CZ99394A3 - 2,6-disubstituted 4-quinolinyl-dihydropyridines, process of their preparation , medicaments containing said substances, process of their preparation and the use of said compounds - Google Patents
2,6-disubstituted 4-quinolinyl-dihydropyridines, process of their preparation , medicaments containing said substances, process of their preparation and the use of said compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ99394A3 CZ99394A3 CZ94993A CZ99394A CZ99394A3 CZ 99394 A3 CZ99394 A3 CZ 99394A3 CZ 94993 A CZ94993 A CZ 94993A CZ 99394 A CZ99394 A CZ 99394A CZ 99394 A3 CZ99394 A3 CZ 99394A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- substituted
- saturated
- Prior art date
Links
- -1 2,6-disubstituted 4-quinolinyl-dihydropyridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 180
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 48
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 32
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 28
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 25
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 20
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWWIPAPUHAKSJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-(3-phenylquinolin-5-yl)-4,7-dihydro-1h-furo[3,4-b]pyridin-5-one Chemical compound CC(=O)C1=CNC(COC2=O)=C2C1C(C1=C2)=CC=CC1=NC=C2C1=CC=CC=C1 IAWWIPAPUHAKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNFVWKIXJVAVOS-UHFFFAOYSA-N 3-phenylquinoline-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C=O)=CC=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 KNFVWKIXJVAVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFJOWJCCVXSOW-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-pyridin-1-yl)quinoline Chemical class C1C=CC=CN1C1=CC=NC2=CC=CC=C12 NLFJOWJCCVXSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LORGAMDJFOYMPY-UHFFFAOYSA-N C1=C2C(=C(C(=O)COC(C)=O)C(=O)OCC)CC=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C2C(=C(C(=O)COC(C)=O)C(=O)OCC)CC=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 LORGAMDJFOYMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-methylbenzylalcohol Natural products CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KJEXGYYTCSLMFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-acetyl-2-(acetyloxymethyl)-4-(3-phenylquinolin-5-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COC(C)=O)NC=C(C(C)=O)C1C1=CC=CC2=NC=C(C=3C=CC=CC=3)C=C12 KJEXGYYTCSLMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- DIWWDNJUKATEGY-WAYWQWQTSA-N propyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCCOC(=O)\C=C(\C)N DIWWDNJUKATEGY-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- WXMJJISDLHRCJO-UHFFFAOYSA-N propyl 5-cyano-2-methyl-4-(3-phenylquinolin-5-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1=C(C)NC=C(C#N)C1C1=CC=CC2=NC=C(C=3C=CC=CC=3)C=C12 WXMJJISDLHRCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
2,6-disubstituované 4-chinolyl-dihydropyridiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující, způsob jejich výroby a použití těchto sloučenin
Oblast techniky
Vynález se týká nových 2,6-disubstituovaných 4-chinolyl-dihydropyridinů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště v prostředcích pro ošetření onemocnění srdečního oběhu.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že 1,4-dihydropyridiny mají vlastnosti rozšiřující cévy a mohou se používat jako koronární prostředky a antihypertensiva. Dále je známé, že 1,4-dihydropyridiny způsobují potlačování kontrakční síly hladkých a kardiálních svalů a mohou se použít pro ošetření koronárních a cévních onemocnění. Z US patentu č. 5 100 900 jsou již také známé 4-chinolyl-dihydropyridiny, které mají positivní isotropní účinek.
Podstata vynálezu
Při znalosti stavu techniky nebylo možno předpokládat, že by sloučeniny podle předloženého vynálezu mohly ovlivňovat kontrakční sílu srdce a že by se proto mohly použít pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění.
