CZ56194A3 - Derivatives of piperazinyl(sulfonyl) amide of camphor as oxytocin antagonists - Google Patents

Derivatives of piperazinyl(sulfonyl) amide of camphor as oxytocin antagonists Download PDF

Info

Publication number
CZ56194A3
CZ56194A3 CS94561A CS5619492A CZ56194A3 CZ 56194 A3 CZ56194 A3 CZ 56194A3 CS 94561 A CS94561 A CS 94561A CS 5619492 A CS5619492 A CS 5619492A CZ 56194 A3 CZ56194 A3 CZ 56194A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
substituent
alkyl
alkoxycarbonyl
Prior art date
Application number
CS94561A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark G Bock
Jill M Erb
Doug W Hobbs
James B Hoffman
Debra S Perlow
Joseph M Pawluczyk
Daniel F Veber
Peter D Williams
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CZ56194A3 publication Critical patent/CZ56194A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Deriváty piperazinyl(sulfonyl) amidu kafru jako antagonisté oxytocinu . ,
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových sloučenin, nových kompozic, metod jejich výroby a metod jejich užívání, jelikož se tyto sloučeniny dají farmakologicky využít jako pro středky v porodní a gynekologické praksi. Zmíněné farmakologické aktivity se využívá při léčení savců. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy využívat při zvládání předčasných porodních bolestí, při přípravě pacientky na císařský řez a při léčení bolestivé menstruace. V současné době se tyto prostředky v porodnictví a gynekologii naléhavě požadují.
Dosavadní stav
V porodnictví je jedním z nejdůležitějších problémů zvládnutí předčasných porodních bolestí. ϋ velkých počtů těhotných žen, kde těhotenství pokročilo přes 20 týdnů, dochází k předčasným porodním bolestem což je potom hlavní příčinou nemocnost jich úmrtnosti. Přes velké pokroky v se ve většině případů však dává předr.c cicá. udržel v děloze.
a vlastnímu porodu, novorozenců i jeéči o novorozence tomu, aby se
Tokolytické ( dělohu uvolňující ) prostředky, které se. nyní běžně používají, zahrnují beta^- adrenergní agonistv, síran hořečnatý a ethanol. Ritodrin, vedoucí beta^ adrenergní agor.ista, má. celou řacu kardiovaskulárních a-metaboli kých vedlejších účinů na matku a to včetně tachykardie, zvýšené sekrece reninu, hyperglykemie ( a jako reakci hypoglvkemie u dítěte ) . Jiné beta2 - adrenergní agonisty včetně terbutaninu a albuterolu mají podobné vedlejší účinky jako ritodrin . Síran hořečnatý při plasmových koncentracích nad terapeutické rozmezí od 4 do 8 mg/dl vede k útlumu srdeční činnosti a neuromuskulárního přenosu, ke snížení dýchacích funkcí i zástavě srdeční, takže tento prostředek je nevhodný zejména tehdy, jestliže je funkce ledvin poškozena. Ethanol je efektivní jako ritodrin v prevenci předčasných porodních bolestí, nedochází vsak k odpoví dajícímu snížení výskytu respiračních potíží u plodu, které se pozorují, v případě podávání ritodrinu.
Bylo navrženo využít selektivního antagonisty oxytocřnu, který by byl ideálním tokolytickým prostředkem.
V posledních letech se shromáždila evidence opravňující závažný předpoklad, že hormon oxytocin je fysiologickým iniciátorem porodních bolestí u několika savčích druhů včetně lidí. Je pravděpodobné, že oxytocin působí částečně přímo na stahy myometria dělohy ( svaloviny ) a dále tím, že zabraňuje syntezi a uvolňování stahy působících prostglandinů z endometria i decidua dělohy ( sliz nice v době těhotenství ). Tyto mechanismy probíhající během předčasného i včasného porodu se spouštějí v dů sledku zvýšené sensitivity dělohy na oxytocin, což je výsledkem prokázaného zvýšení počtu oxytocinových receptorů v této tkáni. Tato vyšší regulace oxytocinových receptorů a zvýšená sensitivita dělohy je snad následkem vzrůstající hladiny estrogenu s blížícím-se porodem. Blokovánánoxytocinu by se blokovaly jak přímé ( stahy vyvolávající ), tak i nepřímé ( zvýšená syntéza prost glandinů ) účinky oxytocinu na dělohu. Selektivní blokátor oxytocinu nebo antagonista by byl daleko účinnější pro zvládnutí předčasných porodních bolestí než soudobé běžné prostředky. Navíc je třeba poznamenat, že oxytocin vykazuje hlavní účinky pouze na dělohu a tedy sloučenina antagonizující oxytocin by měla mít jen málo nebo vůbec žádné vedlejší účinky.
Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno využít při zmírnění bolestivé menstruace. Tento stav se často vyznačuje cyklickými bolestmi spojenými s menses během měsíčního ovulačního cyklu. Předpokládá se, že bolesti jsou způsobeny stahy dělohy a ischemií, pravděpodobně v důsledku účinku prostglandinú obsažených v sekretu děložní sliznice. Blokováním přímých i nepřímých účinků oxytocinu na dělohu pomocí selektivního antagonisty oxytocinu by mohlo být daleko účinnější při zmírnění bolestivé menstruace než jiné běžné prostředky. Další využití sloučenin podle vynálezu se předpokládá při potlačení porodních bolestí v přípravě pacientky na provedení císařského řezu.
Z těchto důvodu je účelem vynálezu vytvořit látky, které by daleko účinněji antagonizovaly funkci oxytocinu při chorobných stavech zvířat, zejména savců a zvláště u lidí. Dále zahrnuje vynález přípravu nových slouče nin, které navíc selektivněji inhibují oxytocin. Vynález přitom ještě obsahuje metodu prevence nebo zvládnutí předčasných porodních bolestí způsobených oxytocinem a bolestivé menstruace tím, že antagonizuje oxytocin.
Bylo shledáno, že sloučeniny podle vzorce I jsou antagonisty oxytocinu a váží receptor oxytocinu. Je -li receptor oxytocinu vázán sloučeninami podle vynálezu, oxytocin je antagonizovén tím, že je od svého receptoru blokován a není tedy schopen uplatnit své biologické nebo farmakologické účinky. Tyto sloučeniny lze využít při léčbě a prevenci nemocí ve vztahu k oxytocinu a to u zvířat, zejména savců a zvláště u lidí. V prvé řadě je to předčasný porod a bolestivá menstruace. Sloučenin lze rovněž využít při potlačení porodních bolestí v přípravě pacientky na císařský řez.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mají všeobecný strukturální
nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde X je (1) C nebo (2) N ;
(1) karbonyl nebo (2) sulfonyl ;
Z je volitelný substituen nebo nesubstituovaný karboxyl ;
t a je-li přítomen,'jde o substituován alkyl, při čemž uvedený substituent k~ je (1) vodík (2) alkyl nebo,v (3) NH ;
R je vodík ;
»
R a R spolu tvoři mustkový alkyl o třech nebo ctyrecn methylenech, takže vytvářejí
X
nebo
4 ·
R a R jsou nezávisle ječen nebo více (1) vodík, (2) halogen, (3) alkylsulfonyl, (4) - alkoxy nebo (5) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, při čemž tento substituent je hydroxyl, alkoxyl, alkylsulfonyl, amino, alkylamino nebo čialkylamino ;
a Ρθ jsou nezávisle jeden nebo více (1) vodík, (2) alkyl, (3) substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je amino, hydroxyl, alkoxyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylamino nebo dialkylamino, (4) fenylalkvl nebo (5) oxo ;
-,7 ~ 8 . . . _ . , . .
-λ—<=. R jsou nezávisle ječen r.eco více ' (1) vodík, (2) alkyl nebo (3) tvoří dohromady nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, kde uvedený substituent je hydroxy nebo hydroxy alkyl;
10
R a R spolu tvoři cyklický epoxid
10
R a R jsou nezávisle jeden nebo více (1) vodík, (2) hydroxy1, (3) halogen , (4) oximino, (5) methyl, (6) karboxyl, (7) oxo, (8) alkoxykarbonyl, (9) alkyIkarbonyloxy, (10) alkoxykarbonylalkoxy, (11) trihaloalkylsulfonyloxo, (12) substituovaný nebo nesubstituovaný amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, karboxyalkyl nebo alkoxykarbonylalkyl ;
rH, který je vázán na substituent Z, je-li Z přítomen nebo který je vázán přímo na kafrový kruh > když Z není pří tomen a je definován jako (1) vodík), (2) -N(R12)-CO-R13 nebo
15 (3) -C0-N(R )-R ;
(1) vodík, (2) alkoxy, (3) substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, hydroxyl, alko xyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, (4) alkoxykarbonyl nebo (5) alkoxykarbonylamino ;
R13 je (1) vodík, (2) alkoxyl, (3) aralkoxyl, (4) karboxyl, (5) alkoxykarbonyl, (6) alkoxykarbonylamino, (7) nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, kde uvedený substituent je karboxyl, (8) nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, karboxyalkyl nebo SOgH, (9) nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, alkylsulfonyl nebo nesubstituovaný jpěti-členný heterocyklický kruh o 1 nebo 2 heteroatomech, kde uvedený heteroatom je N, (10) heterocyklické kruhy zvolené ze skupiny sestávající z nesubstituovaných nebo substituovaných nasycených nebo nenasycených .'kruhů .. o 5,6,7 nebo 8 členech a 1,2,3 nebo 4 N heteroatomech ? mající 5 nebo 6 členů a 1 nebo 2 O heteroatomy ; mající 5 nebo 6 členů a 1 S heteroatom ; nebo mající 6 členů a 2 různé heteroatomy ze skupiny sestávající z N,0 nebo S ; kde uvedený substituent za kterýkoli uvedený heterocyklický kruh je ječen nebo více alkyl, alkylkarbony1, karboxyl, karboxyalkyl, karboxyaralkyl, aralkyl, aralkylkarbonyl, aralkoxykarbonvl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbony laiky 1, aminoalkylkarbonyl, kya.no, alkylsulfonyl, alkoxykafconylaminoalkylkarbonyl, oxo nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxykarbonylalkyl nebo (11) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více hydroxyl, alkoxy, karboxyl, fenyl, hydroxyfenyl, alkylfenyl, karboxyalkylfenyl, kyano, sulfát, alkylsulfonyl, acetamidin, formamidin, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, aralalkyl, aralkoxykarbony1, halogen, thio, alkylthio, alkoxykarbonyl, alkoxy karbonylaiky1, Het nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, deuterovaný alkyl, piperidinyl, Cyc, pyridinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl,tetrahydrothiapyranyl, alkoxykarbonylpiperidinyl, kyano, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, dialkyl, alkylkarbonyl, sulfát, karboxyl, alkylsulfonyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, aralkoxykarbonyl, aminoalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, fenylalkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkylkarbonyl, kde uvedený substituent je pětičlenný heterocyklický kruh · mající 1 nebo 2 heteroatomy a uvedený heteroatom je N, Cyc je definován jako sub stituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, kde uvedený substituent je zvolen ze skupiny sestávající z alkoxykarbonyl, karboxyl, hydroxyl, oxo nebo spiro-dioxolinyl, Het je definován jako heterocyklické kruhy zvolené ze skupiny sestávající z nesubstituovaných nebo substituovaných nasycených nebo nenasycených kruzích o 5,6,7 nebo 8 členech a 1,2,3 nebo 4 N heteroatomech ; mající nebo 6 členů a 1 nebo 0 heteroatomy ; mající 5 nebo členů a 1 S heteroatom ; nebo mající 6 členů a 2 různé heteroatomy ze skupiny sestávající z N,0 nebo S ; a kde uvedený substituent pro každý z uvedených heterocvklických .kruhů je jeden nebo více alkyl, amino, karboxyl, karboxyalkyl, aralkyl, karboxyaralkyl, alkoxykarbonyl, halogenei^substituovaný alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkoxy alkyl, aralkylkarbonyl, aralkoxyalky1, fenyl, aralkoxykarbonyl oxo, SO3H nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je alkyl, karboxyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxykarbonylalkyl ·,
15
R a R jsou nezávisle (1) vodík, (2) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený - substituent je jeden nebo více vodík, karboxyl, amino, aminoalkylamino, aminokarbonyl, hyóroxyl, alkoxyl, alkylthio, thioalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, fenylalkoxykarbonyl, alkoxykarbonyl, indolyl, fenalkyl, hydroxyfenalkyl nebo nesubstituované pětičlenné nasycené heterocyklické kruhy ·>- mající 1 nebo 2 heteroatomy, kde uvedený heteroatom je N nebo (3) heterocyklické rkruhy zvolené ze skupiny sestávající z nesubstituovaných nebo substituovaných nasycených nebo nenasycených kruhů mající 5,6,7 nebo 8 členů a 1,2,3 nebo 4 heteroatomy ; mající 5 nebo 6 členů a 1 nebo 2 0 heteroatomy ; mající 5 nebo 6 členů a 1 S heteroatom nebo mající 6 členů a 2 různé heteroatomy ze skupiny sestávající z N,0 nebo S a kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, oxo, karboxyl, fenylalkyl, karboxyfenylalkyl nebo alkoxykarbonyl amen jsou celá čísla od 0 do 1
Zejména se dává přednost sloučeninám o všeobecném struk turálním vzorci
nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, kde
X je (1) C nebo (2) N ;
Y je (1) karbonyl nebo (2) sulfonyl ;
Z j e - volitelný substituent, který, je-li přítomen, je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, při čemž uvedený substituent je karboxyl ;
R^—je (1) vodík, (2) alkyl nebo (3) NH ;
.
R je vodík ;
R a R spolu tvoří mústkový alkyl o třech nebo ctyrech methylenech ?
R3 a R^ jsou nezávisle jeden nebo více (1) vodík, (2) halogen, (3) alkylsulfonyl,
-f4) alkoxy nebo - (5) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je amino, alkylamino nebo dialkylamino ;
6 z
R a R jsou nezávisle jeden nebo více (1) vodík, (2) alkyl, (3) substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je amino, alkylsulfonyl, arylsulfonvl, alkylamino nebo dialkylamino , (4) fenylalkyl nebo (5) oxo ;
8
R a R jsou nezávisle jeden nebo více (1) vodík, (2) alkyl, nebo (3) spolu tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, kde uvedený substituent je hydroxy nebo hydroxyalkyl ;
10 .
R a R jsou nezávisle jeden nebo více (1) vodík, (2) hydroxyl, (3) halogen, (4) oximino, (5) methyl, (6) karboxyl, (7) oxo, (8) alkoxykarbonyl, (9) alkylkarbonyloxy, (10) alkoxykarbonyloxy, (11) sulfonyloxo, (12) trihaloalkylsulfonyloxo, (13) nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je slkoxykarbonylalkyl ;
R11 (1) (2) (3)
R12 (1) (2) (3) (4) je hydrogen,
13
- N (R ) -CO-R nebo
15
- CO-N(R )-R ;
je hydrogen, alkoxykarbonylamino, alkyl nebo alkylsulfonylalkyl ;
„13 je
R
(1) vodík,
(2) alkoxy1,
(3) aralkoxy1,
(4) alkoxykarbonyl,
(5) alkcxykabonylamino,
(6) substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl
uvedený substituent je karboxyl,
(7) ~ nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, carboxvalkyl nebo SO^H, (8) nesusbtitucvaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, ko= uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, alkyl sulfonyl nebo nesubstituovaný pětičlenný neterocyklický kruh mající 1 nebo 2 heteroatomy, kde uvedený hetercatcm je N, (9 )heterocyklické kruhy'' zvolené ze skupiny sestávající z nesubstitucvaných nebo substituovaných nasycených nebo nenasycených ; kruhů .mající 5,6,7 nebo 8 členů a 1,2,3 nebo 4 N heteroatomv ; mající 5 nebo 5 členů a 1 nebo 2 O heteroatomy ; mající 5 nebo 6 členů a 1 £ heteroatcm ; nebo mající 6 členů a 2 různé heteroatomy ze skupiny sestávající z N, O nebo S ; a kde uvedený substituent jakéhokoli uvedeného heterocyklického kruhu · - je jeden nebo více alkyl, alkylkarbonyl, karboxyl, karboxyalkyl, karboxyalkyl, karboxyaralalkyl, aralkyl, aralkyikarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbcnylalkyl, aminoalkyIkarbonyl, kyano,alkylsulfonyl, alkoxycarbonylaminoalkyIkarbonyl, cx o nebo nesubstituovaný nebo subiituovaný amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl nebo alkcxykarbonylal kvl nebo (lO) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více hydroxyl, alkoxy, karboxyl, fenyl, hydroxyfenyl, alkylfenyl, carboxyalkylfenyl, kyano, sulfát, alkylsulfonyl, acetamidin, formamidin, aminckarbcnyl, alkylaminokarbonyl, aralkyl, aralkoxykarbonvl, balocen, thio, alkylthio, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, Eet nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kdy uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, deuterovaný alkyl, piperidinyl, Cyc, pyridinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothio pyranyl, alkoxykarbonvlpiperidinyl, kyano, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, halolkyl, dialkyl, alkylkarbonyl, sulfát, karboxyl, alkylsulfonyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, aralkoxykarbonyl, aminoalkyl, aminokarbcnyl, aminckarbonvlalkyl, alkylaminocarbonv1, fenalkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkylkarbonyl, kde uvedený substituent je pětičlenný heterocyklický kruh o 1 nebo 2 heteroatomech a kde je hetercatcmem
N, Cyc je definován jako substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, kde uvedený substituent je zvolen ze skupiny sestávající z alkoxykarbonyl, karboxyl, hydroxyl, oxo nebo spiro-dioxolihyi, Eet je definován jako heterccyklické kruhy ·.· zvolené ze skupiny sestávající z sutsciccc_ váných nebo nesubstituovaných nasycených nebo ných kruhů o 5,6,7 nebo 8 členech a 1,2,3 heteroatomech ; mající 5 nebo 6 členů a 1 S hetercatcm ; nebo mající 6 členů a 2 různé heteroatomy ze skupiny sestávající z N,0 nebo S ; a kde uvedený substituent za kterýkoli z uvedených heterocyklických kruhů . je jeden nebo více alkyl, amino, karboxyl, karboalkyl, aralkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, halogenem substituovaný alkoxykarbonyl, alokoxykarbcnylalkyl, alkoxvalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkoxyalky1, aralkyIkarbony1, aralkoxyalkyl, fenyl, aralkoxykarbonyl, oxo, SO^K nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený c S VC GΤΊ p r*, Γ-, .2 • · f- —
1* substituent je alkyl, karboxyl, karboxyalkyl, alkoxy karbony 1,carboxyalky 1 nebo alkoxykarbonylaiky 1
Ί d R“ ' (1) (2) _ lo .
a R ' js cu ne z á vodík, nesubstituovaný substituent je aminoalkylamino .Slť nebo substituovaný alkyl, kde uvedený jeden nebo více vodík, karboxyl, amino, , aminckarbcnyl,hydroxyl, alkoxyl, alky (3) — thio, thioalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, fenyl alkoxykarbony1, alkoxykarbony1, indolyl, fenalkyl, hydroxyfenalkyl nebo nesubstituovaná pětičienné nasycené heterocyklické kruhy '· o 1 nebe 2 hetercatcmech, kde uvedený heteroatem je N nebo heterocyklické ;kruhy zvolene ze skupiny sestávajíc z r.esubstitucvaných nebo substitutcvaných nasycených nebo nenasycených .kruhu 1,2,3 nebo 4 N heteroatomy a 1 nebo 2 0 heteroatomy ; heteroatem ; n.eoc mající 6 ze skupiny sestávající z N, stituent je jeden n.eoc víoí alkyl, karbcxyfenylalkyl r.ť mající 5,6,7,nebo 3 členů a ; mající 5 nebo šest členů
oc alkcxvkarbcnvi a sou celé ísla cd 0 do 1.
lečo jejicn farmaceuticky přijatelrp scUn. kde (1) vodík, (2) alkoxykarbonvl r.eco (2) alkyl ;
R“ je (1) hydrogen, (2) alkoxvl, (3) aralkoxvl, (4) alkoxykarbonvl,· (5) alkoxykarbonylamino, (6) substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, kde uvedený substituent je karboxyi, (7) nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxvl, karbcxyalkyl nebo SOgH , (8) neubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, alkylsulfonvl nebo nesubstituovaný pětičlenný heterocvklický kruh o 1 až 2 hetercatcmech, kde uvedený heteroatcm je N, (9) nesubstituovaná nebe substituované kruhy;: o vzorci
(10) nesubstituovaný nebo substiautevaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více hydrexyi, karbcxyl, karboxvalkvlfenvl, alkvlsulfonvl, aminckarbcnvl, alkv_amanckarbonyl, aralkyl, aralkoxykarbcny1,haiccen, aikcxykarbcnyl, alkoxykarbonylalkyl, Het nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, alky Ikarbcny 1, alky i sul feny 1, karbc :<y alky 1, Cvc, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, aralkcxy karbonyl, aminokarbonylaikyl, alkylaminokarbony1, fenalkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl karbonyl, kde uvedený substituent je pětičlenný heterccyklický kruh mající 1 nebo 2 hetercatcmy a kde uvedený heteroatom je N, Cyc je definován tucvsný nebo nesubstituovaný cyklcalkyl, substituent je zvolen a alkcxykarbcnylu, xylu, oxo nebo spirc-dicxolinyl a Het je substituované nebo nesubsfcitucvané kruhy jako substipřičsmž uvedený karbcxylu, hydr definován jako - o vzorci
Soli označené termíne.” ferr.aceutick'.' cři~afcel se vztahují na netcxické soli sloučenin ccdle vynál -='-e—obvykle připravují reakcí volné base ~s*vhcdncu o nebo anorganickou kyselinou. Příslušné soli jsou z v následujících solích :
acetát laktobicnét
benzensulfonát laurát
Σ6ΏΖ 03 u malát
hyórocenkarbcnát· ·- · maleát
hydrocensíran mandelát
h y d r o g e n v i n a n mesvlét
boritan methylbrcmid
bromid methylnitrét
kalcium-edetát methylsulfát
cymsvlát mukat
karbonát naosvlát
chlorid clavulanát citrát dihydrochlorid edetát edisylát estolát esylát gluceptát glukonát glutamát glykollylarsinilát hexylresorcinát hydrabamin hydrobromid hydrochlorid hydr oxyn a fto nát jodid isothianát laktát dusičnan amonná súl N-methylglukaminu oleát oxalát pamoát (embonát) palnitát pantotenát f sfát/ difosfát polygalakturonát salicylát stearát síran subacetát j antaran tannát vinen teklát tosylét triethiodid
V £ í € IS ξ
Termín farmakolocicky efektivní množství množství léčiva nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá biologickou nebo medicinální odezvu tkáně, systému a to u zvířete nebo u člověka, kterou hledá výzkumník nebo klinický lékař.
Termín alkyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkanú s jedním až deseti atomy uhlíku nebo jakvmkol počtem v tomto,rozmezí.
Termín alkenyl znamená přímý nebo rozvětvený řetězec alkenů s jedním nebo více stupni nenasycenosti na kí~rékoli pozici řetězce, o dvou až deseti atomech uhlíku nebo jakékoli množství v tomto rozmezí.
Termín alkynyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec alkynů s jedním nebo více stupni nenasycenosti na jakékoli pozici řetězce s dvěma až deseti atomy uhlíku nebo jakýkoli počtem v tomto rozmezí.
Termín aryl znamená fenyl, naftyl nebo fluorenyl.
Termín cykloalkyl znamená cyklické prstence alkanů o třech až osmi uhlíkových atomech.
Termín trihaloalkylsulfonyloxo znamená substituent
II
- 0 - S - CF,
II 3 0
Tam, kde jsou používány termíny alkyl nebo aryl nebo se objevuje předpona jejich kořene v názvu substitu entu ( např. aralkoxyaryloxy ) , je třeba je interpretovat tak, že zahrnují shora uváděné vymezení pro alkyl a aryl . Označená čísla uhlíkových atomů ( např. C1 ^θ) se vztahují nezávisle na počet uhlíkových atomů v polovině alkylu nebo cyklického alkylu nebo v alkylovém dílu j-Liršího substituentu, ve kterém se alkyl objevuje jako předpona kořene.
Termín oxo se vztahuje na substituent = 0.
Termín halogen zahrnuje jod, brom, chlor a fluor.
Termín předča-sné porodní bolesti znamená vypuzení živého dítěte z dělohy před normálním koncem těhotenství, nebo zvláště počátek stavu dilatace krčku před 37 týdnem trvání těhotenství. Může to být a nemusí být spojeno s vaginálním krvácením nebo protržením blan.
Termín dysmenorhea znamená bolestivou menstruaci.
Termín císařský řez znamená incisi stěn břišních a cěložních za účelem vynětí dítěte.
Termín substituovaný je třeba chápat jako několikanásobné stupně substituce uvedeným substituentem.
V případech, kde popisují nebo nárokují několikeré substituenty, substituovaná sloučenina muže být nezávisle substituována jedním nebo více popsanými nebo nárokovanými substituenty.
Schopnost sloučenin podle vzorce I antagonizovat oxytocin způsobuje, že tyto sloučeniny jsou užitečné jako farmaceutické prostředky pro savce, zejména pro lidi a to pro prevenci a léčbu chorob, kde oxytocin hraje určitou úlohu. Příklady těchto chorob zahrnují předčasný porod a zejména bolestivou menstruaci. Tyto sloučeniny mohou být také užitečné pro zastavení předčasných porodních bolestí před císařským řezem.
Jelikož je známý vztah vasopresinu k cxytccinu, jsou tyto sloučeniny podle .vynálezu užitečné jako antaccnisté vasopresinu. Antagonisté vasopresinu jsou látky užitečné pro léčbu a prevenci chorobných stavů, kde vasopresin hraje určitou úlohu, včetně jejich užití jako diuremik a využití při selhání srdce.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orální formou jako tablety,, kapsle ( s načasovaným uvolňováním ) pilulky, prášky, granule, tinktury, suspense, svrupv a emulse. Rovněž mohou být pcdávánv intravencsně, inrraperitonálně, subkutánně nebo .intramuskulérně, tedy ve všech dobře známých formách farmaceutické prakse. Efektivní, ale netoxické množství sloučeniny lze užívat jako tokolytický prostředek.
Dávkování sloučenin podle vynálezu se zvolí podle dalších rozhodujících faktoru, což je např. věk, váha, pohlaví a zdravotní stav pacienta, vážnost nemoci, způsob podávání, ledvinové a jaterní funkce pacienta a rovněž podle příslušné soli sloučeniny. 'Zkušený lékař nebo veterinář může snadno určit a předepsat účinné množství léčiva, které by působilo preventivně nebo i zastavilo nebo zmírnilo postup nemoci.
Orální dávky sloučenin podle vynálezu podávané za účelem vyvolání výše uváděných účinků se pohybují od 0,3 - 6,- mg orální dávky denně. Intravenosně se dává přednost dávkám, od 0,1 až do 10 mg/ za min. Je výhodné, že se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat v jediné denní dávce nebo může být celková denní dávky rozdělena do dvou, tří nebo čtyř dávek denně. Dále lze sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává přednost, podávat intranasálni formou pomocí intranasálních prostředků nebo i transdermálně, při čemž se využívá náplasti jako vhodné formy.
Zde popsané sloučeniny mohou tvořit aktivní složku léčiva a jsou podávány v různých příměsích s vhodnými farmaceutickými ředidly, excipienty a nosiči ( souhrnně zvanými nosným materiálem ) a zvolenými s ohledem na zamýšlenou formu podávání, t.j. orální tablety, kapsle, elixíry, syrupy a pod. v souladu s dosavadní farmaceu tickou praksi.
Např. v případě orálního podávání ve formě tablety nebo kapsle lze aktivní složku kombinovat s orální, netcxickou, farmaceuticky přijatelnou inertní nosnou složkou jako je ethanol, glycerol, voda a pod. Jestliže je to žádoucí nebo nutné, je možno využít vhodné vazné, mazací, dezintegrační a barvicí prostředky ve směsi. Vhodné vazné prostředky jako je škrob, želatina, přirozené cukry jako
Z2 glukosa nebo beta-laktosa, sladidla, přirozená nebo'syntetická guma jako akacie, tragakant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulosa, polyethylenglykol, vosky a pod. Mazadla používaná v tomto případě zahrnují oleát sodný,. stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný, a pod.' Dezintegrátory bez jakéhokoli omezení zahrnují škrob, methylcelulosu, agar, bentonit, zanthanovou gumu a pod.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž podávány ve formě liposomního dávkovacího systému jako jsou malé unilamelární vesikly, velké unilamelární vesikly a mutilamelární vesikly. Liposomy je možno vytvářet z řady fosfolipidů, jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány rovněž pomocí monklonálních protilátek jako individuálních nosičů, na které jsou napojeny molekuly sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž spojit s rozpustnými polymery jako přesně cílenými nosiči léčiv. Tyto polymery mohou zahrnovat polyvirtyIpyrrolidon, kopolymer pvranu, polyhydroxypropy1-methakrylamid-fenol, polyhycrcxyethylaspartamidefenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný residui palmitoylu. Dále je možno sloučeniny podle vynálezu spojit s řadou biodegradabilních polymerů, které zajistí kontrolní uvolňování léčiva např. polepsilon kaprolakton, kyselina polyhydroxybutyrová, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěný nebo amfipatický blok kopolymeru z hydrogelu.
