LIethanols. In the hot reaction mixture is added dropwise over 1 to 5 hours, preferably 3 hours, an aqueous potassium hydroxide solution, which in the preparation of 7- (2-hydroxy-3 - / "" N-2-hydroxyethyl-H -methylamino-7-propyl) -theophylline formed potassium chloride is deposited. Hach

Abtrennen des Kaliumchlorids wird das Theophyllin-Derivat als Nikotinat unmittelbar aus dein Reaktionsgemisch in reiner Form isoliert, wobei pro LIoI eingesetztes Theophyllin 0,9 Mol nikotinsäure verwendet werden.Separating the potassium chloride, the theophylline derivative is isolated as a nicotinate directly from the reaction mixture in pure form, wherein per LIoI used theophylline 0.9 mol nicotinic acid are used.

Völlig überraschend ist, daß nach dieser Arbeitsweise unmittelbar und ohne besondere Reinigungsoperationen reines, für therapeutische Anwendungen geeignetes 7-(2-Hydrosy-3~/~lI-hydroxyäthyl-N-methylaraino7-propyl)-theophyllin-nikotinat erhalten wird. Durch die bei erhöhter Temperatur durchgeführte Umsetzung von Epichlorhydrin und IT-Kethylaminoäthanol in größeren Lengen IJe than öl v/ird eine vollständige Umsetzung von Epichlorhydrin vor der Zugabe von Theophyllin gewährleistet, so daß sich 1.3-Bis-/~theophyllinyl-(?27-2-hydroxypropan nicht als Nebenprodukt bilden kannо Dieses Nebenprodukt zeigt ein gleiches Schmelzverhalten wie Theophyllin und kann leicht nicht umgesetztes Theophyllin vortäuschen. Darüber hinaua wird durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Verunreinigung von 7-(2-Hydro;iy-3-/~li-2-hydroxyäthyl-lI-methylainino7-^lpropyl)-theophyllin-nikotinat durch andere Nebenprodukte und Theophyllin verhindert.It is quite surprising that pure, and without special purification operations pure, suitable for therapeutic applications 7- (2-hydrosyl-3 ~ / ~ lI-hydroxyethyl-N-methylaraino7-propyl) -theophyllin nicotinate is obtained by this procedure immediately. By reacting epichlorohydrin and IT-ethylaminoethanol at elevated temperatures in greater quantities than oil, complete conversion of epichlorohydrin is ensured before the addition of theophylline, so that 1,3-bis- / ~ theophyllinyl- (? 27-2 This byproduct exhibits the same melting behavior as theophylline and can easily simulate unreacted theophylline, moreover, contamination by the process according to the invention results in contamination of 7- (2-hydroxy) 3- / 2-1-2-yl. ^{hydroxyethyl-lI-l} methylainino7- propyl) -theophylline-nicotinate prevented by other by-products, and theophylline.

Vergleicht man das η ach dem erfindungsgemäßen Verfahren angegebene Temperaturintervall für die Reaktion von Epichlorhydrin und IT-LIethylaminoäthanol mit dem nach der BRD-Auslegeschrift ITr. 1*102.750, so kann leicht der Sindruck entstehen, daß dieses engere Temperaturintervall ebenfalls technisch schwer einzuhalten ist. Dies ist aber keineswegs der Pail, weil Epichlorhydrin nit IT-IIe thy laminoäthanol bei Temperaturen zwischen 35 und 45 °C sehr schnell reagiert und die große llenge !!ethanol zusätzlich eine leichte Temperaturführung ermöglicht. Daß unter diesen Bedingungen die ITebenreaktionen von Epichlorhydrin und IT-JJethylaminoäthanol soweit zurückgedrängt werden konnten bzw. in kleinen IJengen gebildeteIf one compares the temperature interval for the reaction of epichlorohydrin and IT-methylaminoethanol indicated by the process according to the invention with that according to the Federal Republic of Germany ITr. 1 * 102,750, the impression can easily arise that this tighter temperature interval is technically difficult to maintain. However, this is by no means the cause, because epichlorohydrin reacts very quickly with IT-IIe thy aminoethanol at temperatures between 35 and 45 ° C and the large amount of ethanol additionally allows a slight temperature control. That under these conditions the ITebenreaktionen of epichlorohydrin and IT-JJethylaminoäthanol could be pushed back so far or formed in small IJengen

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stickstoffhaltige Glykol- oder Polyglykoläther den weiteren Reaktionsablauf und die unmittelbare Iaolierung eines reinen Zielproduktes nicht stören, ist überraschend.nitrogen-containing glycol or Polyglykoläther not interfere with the further course of the reaction and the direct Iaolierung a pure target product, is surprising.