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové, 2,6-disubstituované 4-chinnolinyl-dihydropyridiny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R-t a r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců
-NR6R7 , -O-CO-R8 , 0- (CH2)a-OR8 ’ nebo -0- (CH2)a, -NR9R10 , přičemž
R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
Q * a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a a a a’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3, 4 nebo 5 ,
O
R značí nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu nebo
R1 a R společně tvoří laktonový kruh vzorce
O „A vR^ značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxyskupinou, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem halogenu, r4 značí skupinu -CO-NR^R·^ , -CO-A-R1^ nebo skupinu
-P(0)(OR15)(OR16) , přičemž
R1^ a R15 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cyklen sám může být substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou nebo halogenalkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterooyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou nebo halogenalkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R12 a tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo pětičlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo skupinami vzorce
S(O)b , -CO- nebo -NR1? , přičemž b značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
7
R značí vodíkový atom, arylovou skupinu se až 10 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nebo nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být substituované až dvakrát, stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo heterocyklus nebo heterocyklus substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, čtyřčlenným až sedmičlenným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík a dusík nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,
R.14 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo čtyřčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo čtyřčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, přerušený až třikrát stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -C0-, -CO-NH- , -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -S02-NH- , -NH-SO2- , -S(0)c- nebo -NR18 , přičemž c má význam uvedený výše pro b a je s ním stejné nebo různé a
R^8 má význam uvedený výše pro substituent a je s ním stejný nebo různý, nebo je až třikrát stejně nebo různě přerušený arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo cyklickými zbytkem vzorců
ve kterých d a e jsou stejné nebo různé a značí čísla 1 nebo 2 přičemž aryliden a heterocykly mohou být substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkocxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až třikrát stejně nebo různě substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -O-NO2 , přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž cykleny samy mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek substituovaný skupinami vzorců -COj-R1^ , -CONR^Or^I nebo -NR22R23 ’ přičemž r!9 má význam uvedený výše pro substituent R17 a je s ním stejný nebo různý a r20 , r21, r22 a r23 maj £ významy uvedené výše pro substituenty RA a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a R1^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo
R^3 a R1® tvoří společně za zahrnutí kyslíkových atomů a fosforu pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R$ nesmí značit nesubstituovanou alkylovou skupinu, když substituent současně značí nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo když substituenty RA a R společně tvoří laktonový kruh.
Uvedené fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina raaleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a směsi diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém rT a r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců
-NR6R7 , -O-CO-R8 , 0-(CH2)a-0R8’ nebo
-O-(CH2)a,-NR9R10 , přičemž r6 , R7, R9 a r!0 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R8 a R8 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a a a a’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3, nebo 4 , značí nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu nebo a R^ společně tvoří laktonový kruh vzorce
R8 značí fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo xhienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo Xhienylovou nebo pyridylovou skupinu, kxeré jsou substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu,
R4 značí skupinu -CO-NR^^R^^ , -CO-A-R^4 nebo skupinu
-P(0)(OR15)(OR16) , přičemž rT2 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž cyklen sám může být substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo značí fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem fluoru, chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo tri12 fluormethoxyskupinou, nebo
R12 a R1^ tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo pětičlenný až osmičlenný , nasycený nebo nenasycený heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo skupinami vzorce S(0)b , -CO- nebo -NR17 , přičemž b značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
R^·7 značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou heterocyklus nebo heterocyklus substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,
R-l·4 značí vodíkový atom nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, přerušený až dvakrát stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -C0-, -CO-NH- , -0-C0- , -CO-O- , -NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-SO2- , -S(0)c- nebo -NR18 , přičemž c má význam uvedený výše pro b a je s ním stejné nebo různé a
-jo 17
Rxo má význam uvedený výše pro substituent Rx/ a je s ním stejný nebo různý, nebo je až dvakrát stejně nebo různě přerušený fenylidenovou skupinou nebo cyklickými zbytkem vzorců (CH^d
nebo
ve kterých d a e jsou stejné nebo různé a značí čísla 1 nebo 2 přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -O-NO2 , přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo fenylthioskupinou, přičemž cykleny samy mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trif luormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek substituovaný skupinami vzorců -COj-R^ , -CONR^Or^I nebo -NR22R23 ’ přičemž niá význam uvedený výše pro substituent R3-? a je s ním stejný nebo různý a
R20, R2^·, R22 a R23 maj í významy uvedené výše pro substituenty Rx a R·1··3 a jsou s nimi stejné nebo různé, a R1^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo a tvoří společně za zahrnutí kyslíkových atomů a fosforu šestičlenný nasycený cyklus, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent nesmí značit nesubstituovanou alkylovou skupinu, když substituent R^ současně značí nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo když substituenty R a R společně tvoří laktonový kruh.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém r! a r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců
-NR6R7 , -O-CO-R8 , 0-(CH2)a-0R8’ nebo
-O-(CH2)a,-NR9R10 , přičemž r6 , R7, R9 a rIO jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R8 a R8 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a a a a’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 2 nebo 3, značí nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu nebo
Rl a R^ společně tvoří laktonový kruh vzorce
O
značí fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, r4 značí skupinu -CO-NR^^r^^ nebo -CO-A-R·^ t přičemž r!2 a r!3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, substituovanou fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom, r!4 značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek· s až 8 uhlíkovými atomy, přerušený kyslíkem nebo sírou nebo skupinami -CO-NH- , -0-C0- ,
-C0-0- , -NH-CO- nebo -NR18 , přičemž
R18 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, substituovanou fenylovou skupinou přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, nebo skupinami vzorců -CC^-R1^ , -CONR^R21 nebo m -NR22R23 , přičemž
R1^ má význam uvedený výše pro substituent R18 a je s ním stejný nebo různý a r20 , j^21, r22 a ^23 maj významy uvedené výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a j ej ich soli, s tím opatřením, že substituent R5 nesmí značit nesubstituovanou alkylovou skupinu, když substituent R1 současně značí nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo když substituenty Rx a R společně tvoří laktonový kruh.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R^· a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu skupinu nebo methylovou skupinu, nebo methylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, acetoxyskupinou, aminoskupinou nebo skupinami vzorců 0- (Ct^^-OCH^ nebo -0-(GH2)a»-NH2 přičemž jsou stejné nebo různé a značí číslo 2 nebo
3,
R2 značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu, nebo
R1 a R2 společně tvoří laktonový kruh vzorce
O .A
R4 značí fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou nebo methoxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, značí skupinu -CO-A-R^·4 , přičemž
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a
R^·4 značí přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, přerušený kyslíkem, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou,
73 nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž r22 a r23 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R$ nesmí značit nesubstituovanou alkylovou skupinu, když substituent R1 současně značí nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo když substituenty R^ a R^ společně tvoří laktonový kruh.