Sloučeniny.podle vzorce I lze snadno připravit, jak je uvedeno v následujících reakčních schématech ( ve kte rých jsou všechny proměnné definovány, jak shora uvedeno ) a podle příkladů nebo jejich modifikací za využití vhodného výchozího materiálu, reagentů a obvyklých postupů syntézy.
Při těchto reakcích je také možné využít varianty, které jsou samy o sobě známé, ale o nichž se detailně nezmiňujeme.
Sloučeniny, kterýnse dává přednost, jsou některé ze sloučenin nebo všechny sloučeniny popsané v následujících příkladech. Tyto sloučeniny ovšem nepředstavují vyčerpávající fond vynálezu jako takového, takže do rozsahu vynálezu spadají i všechny kombinace těchto sloučenin nebo jejich částí. V dalším textu uváděné příklady obsahují detaily přípravy sloučenin podle vynálezu. Odborníkům bude jasné, jakých variant lze dosáhnout ža podmínek a postupů pří pravý těchto sloučenin. Všechny teploty jsou udány ve stupních Celsia, pokud není označeno jinak.
Schéma 1
R2
O i J
Schéma 2
O
Schéma 4
ch2nr.
1¾} (O), CO; MeOH
3) NaOH
4) BOP, H-NR·,
Schéma 6
---ΜΝΗ,ΟΗ
II -:-5^2’ Nickel
3) O ií
R^Cl
Schéma 7
O
R
Schéma 8
II
TFA.
DIFA
EO?
THF
DMF
LAH
TFA
P^(0), CO; MeOH
3) SmJ2, THF. MeOH
4) NaOH
5) BOP,H-NR2
Zkratky užívané v příkladech jsou tyto :
= triethylamin = diiscpropylethylamin = benzotriazolylexytris (dimethvaminc) fosfor.: fluorofosfát = tetrahydrofuran = dimethylformamid = hydrid lithno-hlinitý = kyselina trifluoroctová
HPLC me· .oda A — 15 min. lineární gradient 95:5 A:3 k 0:100 A:B A - H2O obsahující 0.1 obj. % TFA
- CH^CN obsahující
0.1'obj.š TFA
2.0 ml/min průtoková rychlost 12 cm Ο^θ reversní fáze kolony UV detekce (215 nm) '
TLC byla prováděna na 20 cm deskách potažených silikageh (250 mikronů ) od Analtech.
Příklad 1
1-((7,7-dimethyl-2-oxo-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl) -4-(2-methylfeny1)piperazin
X míchanému roztoku za 0’C l-(o-tolyl) piperazinhydrcchloridu (50.0 g; 23? mmol) a TEA (83ml: 590 mmol) v chloroformu (lOOOml) se přidá’ (t)-10-kafrsulfonylchloridu (65.5 g ; 260 mml.). Roztok se míchá při O’C po dobu 1 hod. a poté při laboratorní te 'ctě po 3 hcd. Roztek se extrahoval 5% HC1 (2 x 500 ml), vedou (500 ml) a nasyceným vodným NaHCO^ (2 x 500 ml ). Organická fáze byla vysušena (HcSOJ, ziltrována a rozpouštědlo odstraněno zá redukovaného tlaku. Výsledná tuhá látka byla rekrystalizována z methanoiu a poskytla sloučeninu o výše uvedeném názvu, b.t. 112-114’C (69 g; 75% ) .
Vzorec : ( c2iH30N2°3S)
Kalkulováno : C, 64.57 ; H, 7.74 ; N, 7.17
Nalezeno: C, 64.52 ; H, 7.68 ; N, 6.99
TLC: Rf 0.49 (75:25 hexan /ethylacetát·)
HPLC (metoda A): retenční doba 10.33 min.
FABMS:m/z391 (M+ + H) lH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 3.45 (m,
4H), 3.40 (d, J—16 Hz, IH), 3.0 (m, 4H), 2.57 (m, IH), 2.40 (dt,
Jd=14 Hz, Jt=3 Hz, IH), 2.30 (s, 3H). 2.10 (m. 2HV 1 M T=id
Příklad 2
1-( (7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo- (1-kyano) ethy1-bicyklo (2.2.1) -heptan-l-yl) měthansulfonyi) -4 - ( 2-methy1feny1) piperazin
•Smíchanému rozteku za teploty - 78 C diisopropylaminu (21.0 ml ; 150 mmol) v THF (350 ml) se přidá n-butyllithium (50 ml z 2 M roztoku v hexanu ; 158 mml). Roztok sezahřeje na 0*C a udržuje na této teplotě po dobu 15 min, poté se ochladí na - 78*C. Roztok prcpionitriU ( 10.1 ml; 141 mmol) v THF (75 ml) se přidává po kapkách a výsledný roztok se míchá při - 78*C 45 min. Roztok za teploty - 73C 1-((7,7d imethy1-2-oxo-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl(měthansulfonyi)-4(2-methylfenyl)piperazin {50.Cg ; 123 mml ) v THF (550 mí) se přidá kanvlou a výsledný roztek se mícha při - 78’C po dobu 5 min. Roztok 5:1 THF/voda ( 100 ml ) se přidá a směs se zahřeje na teplotu laboratoře. Směs se rozředí StOAc(500ml) a promyje 5% vo.dnou kyselinou citrónovou (2 x 500 ml ) a solankou (250· ml) . Organická fáze se vysuli (MgSOp , zfiltruje a rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku do pěny. Hlavní isemer z TLC vykrystalizuje 2 éteru, b.t. 163-165'C.
Vzorec(C24H35Ns03S)
Kalkulováno: C, 64.69; H, 7.92; N, 9.43
Nalezeno : C, 64.72; H, 7.99; N, 9.35
TLC: RfO.31 (75:25 hexan/ethyl acetát)
HPLC (metoda A): retenční doba 10.20 min.
FAB MS: m/z 446 (Μ+’-τ H) lH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.19 (m, 2H), 3.70 (d, J=15 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.49 (m, 4 H), 3.38 (d, J=15 Hz, H),
2.75 (q, J=7 Hz, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 3H),
1.47 (d, J=7 Hz, 3H), 1.41 (d, J=12 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.15 (s,
3H), 1.04 (m, 1H)
Příklad 3
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1-amino)-propy 1bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfcnyl) -4-2-methylfenyl) ciperazin
X míchanému roztoku při teplotě - 78’c l-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo- (1-kyano) ethyl- (2.2.1) bicyklcheptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (25.0 g ; 56.2 mmol) v THF (350 ml) se po kapkách přidá 1.0 M roztok LAH v THF ( 170 ml ; 170 mml). Výsledný roztok se míchá při - 78’C po dobu jedné hodiny a poté se zahřeje na. teplotu 0’C a udržuje po 3 hod. Přidá se (300 ml ) éteru, Doté co kapkách 5M NaOH roztok (35 ml) :
výsledná suspense se ohřeje na teplotu laboratoře a míchá se po dobu 1 hod. EtOAc (250 ml) se přidá a v mícháni se pokračuje po dobu 30 min. Tuhé látky se odstraní filtrací pomocí Celitu a promyjí se EtOAc. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a vytvoří se pěna. Sloučenina o výše uvedeném názvu vykrystalizuje z methanolu ( 17.2 g ; 68%), b.t. 172 - 174 *C.
Vzorec(C24H39N303S)
Kalkulováno : C, 64.11; H, 8.74; N, 9.35
Nalezeno : C, 64.09; H, 8.88; N, 9.31
TLC: Rf0.50 (95:5:0.5 CHCl3/MeOH/NH4OH)
HPLC ( metoda A): retenční doba 9.80 min.
FAB MS: m/z 450 (M+ -t H) lH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.13 (d, J=6 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)
Příklad 4
1-((7,7 dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endc-2-(l-orolvl)-amine) propy1-bicyclo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulťcnvl)-4-(2methylfenyl)-pjp e r a z i n
K míchanému roztoku 1-((7,7 dimethyl-2-exohydroxy-2endo-2-(1-amino)propyl-(2.2.1)bicykloheptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylenfenyl)piperazin (2.00 g; 4.45 mmol) v DMF (30 ml) se přidá Na-Fmoc-L-prolin (1.58 g ; 4.68 mm£) , BOP (2.17 g ; 4.90 mmi) a DIEA ( 1.71 ml ; 9.80 mmol).
Po 16 hodinách se přidá diethylamin a roztok se míchá při teplotě laboratoře po dobu 3 hodin. Rozpouštědla se za redukovaného tlaku odstraní a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za užití gradientu acetonitrilvoda obsahujícího 0.1%. TFA. TFA sul shora uvedené sloučeniny má formu lyofilizovaného prášku.
1.7 TFA, 0.05 H2O
TLC: Rf = 0.45 (90:10:1 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC( metoda A): retenční doba 3.60 min.
FABMS:m/z547 (M+ + H) lH NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.55 (br t, 1H), 7.1S (m, 2H), 7.03 (ni, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (d, J=7 Hz, 3H)
Příklad 5
1-((7,7 dimethyl -2-exo-hydroxy-2-endo-2-l(1-(1-n(ethoxvkarbonyl-propyl) prolyl) amino) propyl-bicyklo (2.2.1) heptan1-y 1)methansulfony1)-4-(2-methy1fenyl)piperazin
K míchanému roztoku 1-( (7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2endo-2-(1-(L-prolyl)amino)propyl-(2.2.1) biocykloheptan-l-yl) methan-sulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin 11.50 g :FV7= 679
2.21 mmol) v DMF ( 15 ml) se přidá ethyl 4-bromobutyrát (538
2,76 mmol), a DI2A ( 1.15 ml; 6.63 mmol). Po 72 hodinách při laboratorní teplotě se za redukovaného tlaku odstraní roz pouštědlo a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda obsahující 0.11 TFA. Získaná TFA súl shora uvedené sloučeniny má formu lyofilizovaného prásku.
_ VzAmec(C35H55N4O6S) Kalkulováno: C, 51.99; H, 6.48; N, 6.17 Nalezeno: C, 52.01; H, 6.33; N, 6.17
2.1 TFA, 0.1 H?O
TLC: Rf = 0.40 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metoda A) ': retenční doba 10.23 min.
FAB MS:.m/z 6.61 (M+-t H) .
lH NMR (400 MHz, CDČI3): d 8.55 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.0S (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (t, J=6Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.03
Příklad 6
1-( (7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1-(1-n-(3-karboxypropyl) -prolyl)amino)propyl-bicyklo(2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl)-4- (2-methylfenyl)-piperazin
K míchanému roztoku 1 ( (7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2enco-2-1(1-(L-N-(ethoxykarbonylpropy1)prolyl)amino)propyl(2.2.1)bicykloheptan-l-yl)methan-sulfonyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin ( 1.00 g ; FW= 909 ; 1,10 mml) v THF ( 15 ml) se přidá 1 M NaOH roztoku ( 1.0 ml; 4.0 mrnol) až do pH 10 a udržuje po dobu 1 hod. Pak se roztok okyselí na pH 7 přidáním kyseliny citrónové a rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku. Residuufnse rozpustí v dichlormethanu (75 ml) a promyje se vodou ( 3 x 25 ml ), vysuší (MgSO4) zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Pesiruum se lyofiližuje a výše uvedená sloučenina má formu bílého prášku.
7zore<C33H52N4O6S) .
Kalkulováno: C, 59.78; H, 8.25; N, 6.94 Nalezeno: . C, 59.86; H, 7.98; N, 6.92 0.1 Na citrát, 1.65dioxan
TLC: Rf = 0.35 (80:20:2 CHCL3:MeOH:NH4OH) HPLC (metoda A) : retenční doba 9,24 min.
FAB MS:m/z633 (M+ + H) lH NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.55 (br s, IH), 7.18 (m, 2H),
7.03 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (d. J=6 Hz, 3H)
Příklad 7
1-( (7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endc-2-(1-(4(5)- imidazolylacetyl)-amino)propyl-bicyklo(2.2.1) heptan-l-yl) methan sulfonyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin
--- K míchanému rozteku 1-{ (7,7-dimethyl-2-exohydroxy-2endo-2-(1-amino)propyl-(2.2.1)bicyklo-heptan-1-y1)methansulfonvl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (1.50 g ; 3.34 mmol) v DMF ( 15 ml) se přidá 4 (5)-imidazol-hydrochlorid kyseliny octové (679 mg; 4.19 mml), EO? (1.85 c ; 4.13 mmol) a DIEA (2.18 ml; 12,5 mmol). PO 16 hodinách se rozpouštědlo oestra· ní za redukovaného tlaku. Residuum se rozpustí v EtOAc (100 ml ) a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO, (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 mi ). Organická fáze se vysuší (MgSO^), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografidk ha silikagelu. za využiti 92:8:0.3 ( CECl^:
MeOH:NH^OH) jako eluantu. Výše uvedená sloučenina krystalizuje z EtOAc, bod tání 159 - 163'C.
J i
Ý z o r e (C29H43 N5 04S )
Kalkulováno :C, 62.45; H, 7.77; N, 12.56
Nalezeno : C, 62.88; H, 7.68; N, 12.79
TLC: Rf0.4 (90:10:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)
HPLC ( metoda A) : retenční doba 8.7 2 min.
FAB MS: m/z 558 (M+ + H) lH NMR (CDCI3): d 7.57 (s, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.4 (m, 5H), 2.95 (m, 4H),
2.87 (d, J=15 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.71 (t, J=4 Hz, 1H), 1.52 (d,
J=13 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.03 (s,3H), 0.97 (d,J=6 Hz, 3H)
Příklad 8
1-((7,7-dimethyl-2-exc-hydroxy-2-endo-2- (1- (cuinuclidin-3-ylkarbonyl) amino) propyl-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulíonyl) -
K míchanému roztoku 1-( (7,7-dimethvl-2-exchydroxy-2-endo2- (1-amino) propyl-(2.2.1) bicykloheptan-l-yl) methansulíonyl) -4(2-methylfenyl)piperazin (2.00 g ; 4.45 mml) v DMF ( 50 ml) se přidá hydrochlorid-cuinuklidin-3-karboxylové kyseliny ( 93 3 - g;
4.90 mml)S0? (2.17 g ; 4.90mmol) a DIFA (2.56 ml ; 14.7 mcN
Po 16 hodinách se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za použití gradientu acetonitril -voda obsahujícího 1% kyseliny octové. Acetátová sul-výše uvedené sloučeniny (1:1 směs diastereomerů ) je lyofilizovaný prášek.
Vzorec (C32H50N4O4S) KaikulováncG, 60.39; H, 8.58; N,’ 8.39 ” - ” 8.19; N, 8.58
TLC: Rf = 0.65 (80:20:2 CHCl3:MeOH:NH4ÓH) HPLC( metoda A) : retenční doba 8,68 min. FAB MS:m/z587 (M+ + H)
sad, 6 H · )
Příklad 9
1-((7,7 dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endc-2-{1-(1-karboxy methyIquinuclidin-3-yl-karfenyl)amino)prcpyl-bicyklc(2.2.1)heptan-l-y1)methansulícny1)-4-(2-methy1fenyl)piserezin .
K míchanému roztoku 1((7,7 dimethyl-2-exohydroxy-2-endo2-(l-quinuclidin-3-yl-karbonyl)amino)-propyl (2.2.1)bicykloheptan-l-yl)methan-sulfonvl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (1.50 g; FW= 668 ; 2.25 mmol) v DMF (30 ml) se ořidá kyselina jodooctová (543 ,g; 2.92 mmol) a DIFA (0.43 ml ; 2.48 mmol).
Po 16 hodinách TLC prokázala kompletní spotřebu výchozího · materiálu. Rozpouštědlo bylo odstraněno za redukovaného tlaku a residuumvyčištěno preparativní reversní fází HPLC za použití gradientu acetonitril -voda s obsahem 1% kyseliny octové. Výše uvedená sloučenina jako směs diastereomerú 1:1 měla formu lyofilizovaného prášku.
Vzorec (C34H52N4O4S)
Kalkulování?, 60.52; H, 8.18; N, 8.04
Nalezeno: . C, 60.52; H, 7.98; N, 8.15
0.55 CH5CO2H, 0.95 H?0
TLC: Rf - 0.20 (80:10:2 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda AT: retenční doba 8,73 min.
FAB MS: m/z 647 (M+ + H) lH NMR. (TFA sul 400 MHz, CDCI3): d 7.46 (br s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.9S (d, J=6 Hz, 3H)
Příklad 10
1-((7,7-aimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1-(2-methoxykarbonylethvl) -amino) propyl-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) -methansulfonvl) -4-(2-methvlfenvl)oiterazin
K míchanému roztok^l-((7,7 - dimethyl-2-exo-hydroxy2-endo-2-(1-amino) propyl- (2.2.1) bicykloheptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (100 mg; 0.22 mml ) v 1:1 DMF-MeOH (3ml) se přidá/me thyl akry lát (0.02 0 ml;
0.22 mmol ). Po 16 hodinách se za redukovaného tlaku rozpouštědla odstraní a residuum se vyčistí oreoarativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s cosahem 0.1% TFA. Sůl TFA výše uvedené sloučeniny je lyofilizovaný prášek.
Vzorec (CýgHůfNAOsS)
FaikulovánoC, 53.03; H, 6.88; N. 6.06
Nalezeno: C, 53.01; H. 6.90; N, 6.01
1..3 TFA, 0.5 H?O
TLC: Rf = 0.35 (95:5 (CHCl3:MeOH)
HPLC (metoda A) .-.retenční doba 2,04 min. FAB MS: m/z 536 (M+ + H) lH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.19 (d,
J=6 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
Příklad 11
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1-bis-(2-methoxykarbcnyl-ethyl) amino) propyl-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)_methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin
K míchanému roztoku 1-(7,7-dimethyl-2-exohydroxy-2endo-2-(1-amino)-propyl-(2.2.1)bicykloheptan-l-yl)methan-sulftmyl)-4-)2-methylfenyl)piperazin (100 mg ; 0.22 mmol) v 1:1 DMF-MeOH ( 3 ml ) se přidá methylakrylát (O.OSOml;
0.089 mmol) . Po 16 hodinách se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a residuun se vyčistí kolonovou chromatografií na-silikagelu za využití 3:1 hexan-ethylacetátj ako eluant. Výsledná sloučenina o výše uvedeném názvu má formu pěny.
SO co2ch3 vzorec(C32H5iN307S)
Kalkulováno C 61.81, H 8.27, N 6.76 Nalezeno: . C 61.55, H 8.13, N 6.55 TPC: Rf = 0.40 (1:3 EtOAc:hexanes)
HPLC (metoda A), retenční doba 9,71 min. FAB MS: m/z 622 (M++ H) lH NMR (300 MHz, CDC13): d 7.19 (m, 2H), 7.02(m, 2H),
3.66 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.00 ( převis sad,
H )
Příklad 12
1- (7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-ethenyl-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl) tioerazin
K míchanému roztoku 1.0 M vinylmacnesiumchloridu v THF na teploty - 78 C (25 ml ; 25 mml) se přidá roztok 1-((7,7-dimethyl-2-oxo-(2.2.1) bicykloheptan-l-y1) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)-piperazin za teploty -78 C (5.00 g; 12.8 mmol) v THF ( 100 ml) a to kanylou. Výsledný roztok se míchá pod arcor.em přes noc a nechá se chladicí lázeň vystoupit na laboratorní replotu.
Reakce se dosáhne přidáním 2% vodné HC1(5O ml) a směs se tak rozdělí na ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodným NaHCO^ a solankou, vysuší nad MgSO^ a zfiltruje. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 4:1 hexan-ethylacetát jako eluant. Výslednou sloučeninu o výše uvedeném názvu dostaneme jako bílou pěnu z éteru.
VzoredCC23H34N203S) 0.06 H2O
Kalkulováno C 65.82, H 8.19, N 6.67
Nalezeno: C 65.99, H 8.42, N 6.63
TLC: Rf-0.36(1:5EíOAcrhexanes)
HPLC (metoda A), retenční doba 11,41 min.
FAB MS: m/z 419 (M++ H) 1h NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.17 (d,
1H), 2.32 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
Příklad 13
1- ( (7,7-dimethy1-2-(2-chloro)ethylidinbicyklo- (2.2.1) heptan-l-yl) měthansulfonyi) -4- (2-methy 1-fenyl) piperazin
K míchanému roztoku l-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy2-endo-et heny 1-(2.2.1) bicykloheptan-l-y 1) měthansulfonyi) 4-(2-methylfenyl)piperazin o teplotě ’C (2,80 g; ^,94 v THF se přidá triethylamin (1.5u ml ; 10.7 mmol) a DMF (0.58 ml ; 7.5mmol). Thionylchlorid (0.66 ml ; 9.1 mmol) se přidává po kapkách a výsledný roztok se míchá 18 hodin, přičemž se chladicí lázeň nechává ohřát na teplotu labo ratoře. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a resióuum se rozpustí v ethylacetátu (150 ml) , promyje 5% vodnou HC1 (75ml), vcccu (“5 mP = r ~
Organická fáze se vysuší (McSOp , zfiltruje a rozpouštědlo se za redukovaného tlaku odstraní. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 4:1 hexan- ethylacetát jako eluant. Sloučenina o výše uváděném názvu je bílá pěna.
vtorec(C23H33ClN202S) 0.6 H2O
Kalkulováno C 65.82, H 8.19, N 6.67
Nalezeno i · C 65.99, H 8.42, N 6.63
IH NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5’87 (ni, IH), 4.10 (ABX, 2H), 2.32 (s,3H), 1.00 (s,3H), 0.82 (s,3H)
Příklad 14
1- ( (7,7-dimethyl-2-(2-isobutylamino) ethylidin-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl) - 4-(2-methylfenyl) piperazin.
K míchanému roztoku 1 ( (7,7-dimethyl-2-(2-chloro) etny lidin- (2.2.1 )bicykloheptan- 1-y 1) methan sulf ony 1) 4-(2-methylfenyl)piperazin (200 mg ; 0,46 mml) v MeOH (2ml) se přidá isobutvlamin (0.5 ml; 5 mml). Poté se míchá po dobu 13 hodin, rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí oreoarativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril*í veda s obsahem 0,1 % TFA. TFA sůl výše uváděné sloučeniny je lyofilizovaný prásek.
vzore<£C27H4iN302S) 2.0 H2O; 1.0 TFA TLC: Rf - 0.30 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 9,78 min.
FAB MS: m/z 474 (Μ4* + H) *H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.20 (m, 3H), 7.03 (t-lH), 5T8 (m,;lH), 2.35 (s, 3H), 1.13 (d,
J=7 Hz, 6H), 1.12 (s,3H), 0.88 (s,3H)
Příklad 15
1-( ( 7,7 - dimethyl-2-(2-azido)ethylidin-bicyklo-(2.2.1) heptan-lyl) methansulfcnyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin
X míchanému roztoku 1- ( (7,7-dimethyl-2-exohydroxy-2(2-snloro)ethylidin-(2.2.1)bicyklc-heptan-l-yl)methansulfonvl)-4-(2-methylfenvl)piperazin (3.58 g ; 8.19 mmol) v D.MSO ( 50 ml) a THF (45 ml) se přidá roztok azidu sečného (5.3 g; 82 mml) ve vodě -(20 ml) . Po 24 hodinách se rozpouštědla odstraní za redukovaného tlaku, residuum se suspenduje v dichlormethanu ( 100 ml ) a promyje se vodou ( 3 x 50 ml) . Organická fáze se vysuší (MgSO^), zfiltruje a roz pouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku ; výsledná látka je tuhá.
vzorec(C23H33N502S)
Kalkulováno :C 62.27, H 7.50, N 15.79
Nalezeno: C 62.41, H 7.54, N 15.60
TLC: Rf 0.75 (70:30 hexane-ethyl acetate)
HPLC ('metoda A ) retenční doba 12, 50 min.
FAB MS: m/z 444 (M+ + H) lH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.79 (m,lH), 3.78 (AB.X, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.85 (s,
3H) ; .
Příklad 16
1-((7,7-dimethy 1-2- (2-amino) ethylidin-bicyklo- (2.2.1)
K míchanému rozteku 1-(( 7,7-dimethy1-2-exo-hydroxy-2 - (2-azido)ethylidin- ( 2.2.1)bicyklo-heptan-l-y1) methansulfonyl )-4-{2-methylfenyl)piperazin (3,85 g ; 8.69 mmi) v THF (150 ml) a vede (3ml) se přidá trifenylfosfin (2.50 c 9.56 mmol). Po 14 hodinách se rozpouštědlo pod redukovaným tlakem odstraní. Residuum se rozpustí v ethylacetátu (150 ml) a extrahuje se 5% vodnou HC1 (3 x 75 ml). Extrakt se promyje ethylacetátem (50 ml) a přidáním hydroxidu sodného se uprz-.ví na pH 12. Vodná fáze se extrahuje chloro formem (3 x 50 ml ) a kombinované organické fáze se vysuší (MgSO^) , zfiltrují a rozpouštědlo se odstraní za redu kovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití gradientu eluce od 99:1 až do 85:15 chloroform-methanol. Výše uváděná sloučenina je tuhá látka.
vzorec(C23H35N302S) 0.5 H2O Kalkulováno C 64.75; H 8.51; N 9.85;
Nalezeno: .. C 64-.59; H 7.51; N 9.71 TLC: Rf 0.56 (95:5:0.5 CHCl3-MeOH-NH4OH)
HPLC ( metoda A)·, retenční doba 10,38 min.
FAB MS: m/z 418 (M+ -i- H) ^H NMR (CDCI3): Ή NMR (300 MHz, CDC13): 87.16 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.26 (d,
J=6.6Hz, 2H), 1.18 (d, J=14.1 Hz, 1H0,1.97 (m, 4H), 2.92 (d,
J=14.1 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 3H),
1.70 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).
Příklad 17
1-((7, 7-dimethyl-2-(2 - (4 (5)-imidazolylacetyl)amino)ethylidin-bicyklo (2.2.1) neptán-1-y 1) methan-sul fcr.yl) -
K míchanému roztoku 1- ( (7,7-dimethy1-2-exo-hydroxy2- ( 2- amino)ethy1idin- ( 2.2.1)bicyklo-heptan-1-y1)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl (piperazin (0.20 g ; 0,48 mmol) v DMF (5ml) se přidá BOP (265 mg; 0.60 mmol), hydrochlorid kyseliny 4-imidazoloctové (115 mg ; 0.72 mmol) a DIFA (0.38 ml ; 2.2.mmol ). Po 14 hodinách se za redkovaného tlaku odstraní rozpouštědla, residuum se suspen duje v ethylacetátu (50 ml), promyje se vodným NaKCO^ (2 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organická fáze se vysuší (MgSO4), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPCL za využití gradientu acetonitril voda s obsahem 0,1% TFA. TFA súl výše uváděné sloučeniny je lyofilizovaný prášek.
vzore£C?8H39N503S); 0.5 HoO; 2.0 TFA;
KaikulovánoC 50.38; H 5.55; N 9.18 Nalezeno: . C 50.40; H 5.55; N 9.40 TLC: Rf 0.42 (95:5:0.5 CHCls-MeOH-NILiOH)
HPLC (metoda A), retenční doba 8,76 min.
FAB MS: m/z 526 (Μ4 + H) lH NMR (400 MHz, CDCls): d 8.40 (s, 1H), 7.58 (br m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 5.57 (br t, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)
Příklad 18
1-((7,7-aimethyl-2-spiro-epoxy-bicyklo (2.2.1) heptanl-yl) methan-sulfony1)-4 - (2-methylfeny1)oioerazin
O
K míchanému roztoku trimethylsulfoxoniumjodidu (6.78 g;
30.9 mmol) v THF ( 100 ml) se přidá n-butyllithium ( 11.1 ml
2.5 M roztoku v hexanu ; 27.7 mmol). Po 4 hodinách při O*C se přidá roztok l-((7,7-dimethyl-2-oxo-(2.2.1)bicyklo-heptan1-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (8.00 g ;
20.5 mmol ) v THF ( 50 ml ). Výsledný roztok se míchá při 0 C dvě hodiny a poté při teplotě laboratoře 18 hod. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku, residuum se rozpustí v ethylacetátu (150 ml) a promyje se vodou (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší(MgS04), zfiltruje a roz pouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Výsledná tuhá látka rekrystalizuje z éteru jako sloučenina o výše uvedeném názvu ve formě bílých jehliček, bod tání 131 - 133*C.
vzorec(C22H32N202S)
Kalkulováni, 65.31; H, 7.97; N, 6.92
Nalezeno C, 65.09; H, 7.99; N, 6.86
0.5 H2O
TLC: Rf 0.62 (4:1 hexan -ethyl acetat )
HPLC (metoda A), retenční doba 11,50 min.