Ebenfalls nicht zu erwarten war, daß durch Kristallisation aus dem Reaktionsgeiaisch ein reines Endprodukt erhalten wird; denn 7~(2-Hydroxy-3-/~H-2-hydroxyäthyl-n-methylamino7-propyl)-theophyllin~nikotinat ist in Methanol sehr schwer und in Y/asser sehr gut loslich. Aus diesem Grund werden für Umkristallisationen vorzugsweise Alkohol-Wasser-Gemische eingesetzt, die in Abhängigkeit vom Mischungsverhältnis der Komponenten Alkohol und Wasser unterschiedliche Volumina und Umkristallisationsausbeuten ergeben. Die Ausbeuteverluste bei Umkristallisationen aus Gemischen von V/aoser mit niederen Alkoholen wie !!ethanol, Äthanol oder Isopropanol betragen im allgemeinen mehr als 10 % der eingesetzten LIenge an Rohprodukt.Likewise, it was not to be expected that a pure end product would be obtained by crystallization from the reaction mixture; 7 ~ (2-hydroxy-3- / ~ H-2-hydroxyethyl-n-methylamino-7-propyl) -theophylline nicotinate is very difficult to dissolve in methanol and very soluble in water. For this reason, preferably used for recrystallizations alcohol-water mixtures which give different volumes and Umkristallisationsausbeuten depending on the mixing ratio of the components alcohol and water. The yield losses on recrystallization from mixtures of V / aoser with lower alcohols such as ethanol, ethanol or isopropanol generally amount to more than 10 % of the amount of crude product used.

Das für die Herstellung von reinem 7-(2-Hydroxy-3-/~IT-2-hydroxyäthyl-rT-nethylainino7-propyl)-theophyllin-nikotinat erforderliche Gemisch läßt sich nun überraschenderweise so steuern, daß man durch Zugabe von wäßriger Kalilauge einen solchen Anteil an T/asser dem Reaktionsgemisch in !!ethanol zufügt, um günstige Bedingungen für eine Kristallisation zu erhalten, natürlich kann anstelle von Kalilauge auch natronlauge verwendet werden, jedoch läßt sich unter den angewandten Reaktionsbedingungen das abgeschiedene Kaliumchlorid leichter als das abgeschiedene Natriumchlorid durch Filtration abtrennen. Überraschend an dieser Verfahrensweise ist, daß kleinere Mengeji an ITebenprodukten wie z.B. nicht umgesetztes Theophyllin oder !Nikotinsäure nicht aus dem Reaktionsgenisch auskristallisiereno Kleinere Lengen an ITebenprodukten sind am Schiiielzverhalten des llikotinsäure-Salses aber nicht sicher zu erkennen, sondern nur durch analytische Untersuchungen wie ZsB. durch DünnschichtChromatographie*The mixture required for the preparation of pure 7- (2-hydroxy-3- / ~ IT-2-hydroxyethyl-rT-ethyl-amino-7-propyl) -theophylline nicotinate can now surprisingly be controlled so that the addition of aqueous potassium hydroxide solution ethanol may be added to the reaction mixture in order to obtain favorable conditions for crystallization, of course sodium hydroxide solution can also be used instead of potassium hydroxide solution, but under the reaction conditions used the potassium chloride deposited is easier to remove than the separated sodium chloride by filtration split off. What is surprising about this procedure is that smaller amounts of IT by-products, e.g. Unreacted theophylline or nicotinic acid does not crystallize out of the reaction mixture. Smaller quantities of IT byproducts are, however, not reliably detectable on the elasticity behavior of the llicotinic acid salsa, but only by analytical investigations such as ZsB. by thin-layer chromatography *

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Im Vergleich zu bisher bekanntgewordenen Verfahren zur Herstellung von 7-(2-Hydroxy-3-/~N-2-hydroxyäthyl-H-methylamino7-propyl)-theophyllin-nikotinat liegen die besonderen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens in der einfachen technischen Durchführung', der Anwendung des billigen LIethanols als Lösungsmittel und der unmittelbaren Gewinnung von reinem Endprodukt.Compared to previously disclosed processes for the preparation of 7- (2-hydroxy-3- / ~ N-2-hydroxyethyl-H-methylamino-7-propyl) -theophylline nicotinate, the particular advantages of the process according to the invention lie in the simple technical procedure. the use of cheap lethanol as a solvent and the immediate recovery of pure end product.