Předložený vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, 1 7 že se v případě, že substituenty R a R mají výše uvedený význam, ale netvoří společně laktonový kruh, (A) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
CHO ve kterém má R2 výše uvedený význam, nejprve s acylderiváty obecného vzorce III
RS - CO - CH2 - R4 (III), ve kterém mají R4 a R$ výše uvedený význam, popřípadě za isolace odpovídající ylidensloučeniny obecného vzorce IV (iv)
CH=C-CO-R5
I
R4 ve kterém mají R2 , R4 a R2 výše uvedený význam, a potom se buď nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V
R1 - CO - CH2 - R2 (V) ,
2 ve kterém mají RA a R výše uvedený význam, za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo s aminoderiváty obecného vzorce VI
R1 - C = CH - R2
I (VI), nh2 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti inertních organických rozpouštědel, nebo se (B) aldehydy obecného vzorce II nejprve nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V , popřípadě za isolace ylidensloučenin obecného vzorce VII
ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam, a v následujícím kroku se nechají reagovat s výše uvedenými sloučeninami obecného vzorce III v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo s deriváty enaminkarboxylových kyselin obecného vzorce VIII
R5 - C = CH - R4
I (VIII), nh2 ve kterém mají R4 a R^ výše uvedený význam, nebo v případě, že R1 a R2 společně tvoří laktonový kruh, potom se (C) nejprve vyrobí metodami, popsanými v odstavcích (A) a (B) , sloučeniny obecného vzorce (IX)
ve kterém mají R3 , R4 a R3 výše uvedený význam ,
R24 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
R23 značí odštěpítelnou skupinu, jako je například chlor nebo acetoxyskupina, načež následuje kysele nebo zásaditě katalysované uzavření kruhu pomocí známých způsobů.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
í
Η
Jako rozpouštědla jsou pro postupy (A) , (B) a (C) vhodná všechna inertní organická rozpouštědla. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, a dále ledová kyselina octová, pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, toluen nebo alkylestery kyseliny octové.
Reakční teploty se při způsobech (A) , (B) a (C) mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 až 200 °C , výhodně 20 až 150 °C .
Uvedené postupy se mohou provádět za normálního tlaku, je však možno pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa . Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu je poměr látek, zúčastňujících se reakce, libovolný. Všeobecně se však pracuje s molárními množstvími reaktantů.
Enantiomerně čisté formy se například získají tak, že se směs diastereomerů sloučenin obecného vzorce I , ve kterém R4 značí optický esterový zbytek, pomocí běžných metod rozdělí, potom se vyrobí enantiomerně čisté karboxylové kyseliny a potom se popřípadě převedou esterifikací s odpovídajícími alkoholy na odpovídající enantiomerně čisté·estery kyseliny dihydropyridinkarboxylové.
Jako chirální esterové zbytky jsou vhodné všechny estery enantiomerně čistýchch alkoholů, jako je například 2-butanol, 1-fenylethanol, kyselina mléčná, estery kyseliny mléčné, kyselina mandlová, estery kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrů a mnoho jiných enantiomerně čistých alkoholů.
Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografií nebo dělením podle Craiga. Který ze způsobů je optimální, se musí rozlišit případ od případu, přičemž mnohdy je účelné využít kombinací jednotlivých způsobů. Obzvláště výhodné je dělení krystalisací nebo dělení podle Craiga, popřípadě kombinace obou postupů.
Aldehyhy obecného vzorce II jsou z části známé (viz například DOS č. 40 11 105) , nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.