FAB MS: m/z 405 (M+ + ri) 4H NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H); 7.02 (m, 2H), 3.20 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s,3H)
Příklad 19
1- ( (7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-isobutylamino-methvl-
oioerazin
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimethyl-2-(spiroepoxy)(2.2.1) bicykloheptan-l-yl)methansulfonyl) -4- ( 2-methylfenyl) piperazin (200 mg ; 0.495 mmol) . PO ISti hodinovém míchání se odstraní rozpouštědla za redukovaného tlaku a residuum se kolonovou chromatografií na silikagelu' za využití 98:2:0.2 chloroform-methanol-NH^OH jako eiuantu. Produkt se rozpustí v methanolu a po kapkách se k němu přidá několik kapek 5% vodné HC1. Rozpouštědla se odstraní redukovaného tlaku a residuum se trituruje v éteru na hyčrcchlcrid výše uvá—š-éré sloučeniny - výsledný produkt je búlý prášek.Vzcrec(C26H43N3O3S)
KaikulovánG, 57.00; H, 8.76; N, 7.67 Nalezeno C, 57.03; H, 8.84; N, 7.61 1.0 HC1, 1.8 H2O·'
TLCfvolná' báselRf 0.20 (3:1 hexan -ethyl acetát )
HPLC (metoda A) , retenční doba 9,54 mon.
FAB MS: m/z 478 (M+ -t H) lH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.90 (dva -dublety, 6H ) vyčis
Příklad 20 l-( (7,7-d methyl-2-methoxykarbonyl-bicyklo(2.2.1) hept-2-enI-yl) methan sulfonyl) - 4- (2-methyl fenyl) -piperazin
K míchanému roztoku 1-((7,7 - dimethy1-2-oxo-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin (10.0 g; 25.6 mrnol) o teplotě 0 C v dichlormethanu (500 ml) se přidá 2,6-či-t-butyl-4-methyIpyridin (7.8 g ;
mrnol) a trifluoromethansulfonanhydrid (5.4·ml ; 32 mrnol). Chladicí lázeň se odstraní a roztok se míchá 18 hodin.
Směs se zfiltruje a filtrát se prcmyje 5¾ vcdncu HCl (2 x 100 ml) , vodou. (100 ml) a vcčnvm NaHCO-, (2 x 100 ml) . Organická fáze se vysušf (McSOp , zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí silikagelovou chromatografií za využití 9:1 hexan - ethyl acetát jako eluant. Snoltriflát je bílá pěna a jako takový bude použit v dalším postupu. X míchanému roztoku 1((7,7 din ethy 1-2 -trif luor omet hansu f ony 1-bicyklo (2.2.1) -hep-2en-l-y 1) me t hansu 1 f onyl) - 4 - ( 2-methylf enyl) -piperaz in (L0.5 g ; 20.1.mrnol) v 1:1 DM?-MeOH (150 mi) se přidá triet.hylamin (5.9' ml ; 43 mmol), triíenyrcsfin '(317 mg;
1.21 mmol) a piladium (Il)acetát (135 mg; 0.603 mrnol).
Plynný kysličník uhelnatý probublával roztokem 15 min. a reakce se udržovala pod atmosférickým tlakem CO 18 hec. Rozpouštědla se odstranila za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 9:1 hexan-ethvlacetát jako eluant. 2 hexanu jsme dostali bílou pěnu - sloučeninu výše uvedenou.
vtorec(C23H32N204S)
KaikulovánoC, 62.14; H, 7.50; N 6.30
Nalezeno: C, 61.65; H, 7.17; N, 6.12
0.67 H2O
TLC: Rf = 0.36 (1:5 EíOAc:hexan )
HPLC (metóda A), retenční doba 11,34 min.
FA-B MS: m/z 433 (M+ + H) lH NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.88 (d, J=3 Hz, ÍH), 3.72 (s, 3H), 2.33 (s,3H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)
Příklad 21
1- ( ( 7,7-dimethyl-2-karboxy-bicyklo(2.2.1) hept-2-en-l-y1)
N míchanému rozteku 1-((7,7 -dimethyl-2-methoxykarbonyl-bicvklo {2.2.1) hept-2-en-l-yl)methansuIfony1)-4-(2-methyl feny1)-piperazin (1.0 g ; 2.3 mmol) v MeCK ( 10 ml se přidá roztek 4M vodného KOH (2.0ml ; 3.0 mmol). Po 18 hodinách se reakce upraví na pH 1 5% vodnou HC1 a rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se rozpustí v chloroformu (50 ml) a promyje se vodou (25 ml ). Organická fáze se vysuší (MgSO^), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Výsledná sloučenina je hydrochlorid výše uvedené sloučeniny ve formě bílé pěny.
vzorec(C22H30N2O4S)
Kalkulování?, 57.51; H, 6.91; N, 6.10
Nalezeno: C, 57.40; H, 6.87; N, 6.01
1.0 HC1, 0.25 H2O
TPC: Rf = 0.59 (92:8:0.1) CHCl3:MeOH:HOAc)
HPLC (metoda A), retenční doba 9,77 min.
FAB MS: m/z 419 (M++ H) lH NMR (400 MHz, CD3OD); d 7.30 (m, 3H), 7.20 (ΐ, 1H),
6.89(d, J=3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)
Příklad 22
1-((7,7-dimethy1-2-(4-imidazoly1)ethylamínokarbonyl-bicyklo (2.2.1) hept-2-en-l-yl) methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl)· pioerazin
HN
H '
K míchanému·rozteku 1-( {7,7-dimethyl-2-karboxybicyklo(2.2.1)hept-2-en-l-y1(methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (lOOmg; FVí= 460 ; 0.22 mmol) v DMF (5 ml) se přidá histamin (30 mg ; 0.27 mmol), 30P (115 mg ; 0.25 mmol) a DIEA (0.12 ml; 0.69 mmol). Po 13 hodinách se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku, residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu aceto34 nitril-voda s obsahem 0.1 % TFA. TFA sůl výše uvedené sloučeniny je lyofilizovaný prášek.
Vzorec (C27H37N5O3S)
Kalkulováno: C, 49.35; H, 5.31; N, 9.22
Nalezeno: C, 49.25; H, 5.39; N, 9.20
2.1 TFA, 0.45 HvO
HPLC (metoda.A), retenční doba 8,16 min.
FAB MS: m/z 512 (M+ 4- H)
NMR (300 MHz, CD3OD): d 8.80 (s, IH),
7.40 (s, IH), 7.18 (m, 2H), 7.05 (d, IH),
6.99 (t, IH), 6.41 (d, J=3 Hz, IH), 2.31 (s, 3H), 1.08 (s,3H), 0.98 (s, 3H)
Příklad 23
1- ( ( 7,7-dimethyl-2-endo-methcxykarbony1-bicyklo (2.2.1) heptan-lyl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin
K míchanému roztoku l-((7,7-dimethyl-2-methcxy-karbomy1-bicyklo(2.2.1)hept-2-en-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methyl fenyl)piperazin o teplotě - 78*C (3.0 g ; 6.9~-,oi)
TKF-MeOH (50 ml) se přidá roztok 0.1 24 samarium (II) jodidu v THF (250.0 ml, 25.0 mmol). Po jedné hodině se reakce ohřeje na laboratorní teplotu a míchá se další jednu hodinu. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se rozdělí mezi ethylacetát ( 100 ml) a vodu (50 ml).
Vrstvy se separují a organická fáze se promyje vodou (50 ml) vysuší se (MgSO.)f zfiltruje a cdpaří do sucha za redu- i kovaného tlaku. Analýzou H NMR se obdržel poměr 6:1 endo:exo. Větší část, nižší Rf iscmer ( endo) se připravil v čisté formě kolonovou chromatograf ií na silikagelu při gra dientu eluce od 98:2 do 95:5 hexan - ethylacetát, po čemž následovala krvstalizace z ethylacetátu. Výše uvedená sloučenina má formu bílých jehliček, bod tání 156 - 158*C.
Vzorec: (C^H-^N^S)
Kalkulováni, 63.31; H, 7.83; N, 6.43
Nalezeno: C, 63.56; H, 7.89; N, 6.45
TLC: Rf = 0.44 (1:5 EtOAcihexan )
HPLC (metoda A), retenční doba 11,75 min.
FAB MS: m/z 435 (M+ + H) 2H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.29 (ddd, 1H), 2.34 (s, 3H). 1.13 (s, 3H)
1.06(s, 3H)
Příklad 24
1- ( (7 ,7-dimethyl-2-er.dc-karboxy-bicyklo (2.2.1) heptan-l-y 1) me^han-sulfonyl) -4- (2-methyIfeny 1) pi pe r‘a ž in
K míchanému roztoku 1 ( ( 7,7-dimethyl-2-endo-methoxykarbony 1-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) .nethsnsulfonyl) -456
4-(2-methyl-fenyl)piperazin ( 1.0 g ; 2.3 mmol) v TKF (10 ml) se přidá roztok 4.M vodného NaOK ( l.ml; 6.0 mmol) . Reakce se zahřívala v refluxu po dobu 72 hod., ochladila a upravila na pH 1 5% vědnou KC1. Rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku a residuum se rozdělilo mezi chloroform a vodu. Organická fáze se separovala a promyla vodou, vysušila (MgSO4), zfiltrovala a rozpouštědlo se odstranilo za redukovaného tlaku. Výše uváděná sloučenina se vyčistila prepara tivní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1% TFA. Sloučenina mé formu lyofilizovaného prášku.
vzorec (C22H32N2O4S)
KalkulovánoC, 51.92; H, 5.99; N, 4.94
Nalezeno ·:C, 51.92; H, 5.95; N, 5.17 1.25 ΊΈΑ, 0.2 H2O
TLC: Rf = 0.22 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A), retenční doba 10,67 min.
FAB MS: m/z 421 (M- -t H) iHNMR (300 MHz, CD3OD): d 7.1S (~. 2H), 7.G5 (d, IH), 6.98 (t, IH), 2.30 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)
Příklad 25
I- ((7,/-dimethy1-2-endo-(4-imidazolyl) ethylamino-karbonyl-bicyklo- ( 2.. 2.1) heptan-l-yl) methasul.fonyl) -4- (2methylfenyl)čiperazin)
ch3
K míchanému roztoku 1((7,7 -dimethyl-2-endo-karboxybicyklo (2.2.1) heptan-lyl)methansulíonyl) -4 - (2-methylfenyi) piperazin (100 mg; 0.238 mmol) v DMF (5 ml)se přidá histamin (35 mg; 0.32 mmol), BOP (142 mg; 0.321 mmol) a DIFA (0.13 ml; 0.75 mmol). Po 18 hodinách se rozpouštědlo odstraní pod redukovaným tlakem a resid-uum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC s využitím gradie.n~u acetcn.itril-voáa s obsahem 0,1% TFA. TFA sůl výše uváděné sloučeniny je Ivofilizovaný prášek.
Vzore c(C27H39HdO3 S)
Kalkulován^?, 46.66; H,’5.58; N, 8.58
-Nalezeno: C, 46.63; H, 5.23: N, 8.97 2.35 TFA, 1.9 H?O
HPLC (mebda A), retenční doba 8,99 min.
FAB MS: m/z 514 (Μ4-+ H) lH NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.40 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 5Η), 2.39 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
Příklad 26
Dva isomerv 1- ( (7,7-dimethyl-2-exo-hydro.xy-2-en.do-2-(1( 3-methoxykarbonyl) -2-pyrrolidinon-l-vl) ptopylbicyklo (2.2.1) heDtan-l-vl)methansulfonvl)-4-(2-methvlfenvl)oioerazin
K míchanému roztoku l-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy2-endo-2-(1-amino)propyl-(2.2.1) bicyklo-heptan-l-yl ) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin (250 mg ;
0.557 mmol) v methanolu (3 ml) se přidá dimethylitakonát (200 mg ; 1.27 mmol). Reakce se zahřívá za refluxu po dobu 18 hodin. Solvent se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagélu za využití 35:65 hexan-ethylacetát jako eluant. Dosažený produkt je bílá pěna-.
—fenmer 1: . . . í
Vzore ο*Χ-3θΗ45^3θ6δ)
Kalkulov. €, 62.58; H, 7.88; N, 7.30 Nalezeno: C, 62.58; H, 8.03; N, 6.95 TLC: Rf 0.34 (35:65 hexan-ethyl acetat )
HPLC (metoda A), retenční doba 10,23 min.
FAB MS.ym/z 576 (M+ + H) lH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.18 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 3H),
0.95 (d, J=6 Hz, 3H)
Isomer2:
vzorec(C30H45N3O6S)
Kaikuiov. C, 62.58; H, 7.88; N, 7.30 Nalezeno: C, 62.43; H, 8.07; N, 6.95 TLC: Rf 0.23 (35:65 heaxan -ethyl aceta? )
HPLC ( metoda A), retenční doba 10,24 FAB MS: m/z 576 (M+ + H)
NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 3H),
0.95 (d, J=6 Hz, 3H)
Příklad 27
1- ((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1-(4-pyridynvl) methylamino) -propyl-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methvlfenyl)-pip e r a z i n
K míchanému roztoku 1-( (7,7-dimethvl-2-exo-hydroxy-2e.ndo-2- (1-ami no) propy1-(2.2.1)bicykloheptan-l-y1} methansulfonyl)-4-(2-methyl-feny1)piperazin ( 50 mg ; 0.11 mmol) v DMF (2ml) se přidá 4-chloro-methylpyridinhydrochlorid (18 mg ; 0.11 mmol) a uhličitan draselný (50 mg ; 0.36 mmol). Reakce se zahřívá až na teplotu 30*C a udržuje se na ní 1S hod. Rozoouštěólo se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0,1%
TFA. TFA súl výše uvedené sloučeniny je lyofilizovaný prášek.
Vzorec (C3OH44N4O3S)
Kalkulováno C, 52.07; H, 5.89; N, 7.06 Nalezeno: C, 52.06; H, 5.86; N, 7.20 2^2 TFA, 0.1 H2O
TLC: Rf = 0.36 (95:5:0-5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda Á), retenční doba 8,15 hod.
FAB MS: m/z 541 (M+ + H) iH NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.72 (br s, 2H), 7.85 (br s,
2H), 7.20 (m, 2H), 7.03 (m, 2H),4.27 (ABkvartet2H), 2.31 (s,
3H), 1.14 (s, 3H), 0.95 ( překryvs a a, 6H)
Příklad 28
L-((7,7-dimethy1-2-(2-acetamido-3,3'-di(ethoxykarbony1) prcpylidin-bicykl.o (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl)
-4- (2-methylfenyl)oicerazin .CH,
/\ N CH, CH,CH2O2C CO2CH2CHK míchanému roztoku diethylacetamidomalonátu (0.69 g;
3.2 mmol) v DMF (20 ml se přidá NaH (125 mg 60% disperse v minerálním oleji ; 3.13 mmol). Po třiceti minutách se cřidá
1-(7,7-dimethy1-2-(2-chloro)-ethylidin-(2.2.1)bicyklo heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)-piperazin (0.35 g ; 0.80 mmiL) a směs sejzahřívé na 50*C po dobu tří hodin. Směs se ochladí a přidá se kyselina octová (1,5~1) . Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku, residuum se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) a promyje se vodou (3 x 25 ml ). Organická fáze se vysuší, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí na,· - . , kolonovou-chromatografií/silikagelu 23 využita 2:1 hexanethylacetátu jako eluantu. Výše uvedená sloučenina má formu bílé pěny.
V7nrpr· IO Μ NT O c;i
0.78 (s, 3H)
Příklad 29
1- {(7,7-dimethyl-2-(3-acetamido-3-karboxy)propvlidinbicyklo (2.2.1) -heptan-l-yl) methansulfonyl) ( 2-methylfenvl)oioerazin
K míchanému roztoku 1-( (7,7-dimethyl-2-(3-acete.mido3,3-di)ethoxykarbonyl))propylidin-(2.2.1)bicykloheptan1-yl)měthansulfonyi)-4-(2-methylfenyl)-piperazin (0.10 c; 0.16 mmol) v ethanolu (2 ml) se přidá roztok 2N NaOH (0,30 ml; 0.60 mmfl.) a směs se zahřívá za refluxu po dobu 6 hodin. Směs se ochladí a upraví na pH 2 5% vodnou HCl. Směs se zahřívá za refluxu po óobu 1 hod. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0,1% TFA., TFA súl výše uvedené sloučeniny jako 1:1 směs diastereomerú má formu lyof ilizovar.ého prášku.
Vzoreo(C27H39N305S)
KalkulovánoC, 54.37: H, 6.53: N, 6.56
Nalezeno: C. 54.26; Η, 6.41; N, 6.59
1.0 TFA, 0.5 HoO
TLC: Rf = 0.39 (92:8:0-1 CHCl3:MeOH:HOAc)
HPLC (metoda A), retenční doba 9,62 hod.
FABMS:m/z518(M+H-H) lH NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.25 (m, 4H), 7.13 (m, 4H), 6.52 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.40 (m, 1H),
4.67 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 20.5 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s. 3H), 0.88 (s. 3H), 0.79 (s, 3H)
Příklad 30
1-((7,7-dimethyl-2-oxo-bicy.klo(2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfe.nyl)-3-piperazinon
K míchanému roztoku l-t-butyioxykarbonyl-4-(2-methylfenyl)-3-piperazinon (0.25 g ; 0.86 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se přidá TFA ( 1 ml ). Po jedné hodině se rozpouštědla za redukovaného tlaku odstraní a residuum se rozpustí v chloroformu a několikrát se odpaří, aby se přebytek TFA. odstranil. Residuum se rozpustí v chloroformu 5 ml) a přidá se k míchanému roztoku 10-kafrsulfonylchlond (376 mg ; 1,50 mmol) a triethylamin (0.3S ml ; 2.7 mmol) . Po 12 hodinách se směs rozředí chloroformem (25 ml) a extrahuje se 5 % vodncu PCI (25 ml), vodou (25ml) ávodnou NaHCO3 (25 mi). Organická fáze'se vysuší (KgSOJ, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití hexan-ethvlacetátu jako eluantu. Z éter-hexanu obdržíme výše uvedenou sloučeninu jako bílou pěnu.
VzoreáC2lH28N?04S)
Kalkulováno C, 62.35; H, 6.98; N. 6.93 Nalezeno C, 61.78; H, 6.98; N, 6.82 TLC: Rf 0.30 (1:1 hexan -ethyl acetat )
HPLC (metoda A.), retenční doba 8,15 min.
FAB MS: m/z 405 (M4 -t H)
Příklad 31
1-((7,7-dimethyl-2-oxo-bicvklo(2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl) -2-methyl-3-piperazinon
K míchanému roztoku LDA (2.0 mml) v THF ( 15 ml) za teploty - 78*C se přidá rovněž za teploty - 78*C roztok 1-t-butyloxykarbonyl-4-(2-methylfenyl) 3-piperazinon (0.50 a;
1.7 mmol) v THF ( 5 ml) . Výsledný roztok se míchá po dobu 1 hodiny a poté se přidá jodomethan (0.125 ml ; 2.0 mml) .
Reakční směs se míchá při - 78*C po dobu 30 minut, poté se chladicí lázeň odstraní a směs se míchá při laboratorní teplotě 3 hodiny. Přidá se veda { 10 ml) a ethylacetát (50 ml). Organická vrstva se separuje a premyje se vodcu (25 ml) a solankou (25 ml). Organická fáze se vysuší (MgS04), zfiltruje a rozpouštědle se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silika gelu· za využití 85:15 hexan-ethylacetátu jako eluantu. ?íethylovaný produkt má Rf = 0.47 (70: 30 hexan-ethylacetát) a HPLC retenční doba je 8.32 min. ( metoda A). Produkt 0.40 g ; 1.3 mmol byl rozpuštěn v chloroformu (3 ml) a TFA ( 1 ml) se přidá. Po dvou hodinách se směs rozředí chloroformem (50 mi) a extrahuje se vodným HaHCO^ (3 x 25 ml). Organická fáze se vysuší (MgSO.), zfiltruje, a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku tak, že dostaneme olej ( HPLC retenční doba 2.95 min, metoda A) .
Residuum se rozpustí v chloroformu (20 ml) a k míchanému roztoku se přidá 10-kafrsulfonylchlorid (0.41 g ;.1.6mmol) a triethylamin (0.29 mi ; 2.mmol). Po 12 hodinách se se směs rozředí chloroformem (25 ml) a extrahuje se 5% vodnou KC1 (25 ml), vodou (25 ml) a vodným NaHCOg (2 x 25 ml). Organická fáze se vysuší (MgSO4), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za-redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití hexa-ethylacetátu jako eluantx Z hexan-éteru obdržíme výše uváděnou sloučeninu jako směs diastereomerů ve formě bílého prášku.
TLC: Rf 0.27 (60:40 hexan -ethyl acetat )
HPLC (metoda A), retenční doba 8,52 min.
FAB MS: m/z 419 (M+ + H) lH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.1-7.3 (m, 8H), 4.62 (překryvné kvartety, 22)-; 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.68 (překryvné dublety, SH) 1.13 (s,3H), 1.11 (s, 3H), 0.91 (s, 3H),0.89 (s, 3H) vzore c(C22H30N2O4S)
Kalkulováno: C, 63.13; H, 7.23: N, 6.69
Nalezeno: C, 63.46; H, 7.09; N, 6.74
Příklad 32
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-bicykio(2.2.1)heotan-1-
X míchanému roztoku 1-((7,7-dimethvl-2-oxo-bicyklo 2.2.1) heotan-l-vl)methansu1fonvl)- 4- 12-mettvifecvl'- 7 66 methyl-3-piperazinon (0.15 g ; 0.36 mmol ) v THF ( 5 ml) se přidají. 0 M roztok LAH v THF (1.1 ml ; 1.1 mmol) . Výsledný roztok se ohřeje na teplotu laboratoře a míchá se po dobu 3 hodin. Reakce se zchladí přidáním vodného NaOH a obdržíme bílou sraženinu. Směs se rozředí ethylace tátem a tuhé látky se odstraní filtrací Celitem. Z filtrátu se odstraní rozpouštědla za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 9:1 hexan-ethylacetát jako eluant a dostaneme 1-((7,7 dimethyl2-exo-hydroxy-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)4(2-methylfenyl)-2-methyl-2,3-dehydro-piperazin (FAB MS: m/z 405(Μ' + H) ; olefinický proton při 5.8 ppm v ^H NMR spektru ). Tento produkt (75 mg ; 0.19 mml ) se rozpustí v triethylsilanu (2 ml) a k míchanému roztoku se přidá TFA (0-030 ml ; 0.38 mmol ). Po 18 hodinách se rozpouštědla za redukovaného tlaku odstraní a residuum se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a promyje se vodným NaECOg (2 x 10 ml ) . Organická fáze se vysuší ( MgSO„), zfiltruje a rozpouštědlo se za redukovaného tlaku odstraní. Residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1% TFA. Výše uve děná sloučenina jako směs diastereomerú je lyofilizovaný prášek.
HPLC (metoda A) retenční doba 14, 53 min.
FAB MS: m/z 407 (M+á-H)
-H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 4H), 7.06 (m, 4H),
4.20 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.55 (překryvné dublety, 6H),
L09 (s. 6H), 0.86 (s, 6H)
Příklad 33
1- ( ( 7,7-dimetyl-2-oximino-bicyklo(2 . 2.1)heptan-l-yl) methansulfonyl)-4 - (2-methylfenyl)-oinerazin
K míchanému roztoku 1-((7,7- dimethyl-2-oxo-bicyklo 2.2.1)-heptan-l-yl(methansulfony1)-4-(2-methylfenyl(piperazin (65.0 g; 166 mmol) v pyridinu (250 ml) se přidá hydroxylamin hydrochlorid ( 35.0 g ; 0.504 mol ). Roztok se zahřívá na 70’C po 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku, residuum se rozpustí v chloro formu (500 ml ) a promyje se vodným NaHCO^ (2 x 200 ml), vodou ( 100 ml) a 5% vodnou HCI ( 2 x 200 ml ) . Orga nická fáze se vysuší (MgSO^), zfiitruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Výše uvedená sloučenina krystalizuje z ethylacetátu ve formě bílých jehlic (57 g? 84%), bod tání 174-175*C.
CH
VzoreéCý] H31N3O3S)
Kalkulováno C, 62.19; H, 7.71; N, 10.36 Nalezeno: C, 62.29; H, 7.63; N, 10.15
TLC: Rf 0.40 (75:25 hexan -erhyl acetat )
HPLC tmébda A), retenční doba 9,98 min.
FAB MS: m/z 406 (M^ + H)
2.09 (d, J=16.9 Hz, 1H). 1.95 (m, 2H). 1.80 (m, 1H). 1.32 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.87 (s. 3H)
Příklad 34
1-((7,7-dimethyl-2-endo-amino-bicyklo(2.2.1)heptan-lyl) methan-sulfonyl)-4-(2-methylfenyl)-piperazin_
roztoku 1- ((7,7-dimethy1-2-oximinon-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylX míchanému bicyklo (2.2.1) hepta feny1)piperazin (35.0 g ; (5 00 ml) s obsahem Rar.ey se přidá roztok hydroxidu rozpuštěných v 75 ml ) po Během přidávání dochází k
8 6 mmol ) v 2-methoxyethano
niklové slitiny ( 104.0 g )
sodného (17.2 g ; 320 mm.o 1
kapkách pc dobu 30 minut.
vývoj i tepla a plynu·. Směs
se míchá při laboratorní teplotě po 16 hodin, kdy TLC prokáže kompletní spotřebu výchozího oximu a cca 4:1 směsi endo ( nižší Rf ) a exo ( vyšší Rf) aminové produkty. Směs se zfiltruje Celitem a filtrační koláč se promyje methanolem a ethylacetátem. Rozpouštědla se odstraní za'redukovaného tlaku a výsledná, tuhá látka se kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 93:3 č vyčíst
94:6 A:B gradientově eluce ( A = chloroform, 3 = %
NH.OH/MeOH) . Výše uvedená sloučenina je bílá pěna 4 (24 g ; 70% ) .
FAB MS: m/z 392 (M' +9)
Příklad 35
1-( (7,7-dimethyl-2-endo-(2S-(tert-butyloxykarbony1-amino)-4(methyl-sulfonyl)-butyramido)-bicyklo (2.2.1) - heptan-1yl) methaEulfonyl)-4-(2-methylfenyl)-piperazin
K míchanému roztoku 1- ( (7,7-dimethyl-2-endo-am; z-bicyklo (2.2.1)neptán-1-v1)methansulfony1)-4-(2-methy1 feny i) piperazin (2.0 mg ; 5.1 mmol) v DMF (20 ml) se přidá Soc-1merhioninsulfon (1.5 c ; 5.3.mmol), 20? reacent (2',5 g ;
5.6 mmol), poté DIEA (1.85 ml ; 10.6 mmol) . Po je “é hodině míchání při okolní teplotě se přidá další DIE.-. ( asi 0.1 ml ) tak, aby se pH roztoku upravilo na 8. Poté se směs míchá další hodinuf kdy se za redukovaného tlaku odstraní rozpouštědlo. Residuum se rozpustí v EtOAc (150 ml) a promyje se 5% vodnou HC1 (2 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a vodným NaHCO^ ‘('2 x 75 ml) . Organická fáze se vysuší (MgSO^) , zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukované-ho tlaxu . Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu pri 4:1 EtOAc-hexaJX' jako eluantu. Výše uváděná sloučenina je ti{há látka (2.8 g ; 85 % ) .
Vzorec (C31H50N4O7S2)
Kalkulováno C, 55.78; H, 7.76; N, 8.39 0.7Ή2Ο
Nalezeno: C, 55.57; H, 7.70; N, 8.36
TLC: Rf 0.73 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metoda A), retenční doba 11,02 min.