Example:

In eine auf 40 ⁰C erwärmte Lösung von 44 g Epichlorhydrin in 250 ml Methanol werden innerhalb einer Stunde 44 g 85/Siges N-I¹Ie thylaminoäthanol anteilweise zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 38 und 42 ⁰C unter schwacher Kühlung gehalten wird. In die helle klare Lösung trägt man 72 g Theophyllin ein und tropft nach Erwärmen des Genisches auf 60 bis 65 C innerhalb von zwei Stunden 48 g einer 46^5igen wäßrigen Kalilauge zu. Das abgeschiedene Kaliumchlorid wird bei Raumtemperatur abgesaugt und mit Kethanol gewaschen, liach Zusatz von 50 ml Wasser und 44 g Nikotinsäure wird das Gemisch bis zum Sieden erhitzt, - falls bei Einsatz von Rohstoffen schlechterer Qualität erforderlich - filtriert und unter allmählichem Abkühlen zur Kristallisation gebracht. Man erhält nach dem Abtrennen und Trocknen 115-126 g reines 7-(2-Hydroxy-3-/~N-2-hydroxyäthyl-lT-methylamino7-propyl)-theophyllin-nikotinat, d.So 75-81 % der Theorie, bezogen auf eingesetzte Nikotinsäure.In a heated to 40 ⁰ C solution of 44 g of epichlorohydrin in 250 ml of methanol are added within one hour, 44 g 85 / Siges NI ¹ Ie thylaminoäthanol proportionately, the temperature between 38 and 42 ⁰ C is kept under gentle cooling. 72 g of theophylline are introduced into the bright, clear solution, and 48 g of a 46% strength aqueous potassium hydroxide solution are added dropwise after heating the mixture to 60 to 65 ° C. within two hours. The deposited potassium chloride is filtered off with suction at room temperature and washed with ethanol, after addition of 50 ml of water and 44 g of nicotinic acid, the mixture is heated to boiling, - if required for use of raw materials of poorer quality - filtered and brought to crystallization with gradual cooling. After separation and drying, 115-126 g of pure 7- (2-hydroxy-3- / N-2-hydroxyethyl-1-methylamino-7-propyl) -theophylline nicotinate, ie 75-81 % of theory, are obtained. based on nicotinic acid.

Claims

claims:

1. A process for the preparation of pure 7- (2-hydroxy-3 - / "" lJ-2-hydroxy-hydroxyethyl-1-methylamino-7-propyl) - the о phyllin niko t inat by reaction of epichlorohydrin with IT-LIethylaminoäthanol, followed by reaction of the thus formed Ii-IIethyl 1-IT- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -aminoäthanol with theophylline and in the presence of acid acceptors such as xitzkali or caustic soda, then reacting the formed 7- (2 ~ hydroxy 3- / ~ I7-2-hydroxyethyl-lT-methylajP.ino7-propyl) -theophylline with nicotinic acid, characterized in that epichlorohydrin in 4- to 7-fold, preferably 5-fold amount of ethanol with N-IIe thy 1-aiainoäthanol at 35 to 45 ⁰ C, preferably 38-42 ⁰ C, converts, to the reaction mixtures theophylline and at temperatures between 60 and 65 ⁰ C aqueous alkali metal hydroxide solutions, preferably potassium hydroxide solution, allowed to act and after separation of the precipitated potassium chloride and after addition of nicotinic acid from the reaction nsgemisch pure 7- (2-Hydro: -cy-3- _i / ~ II-2-hydroxyethyl-IJ-methylamino7-propyl) -theophylline-nicotinate leads to crystallization ·

2. The method of claim 1, by reacting the reactants epichlorohydrin, ϊί-Kethyl-aminoäthanol, theophylline and nicotinic acid in the ratio of 1.2: 1.25: 1.0: 0.9 sets a ·