Sloučeniny obecných vzorců III , IV , V , VI , VII , VIII a IX jsou známé, nebo se rovněž mohou pomocí známých metod vyrobit.
Předcházející způsoby výroby jsou uváděny pouze pro ozřejmění, výroba sloučeniny vzorce I není omezena pouze na tyto postupy. Stejným způsobem je použitelná každá modifikace těchto postupů pro výrobu sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologických účinků. Ovlivňují kontrakční sílu srdce a tonus hladkého svalstva.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít v léčivech pro ovlivnění patologicky změněného krevního tlaku a pro ošetření srdeční insufficience. Kromě toho se mohou použít k ošetření poruch srdečního rytmu, pro snížení hladiny cukru v krvi, pro odstranění otoků sliznic a pro ovlivnění hospodaření se solemi a kapalinami.
Účinky na srdce a cévy byly zjišťovány na isolovaných perfundovaných srdcích morčat. K tomu se použijí srdce morčat o hmotnosti 250 až 350 g. Zvířata se usmrtí ranou do hlavy, otevře se thorax a do vypreparované aorty se zavede kovová kanyla. Srdce s plícemi se oddělí z thoraxu a přes aortovou kanylu se při probíhající perfusi napojí na perfusní aparaturu. Plíce se oddělí na plicních stopkách. Jako perfusní medium slouží Krebs-Henseleitův roztok (1) (118,5 mmol/1 chlorid sodný, 4,75 mmol/1 chlorid draselný, 1,19 mmol/1 dihydrogenfosforečnan draselný, 1,19 mmol/1 síran horečnatý, 25 mmol/1 hydrogenuhličitan sodný, 0,013 mmol/1 Na2EDTA), jehož obsah chloridu vápenatého činí 1,2 mmol/1 . Jako substrát poskytující energii se přidává 10 mmol/1 glukosy. Před perfusí se roztok filtrací zbaví částic. Tento roztok se sytí karbogenem (95 % 02 , 5 % CO2) pro zachování hodnoty pH 7,4 . Srdce se perfundují konstantním tokem (10 ml/min) při teplotě 32 °C pomocí rotační válečkové pumpy.
Pro měření srdeční funkce se latexový balón, naplněný kapalinou, který je přes sloupec kapaliny spojený s tlakovým snímačem, zavede přes levou předsíň do levé komory a registrují se isovolumetrické kontrakce na rychlozapisovači. Perfusní tlak se registruje pomocí tlakového snímače, který je před srdcem ve spojení s perfusním systémem. Za těchto podmínek ukazuje pokles perfušního tlaku koronární dilataci, přírůstek, popřípadě úbytek levé ventrikulární kontrakční amplitudy a pokles, popřípadě vzestup kontraktility srdce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se aplikují do perfusního systému ve vhodných zředěních krátce před isolovanými srdci.
Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na běžné přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxickýxh a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom má být terapeuticky účinná látka přítomna vždy v koncentraci v rozmezí asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je postačující k dosažení požadovaného účinku.
Přípravky se mohou například vyrobit smísením účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například při použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou použít také organická rozpouštědla jako pomocní rozpouštědla.
Aplikace se provádí běžnými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště však perlinguálně nebo intravenosně.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat pro dosažení odpovídajících výsledků uvedené látky při intravenosní aplikaci v množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačuj ící, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Propylester kyseliny 3-kyano-6-methyl-4-(3-fenylchinolin-5 -yl) -1,4-dihydropyridin-5-karboxylové
2,33 g (10 mmol) 3-fenylchinolin-5-karbaldehydu se ve 20 ml n-propylalkoholu smísí s 0,69 g (10 mmol) iso xazolu. Do této suspense se přikape roztok 0,23 g (10 mmol) sodíku v 6 ml n-propylalkoholu. Reakční směs semíchá po dobu 4 hodin při teplotě 40 °C , smísí se s 1,43 g (10 mmol) propylesteru kyseliny 3-aminokrotonové a 0,6 ml (10 mmol) kyseliny octové a zahřívá se po dobu 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, zahustí se a získaný zbytek se vyjme do směsi ethylesteru kyseliny octové a vody. Směs se rozdělí, esterová fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí. Získaný surový produkt se vyčistí pomocí mžikové chromatografie za použití směsí toluenu a ethylesteru kyseliny octové Po prystalisaci za použití acetonitrilu se získá 1,4 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 217 - 218 °C .