FAB MS: m/z 655 (M* 4* i-H) lH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.19 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 5.38 (br d, 1H), 4.32 (q, J=7.4 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
Příklad 36
1-((7,7-dim.ethyl-2-endo- (2S-amino-4- (methylsulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) 4- (2-methylfenyl) piperazin_______
K míchanému roztoku 1-((7,7 - dimethyZ -2-e.ndc-(2Stert-butyloxykarbonylamino-4- (methylsulfony 1) -butyramido) bicyklo (2.2.1) -heptan-l-yl) methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin (2-.5 g; 3.8 mmol) v dichlormethanu ( 15 ml) se přidá TFA ( 5 ml ) .Po jedné hodině se rozpouštědla odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se rozpustí v chlc roformu ( 100 ml) a promyje se vodným NaHCO,( 2 x 75 ml) . Organická fáze se vysuší (MgSOj ), zfiltruje a rozpcuš tědlo se odstraní za redukovaného tlaku . Residuum se vyčis kolonovou chromatografií na silikagelu využitím 95:5:0.5 CHCl^:MeOH:NH^OH jako eluantu. Výše uvedenou sloučeninu jako bílou pěnu obdržíme z EtOAc (1.9g ; 90% ).
Vzore(C26H42N405S2)
Kalkulováno C, 56.14: H, 7.75: N, 9.29 0.55 EtOAc
Nalezeno C, 55.94; H, 7.74; N, 9.31
TLC: Rf 0.17 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A), retenční doba 8,50 min.
FAB MS: m/z 455 (M+ + H) JH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.02 (m,2H), 4.43 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)
Příklad 37
1- ((7,7-dimethyl-2-endo-(2s-)imidazol-4-ylácetyl-amino)-4(methyl-sulfenyl)butyramido)-bicykle)2.2.1)-heptan-l-yl ) methansulfonvl)-4-(zmethvlfenvl)-oluerazln
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimethy1-2-enóo-(2S-amino4- (methyIsulfonyl)butyramido)-bicyklo(2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (250 mg ;
0.45 mmol) v DMF (5 ml) se přidá 4-imidazolhydrochlorid kyseliny octové ( 110 mg ; 0.69 mmol), BO? (265 mg ;
0.60 mmol) a DIEA ( 0.355 ml ; 2.0 mmol ) . Roztok se míchá při teplotě laboratoře po dobu 18 hod. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se suspenduje v EtOAc (100 ml) a filtruje Celitem, aby se odstranil červený polymer. Filtrát se promyje 5% vodnou HC1 (50 ml) , vodou (50 ml) a vodným NaHCO^ (2 x 50 ml ). Organická fáze se vysuší (NgSO^), zfiltruje a rozpouštědlo . odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčíst kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 92:8:
0.9 CKC13: MeOH : NH^OH jako eluentu. Z EtOAc pak dostaneme výše uvedenou sloučeninu jako tuhou látku (230 mg ;
78% ) .
vzore£C3iH46N606S2)
Kaik. C, 53.74; H, 7.32; N, 11.26 0.6 EtOAc, 1.7H2O
Nalez. C. 53.74; H, 7.00; N, 11.25
TLC: Rf 0.22 (90:10:0.5 CHChMeOHNHqOH)
HPLC (metoda A), retenční dcha S,49 min.
FAB MS: m/z 663 (M^ -ř H) m NMR (300 MHz, CDCI3):. d 7.73,(překryv singletu ok v sinciet, 2H), 7.38 (br d, 2H), 7.1S (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.96 (s, IH), 4.68 (br q,
J = ca. 5 Hz, IH), 4.27 (m, IH), 3.62 (br s, 2H), 2.92 (s. 3H). 2.30 (s, 3H), 1.00 (s,3H), 0.98 (s, 3H)
Příklad 38
1- ( ( 7,7-dimethyl-2-endo-(2s(dimethylamino)-4-(methylsulfonyl)butyramido)-bicyklo(2.2.1.)heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2methyl-fenyl)oioerazin
K míchanému roztoku 1-( (7,7-dimethyl-2-endo-(2Samino-4-(methylsulfonyl)butyramido)-bicyklo-(2.2.1)— heptan-l-yl)methansulíonyl)-4-(2-methylfenyi)-piperazin (250 mg ; 0.45 mmol) v 1:1 HOAc:MeOH(10 ml( se přidá 37% vodný formaldehyd (2ml) a NaBH^CN ( 60 mg ; 0.95 mmol) . Roztok se míchá při teplotě laboratoře po dobu 4 hodin. Přidá se vodný NaHCO3 (2 ml) a za redukovaného tlaku se odstraní rozpouštědla. Residuum se suspenduje v EtOAc(75 ml) a promyje se vodou (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší (MgSO4), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Z EtOAc dostaneme výše uvedenou sloučeninu jako bílou pěnu (190 mg - 72 % ) .
ch3
vzorec(C2SH46N405S2)
Kalkulováno C, 57.56; H, 8.01; N, 9.200.3 EtOAc,
Nalezeno C, 57.41; H, 7.98; N, 9.20
TLC: Rf 0.26 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A), retenční doba 9,10 min.
FAB MS: m/z 583 (Μ4-+ H) lH NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.62 (Br s, 1H), 7.18 (m. 2H), 7.02 (Μ, 2H), 4.37 (m, 1H), 2.92 (s. 3H), 2.36 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)
Příklad 39 . >
1-((7,7-dimethy1-2-endo-benzyloxykarbonylamino-bicyklo (2.2.1) heptan-l-y 1) methansulfonyl) - 4- (2-methy 1 feny 1) oioerazin
X míchanému roztoku 1- { (7,7-dimethy 1-2-endcamir.obicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)metnasulfony1)- 4-(2-methylfenyl) piperazin (1.20 g ; 3.07 mmol) v CHCI, ( 100 ml) se přidá DIEA (0.80 ml; 4.6 mmol) a benzylcblcrofornát (0.53 g ;
-3^-4 mmol). Roztok se míchal při teiotě OjC po dobu^ 1 hod. a poté při teplotě laboratoře po dobu 4 hod. Reakční směs se promyla 5% vodným EC1 ( 2 x 50 ml) a vodným NaHCO^ (100 ml) . Organická fáze se vysušila (MgSO4) , zfiltrovala a rozpouštědlo se odstranilo za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na .silikagelu za využití 1:4 EtOAc-hexan jako eluant. Výše uvedená sloučenina má formu bílé pěny ( 1.45 g ; 90% ) .
vzorec(C29H39N304S)
Kalkul. C, 65.75; H, 7.53; N, 7.77 0.15 EíOAc, 0.1 HoO NalezenoC, 65.90; H, 7.49; N, 7.80 TLC: Rf 0.38 (1:3 EtOAc:hexan )
HPLC (metoda A), retenční doba 12, 18 min.
tip /-7 fM-t -r H-)
Příklad 40
1-((7,7-dimethyl-2-er.do- thyl(benzyloxy-karbony1)aminobicyklo(2.2.1)-heptan-l-yl)methansulfonyl)4-(2-methy1fenyl)piperazin
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimethvl-2-endo-benzy1oxykarbonylamino-bicyklo (2.2.I)-heptan-l-yl)methansulfonyl)4-(2-methylfenyl)-piperazin ( 1.46 g ; 2.73 ~noi) v DME (20 ml ) se přidá jodomethan (0.435 ml ; 7.CO mmfl.) a hydrid sodný (P.139 mg 60% disperse v minerálním oleji ; 3.43 mmol). Roztok se míchá při teplotě O*C po cobn i hod. a poté při teplotě laboratoře po dobu 13 hod. Na reakční směs se pú sobí HOAc ( 1 ml) a rozpouštědla se odstraní pod tlakem.
Residuum se rozpustí v EtOAc ( ICO ml ) a promyje se vodným NaKCO^ (2 x 50 ml) . Organická fáze se vysuší (MgSO^), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku.
„ . . » * . . kolonovou - . .
Resiauum se vycisnyďnromatografií na silikagelu za použiti
1:5 EtOAc-hexan jako eluant. Výše uvedená sloučenina je bílá pěna (1.40 g ; 93 % ) ... .
vzore<(C30H4lN3O4S)
Kalkulováno C, 66.03; H, 7./0; N, 7.70 0.33 H?O
Nalezeno C, 66.03; H, 7.63; N, 7.68
TLC: Rf 0.44 (1:4 EtOAc:bexanes)
HPLC (metoda A), retenční doba 12,86 min.
FAB MS: m/z 540 (M+ + H) lH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.25-7.45 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.11 (AB quartet. 2H). 4.83 (m, IH), 3.03 (s. 3H), 2.32 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
Příklad 41
1- (7,7-dimethyl-2-endo-methyl(2S-amino-4-(methylsulfonyl)butanoyl)amino-bicyklo (2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)4- (2-methylfenyl) -piperazin
K míchanému, argonem pročištěnému roztoku 1-((7,7dimethy1-2-endo-methy1(benzyloxykarbonv1)amincbicyklo (2.2.1)heptan-l-yl)methan-sulfenyl) -4-(2-methylfenyl) piperazin ( 1.1 g; 2.0 -.mol) v 96:4 MeOK-HCO-H (25 ml) se přidá palladiová čerň (0.4 g ) . Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při laboratorní teplotě. KataTyzátor se vyjme filtrací přes Celit a rozpouštědla se z filtrátu odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčíst kolonovou chromatografií na silikagelu ca využiti 9o:z:0.5 CHCl^: MeOH:NH^OH jako eluentu. Produkt, 1((7,7-dimethvl2 endo-methy1-amino-bicyklc (2 . 2.1) heptan-l-yl) methansulfzny;-4—(2-methylfenyl)piperazin má formu bílé pěny(0.79 g;
95%) . K míchanému -ozřeku 1-((7,7 dimethyl-2-endomethv 1 amino-bicyklo(2.2.1)-heptan-l-yl)methansulfonyl)- 4(2-methylfenyl)-piperazin (0.700 g ; 1.73 mmol) v CHCl(60 ml) se přidá kyselý fluorid NaFmoc L-met hicninsulfonu (1.23 g ; 3.303 mmol ) a D1ZA (0.52 ml ; 3.0 mmol). Směs se míchá při teplotě laboratoře 24 hodin, poté se extrahuje 5% vodnou HCl (30 ml), vodou (30 ml) a vodným NaHCO^ (2 x 30 ml) . Organická fáze se vysuší (MgSO,) , zfiltruje, a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku.
Residuum se rozpustí v DMF ( 10 ml) a k rozteku se přidá diethylamin ( 2 ml). Směs se míchá při laboratorní teplotě po dobu 6 hod. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí kolonovou chromatograxi. na silikagélu' s využitím 95:5:0,5 CHClg-.MeOH:
NH^OH jako eluantu. Výše uvedená sloučenina pak vznikne z CHClg-éteru (0.71 c; 61%).
Vzorec (C2^H4<aN^O^S2)
Kalkul.C, 56.26; H, 7.80; N, 9.40 0.1 CHCI3, 0.2 ether
Nalez. C, 56.21; H, 7.79; N, 9.22
TLC: Rf 0.10 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A), retenční doba 9,01 min.
FAB MS: m/z 569 (M+ + H)
NMR (300 MHz, CDC13): d 7.18 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.20 (ddd, 1H), 3.95 (dd, J=, 9.3, 4.1 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
2.30 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
Příklad 42
1- ( ( 7,7-dimethyl-2-endo-methyl) 2s-dimetnytamrnc(methylsulfonyl) -butanoví) amino-bicvklo (2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylrenyl)-piper a z i n ·
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimetnyl-2-endomethyl ( 2 S-amino-4- (methyl sul fenyl) butanoví) ammebicyklo (2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2methylfenyl)piperazin ( 150 mg ; 0.264 mmol ) v 1:1 HOAc: MeOH (6 ml) se přidá 37% vodný formaldehyd (1 ml) a Na3H-,CN (30 mc ; 0.47 mmol). Roztok se míchá oři okolní teolotě 00 dobu 4 hodin. Vodný NaHCOg (1 ml) se přidá a rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se suspenduje v ETOAc (50 ml) a promyje se vodou (2 x 25 ml). Organická fáze se vysuší (MgSO^), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného, tlaku. Residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voca s obsahem 0.1% TFA. Súl TFA výše uvedené sloučeniny je lyofilizovaný prášek.
Vzorec (C29H48N4O5S2)
Kalkul. C, 44.88; H, 5.94; N, 6.16 2.5 TFA, 1.5 H2O Nalezeno C, 44.80; H, 5.94; N. 6.18
TLC: Rf 0.45 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A), retenční doba 9,04 min.
FAB MS: m/z 597 (M4*-t H)
1HNMR (400 MHz, CDCI3): d 7.2-7.3 (m, 4H), 5.15 (m, 1H),
4.79 (br ΐ, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 2.43 (s,
3H), 1.07 (s,3H), 0.97 (s, 3H)
Příklad 43
1- ( (7,7-dimethyl-2-endc-(4-imidazolyl) aminebicykle (2.2.1) heptan-l-vi)methansulfonyl)-4-(2-methvlfenyl)ciperazin
K míchanému roztoku 1-(7,7-dimethyi-2-endo-aminobicvclo (2.2.1)iieptan-1-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin (1.50 g ; 3.84 mmol) v DMF ( 30 ml) se přidá hydrochlorid-4-imidazoi kyseliny octové (0.938 g ; 15.0 mmol), BOP’(2.13 g ; 4.80 mmol) a DZEA (2.61 mi ;
15.0 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 24 hod. při laboratorní teplotě a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se suspenduje v FTOAc (100 ml) a filtruje se přes Celil, aby se odstranil červený polymer. Fitrát se promyje vodným NaHCO, (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší (MgSOJ, zfiltruje a a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku.
Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 92:8:0.8 CHCl^ :MeOH:Nn,jOH jako eluantu.
Výše uvedená sloučenina má formu bílé pěny.
p.3 MS : m/z 500 (M1 t H)
K NMR (CDClg)
Příklad 44
1- ( (7 7-dimethyl-2-endo-'(2- ('4-imidazolyl) propanoyl) amino-bicyklo-(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2methylfenyl)piperazin
X míchanému rozteku 1-( (7,7-dimethyl-2-er.cJo-£minobicyklo(2.2.1)heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin (1.1 g ; 2,8 mmol) v DM? (25 ml) se přidá hydrochlorid 2-(1-benzyloxymethy1-5-imidazolyl) propionové kyseliny (0.920 g; 3.10 mmol(, ΞΟΡ (1.35 g;
3.05 mmol ) , a D1EA (1.50 ml ; 8.61 mmol) . Reakční směs se míchá po dobu 1 hod. při laboratorní teplotě a poté se přidá více DÍRA ( cca 0.2 mi) tak, aby se směs upravila na pH 8. Po další hodině se rozpouštědle odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se rozpustí v CHClg ( 150 ml ) a promyje se vodnou NaHCO- (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší MgSOd), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku, vznikne tuhá látka. Rekrvstalizací z EtOAC dostaneme krystaly (0.51 g ), o kterých analýza
NMR překáže, že jde o 90:10 směs iscmerú ( produkt A). Filtrát se vyčistí kolonovou -chrom.atogra-fií na silikagelu využití 95:5 CHCl,:MeOH jako eluantu a vznikne bílá pěna (1.0 g ) . H NMR prokáže, že tento matenal je
1:2 směsí isomerú ( produkt 3) . Produkty A a 3 se individuálně deblokují hydrogenací po dobu 24 hod. za laboratorní teploty v 3:1 MeOHzHOAc při použití 25 váh. % palladiové černi za vodíkové 1 atm. ·, katalyzátor se odstraní filtrací přes Celit a rozpouštědla za redukovaného tlaku. Residuum z produktu A se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1 % TFA. TFA súl výše uvedené sloučeniny (50:10 směs NMR) je lyofilizovaný prášek. Produkt B se vyčistí kolonovou chromatografií ná silikagelu -za využití 95:5:0.5 CKCl^:MeOH:NH^OH jake-eluant. Z CHCI,-éter vznikne výše uvedená slouJ i cenina jako bílá pěna (1:2 směs- Η NMH). Oba isomery mají stejné chromatografické chování.
Vzorec (^2?Η37^5θ3$)
Kalkul. C. 60.36; H, 7.49; N, 12.46 0.25 CHCI3. 0.25 eíher Nalezeno C. 60.49; H. 7.26; N. 12.4S
TLC: Rf 0.30 (93:7:0.7 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8.7 9 min.
FAB MS: m/z 514 (M4- + H) ^H NMR (400 MHz; GDCI3): d 7.75 (tr s, 1H), 7.20 (m. 2H). 7.0 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 2.30, 2.29 (2 singietv, ca. 2:Bcměr. 3H), 1.5/,1.53(2 dublety , J=7 Hz, C2. 2:lpcmer oři), 1 JjO (s, 3H), -0-.96 (s, 3H) vzorec(C27H37N503S)
Kalkulováno C, 48.91: H, 5.36; N. .9.03 2.3 TFA
Nalezeno . C, 48.99: H, 5.21; N, 9.03 TLC: Rf 0.30 (93:7:0.7 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC .(metoda'A), retenční doba 8,79 min.
FAB MS: m/z 514 (M4*-t H) ]Η NMR (400 MHz, CDCI3); d 8.43 (s. 1H), 7.70 (d, 1H), 7.25 (m. 2H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (m, 2H). 4,40 (m, 1H), 4.03 (q, J=7Hhz. 1H), 2.38 (s, 3H), 1.57 (d, J=7Hz. 3H). 1.00 (s. 3H), 0.95 (s, 3H)
Příklad 45
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1-(1-n(methoxykarbonyl-ethyl)prolyl)amino)propylbicyclo-(2.2.1) heptanl-yl) methansulf ony!) - 4- (2-methyl-fenyl) piperazin_ «
X míchanému rozteku 1- ( (7,7-d 2-endo-2- (1- (L-proiyl) amir.c) propyl VT.) methasulf ony 1) -4- (2-methylfenyl 2,74 mmol) v methanolu ( 15 ml) se (0.310 ml; 3.43 mmol). Po 72 hodin
- e t h y 1 - 2 - e x o - h y d r o x \ (2.2.1)bicyklcheptar piperazin (1.50 g ; přidá methylakrylát ch při labcrarorní teplotě se rozpouštědlo odstraní za a residuum se vyčistí preparativní využití gradientu acetonitril-voda TFA sůl výše uvedené, sloučeniny je redukovaného reversní fází s obsahem 0.1% lyofilizovaný tlaxu
HPLC za TFA.
prášek.
vzorec(C33H52N406S)
Kalkulováno C, 53.10; H, 6.59; N. 6.82 1.65 TFA Nalezeno C, 53.09; H, 6.58; N, 6.88 TLC: Rf 0.55 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metoda A) retenční coba 9,45 min.
FAB MS: m/z 633 (Μ++ Η)
1η NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.18 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, J=6Hz, 3H)
Příklad 46
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1-n-karboxyethyl)prolyl)amino)propyl-bicyklo(2.2.1)-heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)picerazln
X míchanému roztoku 1-( (7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2endo-2-(1-(L-N-(methoxykarbonylethyl) -prólyl)amino)propyl(2.2.1) bicyklo-heptan-l-yl)methansulfony1) - 4- (2-methylfer.yl) piperazin (1.00 g ; FW = 321 ; 1.22 přidá 1 M NaOH až do pH 10 a ponechá se stát 1 hod. Poté se roztok odpaří za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1% TFA. Sůl TFA. výše uvedené sloučeniny je lyofilizovaný prášek.
Vzorec (C^^H-„N^O^S)
KalkulovšnoC; d1.'88; H, 6.34; N, 6.80 1.8 TFA
Nalezeno . C, 51.87; H, 6.28; N, 6.82
TLC: Rf 0.40 (80:20:2 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A)retenční doba 8,8.8. min.
FAB MS:m/z619 (M^ + H)
IH NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.50 (br s, IH), 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (d, J=6 Hz, 3H)
Příklad 47
1-((7,7 - dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1- (3-piperidiny1karbonyl) -amino) propyl-bicvklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) -4 - ( 2-methylfenyl) picerazin
K míchanému roztoku 1-( (7,7-dimethyl-2-exohydroxv-2endo-2- (1-amino) propyl- (2.2.1) bicykloheptan-l-yl) m.etnansuifcnyl)-4-(2-methy Třeny1)piperazin (2-.50 c ; .5.57 scnox ) v DMF ( 35 ml) se přidá N-Fmcc-piperidin-3-karboxylová Kyselina (2.15 g ; 6.13 mmol), 3C? (2.75 g ; 6.20 mmol) a DÍRA (2.16 ml; 12.4 mmol). Po 16 hod. se přidá diethylamin (6 ml) a roztok se míchá při laboratorní teplotě 4 hod. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se rozpustí v ETOAc (150 ml) a promyje se vodným NaHCO^ ( 2 x 75 ml) a vodou ( 2 x 75 ml ) . Organická fáze se vysuší (MgSO^) , zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistíkolonovou chromatografií na silikagelu za využití 93:7:0.7 CHCl^: MeOH: NH^OH jako eluantu.
Dostaneme výše uvedenou sloučeninu ( 1:1 směs diastereomerú ) jako bílou pěnu.
vzor£(C30H4gN4O4S)
Kalkul .C, 56.37; H, 7.49; N, 8.54 0.8 CHCI3
Nalez. C, 56.49; H, 7.44; N, 8.50
TLC: Rf0.40 (90:10:1 CHCl3:MeOH:NH4OH) .HPLC (mádda A) retenční doba 8,67 min. ’
FAB MS: m/z 561 (M^-ř H) ' JH NMR (300 MHz, CDCI3): d 7.50 (br s, 1H), 7.20 (m. 2H),
7.02 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00-1.04 ( překrývající singlet a dublet, 6H) .Příklad 48
1-((7,7-dimethyl-2-exc-hydroxy-2-endo-2-(1-(3-(1-methoxykarbonyl-ethyl)piperidinylkarbonyl)-amine)prcpyl-bicvklo f-2-rž-. 1) heptan-l-yl)methansulfonyl) -4- (2-methylfenvl) piperazin
K míchanému roztoku 1-({7,7-dimethyl-2-exc-hydroxy-2endo-2- (1- (3-piperidinylkarbonyl) -amino) propyl- (2.2.1) bicykloheptan-l-yl)methansulfony1)-4-(2-methyl feny1)piperazin /0.50 g ; 0.89 mmol)v methanolu (10 ml) se přidá methylakrylát (0.120 ml ; 1.34 mmol). Po 72 hodinách při laboratorní se rozpouštědlo za redukovaného tlaku odstraní a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1 %TFA. TFA sůl výše uvedené sloučeniny (1:1 směs distereomerú ) má formu lyofilizcvaného prášku.
vzore c£C34H54N4O6S)
Kalkulováno C, 55.40; H, 7.06; N, 7.08 1.25 TFA, 0.1 H?O
Nalezeno C, 55.39; H, 7.05; N, 7.03
TLC: Rf 0.35 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metoda A) retenční doba 10,71 min.
FAB MS: m/z 647 (M+ 4- H) lH NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H), 7.02 (m. 2H), 3,72, 3,69(2 singlety, 3H), 2.32. 2.31 (2 singlety, cH), 1.16, 1.15(2 singlety, bH), 0.98-1.04 (2 koincidenční singlety a 2 překrývající dublety, 6 H)
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1-(3-(1-karboxyethyl)piperidinylkarbonyl)amino-prop bicyklo(2.2.1) eptan-l-yl)methan-sulf onvl) - 4- (2-met hylfenyl) o i perazln
tí o
K míchanému roztoku 1-((7,7 dimethyl-2-exo-hydroxy-2endo-2-(1-(3-(1-methoxykarbonyl)piperidinylkarbonyl)amino) propyl(2.2.1)-bicykloheptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin (0.30 g ; 0.46 mmol) v THF ( 10 ml) se přidá 1 M NaOH až do pH 10 a roztok se nechá stát 1 hod. Poté se roztok odpaří za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí pre parativni reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril voda s obsahem 0.1% TFA. TFA sůl výše uváděné sloučeniny (1:1 směs. diastereomerú) je lyofilizovaný prášek.
vzore<C33H52N406S)
Kalkul. C, 51.59; H, 6.44; N, 6.54 1.9 TFA, 0.4 H?O Nalez, c, 51.60; H, 6.44; N, 6.83 TLC: Rf 0.15 (80:20:2 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC ( metoda A), retenční doba 10,27
FAB MS: m/z 633 (M4 4-H) lH NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.20 (m, 2H), 7.05 (m. 2H), 2.39,
2.32(2 singlety ,3H), 1.12, 1.11 (2 singlety 3H). 0.95-1.03 (2 kcáncidenční singlety a 2 překrývající , 6H) dubletv
Příklad 50
1-((7,7-dimethyl-2-exc—hydroxv-2-endo-2-(1-(5-(1-enthcxykarbonyl_methvl)piperidinylkarbonyl)amino)propyl-bicyklo (2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin
K míchanému roztoku 1-((7,7 - dimethyl-2-exo-hydroxy2-endo-2-(1-(3-piperidinylkarbonyl)amino-propyl (2.2.1) bicykloheptan-l-yl (methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl(piperazin (0.50 g ; 0.89 mmol ) v DMF ( 5 ml) se přidá ethylbromacetát (0.110 ml ; 0.99 mmol) a DIEA ( 0.172 ml; 0.99 mmol). Po 24 hod. při laboratorní teplotě se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a residuumlse rozpustí v ETOAc (50 ml) a promyje se 5% vodnou kyselinou citrónovou (25 ml) , vodou (25 ml) a vodným NaKCO^ (25 ml ). Organická fáze se vysuší (MgSO.), zfiltruje a rozpouštědla se odstraní za redukova - * kolonovou z . .
ného tlaku. Residuum se vyčistí^STňfomatograf ii na silikagelu za využití 1:1 EtOAc:CHClg jako eiuantu. Výše uvedená sloučenina ( 1.1 směs diastereomerů ) je bílá pěna.
vzoreéC34H54N406S)
Kalkulováno C, 58.66; H, 7.77; N, 7.93 0.5 CHCI3 Nalezeno C, 58.87; H, 7.83; N, 7.88 TLC: Rf 0.28 (1:1 CHCl3:EtOAc)
HPLC (metoda A) retenční.doba 9,76 min.
FAB MS: m/z 647 (M+ 4- H) lH NMR (300 MHz, CDCN): d 8.2 (verv br s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.20 (2 těsně oddělené kvartety . 2H), 2.30, 4L31 (2 sinclety 3H), 1.28 (t, J=7 Hz, 3H}, 1.07, 1.08 (úva .
siňgiěty3H), 1.03-1.08 (čva koincidenční singlety a dva překrývající dublety, 6H)
Příklad 51
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hvdroxy-2-endo-2-(1-(3-(1-karboxymethyl)-piperidinylkarbonyl)amino-)propylbicyklo(2.2.1) hectan- 1-vl) methansulí cny 1) - 4- (2-methvl f en.vl) cicerazin
Vzore c(C32H50N4O6S)
Kalkulováno C, 58.27; H, 7.62; N, 7.99 1.0 NaOAc Nalezeno C, 58.47; H, 7.71; N, 7.90
TLC: Rf 0.55 (85:15 CHCl3:MeOH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,77 min.
_ FAB MS: m/z 619 (M* 4- H) lH NMR (300 MHz, CD3OD): d 7.15 (m, 2Η), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.03 (s, 3H) 0.98 (d, J=6 Hz, 3H)
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy2-er.do-2- (1- (3- (1-methoxykarbonyl)-piperidinylkarbonyl) amino)propyl- (2.2.1)bicykloheptan-l-yl)methansulíonyl)4-(2-methylfenyl)piperazin (0.360 g ; 0.555 mmol ) v THF (5ml) se přidá 124 NaOH až do pH 10 a roztok se nechá stát 1 hod. Poté se roztok okyselí přidáním HOAc(l ml) a odpaří se za redukovaného tlaku. Residuum se suspenduje v CK2Cl9 a zfiltruje se. Filtrát se odpaří za redukovaného tlaku několikrát z CH2C12 tak, že poskytne výše uvedenou slou čeninu ( 1:1 směs diastereomerů ) jako bílou pěnu.
Příklad 52
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-er.de-2- (1- (1-n (ethoxykarboxymethy 1) -propyl ) amino) propyl-bicyklo- (2.2.1) heotan-l-vl) methansulfonvl) -4- (2-methvlfenvl) oioerazin
ch2ch3
K míchanému rozteku 1-( (7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2endo-2-(1-(L-prolyl)amino)propyl(2.2.1)-bicyklo-heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)-piperazin (0.20 g; 0.37 mmol) v DMF (5ml) se přidá ethylbromacetát (0.045 ml ; 0.40 mmol) a DIEA ( 0.071 ml ; 0.41 mmol). Po 24 hod. při labo ratorní teplotě se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí preparativní reversní fázi KFLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1% TFA. TFA sůl výše uvedené sloučeniny je lyofilizovaný prášek.
TLC:. Rf 0.50 (1:1 EíOAc:CHCl3)
HPLC (metoda A) re.tenční doba 9,63 min.