Příklad 2 (meziprodukt pro příklad 3)
Ethylester kyseliny 3-acetyl-6-acetoxymethyl-4-(3-fenylchinolin-5-yl) -1,4-dihydropyridin-5-karboxylové
2,017 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(3-fenylchinol-5-yliden)-4-acetoxy-3-oxo-máselné se vaří po dobu 24 hodin s 0,47 g (5,5 mmol) 4-amino-3-buten-2-onu a 0,33 ml kyseliny octové ve směs se potom ochladí, se isopropylalkoholem.
ml isopropylalkoholu. Reakční vypadlé krystaly se odsají a promyjí
Získá se takto 0,76 g meziproduktu s teplotou tání 234 - 235 °C
Příklad
3-acetyl-4- (3-fenylchinolin-5-yl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin
476 mg sloučeniny z příkladu 3 se ve 12 ml methylalkoholu smísí s 9,25 mg hydroxidu draselného a po dobu 2 hodin se tato směs zahřívá k varu. Potom se reakční směs ochladí a přídavkem 1 N kyseliny chlorovodíkové po kapkách se zneutralisuje. Krystalický produkt se odsaje a promyje se směsí methylalkoholu a vody. Získá se takto 310 mg bez barvých krystalů s teplotou tání 204 - 205 °C .
Analogicky jako je popsáno v příkladech 1, 2 a 3, se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 .
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.
- 2,6-disubstituované4-chinnolinyl-dihydropyridiny ve kterémR1 a r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců-NR6R7 , -O-CO-R8 , 0-(CH2)a-OR8’ nebo-0-(CH2)a,-NR9R10 , přičemžR8, R7, R9 a rIO jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlí35 kovými atomy,O Q ’R° a R jsou stejné nebo různé a značí rozvětvenou alkylovou skupinu s až atomy a přímou nebo 6 uhlíkovými a a a’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 4 nebo 5 ,2, 3,R2 značí nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu nebo r! a R2 společně tvoří laktonový kruh vzorceR2 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxyskupinou, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem halogenu,R4 značí skupinu -CO-NR^2R^2 , -CO-A-R^·4 nebo skupinu-P(0)(OR15)(OR16) , přičemžR^2 a R^·2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cyklen sám může být substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthíoskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou nebo halogenalkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthíoskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou nebo halogenalkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, neboR^-2 a R^·3 tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až osmičlenný, nasycený nebo ne37 nasycený heterocyklus nebo pětičlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo skupinami vzorce S(0)b , -CO- nebo -NR17 , přičemž b značí číslo 0 , 1 nebo 2 a1 1R značí vodíkový atom, arylovou skupinu se6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlermým až sedmičlenným nebo nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být substituované až dvakrát, stejné nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, ha38AR14 logenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo heterocyklus nebo heterocyklus substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, čtyřčlenným až sedmičlenným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík a dusík nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom, značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo čtyřčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo čtyřčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, přerušený až třikrát stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -C0-, -CO-NH- , -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-SO2- , -S(0)c- nebo -NR18 , přičemž c má význam uvedený výše pro b a je s ním stejné nebo různé a-jo 17Rxo má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý, nebo je až třikrát stejně nebo různě přerušený arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo cyklickými zbytkem vzorců ve kterých d a e jsou stejné nebo různé a značí čísla 1 nebo 2 přičemž aryliden a heterocykly mohou být substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkocxylovou, alkylthio, alkoxykar bony lovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až třikrát stejně nebo různě substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo aryIthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž cykleny samy mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek substituovaný skupinami vzorců -C02-R^9 , -C0NR2®R2^ nebo -NR22R23 ’ přičemžR^9 má význam uvedený výše pro substituent R^7 a je s ním stejný nebo různý a r20 , r21 , g22 a g23 maj významy uvedené výše pro substituenty R12 a R13 a jsou s nimi stejné nebo různé,R^·3 a R^6 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, neboR·1-^ a r!6 tvoří společně za zahrnutí kyslíkových atomů a fosforu pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent nesmí značit nesubstituovanou alkylovou skupinu, když substituent R7 současně značí nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo když substituenty R a R společně tvoří laktonový kruh.2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém r! a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců-NR6R7 , -O-CO-R8 , 0-(CH2)a-OR8’ nebo-0-(CH2)a,-NR9R10 , přičemžR^, R7, R^ a R^-θ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,R8 a R8 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a a a a’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3, nebo 4 , značí nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu nebo 0 r! a R2 společně tvoří laktonový kruh vzorce Jl \XR8 značí fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu,R4 značí skupinu -CO-NR1’2R^^ , -CO-A-R^·4 nebo skupinu -P(0)(OR15)(OR16) , přičemžR a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, nebo fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, přičemž cyklen sám může být substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo značí fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem fluoru, chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo a tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo pětičlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo skupinami vzorce S(0)b , -CO- nebo -NR17 , přičemž b značí číslo 0 , 1 nebo 2 a 1 ΎR značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou heterocyklus nebo heterocyklus substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,R14 značí vodíkový atom nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, přerušený až dvakrát stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -C0-, -CO-NH- , -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-SO2- , -S(0)c- nebo -NR18 , přičemž c má význam uvedený výše pro b a je s ním stejné nebo různé a-to ί *1R ° má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý, nebo je až dvakrát stejně nebo různě přerušený fenylidenovou skupinou nebo cyklickými zbytkem vzorců ve kterých d a e jsou stejné nebo různé a značí čísla 1 nebo 2 přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -0-N02 , přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, fenoxyskupinou nebo fenylthioskupinou, přičemž cykleny samy mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethoxyskupinou, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek substituovaný skupinami vzorců -CC^-R^ , -CONR2^R23· nebo -NR22R23 ’ přičemž r19 má význam uvedený výše pro substituent R1? a je s ním stejný nebo různý a r20 , p21, ^22 a p23 maj £ významy uvedené výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, r!5 a r!6 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo r!5 a r!6 tvoří společně za zahrnutí kyslíkových atomů a fosforu šestičlenný nasycený cyklus, a j ej ich soli, s tím opatřením, že substituent R nesmí značit nesubstituovanou alkylovou skupinu, když substituent R3· současně značí nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo když substituenty R a R společně tvoří laktonový kruh.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterémRl a r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu nebo methylovou nebo ethylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců-NR6R7 , -O-CO-R8 , 0-(CH2)a-0R8’ nebo-0-(CH2)a,-NR9R10 , přičemž r6 , R7, R^ a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R° a R° jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a a a a’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 2 nebo 3,R2 značí nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou skupinu neboR1 a R2 společně tvoří laktonový kruh vzorce „AXR^ značí fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,R4 značí skupinu -C0-NR^2R^·^ nebo -CO-A-R^4 , přičemžRl2 a R^-3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, substituovanou fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom, značí vodíkový atom nebo fenylovou skupinu, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, přerušený kyslíkem nebo sírou nebo skupinami -CO-NH- , -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- nebo -NR18 , přičemžR^·8 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, substituovanou fenylovou skupinou přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobuty lovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylthioskupinou, nebo skupinami vzorců , -CONR^R21 nebo m -NR22R23 , přičemžR1^ má význam uvedený výše pro substituent R18 a je s ním stejný nebo různý aR20 , R21, R22 a R23 mají významy uvedené výše 12 12 pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R5 nesmí značit nesubstituovanou alkylovou skupinu, když substituent R1 současně značí nesubstituovanou alkylovou skupinu nebo když substituenty R a R společně tvoří laktonový kruh.
- 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterémR1 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom', kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu skupinu nebo methylovou skupinu, nebo methylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, acetoxyskupinou, aminoskupinou nebo skupinami vzorců 0-(Cí^a-OCHg nebo -0-(CH2)a>-NH2 přičemž a a a’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 2 nebo 3,R2 značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu, nebo R1 a R2 společně tvoří laktonový kruh vzorce „A \xR3 značí fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou nebo methoxyskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,R^ značí skupinu -CO-A-R^·^ , přičemžA značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom a r!4 zjiačí přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, přerušený kyslíkem, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, nebo skupinou vzorce -NR22R23 , přičemžR22 a R23 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a jejich soli, s tím opatřením, že substituent R3 nesmí značit nesubstituovanou alkylovou skupinu, když substituent R^ současně značí nesubstitúovanou alkylovou skupinu nebo když substituenty R1 a R2 společně tvoří laktonový kruh.