FAB MS: m/z 633 (M+ 4- H)
JjTNMR (400 MHz, CD3OD): d 7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J=6Hz, IH), 6.98 (í, J=6Hz, IH), 4.25 (m, 3H), 4.08 (d, J=15 Hz, IH), 2.32 (s, 3H), 1.27 (t, J=7 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). 1.01 (d,
J=6 Hz, 3H)
Vzorec (C33H52N4O6S)
Kalkulováno C, 54.25; H, 6.79; N, 7.07 1.4 TFA
Nalezeno C, 54.25; H. 6.78; N. 7.02
Příklad 53
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1-(1-n-(karboxymethyl) -prolyl)amino)propyl-bicyklo(2.2.1) -heptan-l-yl) methatsulfonyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin)
Κ míchanému roztoku 1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2endo-2- (1- (L- (N-ethoxykarbonyImethyl) -prolyl) amino) propyl(2.2.1) bicykloheptan-l-yl) methansulfonvl) -4- (2-methylfenyl) piperazin (0.20 σ ; 0.32 mmol ) v THF (5 ml) se přidá 1 M NaOH až do pH 10 a roztok se nechá stát 1 hod. Rozpouštědlo se od straní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí preparativní reversní fází KFLC za využití gradientu acetonitrilvoda s obsahem 0.1% TFA. TFA sůl výše uvedené sloučeniny je lyofilizovaný prášek.
Vzore ČC31H48N4O6S) __Kalkulováno C, 52.64; H, 6.43; N, 7.22 1.5 TFA
Nalezeno C, 52.49; H, 6.51; N, 7.22 TLC: Rf 0.40 (80:20:2 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda .A) retenční doba 8,7 9 FAB MS: m/z 605 (M+ + H) lH NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.17 (m, 2H), 7.07 (d J=5 Hz,
ÍH), 6.99 (t, J=5 Hz, ÍH), 4.30 (dd, J=4, 5 Hz, ÍH), 4.21 (d, J=14 Hz, ΓΗ), 4.04 (d, J=Í4 Hz, ÍH), 2.32 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.03 (s,
3H), 1.01 (d, J=7 Hz, 3H)
Příklad 54
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1- (4-piperidiny1karbonyl)amino)propyl-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methandul-
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimethyl-2-exchydroxy-2-endo2-(1-amino)propyl-(2.2.1)bicykloheptan-l-yl)methansulfonyl)4-(2-methylfenyl)piperazin (1.50 g ; 3.34 mmol ) v DMF (20 ml) se přidá N-Fmoc-piperidin-4-karboxylová kyselina ( 1.29 c ; 3.67 mmol), SOP ( 1.64 g ; 3.70 mmol), a DÍLA ( 1.2S ml ;
7.34 mmol). Po 16 hodinách se přidá ciethylamin (5 ml) se míchá při laboratorní teplotě 4 hod. Rozpouštědla se ní. za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí preparát oos-rareversní fází HPLC za využití gradientu acstonitril-voda s obsahem 0.1% TFA. TFA sůl výše uvedené sloučeniny je lyofilizovaný prášek.
vzorec£C3C)H48N404S)
Kalkul. C, 51.93; H, 6.43; N, 7.15 1.95 TFA, 0.05 H2O \aiez. C, 51.93; H, 6.36; N, 7.28 TLC: Rf 0.15 (90:10:1 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A), retenční doba 8,33 min.
FAB MS: m/z 561 (M+ + H) ]H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.20 (m. 3H), 7.08 (m. 2H). 2.33 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.02 (s. 3H), 1.00 (d. J=6 Hz. 3H)
Příklad 55
1-((7,7-dimethyl-2-exc-hydroxy-2-endo-2-(4-(1-methoxykarbonylethyl)-piperidinylkarbonyl)-amino)propyl-bicyklo (2.2.1)heptan-l-yl)methan-sulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin
X míchanému roztoku 1-((7,7 dimethyl-2-exohydroxy2 endo-2-(1-(4-piperidinylkarbonyl)amino)-propyl-(2.2.1) bicykloheptan-l-yl)methan-sulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (0.30 g; 0.53 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá methylakrylát (0.072 ml ; 0.S0 mmol). PO 48 hod. při la—bcrratorní teplotě se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku s residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1% TFA.TFAsúl výše uvedené sloučeniny je lyofilizovaný prášek vzorec(C34H54N406S)
Kalkul. C, 53.04; H, 6.65; N, 6.60 1.75 TFA, 0.15 HoO Nalez. C, 53.05;-H, 6.62; N, 6.69 TLC: Rf 0.25 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC (metoda A), retenční·doba 9,02 min.
FAB MS: m/z 647 (M+ 4- H) ]H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.45 (br t. 1H), 7.21 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.15 (s. 3H),
1.00-1.02 (překryv sad, 6 H)
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2- (1-(4-( 1-karboxyethyl) piperidinylkarbonyl)amino)propyl-bicyklo-(2,2.1)heptan-l-yl)
Příklad 56
K míchanému roztoku 1-((7,7 -dimethyl-2-exo-hydroxy-2endo-2-(1-(3-methoxykarbonyl)piperidinylkarbonyl)amino)propyl- ( 2 . 2 . 1) bicykloheptan-l-yl)methansulfony1)-4-(2-methylfenyl) piperazin (0.15 c; 0.23 mmol) v THF ( 5 ml) se přidá 1 M NaOH až do pH 10 a roztok se ponechá stát 1 hod. Roztok se pote odpaří za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu aoetcnitril-vcda s obsahem 0.1%TFA. TFA sůl výše uvedené slou čeniny je lyofilizovaný prášek.
Vzore 4C33H52N4O6S)
Kalkul.C, 53.09; H, 6.65; N, 6.84 1.6 TFA, 0.2 HýO
Nalez. C, 53.08; H, 6.66; N, 6.85
TLC: Rf 0.10 (80:20:2 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční.doba 8,72 min.
FAB MS: m/z 633 (M+ + H) }H NMR (400 MHz, CDG3): d 7.38 (br s, 1H),
7.18 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (S, 3H), 0.98-1.01 (překryv s a d, 6 H)
Příklad 57
1-((7,7-dimethyl-2-exo-hydroxy-2-endo-2-(1-(3-(1-ethoxykarbo my1-methyl)piperidinylcarbonyl)amino) propy1-bicyklo(2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylřenvl)piperazin
.0.
ch2ch3
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimethyl-2-exohydroxy-2endo-2-(1-(3-piperidinylkarbonyl)amino)-propyl-(2.2.1)bicykloheptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (0.20 g; 0.36 mmol) v DMF ( 5 ml ) se přidá ethyIbrcmacstát (0.044 ml ; 0.4 0''mmol) a DIFA ( 0.070 ml; 9.40 mmol). Pc 24 hod. při laboratorní teplotě se roztek cdpaří za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí orezaratiní reversní fází
HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s TFA. TFA sůl výše uvedené sloučeniny je lyof obsahem 0.1% lizováný prášek vzorec.C34H54N406S)
Kalkul. C, 52.81; H, 6.67; N, 6.57 1.75 TFA, 0.35 H2O Nalez. C, 52.80; H, 6.64; N. 6.69 TLC: Rf 0.35 (95:5 CHCl3:MeOH).
HFLy, (metoda A). · retenční dona 9,26 min,
FAB MS: m/z 647 (M+ 4- H) ]H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.19 (m, 2H). 7.04 (m, 2H), 4.26 (q, J=7 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.29 (t, J=7 Hz, 3H), 1.14 (s. 3H), 1.02-1.05 (překryv S a d , -6 H)
Příklad 58
1-((7,7-dimethyl-2-exo-'nydroxy-2-endo-2-(1-(4-(1-karboxymethyl)-piperidinylkarbonyl)amino)propy1-bicyklo(2.2.1) heptan-l-yl)methan-sulfony1)-4-(2-methylfenyl)piperazin
X míchanému rozteku 1-((7,7-dimethyl-2-exohydroxy-2endo-2-(1-(3-(1-methoxykarbonylmethyl) -piperidinylkarbonyl) amino)propyl-(2.2.1)bicykloheptan-l-yl)methansulfonyl)4-(2-methylfenyl)piperazin (0.15 g ; 0.23 mmol) v THF ( 5 ml) se přidá 1 M NaOH až do pH 10 a roztok se ponechá stát 1 hod. Roztok se odpaří za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC s využitím gradientu acetcnitril-voda s obsahem 0.1% TFA. TFA sůl výše uvedené sloučeniny je lyofilizovaný prášek.
vzore£C32H50N4O6S)
Kalkul .C, 53.23; H, 6.82; N, 7.18 1.3 TFA, 0.75 HnO
Nalez. C, 53.20; H, 6.81; N,7.18
TLC; Rf 0.15 (80:20:2 CHCl3:MeOH;NH4OH)
HPLC (méfoda A) retenční doba 8,59 min.
FAB MS: m/z 619 (M+-r H) lH NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.35 (br s, 1H), 7.17 (m, 2H),
7.02 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.30 (s, 2H). 1.13 (s, 3H), 1.01 (s. 3H),
0.97 (d, J=6 Hz, 3H)
Příklad 59
1-((7,7-dimethyl-2-endo- (2s-diethylamino-4- (methylsulfonyl) butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2methylfenyl) piperazin
K míchanému roztoku 1-(7,7-dimethyl-2-endo-(2S-amino -4- (methylsulfony1)butyramido)-bicyklo(2.2.1)-neptán-1-y1) methansulfony1)-4-(2-methylfenyl)-piperazin (100 mg ; 0.18 kyseliny octové (2 ml) se přidá acetaldehyd (0.053 ml ; 0.6 mmol) a kyanobcřohydrid Po dvou hodinách se reakce
0.5 ml ) a rczmmol) v methanolu s obsahem 1% sodný (10 mg ; 0.18 mmol) . ochladí roztokem hydrouhličitanu sodného pouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se rozpustí v ethylacetátu ( 25 ml ) a promyje se nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným ( 2 x 25 ml), solankou (2 x 25 ml), vysuší se nad MgSOd a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za. redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolo novou'chromatografií'ha silikagelu s exucí 95:-.0. o
CHCI,: CH,OH: NH.OH . Vvše uvedená sloučenina má formu o 3 4 bílé pěny vzniklé odpařením za redukovaného tlaku z éterchloroformu s 85% vvtěžkem.
Vzorec C30H50N4O5S2, 0.7 CHCI3,0.2 (CH3CH2)2O
Kalkul, . C 53.65 H 7.51 N 8.01
Nalezeno 53.64 7.50 8.13
TLC: Rf = 0.38 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 9,66 min.’
FAB MS: m/z = 611 (M + H+)
Příklad 60
1-((7,7-dimethyl-2-endo- (2s-ethoxykarbonylmethyl-amino-3(methyl-sulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) -heptan-l-yl) methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl) -piperazin_'
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimethy1-3-endo-(2Samino-4- (methy 1 sulfony 1) butyramido) -bicyklo ( 2.2.1) -heptan-lyl) methansulfonyl)-:4-(2-methylfenyl)-piperazin (200 mg ; 0.36 mmol) v DMF ( 3 ml ) se přidá DIEA ( 0.070 ml ; 0.40 mncl) a ethylbromcacetát ( 0.044 ml ; 0.40 mmol). Po 24 hod. se roz pouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se rozpusta v ethylacetátu ( 50 ml ) a promyje se 5 váh.% vodnou kyselinou citrónovou ( 2 x 25 ml) a nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného ( 2 x 25 ml). Organická fáze se vysuší (MgSO4), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku.
Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na si-likagelu při eluci 95:5 CHCl^: CH^OH . Výše uvedená sloučenina se získá odpařením za redukovaného tlaku z EtOAc-hexan jako bílá pěna s 75 % výtěžkem.
vzorec C30H48N4O7S?, 0.4 EtOAc, 0.05 hexane
Kalkulováno C 56.30 H 7.69 N 8.23
Nalezeno C 56.22 H 7.70 N 8.25
TLC: Rf = 0.35 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPL-C (metoda A), retenční doba 9,67 min.,čistota 99 + %
FAB MS: m/z = 641 (M + H+)
Příklad 61
1-((7,7-dimethyl-2-endo-(2s-karboxymethylamino-4~)methylsulfonyl) -butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonvl) -4-(2-methylfenv1)piper a z in
K míchanému roztoku 1- ( (7,7-dimethyl-2-endo-(2S-ethcxvkarbonyl-methylamino-4-methyl-sulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) - 4- (2 - jiethy 1 fenyl) piperazin (50 mg ; 0.08 mmol) v ethanolu se přicá 1 N vodný hydroxid sodný tak, aby se dosáhlo pH 13 u reákčního roztoku. Po 24 hod se rekace okyselí na pH 2 5% vodnou HC1 a rozpouštědlo se odstraní za reduxovanéno tlaxu. Residuum se rozpustí v methvlenchloridu ( 25 ml), promyje se solankou (25 ml), vysuší se nad MgSO^a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se trituruje v éteru a odfiltruje ; obdržíme výše uvedenou sloučeninu jako bílou tuhou látku s 75% výtěžkem.
Vzorec C28H44N4O7S2, 0.5 NaCl
Kalkul.; C 52.38 H 6.91 N 8.73
Nalezeno C 52.43 H 6.55 N 8.80
TLC: Rf = 0.2 (90:10:0.2:0.2 CHCl3:MeOH:H?O:HOAc)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,91 min.,čistota99%
FAB MS: m/z = 613 (Μ + H+)
Příklad 62
1- ( (7,7-dimethyl-2-endo- (2s-amino-4- (methylsulfonyl) -butyramido) bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)měthansulfonyi) -4-(2-methyl-5-fluorfenyl)-piperazin
Výše uváděná sloučenina byla připravena z l-((7,7-dimethyl-2-endo-amino-bicyklo (2.2.1)heptan-l-yl)methan-sulfony1)4-(2-methyl-5-fluoro-fenyl)piperazin a 3oc-L-methioninsulfon za využití postupů uvedených v příkladech 35 a 36. Surový produkt byl vyčištěn preparativní reversní fází HPLC s využitím gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1% kyseliny trifluoroctové. Trifluoracetátová súl výše uvedené sloučeniny vznikne lyofilizací a má formu bílého prásku s S5 % výtěžkem.
ΐυυ
Vzorec C26H41FN4O5S2, 0.3Η20,3.7 CF3COOH KaikulováncC 45.74 Η 5.65 N 7.26
Nalezeno . C 45.74 H 5.65 N 7.50
TLC: Rf = 0.18 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda. A) retenční doba 8,86 min, čistota 99% FAB MS: m/z = 573 (Μ + H+)
Příklad 63
1-((7,7-dimethyl-2-endo-(2s-dimethylamino-4-(methylsulfonyl) butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl) methasulfonvl)-4-(2pethyl-5-fluorofenyl-piperazin
H3C
N,
CH:
Výše uvedená sloučenina byla připravena z 1((7,7-dimerb
2-endo-(2S-amino-4-(methylsulfonyl)-butyramido)-bicyklo (2.2.1)heptan-l-yl(methansulfonyl)-4-(2-methyl-5-fluorofeny1)piperazin za využití postupu uvedeného v příkladu 38. Surový produkt byl vyčištěn preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1% kyselin trifluoroctové. Trifluoracetátová sůl výše uvedené sloučeni byla získána lyofilizací jako bílý prášek s 90% výtěžkem.
Vzorec C28H45FN4O5S2, 0.05 Η2θ, 1.65CF3COOH
Kalkul.’ C 47.59 H 5.97N 7.09
Nalezeno 1 C 47.56 H 5.91 N 7.15
TLC: Rf = 0.39 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 9,82 min.,čistota 99% FAB MS: m/z = 601 (Μ + H+)
Příklad 64
1-((7,7-dimethyl-2-endo- (2s- (1-piperidinyl)-4-(methylsulfonyl)butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)metansulfonyl-4-(2-methylfenyl)piperazin
:CH,
N
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimethy1-2-endo(2S-amino4-(methyIsulfonyl)butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (100 mg; 0.18 mmol) v methanolu s obsahem 1 obj. % kyseliny octové v methanolu ( 5 ml ) se přidá glutaraldehvd (35';hmot.% ve vodě ; 0.005 ml ; 0.22 mmol) a kyanborohydrid sodný ( 30 mg ; 0.54 mmol). Po třech hodinách se reakce ochladí vodným roztokem hydrouhličitanu sodného (0.5 ml) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se rozpustí v ethylacetátu (25 ml) a promyje se nasyceným vodným hydrouhličitanem
JL V sodným ( 2 s 25 ml), solankou ( 2 x 25 ml), vysuší nad MgSCJ a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Výše uvedená sloučenina má formu bílé pěny a dosáhne se 90% výtěžku. Vzorec C31H50N4O5S2, 0.85 H2O,
Kalkulováno C 58.33 H 8.17 N 8.78
Nalezeno C 58.31 H 7.77 N 8.67
TLC: Rf = 0.45 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,72 min.,čistota 99.% FAB MS: m/z = 623 (Μ + H+)
Příklad 65
1- ( (7,7-dimethvl-2-e.ndo- (2s - (2-hydroxyethy 1) amino-4(methylsulfonyl)-butyramido)-bicyklo(2.2.1) heptan-lyl) methansulíonyl)-4-(2-methvl-ohenvl)pioerazin
X míchanému rozteku 1-( (7,7-cimethyl-2-endc-(2Samino-4- (methylsulfonyl) butyramido) bicyklo (2.2.1) -heptan-lyl) methansulfonyl)-4-(2-methylíenyl)-piperazin (310 mg; 0.56 mmol) v ethanolu ( 10 ml) se ochladí na 0*C. Roztokem crobu blá ethylenoxid, nádoba se uzavře a reakční směs se ohřeje na 70*C. Po 4? hod. se za redukovaného tlaku odstraní rozpouštědlo. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití gradientu eluce 97:3 až 93:7 CHCl^: MeOH, aby se separoval rychleji se uvolňující bis-alkylovaný produkt od mono-alkyloveného produktu. Odpařením za redukovaného tlaku z CHCl^-MeOH dostaneme výše uvedenou sloučeninu jako bílou pěnu s 60% výtěžkem.
v“zorec .C28H46N4O6S2, 0.4 CHCI3, 0.15 MeOH, Kalkulováno C 52.64 H 7.27 N 8.60 Nalezeno C 52.67 H 7.27 N 8.37
TLC: Rf = 0.15 (93:7 CHCl3:MeOH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,72 min.,čistota 99% FAB MS: m/z = 599 (Μ + H+)
Příklad 66
1-((7,7 dimethyl-2-enčo-(2s(4-morfolinyl)-4-(methyIsulfonyl) -butyramido) -bicyklo-(-2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonvl) -4 - ( 2-methyfenyl) piuerazin
S00CH3
X roztoku 1-((7,7-dimethyl-2-endo-(2S-amino-4-(methvlsulfonyl)butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methan104 sulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin ( 100 mg ; 0.18 mmol) v DMF ( 3 ml) se přidá bis(2-chloroethyl)éter (0.029 ml ; 0.25 mmol), jodid sodný ( 75 mg ; 0.5 mmol) a uhličitan sodný (80 mg ; 0.75 mmol). Směs se propláchne argonem a ohřívá na 130*Č po 6 hod. Rozpouštědlo se poté odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se sus penduje v ethylacetátu (50 ml) a promyje se vodou (2 x 25 ml) , nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným (2 x 25 ml), solankou (25 ml), vysuší se nad MgSO^ a zfiltruje Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1% kyseliny tri fluoroctové. Lyofilizací pak získáme trifluoracetá tovou sůl výše uvedené sloučeniny s 25 % výtěžkem.
Vzorec: C3OH48N4O6S2, 3.0 CF3CO2H, 0.5 H?O Kalkulováno: C 44.31 H 5.37 N 5.74
Nalezeno: C 44.20 H 5.04 N 6.10
TLC: Rf = 0.63 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A)retenční doba 9,OS min, čistota 100%
FAB MS: m/z = 625 (Μ H+)
Příklad 67
1-((7,7-dimethy1-2-endo- (2s-kyanc~ethvlamino-4-(methyisulfonyl) -butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methyl-fenyl)piperazin
0'
SO2CH3
K roztoku l-(7,7-dimethyl-2-endo-(2S-amino-4-(methylsulfonyl)butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl) 4-(2-methylfenyl)piperazin ( 100 mg, 0.18 mmol) v chloroformu (50 ml) a promyje se vodou ( 25 ml), nasyceným vodným hydro uhličitanem sodným'( 2 x 25 ml), solankou (25 ml), vysuší se nad MgSO^ a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za redukova- * ného tlaku a residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 07:3 dicnlormethan : methanol jako eluantu. · Výše uvedená sloučenina je bílá pěna a výtěžek je 70%.
Vzorec: (728^43^5 θ5^2, Kalkulováno: C 55.79
Nalezeno : C 56.15
0.5 H2O
H 7.36 N 11.67 H 7.42 N 11.32
TLC: Rf = 0.45 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 9,78 min.,čistota FAB MS: m/z = 594 (M -t H+)
100%
Příklad 68
1-((7,7-dimethyl-2-endc-(2 s—(4-tetra-hydrcpyrany1)amino-4(methylsulfonyl)-butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methvl-feny1)plzerazin
SCLCH;
106
K míchanému roztoku 1- ( (Ί,7-dimethy1-2-endo-(2S-amino4- (methylsulfonvl)butyramido)-bicyklo(2.2.1)-heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)-piperazin (200 mg ; 0.36 mmol) v methanolu s obsahem-1 obj. % kyseliny octové (4 ml) se přidá 4-5 molekulárních sít (3 A) , tetrahydropyran-4-on (0.037 ml; 0.37 mmol) a kyanoborohydrid sodný (20 mg ;
0.36 mmol). Po dvou hodinách se reakce ochladí vodným hydrouhličitanem sodným (0.5 ml) a rozpouštědlo se odstraní za_redukovaného tlaku. Residuum se rozpustí v ethylacetátu (50 ml ) a promyje se nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným ( 2 x 50 ml), solankou (2x50 ml), vysuší se nad MgSO^ a zfiitruje. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Výše uvedená sloučenina je bílá pěna a výtěžek je 90% .
Vzorec: C30.45 EtOAc,
KalkulovánoC 58.05 H 7.96 N 8.26
Nalezeno: C 57.81 Η 7./1 N 8.28
TLC: Rf = 0.27 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,25 mm, ČistoLa 99%
FAB MS: m/z = 639 (M t H+)
Příklad 69
1- ((7,7-dimethy1-2-endo-(2s-(2-smírcethyl)amino-4-)methy1sulfonyl) -butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonvl)-4-(2-methylfenyl)piperazin
SO2CH? \ “7 f
K míchanému roztoku 1-(7,7-dimethyl-2-endo-(2S-amino4-(methylsulfonyl)butyramido)-bicyklo(2.2.1)-heptan-11yl) methansulfonyl)-4-{2-methyIfenyl) piperazin (200 mg ;
0.36 mmol) b metahnolu s obsahem 1% ob. kyseliny octové (4 ml) se přidá 4-5 molekulárních sít (3A),' N-Boc-glycinal (62 mg,0.39 mmol) a kyanoborohydrid sodný ( 20 mg ; 0.36 mmol) . Po dvou hodinách se reakce ochladí vodným hydrouhličitanem sodným (0.5 ml) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a promyje se nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným (2 x 50 ml) , solankou (2 x 50 ml), vysuší nad MgSOa a zfiltruje.
Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku·Residuum „. ,kolonovou se vycxstxk^hromatografix.na silikagelu za využití 95:5 chloroform:methanol jako eluant tak, že dostaneme 1-((7,7-dimethyl-2-endo-(2S-(2-(tert-butyloxycarbonylamino)ethyl)amino-4-(methylsulfonyl)butyramido)bicyklo)2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin s 80% výtěžkem. Tuto sloučeninu rozpustíme v methylenchloridu ( 7 ml ) a k roztoku přidáme kyselinu trifluoroctovou (7 ml ). Po 30 min. se rozpouštědlo od straní za redukovaného tlaku. Residuum se rozpustí v metnýlenchloridu (70 ml) a prcmyje se nasyceným vodným hydro uhličitanem sodným (3 x 100 ml), solankou (2x50 ml) , vysuší se nad MgSO^ a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Ze směsi dicxan-vcda se výše uvede sloučenina lyofilizuje, má formu bílého prášku a výtěžek je 90 %.
c.
Vzorec C28H47N5O5S2, 0.5 C4HSO2, 1.5 H2O
Kalkulováno C 53.87 H 8.14 N 10.47
Nalezeno C 54.04 H 8.96 N 10.44
TLC: Rf = 0.08 (90:10:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční ccba 9,30 min, čistota 99%
FAB MS: m/z = 598 (M 4- H+)
108
Příklad 70
1-( (7,7-dimethyl-2-endo- (2r-aminc-4- (methylsulfonyl) butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl) -4-(2-methylfenyl)piperazin
1-((7,7-čimethy1-2-encc-(2R-)tert-butyloxvkarbcny1) amino-4-(methylthio)butyramido)-bicyklo (2.2.1)-heptan1.yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin se připraví z Boc-D-methioninu a 1-((7,7-dimethyl-2-endc-amincTóTcyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin za využití postupu uvedeného v příkladu 35. 1-((7,7 dimethyl-2-endo- (2R- (tert-butyloxvkarbonyl) amino-4- (methylthio) butvramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-y1)methansulfonyl)4-(2-methylfenyl)piperazin (200 mg ; 0.32 mmol se rozpustí v 3:1 MeOH:voda (25 ml) a k roztoku se přidá acetát sodný (200 mg ; 2.6 mmol) a OxoneR (0.80 g;1.3 mmol). Po 24 hod. se rozpouštědla odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu 2a použiti 90:10:1 CHCl^:MeOH:NH^OH jako eluentu tak, že se získá 1- ( (7,7-dimethyl-2-endo-(2R-)tert-butyloxykarbony1)amino-4(methylsulfony1)butyramido)bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonvl)-4-(2-methylfenyl) píperazin-4-N-oxid jako pěna z chlroformu s 70 % výtěžkem. Tento produkt se rozpustí v THF (3 ml) a nechá se zreagovat s trifenylfosfinem (59 mg ; 0.35 mmol). Po 24 hodinách se rozpouštědlo odstraní za re dukovaného tlaku a residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu' za využití 1:1 EtOAc:hexan jako eluant, takže se získá l'-( (7,7-dimethyl-2-endo-(2R-(tert-butyloxykarbonyl)-amino-4-(methylsulfonyl) butyramido)-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl) pipe razin jako bílá pěna s 90% výtěžkem. Tento produkt se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a přidá se TFA (4 ml) . Po jedné hodině se rozpouštědla odstraní za redukovaného tlaku a residuum se rozpustí v EtOAc (50 ml) , promyje se nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným ( 4 x 25 ml) , solankou (25 ml), vysuší se (MgSO^), zfiltruje a rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií ha silikagelu' s gradientem eluce 98:2:0.2 až 95:5:0.5 CHCl^: MeOK:NHdOH. Výše uvedená sloučenina je bílá pěna, získané opařením z éteru za redukovaného tlaku, výtěžek je 90%.
vzorec: C26H42N54O5S2. 0.9 H2O, 0.3 eiher
Kalkulováno C 55.07 H 7.95 N 9.44 Nalezeno: . C 55.08 H 7.57 N 9.17 TLC: Rf = 0.33 (94:6:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,85 min., čistota __FAB MS: m/z = 555 (M 4- H4-)
Příklad 71
1-((7,7-dimethyl-2-endo-(4-(methylsulfonyl)butyramido) bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl) -4-(2-methy1fenvl) piperazin
0'
SO2CH3
Míchaný roztok 1-((7,7-dimethyl-2-e.ndc-(2S-ami.no4- (methylsulfonvl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) -heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)-piperazin (310 mg, O.o6 mmol) v ethanolu ( 10 ml ) se ochladí na 0 C. Roztokem pro bublá ethylenoxid, reakční nádoba se uzavře a reakční směs se zahřeje na 70'C. Fo 43 hodinách se reakce ochladí r.a 0*C a ethvlenoxid prcbublá roztokem. Reakční nádoba se uzavře a ohřívá na 70*C po 48 hod. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí preparativní reversní fází KFLC za vvužití gradientu acetcnitril-veda s obsahem 0.1% kvselinv trifluorcctove. Trifuoracetátová súl výše uvedené sloučeniny se získá Ivcfiiizací ve formě bílého prášku vzorec CsoHroNíOvSo, 2.2 CF5CO2H, 0.35 H?O Kalkulován C 45.90 H 5.92 N 6.23 Nalezeno C 45.90 H 5.S9 N 6.33
TLC: Rf = 0.62 (90:10:0.5 CHClsMeOHiVHiOH) HPLC (metoda A) retenční doba S,93 min, čis· FAB MS: m/z = 643 (Μ + H+)
-říklad
1-((7,7 - dimethyl-2-endc-(2s-{4-t=tr = hydrcthicpyranyl)
so:ch5
HN
0'
K míchanému roztoku 4-(methylsulfonyl)-butyrové kyseliny 370 mg ; 2.23 mmol (, v DMF (25 ml se přidá BOP (986 mg ; 2.23 mmol) , 1-((7,7-dimethy 1-2-endo-amino-bicyklo (-2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin“ (960 mg ; 2.45 mmol) a DIEA (7.84 ml; 4.5 mmol). Po 16 hod. se rozpouštědlo odstraní za redukovaného talku a residuum se rozpustí v EtOAc ( 100 ml) . Organický roztok se promyje 5 váh. % vodnou kyselinou citro novou (2 x 50 ml), nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným (3 x 50 ml) a solankou. Organická fáze se vysuší (MgSO^), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 1:1 ethylacetát.hexan jako eluant. Výše uvedená sloučenina je bílá pěna a výtěžek činí 90 %.
vzorec: C26H41N3O5S2, 0.25 C2H5CO2CH3,0.25 H2O Kalkulováno C 57.26 H 7.74 N 7.42 Nalezeno C 57.26 H 7.54 N 7.32 TLC: Rf = 0.18 (1:1 EtOAc:Hexan )
HPLC (metoda A), retenční doba 10,62, čistota 9 9%
FAR MS: m/z = 54 8 (M t ?L)
-Pěé-klad 7 2 - 1- ( (7,7-dimethyl-2-endo- (2s-bis (hydroxyethvl) amino-4(methylsulfonyl) -butyramido) -bicvklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl)-4- (2-methylfenyl)piperazin
Výše uvedená sloučenina byla připravena, z 4-tetrahydrothio-pyrononu a 1-((7,7-dimethyl-2-endo-(2S-amino-4 (methylsulfonyl)-butyramido)-bicyklo-(2,2,1) heptan-l-yl) měthansulfonyi)-4-(2-methy1-feny1)piperazin za využití postupu aplikovaného v příkladu 68. Surový produkt byl vyčištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce 97:3:0.3 CHCl^: CH^OHíNH^OH. Uvedená sloučenina je bílá pěna získaná odpařením za redukovaného tlaku z chloro formu_, výtěžek je 95 %.