- 5.Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , (I) ve kterém a R$ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu, formylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorců-NR6R7 , -O-CO-R8 , 0-(CH2)a-0R8’ nebo-0-(CH2)a,-NR9R10 , přičemžR8, R7, R9 a Ri® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,O Q *R° a R jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a a a a' jsou stejné nebo různé a značí číslo 2, 3,4 nebo 5 ,R2 značí nitroskupinu, kyanoskupinu nebo formylovou sku52 pinu neboR1 a R2 společně tvoří laktonový kruh vzorceR2 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxyskupinou, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem halogenu,R4 značí skupinu -CO-NR12R12 , -C0-A-R14 nebo skupinu -P(0)(OR15)(OR16) , přičemžR12 a R12 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, přímou, rozvětvenou, cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž cyklen sám může být substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou nebo halogenalkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou nebo halogenalkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, neboR.12 a tvoří společně za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo pětičlenný až osmičlenný , nasycený nebo nenasycený heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo skupinami vzorce S(0)b , -CO- nebo -NR17 , přičemž b značí číslo 0 , 1 nebo 2 a 1 7R značí vodíkový atom, arylovou skupinu se
- 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy, substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nebo nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být substituované až dvakrát, stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo heterocyklus nebo heterocyklus substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, čtyřčlenným až sedmičlenným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, kyslík a dusík nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy,A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,R^4 značí vodíkový atom nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo čtyřčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo čtyřčlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy nebo cyklický, přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy, přerušený až třikrát stejně nebo různě kyslíkem nebo skupinami -CO-, -CO-NH- , -0-C0- , -C0-0- , -NH-CO- , -SO2-NH- , -NH-S02- , -S(0)c- nebo -NR18 , přičemž R18 má význam uvedený výše pro stejné nebo různé a a je s ním má význam uvedený a je s ním stejný1 7 výše pro substituent R nebo různý, nebo je až třikrát stejně nebo různě přerušený arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo cyklickými zbytkem vzorců ve kterých d a e jsou stejné nebo různé a značí čísla 1 nebo 2 přičemž aryliden a heterocykly mohou být substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkocxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek může být až třikrát stejně nebo různě substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -O-NO2 , přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž cykleny samy mohou být až třikrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek substituovaný skupinami vzorců -CC^-R^ , -CONR20r2^ nebo -NR22R23 ’ přičemž r!9 má význam uvedený výše pro substituent R^ a je s ním stejný nebo různý a r20, r21, r22 a r23 mají významy uvedené výše pro substituenty R a R a jsou s nimi stejné nebo různé,R-^·3 a R16 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo r!5 a tvoří společně za zahrnutí kyslíkových atomů a fosforu pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, a jejich solí, s tím opatřením, že substituent R^ nesmí značit nesubsti58 tuovanou alkylovou skupinu, když substituent R1 současně značí ne substituovanou alkylovou skupinu nebo když substituenty R a R společně tvoří laktonový kruh, vyznačující se tím, že se v případě, že 1 7 substituenty R a R mají výše uvedený význam, ale netvoří společně laktonový kruh, (A) nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce 11R3 (Π) ve kterém má R výše uvedený význam, nejprve s acylderiváty obecného vzorce IIIR5 - CO - CH2 - R4 (III), ve kterém mají R4 a R5 výše uvedený význam, popřípadě za isolace odpovídající ylidensloučeniny obecného vzorce IV (IV)R4 ve kterém mají R3 , R4 a R3 výše uvedený význam, a potom se buď nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VR1 - CO - CH2 - R2 (V),1 7 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo s aminoderiváty obecného vzorce VIR1 - C = CH - R2I (VI), nh21 7 ve kterém maj í R a R výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti inertních organických rozpouštědel, nebo se (B) aldehydy obecného vzorce II nejprve nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V , popřípadě za isolace ylidensloučenin obecného vzorce VIICH=C-CO-R1 (VID ve kterém mají R1 , R2 a R2 výše uvedený význam, a v následuj ícím kroku se nechaj í reagovat s výše uvedenými sloučeninami obecného vzorce III v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo s deriváty enaminkarboxylových kyselin obecného vzorce VIIIR5 - C » CH - R4 (VIII),NHve kterém mají R^ a R2 výše uvedený význam, nebo v případě, že a R2 společně tvoří laktonový kruh, potom se (C) nejprve vyrobí metodami, popsanými v odstavcích (A) a (B) , sloučeniny obecného vzorce (IX) (IX) ve kterém mají R2 , R^ a R2 výše uvedený význam ,R^4 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy aR2^ značí odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor nebo acetoxyskupina, načež následuje kysele nebo zásaditě katalysované uzavření kruhu pomocí známých způsobů.6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
- 7. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .
- 8. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 převedou popřípadě za použití běžných pomocných a nosných látek na vhodnou aplikační formu.