Vzorec: C3IH5ON4O5S3, 0.75 CHCI3 Kalkulováni 51.22 H 6.87 N 7.53 Nalezeno: 51.29 6.83 7.27
TLC: Rf = 0.44 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 9,91 min,čistota 99% FAB MS: m/z = 655 (Μ + H+)
Příklad 74
1-((7,7-dimethy1-2-endo-(2 s - (1,i-dioxc-4-tetrahyrothiopy; nyl) amino-4-(methylsulfonyl)butyramido) -bicyklo-(2.2.1) heptan-l-yl)měthansulfonyi)-4-(2-methvlfenyl)-olper a z in
X míchanému roztoku 1-((7,7-dimethyl-2-endc-(2S(4-tetrahydrothicpyranyl ) aminc-4-(methylsulfcnyl)- butyramido) -bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfenyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin ) 90 mg, 0.12 mmol) v 1:9 I^O^cetcn ( 3 ml) se přidá 4-methylmorfolin-N-cxid ( 43 mg, 0.36 mmol) a OsO4 (0.0.13 ml 2,4 véh% rozteku ). Po 17 hod. se reakce ochladí nasyceným vodným NaHSO^ ( 0.05 ml) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se rozpustí v methylenchlo ridu (25 ml ) a prcmyje se 1 N NaHSO^ ( 3 x 25 ml) , solankou (2 x_25 ml), vysuší se na McSO^ a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetcnitril: veda s obsahem 0.1% kyseliny triflucroctcvé. Triflucrcctcvá súl výše uvedené sloučeniny se získá lyofilizací ve formě bílého prášku, výtěžnost je 80%.
vzorec: C31H50N4O7S3, 2.05 CF3CO2H, 0.55 H20
Kalkul. C 45.47 H 5.74N 6.04
Nalezeno 45.4/ 5.72 5.89
TLC: Rf = 0.33 (95:5:0.5 CKChAíeOHiNHúOH)
KPLC (metoda A) retenční doba 9,02 min, čistota 99% FAB MS: ro/z = 687 (M.-ř H+)
Příklad 75
1- ( (7,7 -dimethyl-2-er.de- (2s-acetamide-4- (methy 1 sul fcr.y 1) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptar.-iyl) methan-sulfony 1) -4(2-methvIreny1)píne r a z i n
il
O
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimethyl-2-endo-(2Samino-4-(methylsulfonyl)butyramido)-bicyklo(2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (160 mg, 0.29 mmol) v chloroformu ( 5 ml ) se přidá acetanhydrid ( 1 ml) a diisopropylethylamin ( 0.03 ml) Po 2 hod. se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tla ku. Residuum se rozpustí v chloroformu ( 25 ml) a pro myje se 5% vodnou HC1 ( 2 x 10 ml), vodou ( 10 ml ), nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným ( 2 x 10 ml), soiankou( 10 ml), vysuší se nad MgSO^ a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a výše uvedená sloučenina má formu bílé pěny s 90% výtěžkem ·
Vzorec C28H44N4O6S?, 0.5 CHCI3,
Kalkul. C 55.89H 7.37N 9.30
Nalezeno: 55.90 7.36 9.22
TLC: Rf = 0.21 (95:5:0:5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 9,01, čistota 39%
FAB MS: m/z = 597 (M 4- H+)
Příklad 76
1- ((7,7-dimethyl-2-endQ-(2s-(2-kyanoethyl)amino-4-)met; snlfonyl) -butyramido) -bicyklo (2.2.1) héptan-l-yl) měthansulfony1)-4-(2-methvlfenvijoirerazin
C=N
K míchanému roztoku 1-( (7,7-dimethy1-2-endo-(2S-amino4- (methylsulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) -heptan-l-yl) methynsulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (200 mg, 0.36 mmol) v MeOH se přidá akrylonitril ( 0.026 ml, 0.40 mmol).
Po 16 hodinách se přidá další množství akrylonitrilu (0.010 ml, 0.15 mmol). Po 24 hod. se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 1:3 EtOAc:hexan jako eluant. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se trituruje v ETOAc a hexanu. Tuhá látka se vysuší ve vakuu 16 hod. a získá se výše uvedená sloučenina jako bílý prášek, výtěžek je 55% .
Vzorec: C29H45N5O5S2, 0.32 EtOAc Kalkul. C 57.18 H 7.54N 11.01 Nalezeno: 56.86 7.74 11.01
TLC: Rf = 0.2 (1:4 EtOÁc:hexanes)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,99 min, čistota 99%
FAB MS: m/z= 608 (M -t H+)
Příklad 77
7,7-dimethy1-2-endo- (2 s- ( 2-hydroxy-2 ,.2-dimethy 1-ethy 1) amino-4- (methylsulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) -heptan1-y 1) me t han su 1 f onvl) - 4- (2-methy 1 f e η v 1) p i p e r a z i n
O·
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimethyl-2-ando-(2S-amino4-(methylsulfonyl)butyramido)-bicyklo(2.2.1)-heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin(200 mg; 0.36 mmol) v EtOH ( 5 ml) se přidá isobutylenoxid ( 0.026 ml, 0-36 mmol) a reakce se uzavře a zahřívá v parní lázni. Po 16 hodinách se přidá další množství isobulytenoxidu (0.026 ml, 0.36 mmol) a pokračuje se v ohřevu. Po 24 hod. se zase přidá další množství isobutylenoxidu ( 0.026 ml, 0.36 mmol) a v_ohřevu se pokračuje. Po 24mse rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s ohsahem 1% kyseliny trifluoroctové. Trifluoracetátcvá súi výše uváděné sloučeniny se získala lyofilizací jako bílý prášek a výtěžek byl 43 %.
Vťorec C30H50N4O6S2, 1.7 CF3CO2H, 0.4 H2O
Kalkul, c 48.45H 6.39 N 6.77
Nalezeno: 48.46 6.37 6.78
TLC: Rf = 0.3 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) r-etenční doba 8,56 min., čistota 9/¾
FAB MS: m/z= 627 (M -4 H4-) iěéklad
1- ( (7,7-dime thy 1-2-endo- (2s - (2 r-hydroxypropyl) amino-4(methyIsulfonyl)-butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl) methansulfonyl)-4 - ( 2-methv1fenyl)piperazin
SO2CH3
HN.
nu
K míchanému roztoku 1-( (7,7-dimethy1-2-endo-(2Samino-4-(methylsulfcnyl)butyramido) -bicyklo (2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin (200 mg, 0.36 mmol) v EtOH ( 5 ml) se přidá R-(+)-propylenoxid (0.025 ml, 0.36 mmol) a reakce se uzavře a zahřívá v parní lázni.Po 16 hod. se přidá další množství R-(+)-propylenoxid ( 0.010 ml, 0.15 mmol) a pokračuje se v ohřevu. Po 72 hod. se rozpouštědlo odstraní za redu kovaného tlaku a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril:voda s obsahem 1% kyseliny trifluoroctové. Rychleji se uvolňující produkt se izoluje ' a lyofilizuje se jako trifluoroacetátová súl výše uvedené sloučeniny ve formě bílého prášku s výtěžkem 42 %.
Vtorec C29H48N4O6S2, 1.75 CF3CO2H, 0.5 H2O
Kalkul. C 47.52 H 6.23 N 6.82
Nalezeno: 47.50 6.22 6.90
TLC: Rf = 0.2 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC / metoda A/ retenční doba 8,34, čistota 93%
FAB MS: m/z= 613 (M 4- H+)
Přiklad 79
Ί—C ( 7,7-dimethy 1-2-endo- (2s-bis (2 r-hydroxy propyl) amino- 4(methylsulfonyl)butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenvl)piperazin
X X
Pomaleji se uvolňující z obou produktů se izoluje preparativní HPLC z surového produktu připraveného podle pří kladu 78, lyofilizuje se a dává trifluoracetátovou sůl výše uvedené sloučeniny jako bílý prášek s 2 % výtěžkem.
Vzorec: C32H54N4O7S2, 1.9 CF3CO2H, 0.15 H2O Kalkul. C 48.49 H 6.36 N 6.29 Nalezeno: 48.31 6.35 6.52 . TLCj_Rf = 0.2 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,74 min., čistota 95%
FAB MS: m/z= 671 (M + H+)
Příklad 80
1-((7,7-dimethyl-2-endo- (2a-hydrcxyprccyl)aminc-4-(methylsulf onyl) butyramido)-bicyklo (2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)4-(2-methylfenyl)piperazin
K míchanému roztoku 1- ( (7,7-dimethyl-2-endc-(2S-amino4- (methylsulfony1)butyramido)-bicyklo(2.2 .1)heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methy<Lfenyl) piperazin (200 mg, 0.36 mmol) v EtOH (5 ml) se přidá S-(-)-propylenoxid ( 0..025 ml,
119
0.36 mmol) a pokračuje se v ohřevu. Residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 1% kyseliny trifluoroctové. Rychleji se uvolňující ze dvou produktů se izoluje alyofilizuje ; získá se trifluoracetátová sůl výše uvedené sloučeniny jako bílý prášek s 24 % výtěžkem.
Vzorec: C99H48N4O6S2, 1.8 CF3CO2H, 0.3 H2O
Kalkul. C 47.54H 6.17N 6.80
Nalezeno: 47.55 6.16 6.90
TLC: Rf = 0.2 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,40 min., čistota 99%
FAB MS: m/z= 613 (M -t H+)
Příklad 81
1- ( ( 7,7-dimethyl-2-endo-(2s-endo-(2s-bis(2s-hvdroxy propyl) amino-4- (methyl-sulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) -4- (2-methylfenvl) oioerazin
Pomaleji se uvolňující z obou produktů se izoluje preparativní HPLC ze surového produktu připraveného podle příkladu 80, lyofilizuje se a získá trifluoracetátová sůl výše uváděné sloučeniny jako bílý prášek s výtěžkem 5%.
120
Vzorec: C32H54N4O7S2, 1.9 CF3CO2H, 0.15 Η?Ο Kalkul, c 48.37 H 6.41 N 6.32 Nalezeno: 48.36 6.42 6.52 - TLC: Rf = 0.2 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A)retenční doba 8,78, čistota 97%
FAB MS: m/z= 671 (M -ř H4-)
Příklad 82
1- ( (7,7-dimethyl-2-endc- (2s- (2-propyl) amino- 4- (metňylsulfcnvl) butyramido) -bicyklu (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonvl) -4- (2 -me thy 1 ž e η v 1) o i z e r e z i n
K míchanému rozteku 1-({7,7-dimethy1-2-endo-(2Saminc-4- (methylsulfcnyl) butyramido) -bievklo (2.2.1) -hectan1-mmcl) v 2tOH ( 5 ml) se přidá aceton (0.026 mi, 0.40 mmol) — ε 11 v c v επ a, r ut rcena u A sace. Po c e - a n c c. N a Ξ E C E ( 11 0.36 mmol) se k roztku přidá. Po 24 hod. se přidá i kačka vody a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 1% kvselinv trifluorcctové.Triflucracetátové sůl uvedené sloučeniny mg, se íská Ivofilizací ve formě bílého crá«ku =
Vzorec: C29H48N4O5S2, 1.7 CF3CO2H, O.S H2O Kalkulováno: C 48.33 H 6.42 N 6.96
Nalezeno: 48.33 6.42 7.34
TLC: Rf= 0.6 (95:5:0/5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 9,63 min, čistota 99% FAB MS: m/z= 597 (M 4 Η4·) írixlao
1-((7,7-d sulfonvl) .methyl-2-en.de- (2s (4-pyridyl) aminc-4- (methyliUtyramičo)-bicykle(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonvl) -4- (2-methvlfenvl) cl z e r a z i n
X míchanému roztoku 1 ( (7,7-di-ethyl-2-er.de-(2S-aminc4- (methylsulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-i-yi) methansulfonyl)-4-(2-methylfer.yi) piperazin . (200 mc, 0.26 mmol) v DMF ( 10 ml) se přidá 4-brom.c-pyridi.n (70 mc, 0.35 mmol) a reakce se ohřívá na 120’c po 16 hod. Dochází k degradaci. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-vcda = obsahem 1% kyseliny rrifluorcctové. Trifluoracetátovs sul výše uváděné sloučeniny se získá lyofilizací ve ormě bílého prášku a s 2,5% vvtěžkem.
Vzorec: C3 ] H45N4O5S2. 2.05 CF3CO2H. 1.35 H2O Kalkulováno: C 47.37 H 5.63 N 7.S7
Nalezeno : 47.36 5.93 7.48
TLC: Rf = 0.4 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 9,23 min, čistota 93% FAB MS: m/z= 632 (M 4- H+)
Příklad 84
1- ( ( 7,7-dimethyl-2-endo- (2s- (2-fluorethyl) amino-4(methylsulfcnyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansu 1 fonv 1) -4 - (2-methvlfenvl) oioerazi.n
X míchanému roztoku I-(7,7-dimethy1-2-endo-(2Ξami.no- 4- {methyl sulfonyl) butyramido) -bicykle (2 . 2 .1) heptan-l-yl) methan.suifcr.yl) -4- ( 2-methylfenyl) piperazin (200 mc, 0.36 mmol)· v DMF ( 5 ml) se přidá 1,2 brzmeflucrethan ( 0 . 025 ml, 0.36 mmol) a reakce se uzavře a zahřívá v parní lázni. Po 16 hod. se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC ze vvuzití cradientu acetonitril-voda s obsahem 1% kyseliny triflucroctové. Trifluoracetátové súl vvše uvedené sloučeninv se získá lyofilizací ve formě bílého prášku a s 18% výtěžkem.
Vzorec: C28FH45N4O5S2, 1.8 CF3CO2H Kalkulováno: C 47.08 H 5.85 N 6.95
Nalezeno : 47.09 5.S6 7.04
TLC: Rf = 0.4 (95:5 CHClsMeOH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,50, čistota 99%
FAB MS: m/z= 601 (M 4- H+)
Příxlad 85
1-((7,7 - dimethyl-2-endc-(2s-ethylaninc-4-(methvlsulfcnvl) butyramido) -bicykle (2.2.1) heptani-yl) methansulfcnvl) -4- (2-methvlfenvl)oiperazin
X míchanému roztoku 1-((7,7-dimethyl-2 aminc-4- (methylsulfonyl) butyramido) -bicyklo heptan-l-yl) methansulfonvl) -4- (2-methylf eny (0.206 h ; 0.371'mmol) v DM? ( 20 ml) se př (0.015 ml; 0.19 mmol) a pote D2?A ( 0.097
-enco-(2£(2.2.1)l·)piperazin iča jcdcethan ml; 0.56 mmol).
Reakce se míchá k laboratorní teplotě 48 hcc se odstraní za redukovaného tlaku a residuum v EtOAc (50 ml) a promyje se nasyceným vodný: čítaném sodným ( 3 x 50 ml ). Organická fáze (McSOj), zfiltruje a rozpouštědlo se cdstra:
Rozpouštědlo se rozpustí hvdrouhlis e vy s u si í za redu kovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu s elucí 38:2:0.2 CHjCl:MeOH:NH^OH. Výsledný olej se rozpustí v CH^CH a j^O s obsahem 0.1% TFA a lyofilizuje se ; získá se tak trifluoracetátová sůl výše uvedené _ _ sloučeniny jako bílý prášek s 40% výtěžkem.
vzorec: C28H46^4O5S2 0.15 H2O, 0.85 TFA FW = 682.451
Kalkulováno: C 52.57 H 6.96 N 8.21
Nalezeno: C 52.30 H 6.92 N 8.19
TEC: Rf = 0.46 (96:4:0.4 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,43, čistota 93% FAB MS: m/z = 583 (Μ + H+)
Příklad S6
1-((7,7-dimethyl-2-endo-(2s-(tert-butyloxykarbonyl)methyiaminc-4-(methylsulfonvl)butyramido)-bicyklc(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfony1) -4-(2-methylfenyl)oiuerazin
S.O.CH:
Roztok N-Bcc-N-methyl-L-methioninsulfcnu (0.899 g;
3-04 mmol) a 30? (1.35 g, 3.00 mmol) v DMF ( 50 ml) se miíchá 10 min. Roztek 1-( (7,7-óimethyl-2-endo-emino-bicyklo (2.2.1)neptán-1-y1)methan-sulfony1)-4-(2-methylfenyl(piperazin (1.80 g ; 2.77 mmol) v DMF ( 15 ml) se po kapkách přidává k reakci a poté následuje DIEA (5.2 ml ; 3.0 mmol), aby se reakčni směs upravila na pH 8. Po 16 hod. se DMF odstraní za redukovaného tlaku a residuum se roz pustí v EtOAc ( 100 ml) a promyje se 5 váh.% vodné- kyseliny citrónové ( 100 ml)a nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným (2 x 100 ml). Organické vrstvy se vysuší ( MgSOd), zfiltrují a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu s elucí 40:60 nexan:EtPAc. Výše uvedená sloučenina je bílá pěna s 90% výtěžkem.
Vzorec: C32H52N4O7S? 0.25 EíOAc
Kalkulováno:
Nalezeno:
C 57.36 C 57.68
H 7.88 H 7.84
FW = 690.95 N 8.11 N 8.13
TLC: Rf = 0.27 (40:60 hexane:EtOAc)
HPLC (metoda A) retenční doba 11,21 min., čistota 99 + % FAB MS: m/z = 669 (M ť H+)
Příklad 87
1-((7,7 - dimethyl-2-endo- {2s-methylamir.o-4-(methylsulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methan-sulfonvl) -4~ϋχ=τπβ thyl fenyl) piperazin
SO2CH3
126
K míchanému roztoku 1-(7,7-dimethyl-2-endo-(2S-(tertbutyloxykarbonyl) methylamino-4- (methylsulfony 1) butyramido) bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)methan-sulfonyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin (0.1 g :1.5 mmol) v DCM (25 ml se přidá TFA (25 ml). Reakce se míchá, při laboratorní teplotě po 1 hod. Rozpouštědla se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se rozpustí v EtOAc (100 ml) a promyje se nasyceným vodným uhličitanem sodným (4 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfitruje a roz pouš±ědlo se odstraní za redukovaného tlaku ; získaná výše uvedená sloučenina je pěna, výtěžek je 95 %.
Vzorec: C.7H44N4O5S2 0.40 EtOAc 0.45 H2O
612.15 Kalkulováno: Nalezeno:
C 56.11 H 7.92 N 9.15
C 56.14 H 7.78 N 9.16
TLC: Rf = 0.16 (97:3 DCM:MeOH)
HPLC ( metoda A) retenční doba 8,23, čistota 99+% FAB MS: m/z = 569 (M i- H+)
Příklad 88
-1- ((~ , 7-dimethy 1-2-endo- (2s-tričeutercmethy lamirc-4- (methylsulfonyl) butyramido) -bicykle (2.2.1) heptan-l-yl) methansuli cnvl) 4-(2-methylfenyl)piperazin
SO2CH3
Výše uvedená sloučenina byla připravena z N-Boc-N-trideuteromethyl-L-methioninsulfonu a 1 ( (7,7-dimethyl-2-endoamino-bicyklo) 2.2.1) heptan-l-yl)methan-sulfonyl) -4- {2-methylfenyl) piperazin za využití postupů uváděných v příkladech 86 a 87. Výše uvedená sloučenina je bílá pěna získaná odpařením za redukovaného tlaku z EtOAc-hexanu.
Vzorec: C27D3H41N4O5S2 0.35 EtOAc, 0.20 H?O FW =
606.22
Kalkulováno: C 56.26 H 7.28 N 9.24 Nalezeno: C 55.93 H 7.67 N 9.18
TLC: Rf = 0.16 (97:3 DCM.MeOH)
HPLC (metoda A) retenční doba- 8,23- min,čistota 99 + %
FAB MS: m/z = 572 (M + H+)
Příklad 89
1- (7.7-dimethvl-2-endo- (2s-bis) tričeutercmethyl) amir.o-4(methylsulfonvl)butyramido)-bicvklo(2.2.1)heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin
Míchaný roztek 1-( (7,7-dimethyl-2-en.de-( 2S-amino-4(methylsulfonyl)butyramido)-bicvklo (2.2.1) -heptan-l-yl) methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin ( 0.433 g ; 0.781mmol) a DIEA (0.203 ml); 1.17 mmol) v DME (10 ml) se ochladí na 0’C. Jodomethan-d^ (0.50 ml, 0.786 mmol) se přidá injekční stříkačkou po kapkách. Reakce se postupně ohřívá na teplotu laboratoře a poté se míchá 16 hod. Reakce se pak ochladí na 0*C a dalších 5 ekv. CD^I a DIEA se přidá, reakce se míchá 16 hod. při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se rozpustí v EtOAc ( 50 ml) . Roztok EtOAc se promyje nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným ( 2 x 25 ml), vysuší se nad McSO4, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. HPLC analýza surového produktu indikuje přítomnost nezreagovaného L-368,899, mono-, bis-, a trialkylovaných produktů, žádoucí bis-alkylovaný produkt byl izolován kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce 98:2 Cí^C^rMeOH . Čisté frakce se zkombinují a roupouštěalo se odstraní za redukovaného tlaku, takže dostaneme olej. Olej byl lyofilizován z 1:2 ΟΗ3ΟΗ:Η2θ s obsahem 0,1 % TPA, takže se získá trifluoracetátová sůl výše uvedené sloučeniny jako bílý prášek.
Vzorec :
724.256 Kalkulováno Nalezeno:
C28D6H4ON4O5S?
C 49.08 C 49.12
H 6.36 H 6.55
0.80 WA. =2.45 H2 C
N 7.74 N 7.43 .ILC: Rf = 0.43 (95:5:0.5 DCM:MeOH:NH4OH)„
HPLC (metoda A) , retenční doba 8,33 min, čište
FAB MS: m/z = 589 (M 4- H+)
Příklad 90
1- ( (7,7-dimethvl-2-endo- (2s-tris (trideuteromethyl) amino-4(methylsulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) - 4- (2-methvlfenvl) oiperazintrifluoracetát
SO2CH3
_ Míchaný roztok 1-((7,7-dimethyl-2-endo-(2Samino-4- (methylsulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) -heptanl-yl) methansulfonyl)-4-(2-methvlfenyl) piperazin (0.425 c, 0.768 mmol) a DIEA (0.40 ml ; 2.3.mmol) v DME ( 20 ml) se ochladil na O*C. Jodomethan-d^ (0.16 ml ; 2.5 mmol) se přidá po kapkách injekční stříkačkou. Reakce se postupně ohřívá na laboratorní teplotu a míchá se 48 hod. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril : voda s obsahem 0.1 % TFA. Výše uvedená sloučenina se připraví lyofilizací, má formu bílého prášku-a výtěžek je 50%.
C31H4D9F30N4O7S2 0.6 TFA FW = 788.284 no: C 49.06 H 6.34 N 7.1 i
C 49.13 H 6.61 'Ň 6.96
Vzorec: C3 Kalkulováno: Nalezeno:
TLC: Rf = 0.11 (90:10:0.5 DCM:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,51 min., čistota 99 + % FAB MS: m/z = 606 (MM
Příklad 91
1- ( (7,7-dimethyl-2-endo- (2s-n, n-dimethylformamidinyl-4(methylsulfonyl)butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl) methansulfony1)-4-(2-methy1feny1)piperazin
K míchanému roztoku 1-(( 7,7-dimethyl-2-endo-(2Samino-4-(methylsulfonyl)butyramido)-bicyclo (2.2.1) heptan-l-y)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin (100 mg ; 0.18 mmol( v DMF ( 2 ml se přidá dimethylformamid-dimethylacetal ( xx ml ; 0.54 mmol). Po 24 hod. se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku. Výsledný olej se rozpustí v EtOAc ( 50 ml ) a prcmyje se vodou (2 x 25 ml ). Organická fáze se vysuší ( MgSO4), zfiltruýe a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Odpařením z chloroformu za redukovaného tlaku se získá bílá pěna s 90 % výtěžkem.
Vzorec: C29H47N5O5S? 0.4CHC13 Kalkulováno: C 53.70 H 7.27 N 10.65
Nalezeno: C 53.87 · H7.27 N 10.66
TLC: Rf = 0.35 (95:5:0.5 DCM:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,34 min., čistota 99+% FAB MS: m/z = 610 (M -t H+)
Příklad 92
1-((7,7-dimethy1-2-endo-(2s-acetamidinyl-4-)methylsulxonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl·) -4- (2-měthylfenyl) piperazin
X míchanému roztoku 1-((7,7-dimethvl-2-endo-(2Samino-4- (methylsulfcnyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) — heptan-l-yl) methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin (100 mg ; 0.18 mmol') v DMF ( 4 ml) se přidá methylacetimidathydrochlorid ( 100 mg ; 0.91 mmol) a uhličitan sočný ( 150 mg ; 1.5 mmol). Po 48 hod. sé směs zfiltruje Celitem a roztok se odstraní za redukovaného tlaku. Výsledný tmavý olej se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu·. za gradientu eluce 95:5:0.5 CKCl^MeOH: NH4O4 až k 85 : 15:0.75 CHC13: MeCK: NH^OH . Trif lucracetátovš sůl výše uvedené sloučeniny se získá ve formě bílého prášku lyofilizací z 1:3 CH3CH:H?O s obsahem 0.1% TFA.
vzorec: C28H45N5O5S2 1.0 TFA, 1.5 H?O Kalkulováno: C 48.90 H 6.70 N 9.50
Nalezeno : C 48.71 H 6.45 N 9.62
TLC: Rf = 0.29 (85:15:0.75 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 9,05 min., čistota 97,9% FAB MS: m/z = 596 (M-t H4)
132
Příklad 93
1-((7,7-dimethyl-2-endo- (2s-(4- (1-tert-butyloxykarbony) piperidinyl) amino-4- (methylsulfonyl) butyramido) -bicyklo(2.2.1)heptan -1-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)-
X míchanému roztoku 1-((7,7-dimethyl-2-en.de-(2Samino-4- (methylsulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin (200 mg ; 0.36 mmol ) v methanolu s obsahem 1 obj . % kyseliny octové ( 4 ml) se přidá 4-5 molekulárních sít (3A) , l-tert-butyloxykarbonyl-4-piperidinon (78 mg, 0.39 mmol) a kyanoborohydrid sodný ( 20 mg ; 0.36 mmol) . Po 5 hod. se reakce ochladí vodným hyórouhličitanem sodným (0.5 ml) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se rozpustí v ethylacetátu ( 50 ml ) a promyje se nasyceným vodným hydrouhličitanem (2x50 ml), solankou { 2 x 50 ml) , vysuší se nad .MgSO^ a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 95:5 CHCl^-.MEOH jako eluantu. Výsledný olej se lyofilizuje z í^O: CI^CN s obsatem O,1%TFA. TFA súl výše uvedené sloučeniny je bílý prášek a výtěžek je 85 %.
Vzorec : C36H59N5O7S2, 0.45 H20. 2.5 TFA
Kalkulováno: C 47.75 H 6.10 N 6.79
Nalezeno: 47.76 6.07 7.12
TLC: Rf = 0.27 (95:5 CHCl3:MeOH)
HPLC' (metoda A) retenční doba 10,72 min., čisto.ta. 99m% FAB MS: m/z = 738 (Μ + H+)
Příklad 94
1-((7,7-dimethyl-2-endo- (2s- (4-piperidinyl) amino-4- (methylsulf ony 1) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) -4- (2-methyfenyl) piperazin.
K míchanému roztoku 1-((7,7-dimethy1-2-endo- (2S— ( 4- (-tert-butyloxykarbony)piperidinyl) amino-4-(methylsulf ony 1) butyramido)-bicyklo(2.2.1) hectan-l-y1)methansulfonyl·)-4-( 2-methylfenyl) piperazin (0.10 <5 ; 0.14 mmol) v dichlormethanu ( 20 ml) se přidá TFA ( 15 ml) . Po 1 hod. se rozpouštědla odstraní za redukovaného tlaku a residuum se rozpustí v EtOAc ( 50 ml) a promyje nasy ceným vodným hydrouhličitanem sodným ( 4 a 25 ml) , so laňkou (25 ml), vysuší se nad MgSO4 a zfiltruje. Ror oouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí kolonovou chromatograf ií na silikagelu za využití 90:10:1 CHClg:MeOH:NH^OH jako eluantu. Výše uvedená sloučenina se získá jako bílá pěna odpařením za redukovaného tlaku z dichlormethanu, výtěžek je 90%
Vzorec : C31H51N5O5S?, 0.6 CH2CI2
Kalkulováno: C 55.13 H 7.70 N 9.79
Nalezeno: 55.09 7.64 10.07
TLC: Rf = 0.11 (90:10:1 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A), retenční doba 8,13 min., čistota 99 + % FAB MS: m/z = 638 (M 4- Η4-)
Příklad 95
1-((7,7-dimethyl-2-endc- (2 s-amine- 4-hydroxybutyrajnico
OH
H,N
K míchanému roztoku 1(( 7,7-dimethyl-2-endo-aminobicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin (2.0 g ; 5.1 mmol) v DMF ( 20 ml) se přidá N-Boc-L-homoserin, O-benzyléter ( 1.73 g; 5.61 mmol), hydroxybenzotriazolhydrát (0.87 g ; 5.7 mmol ), DIEA (2.0 ml, 11.5 mmol) a EDC ( 1.09 g ; 5.7 mmol). Po 24 hod.se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku a residuum se rozpustí v EtOAc ( 100 ml ) a promyje se 5% vodnou kyše línou citrónovou (2x25 ml), vodou ( 25 ml), nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným (2x50 ml) , vysuší se nad MgSO^ a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a residuum se vyčistí kolonovou chromatografií na silikagelu za využití 1:1 ethylacetát:hexan jako elauantu.
Získá se tak 1 -((7,7-dimethyl-2-endo-(2S-tert-butyloxy karbonylamino-4-(benzyloxy)butyramido)-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin ve formě bílé pěny a s 90% výtěžkem. Tato sloučenina byla zbavena dusíku rozpuštěním^ dichlormethanu ( 15 ml) a přidáním TFA ( 10 ml.) Po jedné hodině se rozpouštědla odstraní za redukovaného tlaku a residuum se rozpustí v ethylacetátu (10Ό ml), promyje se nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným (4x50 ml), vysuší se nad Mg£04 a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného flaku a získá se ((7,7-dimethvl-2-endo-(2S-amino-4-(benzyloxy) butyramido)-bicyklo(2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl) 4-(2-methylfenyl) piperazin jako bílé pěna s 95 % výtěžkem. Tato sloučenina se zbaví kyslíku rozpuštěním v methanolu s obsahem 5 obj. % kyseliny octové ( 50 ml) a mícháním s palladiovou černí ( 150 mg) ve vodíkové atmosféře (okolní tlak ). Po 24 hod. se reakce propláchne argonem, katalyzátor se odstraní- za filtrací Celitem a rozpouštědla za redukovaného tlaku. Residuum se vyčistí kolonovou chrcmato grafií na silikagelu . za využití 90:10:1 CHCl^: MeOH:NH^OH jako eluantu. Po odpaření ze směsi chlorofcrm-éter získáme za redukovaného tlaku výše uvedenou sloučeninu jako bílou pěnu s 90% výtěžkem.
135
Vzorec: C25H40N4O4S, 0.15 CHCI3, 0.15 ether
Kalkulováno: C 59.28 H 8.05 N 10.74
Nalezeno: 59.42 8.02 10.72
TLC: Rf = 0.18 (90:10:1 CHCl3:MeOH:NH4OH) J4PLQ (metoda A) retenční doba 8,31 min., FAB MS: m/z = 493 (M 4- H+) čistota 99-*-%
Příklad 96
1-((7,7-dimethyl-2-endo- (2s- (4-piperidynyl) amino-4-hydroxybutyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl) methansulfonyl)4- (2-methvlfenyl) piperazin).
Výše uvedená sloučenina byla připravena redukční alkylací 1-((7,7 dimethyl-2-endo- (2S-ami.no-4-hydroxybutyramido) -bicvklo(2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) - 4- (2-methylfenyl) piperazin w l-tert-butyloxycabonyl-4-piperidinon s následnou TFA N-ceprotekcí za využití postupů analogických postupy prováděnými v příkladu 93 a 94. Surový produkt se vyčistí preparativní reversní fází HPCL za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1 obj. % TFA. TFA sůl výše uvedené sloučeniny se získá jako bílý lyofilizovaný prásek s 50% výtěžkem.
Vzorec: C30H49N5O4S, 3.9 TFA, 1.15 H?0
Kalkulováno: C 43.60 H 5.34 N 6.73
Nalezeno: 43.61 4.95 7.12
TLC: Rf = 0.10 (90:10:1 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC í netoč a A) retenční coba 7,S5 min, čistota 99 + % FAB MS: m/z = 576 (M + H+)
Příklad 97
1-((7,7-dimethyl-2-endo- (2s- (4-tetrahydropyranyl) -amino4-hydroxybutyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfenyl) -4-(2-methylfenyl)piperazin
Výše uvedená sloučenina byla připravena redukční alky lácí 1- ( (7,7-dime thy 1-2-endo- (2 S-amino-4-hydroxy butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-y i) methansulfonyl) - 4 - ( 2-methy1fenyl) piperazin s 4-tetrahydropyranon za využití postupu analogického s postupem uplatněným v příkladu 68. Surový urodukt byl vyčištěn kolonovou chromatografii na silikagelu za využití 95:5:0,5 chloroform:methanol:OH jako eluant Odpařením ze směsi chloroform-methanol za redukovaného tlaku se získá výše uvedená sloučenina jako bílá pěna.
Vzorec: C30H48N4O5S, 0.2 CHCI3, 0.3 CH3OH
Kalkulováno: C 60.02 H 8.16 N 9.18
Nalezeno: 60.04 8.09 9.14
TLC: Rf = 0.35 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda. A) retenční-doba 8,82,.čistota 96% FAB MS: m/z = 577 (Μ ΰ H+)
Příklad 98
1- ( (7,7-dimethyl-2-endo-(2s-(l,l-dioxo-4-tetrahydro thiopyranyl) amino-4-hydroxybutyramido) -bicyklo (2,2,1) heptan-l-yl) měthansulfonyi) -4- (2-methylfenyl) piperazin
Výše uvedená sloučenina byla připravena redukční alkylací 1((7,7-dimethy1-2-endo-(2S-aminc-4-hydroxybutyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)měthansulfonyi)4-( 2-methylfenyl)piperazin s 4-tetrahydrothiopyranon s následnou óxdací na sulfon za využití postupů analogie kých k postupům uplatněným v příkladech 73 a 74. Surový produkt byl vyčištěn .kolonovou chromatografií na šili kagelu zs využití 95:5:0.5 chloroform:methanol:NH~OH jako eluant. Výše uvedená sloučenina se získá odpařením z chlo roformu za redukovaného tlaku jako bílá pěna.
Vzorec: C30H48N4O6S2, 0.4 CHCI3, 0.1 H2O
Kalkulováno: C 54.13 H 7.26 N 8.31
Nale2.eno : 54.15 6.91 8.15
TLC: Rf = 0.30 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba'8,79 min, čistota 97% FAB MS: m/z = 625 (M + H+)
Příklad 99
1- ( ( 7,7-dimethyl-2-endo- (2s-amino-3-hydroxypropionamido) bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin '
4-(2-methylfenyl)piperazin a Soc-L-serin s následnou TrA Ndeorotekcí za využití postupů analogických s postupy uvedenými kolonovou
žek je 90% .
139
Vzorec: C24H38N4O4S, θ·35 CHCI3
Kalkulováno: C 56.19 H 7.43 N 10.77
Nalezeno: 56.24 7.50 10.86
TLC: Rf = 0.32 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,23, čistota 99% FAB MS: m/z = 479 (Μ + H+)
Příklad 100
1-((7,7-dimethyl-2-endo- (2s- (4-piperidynyl) amino-3-hydroxypropionamido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) 4-(2-methylfenyl)piperazin
HN^O
Výše uvedená sloučenina byla připravena redukční alkylací 1-((7,7-dimethyl-2-endo-(2S-amino-3-hydroxypropionamido)-bicyklo (2.2.1)heptan-l-yl) methansulfonyl)4-(2-methylfenyl)piperazin s l-tert-butyloxykarbonyl-4piperidinon s následnou TFA N-deprotekcí za využití postupu analogických s postupy uvedenými v příkladu 9.3 a 94. Surový produkt byl vyčištěn preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitril-voda s obsahem 0.1 obj. % TFA. TFA súl výše uvedené sloučeniny se získá jako bílý lyofilizovaný prášek s 80% výtěžkem.
J.4U
Vzorec: C29H47N5O4S, 4 TFA, 0.9 CH3CN Kalkulováno: C 44.20 H 5.14 N 7.89
Nalezeno: 44.63 4.62 7.88
TLC: Rf = 0.05 (90:10:1 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 7,99 min., čistota 99%
FAB MS: m/z = 562 (Μ + H+)
Přík-lad 101
1- (( 7,7-dimethyl-2-endo- (2s- (4-tetrahydropyranyl) amino-3hydroxypropionamido) -bicyklo) 2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) 4-(2-methylfenyl)piperazin
Výše uvedená sloučenina byla připravena redukční alkylácí 1-((7,7-dimethyl-2-endo-(2S-amino-3-hydroxypropicnamido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin s 4-tetrahydrcpyrancn za využití postupu analogického k postupu v příkladu 68. Surový produkt byl vyčištěn kolonovou chromatografií na silikagélu za Pouzi7r 9o:5:0.5 . chloroform:methanol:NH^OH jako eluantu. Výše uvedená slou cenina je bílá pěna získaná odpařením za redukovaného tlaku z ethylacetátu s 90 % výtěžkem.
141
Vzorec: C29H46N4O5S, 0.45 ethyl acetate Kalkulováno: C 61.40 H 8.30 N 9.30 Nalezeno : 61.03 · 8.13 9.54
TLC: Rf= 0.30 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,76 min., čistota 98% FAB MS: m/z = 563 (Μ + H4)
Příklad 102
1- ( (7,7-dimethy 1-2-endo- (2s- (1, l-dioxo-4-tetrahydrothiopyranyl) amino-3-hydroxypropionamido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl) - 4- (2-methylfenyl) piperazin
Výše uvedená sloučenina byla připravena redukční alkylací 1-((7,7-dimethy1-2-endo-(2S-aminc-3-hydroxypropionamido)-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl)methansulfonyl) 4-(2-methylfenyl)piperazin s 4-tetrahvdrothiopyranon a následnou oxidací ha sulfcn za využití postupů analccických s postupy z příkladů 73 a 74. Surový produkt byl vyčištěn kolonovou chromatograf ií na silikagelu za využití 95:5:0.5 chloroform:methanol:NH^OH jako eluant.
Výše uvedená sloučenina se získá jako bílá pěna odpařením z chloroformu za redukovaného tlaku.
142
Vzorec: C79H46N4O6S2, Kalkulováno: C 54.99
Nalezeno: 55.01
1.25 H?O
H 7.72 N 8.85 7.99 8.76
TLC: Rf = 0.35 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,88 mih, čistota 99%
FAB MS: m/z = 611 (M + H+)
PřLklad 103
1-((7,7-dimethyl-2-endo- (2s-amino-3r-hydroxybutyramido) bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl) -4-(2-methylfenyl) piperazin
Výše uvedená sloučenina byla připraveny z 1-((7,7dimethyl-2-endo-amino-bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) metnansulfonyl)-4-(2-methylfenyl)piperazin a Boc-L-threcnm následnou TFA N-deorotekcí za využiti postupu analogických k postupům použitým v příkladu 35 á 36. Surcvy produkt byl vyčištěn kolonovou-chromatografií na silixagelu za využití 95:5:0.5 CHCl^:MeOH:NH^OH jako eluantu. TFA sůl výše uvedené sloučeniny se získá lyofilizací 2 :
CH^CN s obsahem 0.1 obj. % TFA jako bílý prášek.
143
Vzorec:’ 025^40^4-04^, 1.75 i FA,0.1 H2O
Kalkulováno: C 49.32 H 6.09 N 8.07
Nalezeno : 49.35 6.01 7.93
TLC: Rf = 0.15 (95:5:0.5 CHCl3T:MeOH:NH4OH) HPLC (metoda A) retenční doba '8,51 min,' čistota 99+%
FAB MS: m/z = 493 (Μ + H+)
Příklad 104
1-((7,7-dimethyl-2-endo-(2s-(4-piperidinyl) amino-3shydroxybutyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) -4-2-methylfenyl) piperazin
Výše uvedená sloučenina byla připravena redukční alkylácí 1-((7,7-dimethy1-2-endo-(2S-amino-3S-hydroxybutyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonyl) 4-(2-methylfenyl)piperazin s l-tert-butyloxykarbonvl-4 piperidinon s následnou TFA N-deprotekcí za využití postupů analogických s postupy uvedenými v příkladech 93 a 94. Surový produkt byl vyčištěn preparativní reversní fází HPLC za využití gradientu acetonitrilvoda s obsahem 0.1 obj.% TFA. TFA výše uvedené slouče niny je bílý lyofilizovaný prášek s výtěžkem 80 %.
Vzorec: C30H49N5O4S, 2.5 TFA, 0.2 H2O Kalkulováno: C 46.87 H 6.24 N 7.81 Nalezeno: 46.88 6.01 8.00
TLC: Rf = 0.09 (90:10:1 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,10 min., čistota 99+% FAB MS: m/z = 576 (M 4- H+)
Příklad 105
1-((7,7 - dimethyl-2-endo-(2s-(4-tetrahydropyranyl)amino3s-hydroxybutyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl) -4-(2-methylfenyl)piperazin
Výše uvedená sloučenina byla připravena redukční alkylací 1-((7,7-dimethy1-2-endo-(2 S.amino-3S-hydroxybutyramido)bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)-4-(2-methylfenyl) piperazin s 4-tetrahydropyroYion za využití postupu analogického s postupem v příkladu 68. Surový produkt byl vyčištěn kolonovouchromatografií na silikagelu za využití 95:5:0.5 chloroform: methanol : NH^OH jako eluantu. Odpařením za redukovaného tlaku z chloroformu se získá výše uvedená sloučenina jako bílá pěna, výtěžek je 90% .
Vzorec C3OH48N4O5S, 0.35 CHCI3
Kalkulováno: C 58.92 H 7.88 N 9.06
Nalezeno : 59.07 7.87 9.13
TLC: Rf = 0.44 (95:5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)
HPLC (metoda A) retenční doba 8,96 min, čistota 99% FAB MS: m/z = 577 (Μ + H+)
Přiklad 106
1- ( (7,7-dimethyl-2-endo- (2s- (4-ethoxykarbonyl) cyklohexylamino-4- (methylsulfonyl) butyramido) -bicyklo (2.2.1) heptan1-yl-methansulfonyl) -4- (2-methylfenyl) piperazin
Výše uvedená sloučenina byla připravena redukční alkylací 1((7,7-dimethy1-2-endo-(2£-amino-4-(methylsulfeny1 ( butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl)-4(2-methylfenyl) piperazin s 4-ethoxykarbonylcyklohexanon za využití postupu analogického s-postupem uvedeným v příkladu 68. Surový produkt byl vyčištěn kolonovou chromatografií na silikagelu za využiti 2:1 ethylacetát:hexan jako eluant. Dva isomery výše uvedené sloučeniny lišící se v konfiguraci v bodě připojení substituentu ethoxykarbonylu byly získány jako bílá pěna.
Isomer číslo i
Vzorec: C35H56N4O7S?, 1.55 CH3OH
Kalkulováno: C 57.86 H 8.26 N 7.39
Nalezeno: . 57.85 7.95 7.62
TLC: Rf = 0.13 (2:1 ethyl acetát :hexan )
HPLC (metoda A) retenční doba 10,24 min, čistota 95%
FAB MS: m/z = 709 (Μ + H+)
Isomer číslo 2
Vzorec : Č35H56N4O7S2, 0.2 ethyl acetate, 0.9 CH2CI2 Kalkulováno: C 54.89 H 7.46 N 6.98
Nalezeno : 54.95 7.51 7.00
TLC: Rf= 0.26 (2:1 ethyl acetát :hexan 1 HPLC (metoda A) retenční doba 10,27, čistota 99%
FAB MS: m/z = 709 (Μ + H+)
Příklad 107
1-((7,7 dimethyl-2-endo-(2s-(4-karboxy) cyklohexylamino-4(methylsulfonvl)butyramido)-bicyklo(2.2.1) heptan-l-yl) methansulfonvl) -4 - (2-methylfeny 1) piperazin
Výše uvedená sloučenina byla připravena zmýdelněním nižšího Rf-isomeru z příkladu 106. 1-( (7,7-dimethyl-2-enco(2S— (4-ethoxykarbonyl) cyklohexylsmino-4- (methylsulfcnyl) butyramido)-bicyklo (2.2.1)heptan-l-yl) methansu1fony1)4-(2-methylfenyl)piperazin ( 50 mg; 0.071 mmol) bylo
7 rozpuštěno v THF ( 2 ml) s obsahem 2N NaOH ( 1 ml). Poté se reakční směs míchala při teplotě laboratoře 2 dny, pak se přidala kyselina citrónová, aby roztok dosáhl pH 3 a produkt se extrahoval v ethylacetátu. Rozpouštědlo se odstranilo za redukovaného tlaku a výše uvedená sloučenina se získala jako bílá pěna.
Vzorec:· C33H52N4O7S2, 0.55 ethyl acetate. 0.85 CH2CI2 Kalkulováno: C 54.01 H 7.31 N 6.99
Nalezeno: 54.12 7.18 6.99
TLC: Rf = 0.42 (90:10:0.5 CHCl3:MeOH:HOAc)
HPLC (metoda A)' retenční doba 9,06 min. Λ čistota 99% FAB MS: m/z = 781 (M + H+)
Příklad 108
1-((7, 7-dimethyl-4- (methylsulfonvl) -butyramido) -bicyklo (2.2.1)heptan-l-yl)methansulfonyl) -4-(2-methylf e η v 1) Piueraz in
Výše uvedené sloučenina byla připravena zmýdel něním vyššího Rf isomeru z příkladu 106- l-((7,7-dimethyl-2-endo- (2S- (4-ethoxykarbonyl) cyklohexylaminc4-(methylsulfonvl)butyramido)-bicyklo(2.2.1)heptan-lyl) methansulf onyl ) -4- ( 2-methylfenyl) piperazin ( 50 mg; 0,071 mmol) byl rozpuštěn v THF ( 2 ml) s obsahem 2 N NaOH (1 ml). Poté se reakční směs míchala oři teplotě laboratóře po 2 dny, vodná kyselina citrónová byla přidávána, až roztok dosáhl pH 3 a produkt byl extrahován v ethyl acetátu. Rozpouštědlo bylo odstraněno za redukovaného tlaku a výše uvedené sloučenina měla formu pěny. vzorec: C33H52N4O7S2, 0.65 ethyl acetaté, 0.95 CHCI3 Kalkulováno: C 53.60 H 7.27 N 6.84
Nalezeno: 53.64 7.15 6.85
TLC: Rf = 0.44 (90:10:0.5 CHCl3:MeOH:HOAc)
HPLC (metodar.Á) trfetenční doba 9,39.min., čistota 99% FAB MS: m/z = 781 (Μ + H+)
Tabulka
Navíc k těmto specificky popsaným sloučeninám jsou další sloučeniny podle vynálezu znázorněny níže tabulkovou formou. Tyto sloučeniny byly syntetizovány syntetickými kroky a metodami popsanými ve výše uvedených schéma těch a příkladech i jejich variacemi, které jsou dobře známé odborníkovi a nevyžadují další experimentování. Všechnv proměnné uvedené v tabulce v dalším textu se vztahují na tento všeobecný vzorec :
proměnná
X-> 3
V tomto všeobecném vzorci všechny hodnoty pro V jsou pro substituovaný atom uhlíku, který je v pozici 2 kafrového prstence ; v následující tabulce tedy uvedený substituovaný atom uhlíku vykazuje obvykle pouze dvě valenční vazby a další dvě valenční vazby jsou částí kafrového kruhu . Vykazuje-li atom uhlíku pouze jednu valenční vazbu, pak je mezi 2 a 3 pozicí kafrového kruhu dvojná vazba.
Tabulka substituentů představovaných V
H\ť
II
.OH
Tabulka ( pokračování )
N NH x_y
H
Tabulka ( pokračování )
152
Tabulka
Η ~N 1«
CT.N
I Λ!
CH3 Η
.0 Η
Cl <CHS o
0H4
O
II
154
Tabulka (pokračování )
Tabulka ( pokračování )
Tabulka ( pokračování )
II s-
CH:
Další příklady species spadajících do rozsahu tohoto vynálezu zahrnuje následující nelimitovaný seznam :
O
CH, < N so-
ci
S0-
S0-
Příklad 109
Stanovení vazby s použitím radiogligandu
Vysoká vazebná afinita oxytocin (OT) ( [tyrosyl, 3,5-[3π]θΤ ; 30-60 Ci/mmol ; New Encland Nuclear.Boston, MA) na receptorv oxytocinu v děloze byla odzkoušena ( Fuchs, A-R; Fuchs, F; Soloff, MS. 1985 J.Clin.Zndocrinol.Metab.60:37) za využití přípravku ze surové membrány dělohy odebrané krysám léčeným diethvlstilbestroldiproprionat (DBS) (0.3 mc/ kg, ip; 18-24 ) . Kcmpetiční studie byly prováděny v rovno vážném stavu ( 60 min : 22*C) za využití InM .Hj OT v pufru o následující· m složení : 50 mMtris-HCl, 5mM McC a 0.1% BS.-., pH 7.4. Nespecifické vazby ( 10% z celkových vazeb) byly stanoveny za využití 1 mM neoznačeného OT a vazebná reakce byla ukončena filtrací filtrem ze skleněných vlákem za použití zařízení cell harvester ( model 7019, Skatron, lne. Sterling, VA ). ΙΟ^θ ( koncentrace testované sloučeniny, jež inhibuje 50% OT ) byla zveřejněna, pokud není uvedeno j inak.
Měření [^hJ vasopressin (AV?) ( £fenylalanyl-3,4 ,
AVP ; 80-90 Ci/mmol : New Encland Nuclear) vazby na přípravek z surové membrány jater krysího samečka (AV?-V^ AVP-V^ místa ) byla promísta ) nebo dřeň ledvinek vedena oodle metody Butlen a kol autlen, D; Guillon,
r.
Rajerison, R.M.; Jard, S; Sawver, W.H.; Manni.oc, M.
Kompetiční zkoušky byly prováděny v rovnovážném stavu (30 min při 30’C) za využití lnM AVP ( játra) nebo
2nM PhJ AVP ( ledvina ) v pufru o následujícím složení : 100 mM tris-HCl, 5mM MgCl2 0.1 % SSA, 50 mM fenylmethvlsulfonylfluorid a 50 mg/ml bacitracin, pH 8.0. Nespecifická vazba ( 5 - 10% celkové vazby ) byla stanoveny za využití 10 mM neoznačeného AVP a vazebná reakce byla skončena filtrací, jak popsáno výše pro pH^OT vazebnou zkoušku.
IC hodnoty byly získány pro každou sloučeninu ze tří až šesti individuálních stanovení hodnot ΙΟ_θ(Κ^= IC_Q/ 1 + c/K^) ( Cheng, Y-C (játra), 0.4 nM ; jPhJ
Prusoff, W.H.; 1973 Biochem Pharmacol 22:3099) za využití hodnot dosažených saturačním vazebným experimentem : {pIíJoT ( děloha) 0.7 nM; PhJ AVP ( ledvina ), 1.4 nM.
Příklad ICSO
1,000 nM
150 mM
ISOnM
34 mM '5 100 mM
6 10 mM '
7 8 mM
8 18 nM
9 5 mM
10 48% inhibic-e ulOOnM
11 54 nM
12 '· 23% inhibice ulOOnM
14 1,100 mM
15 44% inhibice u]t000nM
16 64% inhibice u^OOOnM
17 36%inhibice u 100 nM
18 75% inhibice u^OOOnM
19 31% inhibice u 1,000 nM
20 72% inhibice u 1,000 nM
21 38% inhibice u 1,000 nM
22 78% inhibice u 1,000 nM
23 120nM
24 260 ηλί
25 34%inhibice u WOilM
26 35 nM
27 37%inhibice u 100 nM
28 35%inhibice u 100 nM
29 78% inhibice u 1,000 nM
30 16% inhibice υιο,ΟΟΟπΜ
31 5% inhibice U 10,000 nM
32 37% inhibice u1?0O0n.M
33 7 -l 460 ηλί
ν' > 35 91% inhibice blOOn-M
36 7.7 ηλί
37 1.2 ηλί
38’ 5.4 ηλί
39 54% inhibice υΙ,ΟΟΟηλί
40 35% i-bibice u^000nM
41 6.3 ηλί
42 9.2 ηλί
43 110 ηλί
Λ .1 26 ηλί
45 12 ηλ ί
46 20 ηλί
47 i 5 ηλί
48 50 ηλί
49 25 ηλ ί
50 66%iahíbiCe u 100 ηλί
51 . 58 ηλί
>-> 66%inhibice □ 100 ηλί
53 28 ηλί
54 14 ηλ ί
55 30 ηλί
56 54 ηλί
57 66%inhibice ϋ 100 ηλί
58 56 ηλί
I když byl vynález popsán a ilustrován na určitých výhodných uspořádáních, odborníci ocení, že je možno provádět různé změny, modifikace a substituce, aniž se odchýlí od koncepce a rozsahu vynálezu. Např. efektivní dávkování jiné než dávkování, kterému se dává přednost, jak výše uváděno, může být aplikováno s ohledem na následné variace odezvy u léčených savců pro prevenci předčasných porodních bolestí nebo i pro jiné indikace a to u sloučenin podle popsaného vynálezu. Specifické farmakologické odezvy, které byly pozvrovány, se mohou od sebe lišit v závislosti zvlášt aktivní, vybranou sloučeninu, zrovna tak jako na zvolených farmaceutických nosičích, na typu přípravku a způsobu jeho aplikace, při čemž tyto očekávané variace a rozdíly účinků zcela zapadají do cílů sledovaných vynálezem. Z tohoto důvodu je vynález vymezen následujícími nároky, které by měly být interpretovány tak široce, jak je jen rozumné.

Claims (15)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina o vzorci
    R2
    Rn-Z r·* O > Z u·» -c C· í c . °· nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde
    X jS (1) C nebo (2) N ;
    i Ze (1) karbony! nebo (2) sulfony1 ;
    Z je volitelný substituent a j nebo nesubstituovaný alky karboxyl ;
    li přítomen, jče o substituovaný oři čemž uvedenv substituent
    VJ.