- 9. Použiti sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 v léčivech s positivním ionotropním účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4313691A DE4313691A1 (de) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | 2,6-Disubstituierte 4-Chinolyl-dihydropyridine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ99394A3 true CZ99394A3 (en) | 1995-01-18 |
Family
ID=6486450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94993A CZ99394A3 (en) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | 2,6-disubstituted 4-quinolinyl-dihydropyridines, process of their preparation , medicaments containing said substances, process of their preparation and the use of said compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5514803A (cs) |
| EP (1) | EP0622364A2 (cs) |
| JP (1) | JPH06340657A (cs) |
| CN (1) | CN1100420A (cs) |
| AU (1) | AU5922894A (cs) |
| CA (1) | CA2122001A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ99394A3 (cs) |
| DE (1) | DE4313691A1 (cs) |
| FI (1) | FI941909A7 (cs) |
| HU (1) | HUT70487A (cs) |
| IL (1) | IL109415A0 (cs) |
| NO (1) | NO941515L (cs) |
| NZ (1) | NZ260379A (cs) |
| RU (1) | RU94014629A (cs) |
| SK (1) | SK48194A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA942880B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4313697A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | Chinolyl-dihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| US6350762B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-02-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Dihydropyridine derivative |
| AU5568200A (en) | 1999-06-23 | 2001-01-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Dihydropyridine derivative |
| AU2004272078A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
| WO2006108562A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Manufacture of lactones |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| DE2752820A1 (de) * | 1977-11-26 | 1979-05-31 | Bayer Ag | Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| US5204472A (en) * | 1990-04-06 | 1993-04-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinoline and isoquinoline intermediates |
| DE4011105A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4117750A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4118707A1 (de) * | 1991-06-07 | 1992-12-10 | Bayer Ag | Pharmazeutische verwendung von 3-formyl-1,4-dihydropyridinen, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4134760A1 (de) * | 1991-10-22 | 1993-07-08 | Bayer Ag | Aryl-chinolyl-substituierte 1,4-dihydropyridin-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1993
- 1993-04-27 DE DE4313691A patent/DE4313691A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-31 AU AU59228/94A patent/AU5922894A/en not_active Abandoned
- 1994-04-14 EP EP94105774A patent/EP0622364A2/de not_active Withdrawn
- 1994-04-20 US US08/230,178 patent/US5514803A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-22 CA CA002122001A patent/CA2122001A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-22 NZ NZ260379A patent/NZ260379A/en unknown
- 1994-04-25 FI FI941909A patent/FI941909A7/fi unknown
- 1994-04-25 IL IL10941594A patent/IL109415A0/xx unknown
- 1994-04-26 SK SK481-94A patent/SK48194A3/sk unknown
- 1994-04-26 ZA ZA942880A patent/ZA942880B/xx unknown
- 1994-04-26 RU RU94014629/04A patent/RU94014629A/ru unknown
- 1994-04-26 CZ CZ94993A patent/CZ99394A3/cs unknown
- 1994-04-26 NO NO941515A patent/NO941515L/no unknown
- 1994-04-26 HU HU9401190A patent/HUT70487A/hu unknown
- 1994-04-26 JP JP6110487A patent/JPH06340657A/ja active Pending
- 1994-04-27 CN CN94104698A patent/CN1100420A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI941909A0 (fi) | 1994-04-25 |
| AU5922894A (en) | 1994-11-03 |
| IL109415A0 (en) | 1994-07-31 |
| FI941909L (fi) | 1994-10-28 |
| CN1100420A (zh) | 1995-03-22 |
| HUT70487A (en) | 1995-10-30 |
| DE4313691A1 (de) | 1994-11-03 |
| RU94014629A (ru) | 1997-02-20 |
| NZ260379A (en) | 1995-12-21 |
| FI941909A7 (fi) | 1994-10-28 |
| NO941515L (no) | 1994-10-28 |
| SK48194A3 (en) | 1994-12-07 |
| HU9401190D0 (en) | 1994-07-28 |
| ZA942880B (en) | 1995-01-04 |
| EP0622364A3 (cs) | 1994-11-30 |
| CA2122001A1 (en) | 1994-10-28 |
| NO941515D0 (cs) | 1994-04-26 |
| JPH06340657A (ja) | 1994-12-13 |
| EP0622364A2 (de) | 1994-11-02 |
| US5514803A (en) | 1996-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ100094A3 (en) | 2-amino-4-quinolyl dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
| DE4011105A1 (de) | Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| CZ99494A3 (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of such compounds | |
| AU613101B2 (en) | New fluoromethoxyphenyl dihydropyridines, processes for the preparation and their use in medicaments | |
| CZ99394A3 (en) | 2,6-disubstituted 4-quinolinyl-dihydropyridines, process of their preparation , medicaments containing said substances, process of their preparation and the use of said compounds | |
| CZ99994A3 (en) | 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
| CZ158692A3 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, process of their preparation and their use in medicaments | |
| AU664406B2 (en) | New 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their use in medicaments | |
| US5262429A (en) | Aryl-quinolyl-substituted 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| EP0214437B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten über neue Zwischenprodukte | |
| CZ99694A3 (en) | Quinolyl-dihydropyridine esters, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
| EP0287867A1 (de) | Substituierte 5-Nitro-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| CZ99594A3 (en) | 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds | |
| JPH01151556A (ja) | フルオロメトキシフエニルジヒドロピリジン類 | |
| CZ100194A3 (en) | Esters of 2-amino-5-cyano-4-quinolyl dihydropyridine, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
| NZ264769A (en) | Substituted pyridine intermediates |