    R- je (1) vodík (2) alkyl nebo (2) NH ·,
    163
    R je vodík
    R1 a R2 spolu tvoří mústkový alkyl o třech nebo čtyřech methylenech, . . ·
    3 4
    R a R' jsou nezávisle jeden nebo více (1) vodík, (2) halogen, (3) — alkylsulfonyl, (4) alkoxy nebo (5) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, při čemž
    tento amino R5 a R6 j (1) vodík (2) (3) s u c s .
    hydroxyl, alkoxyl, alkylsulfcnvl, aryIsulíonyl, alkylamino nebo diaikylamino, <yl nebo
    • (4) (5) fenyl oxo ; 'i _3 . R a R j (1) vodík (2) alkyl (3) tvoří a 1 ky 1 alkvl R9 . -10 o. X
    ou nezávisle jeden nebe více soolu tvoří cyklický eoexid
    R a R jsou nezávisle jeden nebo více
    (1) vodík, (2) hydroxy1, (3) halogen , (4) oximino, (5) methyl, (6) karboxyl, (7) 0X0 , (8) .alkoxykarbonyl, (9) alkvlkarbonyloxy
    (10) alkcxykarbonylalkoxy, (11) trihaloalkyisulfcnyloxo, (12) substituovaný nebo nesubstituovaný am substituent je jeden nebo více alkyl, nc, kde uvedený karboxyalkyl nebo alkoxykarbcnylalkyl ;
    i i
    R— je (1) vodík. , (2) -N(R12)-CO-R13 nebo
    Ί 4 i 5 (3) -CO-N(R-Ί-R ;
    R12 je vodík, 1 r) (2) alkoxy, (3) substituovaný nebo ne substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, hydrcxyl, alko xyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfony1, (4) alkoxykarbonyl nebo alkoxykarbonylamino ; R13 j e (1) V C G i .< ř (2) alkoxy1, (3) aralkoxvl,
    (4) karboxyl, (5) alkoxykarbonyl, (6) alkoxykarbcnylamino, (7) nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, kde uvedený substituent je karboxyl, (8) nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, karboxyalkyl nebo SO^H, (9) nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, alkylsulfonyl nebo nesubstituovaný -pěti-členný heterocyklický kruh o 1 nebo 2 heteroatcmech, kde uvedený heteroatom je N, (10) heterocyklické kruhy . zvolené ze skupiny sestávající z nesubstituovaných nebo substituovaných nasycených nebo nenasycených kruhů . o 5,6,7 nebo 8 členech a 1,2,3 nebo 4 N heteroatcmech ; mající 5 nebo 6 členů a 1 nebo 2 O heteroatomy ; mající 5 nebo 6 členů a 1 S heteroatom ;
    6 členů a 2 různé heteroatomy ze skupiny z N,0 nebo S ; kde uvedený substituent za něco majzcr ses — av a jici kterýkoli uvedený het;
    rocyxírcxy kruh - je jec; více alkyl, alkylkarbcnyl, karboxyl, karboxyalkyl,. karboxy· aralkyl, aralkyl, aralkylkarbcnyl, aralkcxykarbonv1, alkcxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, amincalkylkarbcny 1, kyano alkylsulfonyl, alkoxykaňcnylaminoalkyIkarbcny 1, oxo nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxykarbonylalkyl nebo (11)nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více hydroxy1, alkoxy, karboxyl, fenyl, hydroxyfeny1, alkylfenyl, karboxyalkvlfeny1, kyano, sulfát, alkylsulfonyl, acetamidin, fcrmamidin, aminckarbonyl, alkylaminokarbonyl, aralalkyl, aralkoxykarbonyl, halogen, thio, alkylthio, alkoxykarbony1, alkoxykarbonylalkyl, Het nebo nesubstituovaný nebo substituovaný oxo, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, deuterovaný alkyl, piperidinyl, Cyc, pyridiny1, morfolinyl, tetrahydropyrany1, tetrathiopyranyl,tetrathicpyranyl S-oxid,íetrathicpyranyl S-dioxid, tetrahydrothia pyranyl, alkoxykarbonylpiperidinyl, kyano, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, dialkyl, alkylkarbonyl, sulfát, karboxyl, alkylsulfonyl, karboxyalkyl, alkoxykarbony1, alkoxykarbonylalkyl, aralkoxykarbonyl, aminoalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminckarbonyl, fenylalkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkylkarbonyl, kde uvedený substituent je pětičlen.ný heterocyklický kruh.·.. - ·. mající 1 nebo 2 heteroatemy a uvedený heteroatom je N, Cyc je definován jako sub stituoyaný nebo nesubstituovaný cyklcalkyl, kde uvedený substituent je zvolen ze skupiny sestávající z alkoxykarbonyl, karboxyl, hydrcxyl, oxo nebo spirc-dicxolinyl, Het je definován jako heterccyklické kruhy zvolené ze skupiny sestávající z nesubstitucvaných nebo substituovaných nasycených nebo nenasycených kruhů o 5,5,7 nebo 8 členech a 1,2,3 nebo 4 N hetercatcmech ; mající 5 nebo 5 členů a 1 nebe O heteroatemy ; mající 5 nebo 5 členů a 1 S heteroatom ; nebo mající 5 členů a 2 různé heteroatomv ze skupiny sestávající z N,0 nebo Ξ ; a kde uvedený substituent pro každý z uvedených heuerocyklických kruhů je jeden nebo více alkyl, amino, karboxyl, karboxyalkyl, aralkyl, karboxyaralkyl, alkoxykarbony1, halogenezjsubstituovaný alkoxykarbony 1, alkoxykarbony1alkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkoxvalkoxyalkoxyalkyl, aralkylkarbonyl, aralkoxyalkyl, fenyi, aralkoxykarbonyl, oxo, SO^H nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je alkyl, karboxyl, karboxyalkyl, alkoxykarbony 1 nebo alkoxykarbonylalkyl ·, jsou nezávisle (1) vodík, (2) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo vícevodík, karbcxyl, amino, aminoalkylamino, aminokarbonyl, hydroxyl, alkoxy1, alkylthio, thioalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, fenylalkoxykarbonyl, alkoxykarbonyl, indoly1, fenalkyl, hydroxyfenalkyl nebo nesubstituované pětičlenné nasycené heterp—cyklické kruhy. . mající 1 nebo 2 heteroatomy, kde uvedený heteroatom je N nebo (3) heterocyklické ;_kruhy. . . zvolené ze skupiny sestávající z nesubstituovaných nebo substituovaných nasycených nebo nenasycených kruhy mající 5,6,7 nebo 8 členu a 1,2,3 nebo 4 heteroatomy ; mající 5 nebo 6 členů a 1 nebo 2 0 heteroatomy ; mající 5 nebo 6 členů a 1 S heteroatom nebo mající 6 členů a 2 různé heteroatomy ze skupiny sestávající z N, 0 nebo S a kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, oxo, karbonyl, fenylalkvl, karboxyfenylalkyl nebo alkoxykarbonyl a m a n jsou celá čísla od 0 do 1.
  2. 2· Sloučenina o vzorci
    R2 a
    Ri2-Z nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde
    X je (1) C nebo (2) N
    Y je (1) karbonyl nebo (2) sulfonvl ;
    Z j e - volitelný substituent, který, je-li přítomen, je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, při Čemž uvedený substituent je karboxyl ;
    Ί
    R je
    (1) vodík, (2) alkyl nebo (3) NH ; R2 je vodík ; 2 a R spolu tvoří múst kovy alkyl o třech nebo čtyř ech hylenech ; *3 Λ a R* jsou r.ezéví sle j eden nebo více (1) vccík, (2) halogen, (3) alkylsulfonvl, (4) alkoxy nebo (5) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kd e uv ede.ný substituent je amino , alkylamino nebo dialkv lami no ? R5 _6 ; a R jsou nezavr sle j eden nebo více (1) vodík, (2) alkyl, (3) substituovaný a Ikvl, kde uvedený substituent 3e amino, alkylsulfonyl, aryls ulfcnyl', alkylamino nebo cia Iky 1- amino, (4) fenylalkyl nebo (5) oxo ;
    7 8
    R a R jsou nezávisle jeden nebo více (1) vodík, (2) alkyl, nebo (3) spolu tvoří nesubstituovaný nebo substituovaný cyklcalkyl, kde uvedený substituent je hydroxy nebo hydroxy alkyl ;
    a R^Q spolu tvoří cyklický epoxid ;
    9 — iq
    R a R jsou nezávisle jeden nebo více
    (1) vodík, (2) hydroxyl, (3) halocen, (4) oximino, (5) methyl, (6) karboxyl, (7) oxo, (8) alkoxykarbonyl, (9) alkylkarbonyloxy, (10) a 1 k c x y k a r b o n y i o x y, (11) sulfonyloxo, (12) trihaloalkylsulfonyloxo, (13) nesubstituovaný nebo substituovanv substituent je alkoxykarbcnylalkyl R11 je (1) vodík, (2) - N (R12) -CO-R1j nebo (3) 14 15 - CO-N(R )-R ; _12 je X (1) vodík, (2) alkoxykarbonylamino, (3) alkyl nebo (4) alkylsulfonylalkyl ;
    ,13 λ j = (1) vodík, (2) alkoxyl, (3) aralkoxyl, (4) alkoxykarbonyl, (5) alkoxykafeonvlamino, (6) substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, kde uvedený substituent je karboxyl, (7 ) _nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, carboxyalkyl nebo SO..H, j (8) nesusbtitucvaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kds uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, alkylsulfonyi nebo nesubstituovaný pětičienný heterocyklický kruh ;· : mající 1 nebo 2 heteroatomy, kde uvedený heteroa~ cm je N,
    (.'9 ) heterocyklické kruhy
    ΣνΟ-ίβΓ.β 2S SX‘2CinV £6S učVSjlC' z nesubstituovaných nebo substituovaných nasycených nebo nenasycených kruhů'· mající 5,6,7 nebo 8 členů a 1,2,3 nebo 4 N heteroatomy ; mající 5 nebo 6 členů a i nebo 2 0 heteroatomy ; mající 5 nebe 6 členů a 1 S hetercatcm ·, nebo mající 6 členů a 2 různé hetercatcmy ze skupiny z N, 0 nebo S ; a kde uvedený substituent kruhu: je jeden sestávající jakéhokoli uvedeného hetsrccvklickéhc nebo více alkyl, alkvlkarbcnyl, karoexyi, karoexyaaxyi, karboxyaralkyl, alkoxykarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkoxykarbony1, aralkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminoalkylkarbonyl, kyano,alkylsulfonyl, alkcxycarbonylamincalky lkarbcnvl, exo nebo ne substituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxykarbonylalkvl nebo (10) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více hydroxyl, alkoxy, karboxyl, fenyl, hydroxyfenyl, alkylfenyl, carboxyalkylfenyl, kyano, sulfát, alkylsulfonyl, acetamidin, fcrmamidin, aminokarbonyl-; alkylaminokarbonyl, aralkyl, aralkoxykarbonyl, halogen, thio, alkylthio, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, Het nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kdy uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, deuterovaný alkyl, piperidinyl, Cyc, pyri— dinyl, morfolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrcthio pyranyl, alkoxykarbonylpiperidinyl, kyano, kyanoalkyl, hydroxyalkyl, halolkyl, dialkyl, alkylkarbonyl, sulfát, karboxyl, alkylsulfonyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, aralkoxykarbonyl, aminoalkyl, amino-
    karbonyl, aminokarbonylalkyl, kyl nebo ΣΊβ S uO “ i Γ.62Ο nyl, kde uvedený substituent j kruh o 1 nebo 2 heteroatom
    N, Cyc je definován jako substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, kde uvedený substituent je zvolen ze skuoinv sestávající z alkoxykarbonyl·, karboxyl, hydroxyl, oxo nebo spiro-dioxolinyl, Het je definován jako heterccyklioké kruhy a zvolené ze skupiny sestávající z substituovaných nebo nesubstituovaných nasycenýcn neoo nenasycečlenech a 1,2,3 nebo 4
    n.ých kruhy o 5,6,7 nebo S heteroatomech ; mající 5 nebo 6 členů a 1 S heteroatom ;
    nebo mající 6 členů a bávající z N,0 nebo S kterýkoli z uvedených
    2 ruzne he^erce—cmy ze sxupiny ses — ; a kde uvedený substituent za heterccyklických kruhů . je jeden nebo více alkyl, amino, karboxyl, karbcalkyl, aralkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, halogenem substituovaný alkoxykarbonyl, alokcxykarbcnylalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkcxyalkoxyalkoxyalky1, aralkylkarbonyl, aralkoxyalkyl, fenyl, aralkoxykarbonyl, cco, SCbH nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je alkyl, karboxyl, karboxyalkyl, alkoxy karbonyl,karboxyalkyl nebo alkoxykarbonylalkyl :,
    -14 _15 . ...
    R a R. jsou nezávisle (1) vodík, (2) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více vodík, karboxyl, amino, aminoalkylamino, aminckarbcnyl,hydrcxyl, alkoxyl, alkyl _ thio, thioalkyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, fenyl alkoxykarbonyl, alkoxykarbonyl, indolyl, fenalkyl, hydroxyfenalkyl nebo nesubstituované pětičler.né nasycené heterocyklické kruhy o 1 nebo 2 neteroatcmech, kde uvedený heteroatcm je N nebo (3) heterocyklické kruhy... zvolené ze skupiny sestávající z nesubstituovaných nebo substitutovaných nasycených nebo nenasycených n'kruhů., mající 5,6,7,nebo 3 členů a 1,2,3 nebo 4 N hetercatomy ; mající 5 nebo šest členů a 1 nebo 2 0 hetercatomy ; mající 5 nebo 6 členu a 1 S heteroatom ; nebo mající 6 členů a 2 různé hetsrcatcmv ze skupiny sestávající z N,0 nebo S a kde uvedený sub stituent je jeden nebo více alkyl,cxc, karboxyl, fsnylalkyl, karboxyfenylaiky1 nebo alkoxykarbonyl a ?T~a n jsou celá čísla cd 0 do 1. ' '
  3. 3. Sloučenina o vzorci
    173 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde i . __ ..
    je (1) vodík, (2) alkoxykarbony1 nebo (3) alkyl ;
    R2 i» •v (1) hydrogen, (2) alkoxyl, (3) aralkoxyl, (4) alkoxykarbony1, (5) alkoxykarbonylamino, kde uvedené substituenty jscu jeden nebo více alkyl, karboxyl, carbcxyalkyl, karbcxyaralkyl, araikylkarbcnvl, araikoxykarbcnyl, alkcxykarbcnvl, aikcxvkarbcnylalkvl, aikcxykarbonylanincalkyikarbcnvl, cxo nebo r.esubstituo— váný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, karbcxyalky1, alkoxykarbonyl nebo alkcxykarbcnylalkyl nebo (10) nesubstitucvaný nebo substitutcvaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více hydroxy!, karboxyl, karboxyalkylfenyl, alkylsuidcnyl, aminckarbonyl, alkylaminc_ karbcnvl, aralkyl, araikoxykarbcnyl,balocen, alkcxykarbcnyl, alkcxvkarbcnvlalkvl, Het nebe r.esubstituovanv nebo substituovaný amine, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkvl, alkvlkarbcnvl, alkvlsuldcnvl, karbcxvalkvi , Cyc, alkoxykarbonyl, alkcxykarbcnylalkyl, aralkcxy karbcnvl, aminckarbcnylaikyl, alkyiamir.ckarbcnyl, fenalkyl nebe nesubstitucvaný nebe substituovaný alkyl karbcnvl, kde uvedený substituer.e je pěiičienný heterccyklický kruh mající 1 nebe 2 hetercatcmy a kde uvedený hetercatcm je N, Cyc je ieřir.cvér. jako substituovaný nebe nesubstitucvaný cyklcalkyl, přičemž uvedený substituent je zvolen a alkcxykarbcnylu, karbcxylu, hydroxylu, cxo nebe spirc-dicxclir.y1 a Het je substituované nebe r.esuhsžitucveré ; kruhy axo c vzore
    N. κ Νχ N. /Οχ ς Y \.
    <· > r
    NH N-NH N-NH
    N'
    7. c C C 71C £ £ Λ Á V — / Ξ ΓΠ L Ω C ; karboxyl, karbexylaiky1, karbcxyaraialkyl, alkcxykarbor.yl alkoxyalkcxyalkyl, alkcxyalkcxyalkcxyalkyl,aralkyikarbcnyl, aralkcxyalkyl, aralkcxyalkyl, araikoxykarbcnyl, oxo, SOgH nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino při čemž uvedený substituent je alkyl, karboxyalkyl, al koxykarbonvl nebo alkoxykarbonylalkyl.
  4. 4. Sloučenina o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelné seli, kde i
    (1) vcdix, (2) alkoxykarbcnyl nebe -43·) a 1 .<y 1 , - · - Λ j e (1) vodík, (2) alkoxy1, (3) aralkoxy1, (4) alkoxy karbonyl', (5) alkoxvkarbonylamino, (6) substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, kce uvedený substituent je karboxyl, (7) nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde uvedený substituent je jeden nebe více kar: nebo SO3K, boxvl, karboxyalkyl
    (8) nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, alkylsulfonyl nebo nesubstituovaný 5-členný beterocyklický kruh mající 1 nebo 2 heteroatomy, kde uvedený hetercatcm je N, (9) nesubstituovar.é nebo substituované kruhy . o vzorci kde uvedené substituenty jscu jeden nebe více aikvl, karboxvl, karbcxvaikvl, kartcxvarslkvi, aralkvikarbc— nyl, aralkoxyksrbcny1, alkoxykarbc-ny 1, alkoxykarbcnylalkyl, aikoxykarbcnyiamincalkvikarbcnyl, cxc nebo nesubstituovaný nebe substituovaní’ amine, kde uvedenv sub -- stituent je jeden nebo více alkyl,karboxyalky1, elkcxykarbcnyl nebo aikcxykarhcr.y laiky i nebo (10) nesubstituovaný nebo substituovaný aikvl, kde uvedený substituent je jeden nebo více hyóroxvl, karboxyl, karboxyalkylfenyi, alkylsulfenyl, aminokarbcnvl, alkylaminokarbony 1, aralkyl, Het nebo r.esubstitucvanýn nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více aikvl, alkylkarbonvl, alkvlsuifcnvl, karboxv— alkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbcnylaiky1, aralkcxykarbony 1, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbony1, fenylalkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkylkarbonyl, kde uvedený s stituent je 5-členný heterocvklický kruh s 1 nebo 2 heteroato a kde uvedený heteroatom je N a Het je definován jako nesubstituované nebo substituované kruhy o vzorci kde uvedený substituent je jeden anebo více alkyl, amino, karboxyl, karboxyalkyl, karboxyaralalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonyl substituovaný halogenem, alkoxykarbonylalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, a2koxyalkoxyalkoxyalkyl, aralkylkarbonyl, aralkoxyalkyl, akalkoxykabonyl, oxo, SO^H nebo nesubsitucvaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je alkyl, kaboxylkyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxykarbonylalkyl.
  5. 5. Sloučenina o vzorci
    CH nebo její farmaceuticky přijatelné, soli, kde (1) vodík, (2) alkoxykarbony1 nebo (3) alkyl ;
    R2 je ' ' (1) vodík, (2) alkoxyl, (3) aralkoxyl, (4) alkoxykarbonyl, (5) alkoxykarbonylamino, (6) nesubstituovaný kruh substituovaný cykloalkyl, kde uvedený substituent je karboxyl, (7) nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, karboalkyl nebo SO^H, (8) nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, alkylsulfonyl r.ebo nesubstituovaná 5-členné heterocyklické kruhy o 1 nebo 2 heteroatomech, kde uvedený heteroatom je N, (9) nesubstituovaná nebo substituované y. kruhy: o vzorci —NH N-NH N-ŇH kde uvedené substituenty jsou jeden nebo více alkyl, karboxyl, carboxyalky1, carboxyaralky1, aralkvlkarbony1, aralkoxykarbonyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylaiky 1, alkoxykarbonylaminoalkyIkarbonyl, oxo nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxykarbonylalkyl nebo (10) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více hydroxyl, karboxyl, karboxyalkylfehyl, alkylsulfonyl/ aminokarbonyl, alkýlaminokarbonyl, aralkyl, atalkoxykarbonyl, halogen, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, Het nebo nesubsituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je jden nebo více alkyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, “karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxykarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, fenalkyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný alkylkarbonyl, kde uvedený substituent je 5-členný hetero cyklický kruh o 1 nebo 2 heteroatomech a kde uvedený heteroatom je N a Ket je definován jako nesubstituované nebo substituované kruhy o vzorci kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, amino, karbcxyl, karboxyalkyl, karccxyaralkv1, akoxykarbonyl,alko xykarbonyl substituovaný halogenem, alkoxykarbonylalkyl, alKuXvaixoxyaikyi, alxoxyalkoxyalkoxyalkyi, aialkylkarbonyl, aralkoxyalkyl, aralkoxyalky1, aralkoxykarbcnyl, oxo, SO^H , nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je alkyl, karboxyalkyl, alkoxy karbonyl nebo alkoxykarbonalalky1.
  6. 6. Sloučenina o vzorci
    CH nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde (1) vodík (2) alkoxykarbonyl nebo (3) nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je hydroxyl, alkoxyl, karboxyl, karboxyalkyl, alkylsulfonyl nebo alkoxykarbonyl ;
    R“ je (1( vodík, (2) alkoxyl, (3) aralkoxyl, (4) alkokarbony1, (5) alkoxykarbonylamino, (6) nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, kde uvedený substituent je karboxyl, (
  7. 7) nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl,karboxylamino nebo SO^H, (8) nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více karboxyl, alkylsulfonyl nebo nesubstituovane 5-členné heterocyklické kruhy o 1 nebo 2 heteroatomech, kde uvedený hetero Ξ Ť O ~ Θ \ ,
    Μ
    Ν' karboxyl, karboxyalkyl, karboxyaralkyl, alkoxykarbonyl, halogenen substituovaný alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxyalkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkoxyalkyl,aralkylkarbonyl, aralkoxyalkyl, aralkoxykarbonyl, oxo, SO^H nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je alkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxykarbonyl alkvl.
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Sloučenina o vzorci (9) nesubstituované nebo substituované kruhy o vzorci kde uvedené substituenty jsou jeden nebo více alkyl, karboxyl, karboxyalkyl, karboxyaralalkyl, aralkylkarbonyl, aralkoxykar bonyl, alkoxykarbonyl, alkoxvkarbonvlalkyl, alkoxykarbonyl aminoalkylkarbonvl, oxo nebo nesubstituovaný nebo substituo vany amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxvkarbonvlalkyl nebo (10 ) nesubstituovaný nebo substitutovaný alkyl, kde uvedený substituent je jeden nebo více .hydroxyl, karboxyl, karboxy alkylfenyl, alkylsulfonyl, aminokarbony1, alkylaminokarbcnvl, aralkyl, aralkoxykarbonyl,halogen, alkoxykarbonyl, alkoxy - χ
    -karbony laiky 1, Het nebo nesubstituovaný nebo substituovaný amino, kde uvedený substituent je jeden nebo více alkyl, alkvl karbonyl, alkylsulfonyl, karboxyalkyl, Cyc, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylaiky1, aralkoxykarbonyl, aminokarbonylaiky1, 1 aIkylaminokarbonv1, fenalkyl nebo nesubstituovaný nebo substi tuovaný alkylkarbonyl, kde uvedený substituent je pěti členný beterocyklický kruh- o 1 nebou dvou heteroatomech.a kde uvedený heteroatom je N, kde Cyc je definován jako substi tuovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, kde uvedený substi tuent je alkoxykarbonyl, karboxyl, hydroxyl, oxo nebo spiroduoxolanyl a Het je definován jako nesubstituované nebo sub suituované kruhy o vzorci nebo její farmaceuticky přijatelné, soli.
  9. 9. Sulfátová súi sloučeniny podle nároku 8.
  10. 10. Tartrátová sůl sloučeniny podle nároku 8.
  11. 11. Farmaceutická kompozice zahrnující farmaceuticky přijatelné nosiče-a sloučenina podle nároku 1.
  12. 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11 vyznačená tím, že antagonizuje vazbu oxytocinu na jeho vazebné rece.ptory v biologickém systému savců.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 11 vyznačená tím, že působí preventivně na předčasné porodní bolesti u savců.
  14. 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačená tím, že zastavuje předčasné porodní bolesti před. císařským řezem u savců.
  15. 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 11 vyznačená tím, že léčí bolestivou menstruaci u savců.
CS94561A 1991-09-13 1992-08-26 Derivatives of piperazinyl(sulfonyl) amide of camphor as oxytocin antagonists CZ56194A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75924291A 1991-09-13 1991-09-13
US91754992A 1992-07-21 1992-07-21
LVP-92-580A LV10448B (en) 1991-09-13 1992-12-30 Substituted amide derivatives of piperazynilcamphorsulfonyloxytocin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ56194A3 true CZ56194A3 (en) 1995-06-14

Family

ID=30118940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS94561A CZ56194A3 (en) 1991-09-13 1992-08-26 Derivatives of piperazinyl(sulfonyl) amide of camphor as oxytocin antagonists

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0532097A1 (cs)
JP (1) JP2523426B2 (cs)
CN (1) CN1070399A (cs)
AU (1) AU653059B2 (cs)
BG (1) BG98644A (cs)
CA (1) CA2077922A1 (cs)
CZ (1) CZ56194A3 (cs)
FI (1) FI941136A0 (cs)
HU (1) HUT67287A (cs)
IL (1) IL103072A0 (cs)
LV (1) LV10448B (cs)
MX (1) MX9205216A (cs)
NZ (1) NZ244219A (cs)
SK (1) SK28794A3 (cs)
WO (1) WO1993006092A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5648352A (en) * 1991-09-13 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
JP2703864B2 (ja) * 1993-03-12 1998-01-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピペリジニルショウノウスルホニルオキシトシンアンタゴニスト誘導体の製造方法
US5686454A (en) * 1993-07-16 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Camphorcarbonyl
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5599809A (en) * 1994-09-29 1997-02-04 Merck & Co., Inc. Method for improving reproductive efficiency in farm animals
AU3834295A (en) * 1994-10-20 1996-05-15 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for a piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin receptor antagonist
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US6268359B1 (en) 1998-01-28 2001-07-31 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives or remedies for vision disorders
GB0130677D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicaments and novel compounds
CN101007794B (zh) * 2006-01-26 2010-09-01 中国科学院上海药物研究所 N,n'-二取代哌嗪类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
CN108689996B (zh) * 2017-03-29 2021-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 氮杂环丁基甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1228454B (it) * 1989-02-22 1991-06-19 Roussel Maestretti S P A Milan Derivati del 1-arilsolfonil 2 piperidone, loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci.
EP0450761A1 (en) * 1990-03-02 1991-10-09 Merck & Co. Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
IL99957A0 (en) * 1990-11-13 1992-08-18 Merck & Co Inc Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07242625A (ja) 1995-09-19
HU9400738D0 (en) 1994-06-28
CA2077922A1 (en) 1993-03-14
WO1993006092A1 (en) 1993-04-01
JP2523426B2 (ja) 1996-08-07
FI941136A (fi) 1994-03-10
SK28794A3 (en) 1995-07-11
MX9205216A (es) 1993-03-01
EP0532097A1 (en) 1993-03-17
HUT67287A (en) 1995-03-28
FI941136A0 (fi) 1994-03-10
NZ244219A (en) 1995-08-28
IL103072A0 (en) 1993-02-21
BG98644A (en) 1995-03-31
AU2355092A (en) 1993-03-25
LV10448A (lv) 1995-02-20
LV10448B (en) 1995-10-20
AU653059B2 (en) 1994-09-15
CN1070399A (zh) 1993-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0533242A2 (en) Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533240A2 (en) Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5204349A (en) Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
AU2017238504A1 (en) 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as APJ agonists
WO2004078716A1 (en) Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
ZA200202593B (en) Cyclic amine compounds as CCR5 antagonists.
BRPI0510664B1 (pt) derivados de fenol e tiofenol 3 ou 4-monosubstituído, composição farmacêutica, combinação e uso dos compostos para tratamento de doenças relacionadas ao h3, incluindo transtornos do sistema nervoso central e transtornos inflamatórios
CA2053475A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
NO338420B1 (no) Substituerte triazolderivater som oksytocinantagonister
CZ56194A3 (en) Derivatives of piperazinyl(sulfonyl) amide of camphor as oxytocin antagonists
AU675730B2 (en) Substituted piperazinylcamphor derivatives as oxytocin antagonists
CA3155290A1 (en) Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives having androgen receptor degradation activity and uses thereof
EP0105397B1 (de) Schwefelhaltige Indolderivate
DE3308668A1 (de) Indolderivate
CA2078263A1 (en) Substituted alkyl derivatives of piperizinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5648352A (en) Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0679084A1 (en) Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
WO2009010477A1 (en) Piperidine-4-acetic acid derivatives and their use
LT3592B (en) Substituted amide derivatives of piperizinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
JPH07242646A (ja) ２−［４−（置換アミジノ）ベンゾイルイミノ］チアゾリン誘導体
WO2007146553A2 (en) N-[2-[[(diaminomethylene)amino]oxy]ethyl]-3-[(2,2-difluoro-2-phenylethyl)amino]-6-methyl-2-oxo-1(2h)-pyrazineacetamide
NO900131L (no) Aromatiske carboxamider.